JP2003238530A - Ｎ−（シクロプロピルメチル）アザシクロアルカン、それらを含有する組成物およびそれらの製造方法 - Google Patents

Ｎ−（シクロプロピルメチル）アザシクロアルカン、それらを含有する組成物およびそれらの製造方法

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JP2003238530A JP2002369656A JP2002369656A JP2003238530A JP 2003238530 A JP2003238530 A JP 2003238530A JP 2002369656 A JP2002369656 A JP 2002369656A JP 2002369656 A JP2002369656 A JP 2002369656A JP 2003238530 A JP2003238530 A JP 2003238530A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なＮ−(シクロプロピルメチル)アザシク
ロアルカン、その製造方法およびその用途に関する。 【解決手段】 この化合物は式（Ｉ）： 【化１】 （式中、独立にＲ1は水素またはハロゲンであり、Ｒ2は
水素またはハロゲンであり、Ｘはメチレンまたはエチレ
ンである）で示される。この化合物は対応する（３−フ
ェニルアリル）ピロリジンまたは（３−フェニルアリ
ル）ピペリジンを還元することによって得られる。それ
らを含有する組成物は抗下痢剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は、新規な置換Ｎ−(シクロプロピ
ルメチル)アザシクロアルカン、それらの塩、それらを
含有する医薬組成物、抗下痢医薬としてのそれらの使
用、およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】大部分の慢性または急性の下痢の原因で
ある、運動障害を伴う消化器官の分泌異常は、1990年に
はとくに開発途上国の小児集団中では世界的に死亡原因
の第二位を占めている。
【０００３】慢性の下痢は一般に２週以上と、それらの
持続期間により定義される。それらの様々な病因論およ
び病理学のこのグループで行われた活動が、とくにM. C
erf,Gastroenterol. Clin. Biol. 16: T12-T21, 1992お
よびM. J. G. Farthing, Eur. J. of Gastroenterol. &
Hepatol. 8: 157-167, 1996に記述されている。
【０００４】大部分は感染に由来する急性の下痢につい
てはまた、M. Cerf & M. Hagiage:Diarrhees aigues d'
origine infectieuse (Acute diarrhoeas of infectiou
s origin). Editions Techniques-Encycl. Med. Chir.
(Paris, France), Gastro-enterologie, 9061 A10, 199
2, 20p.；H. L. Dupont, Review article: Infectious
diarrhoea-Aliment. Pharmacol. Ther. 8: 3-13, 1994
にも記載がある。他の原因中細菌感染時における毒素原
性の重要な役割、とくに、水−電解質成分とともに分泌
性下痢の原因である細胞毒素ならびに腸内毒素の合成に
よる病原性の発現が認められる。代表的な生理病理学的
モデルはコレラ性の下痢モデルである。
【０００５】他の原因生物体、たとえばSalmonella, Es
cherichia coliおよびClostridiumdifficile株はこのよ
うな下痢の原因になることが知られている。後者の生物
体、さらに特定すればC. difficileは慢性の著しい分泌
性下痢の病因であり、集中的な抗生物質療法に付されて
いる、たとえばＨＩＶ血清陽性患者による院内感染の原
因になることが多い。後者の場合、とくに下痢を不可能
にする吸収不良を伴うことが多く、栄養不良による危険
な状態の急速な確立に寄与する。これらの患者は、また
彼らが付された抗ウイルス処置の望ましくない作用を発
現することもある。分泌性下痢の対症処置には患者の再
水和が薦められ、時にはそれが必須になる。
【０００６】ある種の化合物（フェノチアジン、クロニ
ジン、ビスマス塩）は分泌性の下痢の処置に有効ではあ
ることが分かっているが、それらの副作用による使用の
難しさから、それらの広範な使用は放棄されている。
【０００７】通常の処置には吸着性化合物（スメクタイ
ト）、腸内フローラの修飾物質、モルフィン模倣性抗下
痢剤のきわめて広範ないわゆる緩徐化合物：ロペラミド
およびジフェノキシレートが使用される。後者の製品は
