JP2003221391A - ブテノリド類の新規製造法 - Google Patents

ブテノリド類の新規製造法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、短工程で選択性が高く、且つ収率
の高いブテノリド類の製造法を提供することを目的とす
る。 【解決手段】 本発明は、α−オキシケトンをイノラー
トアニオンと反応させ、次いでこの生成物を直接酸で処
理するか、又はアルキル化剤で処理した後、酸で処理す
ることを特徴とするブテノリド類の製造法に関する。ま
た、本発明は、α−オキシケトンとイノラートアニオン
とを反応させるか、又はα−オキシケトンとイノラート
アニオンとを反応させた後、これをアルキル化剤で処理
することを特徴とするα，β−不飽和カルボン酸又はそ
のエステル体の製造法に関する。更に、本発明は、α，
β−不飽和カルボン酸又はそのエステル体を酸で処理す
ることを特徴とするブテノリド類の製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品や農薬等の
構成ユニットとして有用なブテノリド類（α，β−不飽
和−γ−ラクトン）の新規で、効率的且つ短工程の製造
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ブテノリド（α，β−不飽和−γ−ラク
トン）は生物活性物質や医薬品に頻繁に見られる構成ユ
ニットである。また、ブテノリドを還元することにより
得られるγ−ブチロラクトンも同様に重要なユニットで
ある。それだけでなくブテノリドは、ビルディングブロ
ックとして有機合成で汎用されている。従って、ブテノ
リドの高効率、短工程合成法の開発は重要な研究課題の
一つである。ブテノリドの合成法としては、例えばTetr
ahedron Lett. 1990, 31, 6789 に記載されているよう
に、α，β−不飽和エステルをγ，δ−不飽和エステル
に異性化させた後、エポキシ化し、酸で処理して閉環さ
せる方法が知られているが、基質に制限があり工程数も
多い。また、Tetrahedron 1995, 51, 5831 に記載され
ているように、β−ヒドロキシエステルから７工程で必
要とされる炭素骨格を整えた後、閉環し、更に二重結合
を異性化させることでブテノリドに導く方法も知られて
いるが工程数が極めて多い。また、Tetrahedron Lett.,
1992, 33, 4589 に記載されているようにニトリルオキ
シドとアルケンとの双極子環化付加反応の後、還元し、
いくつかの工程を経てブテノリドに導く方法も知られて
いるが、縮合環に限られると共に工程が長い。また、Te
trahedron Lett. 1992, 33, 4605 に記載されているよ
うに、ケトンに対しリフォルマツキー試薬を反応させた
後、脱水し、次いで四酸化オスミウムでジヒドロキシル
化し最後に酸処理してブテノリドを合成する方法も知ら
れているが、脱水の際の位置選択性が問題となり汎用性
に欠ける。更に、α−ヒドロキシケトンやα−オキシケ
トンを原料にホーナーエモンズ反応によるオレフィン化
に引き続いての環化（TetrahedronLett. 1995, 36, 283
9）や、イナミンをルイス酸と共に反応させてから酸で
環化させる方法（Tetrahedron Lett. 1980, 21, 657）
等も知られているが十分な例が示されておらずその汎用
性は明らかでない。以上のように、これまで多くの合成
例が報告されているが、α−オキシケトンに対するＺ選
択的なオレフィン化反応が知られていないことから１〜
２工程でブテノリドを合成する効果的な方法は未だ見出
されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記した如
き現状に鑑みなされたもので、短工程で選択性が高く、
且つ収率の高いブテノリド類の製造法を提供することを
目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、α−オキシケ
トンをイノラートアニオンと反応させ、次いでこの生成
物を直接酸で処理するか、又はアルキル化剤で処理した
後、酸で処理することを特徴とするブテノリド類の製造
法に関する。
【０００５】また、本発明は、α−オキシケトンとイノ
ラートアニオンとを反応させるか、又はα−オキシケト
ンとイノラートアニオンとを反応させた後、これをアル
キル化剤で処理することを特徴とするα，β−不飽和カ
ルボン酸又はそのエステル体の製造法に関する。
【０００６】更に、本発明は、α，β−不飽和カルボン
酸又はそのエステル体を酸で処理することを特徴とする
ブテノリド類の製造法に関する。
【０００７】即ち、本発明者らは、ブテノリド類の短工
程で選択性が高く、且つ収率の高い製造法を求めて鋭意
研究を重ねた結果、α−オキシケトンにイノラートアニ
オンを反応させ、次いでこの反応液を酸処理するだけ
で、或いは一旦アルキル化剤で処理した後、酸処理する
だけで容易に且つ収率良く所望のブテノリドを合成し得
ることを見出し本発明を完成するに到った。原料となる
α−オキシケトンは、α位にシロキシ基やアルコキシ基
等の酸により容易に脱離し得る基を有するケトンであ
り、その合成は一般に容易である。この原料に対し、イ
ノラートアニオンを室温で反応させると３０分以内にケ
トンの高Ｚ選択的オレフィン化反応が終結し、この反応
液に酸を加えて濃縮するだけで（或いはアルキル化剤で
処理した後、酸処理するだけで）、所望のブテノリドが
高収率で得られる。イノラートアニオンは、例えば、本
発明者らが先に開発し特許出願しているジブロモエステ