消化管の通過を緩徐にし、その理由により、それらが病
原性微生物およびそれらの毒素の自然な排泄の遅延をも
たらすある種の状態に対する有用性に不得策でなければ
下痢が阻止される。
【０００８】さらに最近になって、これらの下痢を、抗
分泌作用のある合成ジペプチドであるアセトルファン(a
cetorphan)、すなわちエンケファリン阻害剤で、すなわ
ちエンケファリンの作用を維持する物質で処置すること
が提案されている。腸壁での抗分泌性の内因性ニューロ
ペプチドは通常、インビボでエンケファリナーゼにより
急速に加水分解されて、それらの作用を一過性にする。
【０００９】ＨＩＶ感染患者における下痢の治療に関し
ては、病院のセッティングでのみ実施できる手段を要す
る厄介な方法、たとえば、腸内または非経口経路による
再水和および再栄養を必要とすることが多く、これによ
り対症的な抗下痢的処置および病原的可能性に向けた抗
生物質療法の薬剤を組み合わせることができる。通常の
抗下痢剤は対照的な一過性の効果しか認められない。最
近、これらの下痢に対して、慣用の治療に反応しない症
例に、より一般的な、ソマトスタチン関連の胃腸管運動
および分泌を阻害するペプチドの使用が提案されている
（M. Camilleri, Digestion 57 Suppl. 1: 90-92, 1996
およびM.J.G. Farthing, Digestion, 57Suppl. 1: 107-
113, 1996）。この内因性メディエーターを置換する合
成化合物はオクトレオタイドおよびバルトレオチドであ
り、いずれもオクタペプチドでＡＩＤＳの分泌性下痢の
処置にある種の期待が報告されている。しかしながら、
それらの作用期間はソマトスタチンの場合よりかなり長
いものの、これらの高価な化合物は非経口経路での反復
投与によってのみ活性であり、これは禁じられた処置費
用を招来し、外来部門におけるそれらの使用を実際上不
可能にしている。さらにまた、それらの特異性の欠如は
患者の栄養不良状態を劇的に悪化させる副作用を生じる
ことがある（炭水化物の代謝調節における疾患および脂
肪便の増加）。
【００１０】国際出願WO95/15948には２−(アリールア
ルケニル)アザシクロアルカン誘導体、それらの製造方
法およびそれらの治療的応用が記載されている。これら
の化合物は抗精神病医薬の製造のために提案され、胃腸
に有用であると述べられている。ラセミ (Ｅ)−２−
(３,４−ジクロロシンナミル)−１−シクロプロピルメ
チルピペリジンおよびその塩酸塩が実施例２Ｅに記載さ
れているばかりかさらに出願の化合物はサルモネラリポ
ポリサッカライド（LPS）によりマウスに誘導された分
泌性下痢に対して活性であると述べられていて、広範囲
の分泌性下痢の処置における有用性が示唆される。
【００１１】国際出願WO98/39296には、(Ｓ)−１−シク
ロプロピルメチル−２−[(Ｅ)−３−(３,４−ジクロロ
フェニル)アリル]ピペリジン、その酸付加塩および下痢
の処置を意図された医薬組成物の製造におけるそれらの
使用が記載されている。
【００１２】本発明は今回、胃腸管障害とくに下痢の処
置用の新規な化合物を提供するものである。したがっ
て、本発明は一般式Ｉ：
【化４】 （式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり、Ｒ2は水素ま
たはハロゲンであり、Ｘはメチレンまたはエチレンであ
る）のＮ−(シクロプロピルメチル)アザシクロアルカン
に関する。
【００１３】本発明の記載において、ハロゲンの表現は
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１４】本発明は、式(Ｉ)を有する化合物の個々の
エナンチオーマーおよびそれらの混合物を包含する。ラ
セミ体のエナンチオーマーへの分離は本技術分野におい
て周知の方法によって実施することができる。
【００１５】本発明のとくに好ましい化合物には、以下
の化合物：１−シクロプロピルメチル−２−(３−フェ
ニルプロピル)ピロリジン、(２Ｒ)−１−シクロプロピ
ルメチル−２−(３−フェニルプロピル)ピロリジン、１
−シクロプロピルメチル−２−(３−フェニルプロピル)
ピペリジンおよび(２Ｒ)−１−シクロプロピルメチル−
２−[３−(３,４−ジクロロフェニル)プロピル]ピペリ
ジンが包含される。
【００１６】本発明はまた、上述の一般式（Ｉ）の化合
物少なくとも１種からなる医薬組成物に関する。
【００１７】本発明はまた、一般式（Ｉ）のＮ−(シク
ロプロピルメチル)アザシクロアルカンの医薬としての
使用に関する。
【００１８】本発明はまた、一般式（Ｉ）のＮ−(シク
ロプロピルメチル)アザシクロアルカンの、哺乳動物と
くにヒトにおける胃腸状態とくに下痢の防止および処置
を意図した医薬の製造のための使用に関する。
【００１９】したがって、本発明は胃腸状態とくに下痢
に苦しんでいる患者を処置する方法において、一般式
（Ｉ）のＮ−(シクロプロピルメチル)アザシクロアルカ
ンの治療有効量を投与することからなる方法を提供す
る。
【００２０】本発明による処置を必要とする下痢はとく
に、過敏性腸疾患（IBS）、とくに頻回の消化機能不全
における下痢である。
【００２１】本発明に使用される化合物には、式（Ｉ）
の化合物の医薬的に許容される溶媒和化合物、水和化合
物および塩、ならびに多型（異なる結晶構造）化合物が
包含される。
【００２２】医薬的に許容される塩には、たとえば、酢
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、
重酒石酸塩、臭化物、カルシウム酢酸塩、カムシレート
（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸
塩、エデト酸塩、エジシレート（edisylate）、エスト
レート（estolate）、エシレート（esylate）、フマー
ル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸
塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニレート（gl
ycoloylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒド
ラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒ
ドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳
酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルナ
イトレート、メチルサルフェート、ムケート（mucat
e）、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、パモエート
（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン
酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリ
ン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン
酸塩、酒石酸塩、テオクレート（theoclate）、トリエ
チオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プ
ロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグ
ネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が包含され
る（Pharmaceuticalsalts de Berge S. M.ら, J. Phar
m. Sci. 66: 1-19, 1997も参照されたい。その内容は引
用により本明細書に導入される）。
【００２３】本発明による化合物のプロドラッグの使用
も期待される（とくにBundgaardら,Acta Pharm. Suec.
24: 233-246, 1987参照）。化合物の混合物の使用も意
図される。
【００２４】本発明の化合物は、予防または処置すべき
状態の性質および重要性に適当な組成物の形態で投与さ
れる。ヒトにおける１日投与量は通常0.1mg〜0.5ｇの生
成物であり、これが１または２以上の用量で吸収され
る。組成物は一般に当業者には周知の一般方法によって
製造され、一般的に0.1〜60重量％の活性成分（式Ｉの
化合物）および40〜99.9重量％の適当な医薬ビヒクルか
らなる。したがって、本発明の組成物は所望の投与経路
と適合性のある形態に調製される。たとえば、以下の医
薬剤形が意図される。
【００２５】１）経口投与のための形態 錠剤、カシェ剤、経口用懸濁液用粉末のサシェイ、ゼラ
チンカプセル、胃抵抗性ゼラチンカプセル、長時間放出
形態、乳化液、カプセルまたはＨＰＭＲゼラチンカプセ
ル、舌下で溶融する凍結乾燥物、経口溶液、懸濁液およ
び経口溶液用粉末のサシェイ：粉末、錠剤、カシェ剤ま
たはカプセル封入形態は好ましくは１％〜70％の活性成
分を含有する。適当な担体には、たとえば炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、
ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、低融点の蝋、ココア脂等である。錠剤、粉
末、カシェ剤およびカプセルは経口経路によって投与す
るための単位用量として使用してもよい。
【００２６】粉末の場合、担体は微粉化固体であり、微
粉化した一般式Ｉの化合物との混合物の形態にする。
【００２７】錠剤の場合には、活性化合物を、要求され
る結合性を有する担体の適当量と混合し、ついで混合物
を所望の形態およびサイズに打錠する。
【００２８】経口投与用の水性溶液は活性成分を溶解
し、必要に応じて着色剤、味覚矯正剤、フレーバー、安
定化剤、増粘剤等を添加する。たとえば、活性成分は粘
稠な材料たとえば合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、および製剤技
術において既知の他の懸濁剤を含む水に微粉化粉末の形
態で分散させる。
【００２９】２）直腸投与のための形態 これらにはとくに、浣腸、坐剤およびゲルを挙げること
ができる。坐剤の製造には、低融点の蝋たとえば脂肪酸
グリセライドおよびココア脂の混合物を最初に熔融し、
ついでたとえば機械的攪拌によってそれに活性成分を分
散させる。熔融した均一の混合物を適当な形状の型に注
ぎ、ついで冷却して固化させる。
【００３０】３）非経口投与のための形態 −静脈内経路：水性溶液、水／共溶媒溶液、１または２
種以上の可溶化剤を用いた溶液、コロイド状懸濁液、乳
化液、長時間放出型、分散型およびリポソームの注射液
のためにも使用できるナノ粒子懸濁液。非経口経路によ
る投与に適当な液体製剤の例としては、活性成分の滅菌
水および／またはプロピレングリコール溶液を挙げるこ
とができる。液体製剤はまた、プロピレングリコールの
水性溶液として製剤化することもできる。 −皮下／筋肉内経路：静脈内経路によって使用できる形
態で、皮下および筋肉内経路にも使用できる形態に加え
て、他のタイプの形態たとえば懸濁液、分散形態、長時
間放出ゲルおよび長時間放出移植片も使用することがで
きる。
【００３１】４）局所投与のための形態 最も一般的な局所投与形態中としては、クリーム、ゲル
（ポリマーでゲル化した水相）、皮膚上に直接配置して
覆うためのパッチ、スプレー、乳化液および溶液を挙げ
ることができる。
【００３２】５）肺内投与のための形態 このカテゴリーには、エアゾル用の溶液、吸入用の粉
末、および他の適当な形態が包含される。
【００３３】６）経鼻投与のための形態 これには特に滴剤のための溶液が包含される。また、眼
内投与を可能にする溶液または膣内経路による活性成分
の投与を可能にする形態の使用も意図され得る。
【００３４】本発明の関連で使用される他の重要な医薬
剤形のカテゴリーは活性成分の溶解度の改良を可能にす
る剤形に関する。たとえばシクロデキストリン水溶液の
使用、さらに詳しくはヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンからなる形態が意図される。このタイプの
医薬剤形の詳細な総説は、Journal of Pharmaceutical
Sciences 85(11): 1142-1169, 1996にみられる文献に提
供されている（引用により本出願に導入される）。本発
明による化合物のプロドラッグとしての使用も意図され
る（とくにBundgaardら, Acta Pharm. Suec. 24: 233-2
46, 1987参照）。
【００３５】本発明の化合物は抗下痢活性を有する。
【００３６】本発明はまた、以下の反応図に例示したよ
うな本発明の化合物の製造方法に関する。出発生成物は
市販品を入手できるか、または慣用方法で合成できる。
【００３７】合成スキーム 以下の記載においては、合成の一般的方法を説明し、つ
いで実施例１〜４の化合物を参考として例示する。しか
しながら、この方法は出発原料を適当に選択することに
より、式（Ｉ）の他の化合物にも同様に適用されること
が明らかである。
【化５】 生成物（II）は国際公開WO95/15948またはWO98/39296に
記載のようにして製造される。
【００３８】一般に、二重結合の飽和は、適当な触媒お
よび適当な溶媒を用いる接触水素化によって行われる。
通常、使用される不均一触媒はラネーニッケル、炭素上
白金、酸化白金、酸化ロジウムである。この反応時に一
般に用いられる溶媒はメタノール、エタノール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸である。
【００３９】
【実施例】以下に記載する実施例では、好ましくは、室
温、水素圧５バールの領域で、酢酸中ＰｔＯ2を使用す
る。 実施例１
【化６】 １−シクロプロピルメチル−２−(３−フェニルプロピ
ル)ピロリジン 国際公開WO95/15948に記載されたようにして調製された
1.0ｇ（4.14ミリモル）の１−シクロプロピルメチル−
２−(３−フェニルアリル)ピロリジンおよび50mLの純粋
な酢酸をステンレス鋼のオートクレーブに加える。この
溶液に21mgのＰｔＯ2を加える。反応器を密封し、真空
下および窒素下に３回、ついで真空下および水素下に３
回清浄化し、続いて５バールの水素を加え、攪拌する。
【００４０】約4.25時間後に水素化は完結する。反応器
を真空下ついで窒素下に清浄化し、反応混合物を滴虫土
に通してろ過して触媒を除去する。真空下に濃縮後、得
られた残留物を100mLのエーテルに可溶化し、ついで１
×50mLの0.1Ｎ ＨＣｌおよび２×25mLの水で抽出する。
酸性の水相を氷の存在下に濃厚な水酸化ナトリウムでpH
12のアルカリ性にし、３×50mLのエーテルで抽出す
る。飽和食塩溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、有機相をロータリーエバポレーター中で濃縮乾固す
る。1ｇの生成物が得られ、粗収率は100％の範囲であ
る。
【００４１】相当する塩酸塩は15mLのジクロロメタンに
溶解し、約５Ｎの塩酸性エーテル1.7mLを加えて調製す
る。真空下に濃縮したのち、残留物をイソプロパノール
／エーテル混合物から再結晶する。沈殿をろ過し、洗浄
し、真空下に乾燥する。 重量＝0.8g, 収量＝69％。 TLC（10％NH4OH含有 CH2Cl2／MeOH 95/5）：Rf＝0.70 融点＝113℃ NMR：CDCl3 1Hδ（ppm）ベース 0.1 (m, 2H); 0.5 (m, 2H); 0.85 (m, 1H), 1. -2.0
(m, 9H); 2.1 (q, 2H);2.7 (m, 3H); 3.3 (t, 1H); 7.2
(m, 5H) IR: 2951, 2547, 2504, 1739, 1463, 1435, 1354, 121
7, 1052, 1024, 926, 756, 700 cm-1 C17H26ClN： 計算値 C＝72.96 H＝9.36 Cl＝12.67 N＝
5.01 分析値 C＝73.05 H＝9.44 Cl＝12.77 N＝
4.95
【００４２】実施例２
【化７】 (Ｒ)−１−シクロプロピルメチル−２−(３−フェニル
プロピル)ピロリジン 国際公開WO95/15948に記載されたようにして調製された
1.5ｇ（4.14ミリモル）の (Ｓ)−１−シクロプロピルメ
チル−２−(３−フェニルアリル)ピロリジンおよび65mL
の純粋な酢酸をステンレス鋼のオートクレーブに加え
る。この溶液に28mgのＰｔＯ2を加える。反応器を密閉
し、真空下ついで窒素下に３回、ついで真空下および水
素下に３回清浄化する。前記の実施例に記載したように
処理したのち、1.2ｇの油状の残留物が得られ、シリカ
上フラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタ
ンに10％ＮＨ4ＯＨを含有するメタノールを次第に増加
させた勾配を用いて精製する。0.7ｇの油状の残留物が
得られる。 重量＝0.55g, 収量＝36％。 TLC（10％NH4OH含有 CH2Cl2／MeOH 97/3)：Rf＝0.15 融点＝143.7℃ αD：（MeOH中ベース4％）=-88.4° キラルHPLC＞95％ NMR：CDCl3 1Hδ（ppm）HCl 0.2-0.5 (m, 2H); 0.65-0.80 (m, 2H); 1.1-1.4 (m, 1
H), 15-3.35 (m, 14H);3.8-4.05 (m, 1H); 7.0-7.35
(m, 5H); 12.1 (bs, 1H) IR: 2943, 2546, 2505, 2361, 1467, 1431, 1048, 923,
833, 756, 702 cm-1 C17H26ClN： 計算値 C＝72.96 H＝9.36 Cl＝12.67 N＝
5.01 分析値 C＝73.05 H＝9.37 Cl＝12.67 N＝
5.02
【００４３】実施例３
【化８】 １−シクロプロピルメチル−２−(３−フェニルプロピ
ル)ピペリジン 国際公開WO95/15948に記載されたようにして調製された
1.5g（5.14ミリモル）の １−シクロプロピルメチル−
２−(３−フェニルアリル)ピペリジンおよび62mLの純粋
な酢酸をステンレス鋼のオートクレーブに加える。この
溶液に27mgのＰｔＯ2を加える。反応器を密閉し、真空
下ついで窒素下に３回、ついで真空下および水素下に３
回清浄化する。上記と同じ処理および精製操作を用いて
油状の生成物が塩基の形態で得られた。 重量＝0.65g, 収量＝49％。 HPLC純度=98.3％ TLC（10％NH4OH含有 CH2Cl2／MeOH 97/3)：Rf＝0.15 NMR：CDCl3 1Hδ（ppm）ベース 0-0.2 (m, 2H); 0.35-0.50 (m, 2H); 0.7-0.9 (m, 1H);
1.05-1.75 (m, 10H);2.1-2.35 (m, 3H); 2.35-2.7 (m,
3H); 2.95-3.10 (m, 1H); 7.0-7.3 (m, 5H) IR: 2931, 2846, 1495, 1451, 1330, 1133, 1085, 101
7, 823, 746 cm-1 C18H27N： 計算値 C＝83.99 H＝10.57 N＝5.44 分析値 C＝83.38 H＝10.57 N＝5.57
【００４４】実施例４
【化９】 (２Ｒ)−１−シクロプロピルメチル−２−[３−(３,４
−ジクロロフェニル)プロピル]ピペリジン 国際公開WO98/39296に記載されたようにして調製された
3.0ｇ（8.3ミリモル）の (２Ｓ)−１−シクロプロピル
メチル−２−[３−(３,４−ジクロロフェニルアリル)ピ
ペリジンおよび100mLの純粋な酢酸をステンレス鋼のオ
ートクレーブに加え、この溶液に45mgのＰｔＯ2を加え
る。反応器を密閉し、真空下および窒素下に３回、つい
で真空下および水素下に３回清浄化する。上記と同じ処
理および精製操作を用いて油状の生成物が塩基の形態で
得られた。 重量＝1.2g, 収量＝44％。 HPLC純度=97.15% TLC（10％NH4OH含有 CH2Cl2／MeOH 97/3：Rf＝0.15 αD：-42.2°（c＝5.7％, MeOH） NMR：CDCl3 1Hδ（ppm）ヘ゛ース 0-0.15 (m, 2H); 0.4-0.60 (m, 2H); 0.7-0.9 (m, 1H);
1.2-1.80 (m, 10H);2.1-2.35 (m, 3H); 2.4-2.65 (m,
3H); 3.0-3.15 (m, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.25(s, 1H);
7.3-7.40 (d, 1H) IR: 2932, 2862, 1556, 1473, 1395, 1334, 1258, 113
1, 1030, 831, 819 cm- 1 C18H25Cl2N： 計算値 C＝66.26 H＝7.72 Cl＝21.73 N＝
4.29 分析値 C＝66.09 H＝7.74 Cl＝21.71 N＝
4.29
【００４５】実施例５実験的トキシン原性下痢の阻害 ａ）サルモネラリポポリサッカライド（LPS）により誘
発される下痢 この試験はM. J. Cancioら（Gastroenterology 103(5):
1437-43, Nov. 1992）に基づく、ラットにエンドトキ
シンによって結腸における水および電解質輸送の障害を
誘導する操作に従ってマウスで実施した。 操作：体重20〜25ｇの雄性ｄＢＡ２マウス（Iffa-cred
o, les Oncins, France）を個別ケージに入れる。動物
をそれらの環境に順化させたのち、試験生成物を水性溶
液または懸濁液中、経口経路で投与し、ついで１時間後
（試験のt0）に尾静脈にSalmonella enteriditisのリポ
ポリサッカライド（LPS）（Sigmaの製品、L6761参照）
を15mg／kgの割合で注射する。予め秤量したろ紙を各ケ
ージの下に置き、動物によって排泄された糞便の重量を
２時間（t120）測定する。試験生成物の効果を測定し、
同じ条件下にＬＰＳのみを投与された対照群の動物の糞
便重量に対して、考慮された用量における糞便重量の阻
害％として表す。結果は下痢誘発物質の投与によって生
じる糞便重量の50％阻害を可能にする有効用量、化合物
のＥＤ50の計算を可能にする。実施例１の生成物は、こ
れらの条件下にきわめて活性であることを示し、経口経
路によるＥＤ50は0.0047μg／kgであることが見出され
る。
【００４６】ｂ）大腸菌熱安定トキシンにより誘発され
る下痢 Ｆｅｄ雄性ＮＭＲＩマウス（30〜35g）を秤量し、排泄
される糞便物質の可視化を可能にする白紙を予め敷いた
個別ケージに入れる。糞便は排泄されたならば直ちに回
収し、30分、120分の期間によってグループ化する。こ
のように一緒に分類した糞便を前（新鮮重量）および12
0℃で24時間乾燥後（乾燥重量）に秤量した。糞便中に
存在する水分量は差（新鮮重量−乾燥重量）により計算
する。
【００４７】大腸菌熱安定トキシン（Sigma, E5763）を
600 U／マウスの用量で時間０に経口経路によって投与
する。対照群の動物には時間０に生理食塩水を経口経路
で投与する。試験生成物はトキシンの投与１時間前に経
口経路で投与する。
【００４８】結果は時間120分に蓄積された糞便中の水
分含量として表し、試験生成物の作用下に糞便中の水分
重量の50％阻害を可能にする有効用量である化合物のＥ
Ｄ50の計算を可能にする。
【００４９】ｃ）Clostridium difficile AおよびBトキ
シンによって誘発される下痢 実験プロトコール、その結果についての計算および表現
は上述の場合と同様である。Clostridium difficile A
およびBトキシンは６ng／マウスの用量で時間０に経口
経路で投与する。
【００５０】実施例６コレラトキシンによって誘発される腸分泌の阻害 （いわ
ゆるエンテロプーリング(enterpooling)技法） 雌性Wistar ラット（160〜180g）を試験前24時間固体飼
料は絶食させる。時間０に動物にコレラトキシン（Sigm
a, C3012）0.1mg／kgの経口経路によって投与する。３
時間後に動物を頚椎脱臼によって屠殺する。中線開腹術
後、腸を幽門および回腸連結部のレベルで結紮する。つ
いで、それを摘出し(十二指腸から盲腸まで)、全体を秤
量し、ついで空にする。
【００５１】試験生成物はコレラトキシンの投与１時間
前に経口経路によって投与する。結果は腸内容物の重量
として表し、試験生成物の作用下に腸内容物の50％阻害
を可能にする有効用量である化合物のＥＤ50の計算を可
能にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １２３ Ａ６１Ｐ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/18 211/18 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 アンリ・ジャコベリ フランス国91550パレ−ヴィエイ−ポスト. アヴニューデュジェネラルドゥゴール65 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD05 DD11 EE01 FF01 4C069 AA01 AA05 BA05 BA08 BB08 CC13 4C086 AA01 AA02 BC07 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA72 ZA73 4H039 CA19 CB10

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉ： 【化１】 （式中、独立にＲ1は水素またはハロゲンであり、Ｒ2は
    水素またはハロゲンであり、Ｘはメチレンまたはエチレ
    ンである）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され
    る塩もしくはプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｘはメチレンである請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｘはエチレンである請求項１記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2は同種の基である請求項１
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 以下に記載の４種の化合物：１−シクロ
    プロピルメチル−２−(３−フェニルプロピル)ピロリジ
    ン、 (２Ｒ)−１−シクロプロピルメチル−２−(３−フェニ
    ルプロピル)ピロリジン、 １−シクロプロピルメチル−２−(３−フェニルプロピ
    ル)ピペリジンもしくは(２Ｒ)−１−シクロプロピルメ
    チル−２−[３−(３,４−ジクロロフェニル)プロピル]
    ピペリジンの一つである請求項１記載の化合物またはそ
    れらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
  6. 【請求項６】 医薬としての請求項１〜５のいずれか１
    項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化
    合物の予防的または治療的に有効な量および医薬的に許
    容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  8. 【請求項８】 以下の式Ｉ： 【化２】 （式中、独立してＲ1は水素またはハロゲンであり、Ｒ2
    は水素またはハロゲンであり、Ｘはメチレンまたはエチ
    レンである）の化合物の製造方法であって、式： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは上記に定義した通りであ
    る）の化合物を、触媒および溶媒を用いる接触水素化に
    よって還元することからなる製造方法。
  9. 【請求項９】 胃腸管の状態の防止および処置に有用な
    医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記
    載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 下痢の防止および処置に有用な医薬を
    製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
    合物の使用。
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