ルを原料とする簡便法（特願２００１−３０８６４２
号、Tetrahedron Lett.,2001,42,8357）により生成させ
たもの等を用いればより効果的である。本発明の製造法
は、従来法に比べて工程数が少なく簡便であり、収率、
選択性も高く、また原料の合成も容易である。また、従
来の方法では効率的合成が困難であった多置換ブテノリ
ドの合成にも適用可能である。従って、本発明の製造法
は、医薬品、農薬等の短工程合成法として極めて有用で
ある。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の製造法において用いられ
るイノラートアニオンとしては、例えば下記一般式
［２］で示される化合物が挙げられる。
【化９】 （式中、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル
基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有
していても良いアラルキル基、置換基を有していても良
いシリル基、水素原子又はリチウム原子を表す。）
【０００９】本発明の製造法において用いられるα−オ
キシケトンとしては、例えば下記一般式［３］で示され
る化合物が挙げられる。
【化１０】 （式中、Ｒ２は、酸により容易に脱離し得る基を表し、
Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換基を有
していても良いアルキル基、置換基を有していても良い
アリール基、置換基を有していても良いアラルキル基又
は水素原子を表す。また、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５の何れか２
つが互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって環
を形成していても良い。）
【００１０】本発明の製造法により得られるブテノリド
類としては、例えば下記一般式［１］で示される化合物
が挙げられる。
【化１１】 （式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）
【００１１】また、本発明の製造法により得られるα，
β−不飽和カルボン酸又はそのエステル体としては、例
えば下記一般式［４］で示される化合物が挙げられる。
【化１２】 （式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。Ｒ６
は水素原子又は酸により容易に脱離し得る基を表す。）
【００１２】上記一般式［１］〜［４］のそれぞれにお
いて、Ｒ１並びにＲ３〜Ｒ５で表される、置換基を有し
ていても良いアルキル基のアルキル基としては、例え
ば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ま
しくは１〜６の直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル
基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、置換基を
有していても良いアリール基のアリール基としては、例
えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ま
しくは６〜１４の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化
水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル
基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチ
ル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基
等が挙げられる。更に、置換基を有していても良いアラ
ルキル基のアラルキル基としては、例えば、炭素数７〜
３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の
単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、よ
り具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナ
フチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。こ
れらアルキル基、アリール基及びアラルキル基の置換基
としては、本発明に係る反応の進行に支障を来さないも
のであればどのような置換基でも良いが、例えば、アル
ケニル基、アルキニル基、アルコシ基、ハロゲン原子等
が挙げられる。
【００１３】一般式［１］、［２］及び［４］におい
て、Ｒ１で表される置換基を有していてもよいシリル基
の置換シリル基としては、シリル基の水素原子の１〜３
個がアルキル基、アリール基等に置き換わったものが挙
げられ、中でもトリ置換体が好ましく、より具体的に
は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げ
られる。
【００１４】一般式［３］において、Ｒ２で表される酸
により容易に脱離し得る基、及び一般式［４］におい
て、Ｒ６で表される酸により容易に脱離し得る基として
は、例えば、置換基を有していても良いアルキル基、置
換基を有していても良いアリール基、置換基を有してい
ても良いアラルキル基、置換基を有していても良いシリ
ル基等が挙げられる。これら置換基を有していても良い
アルキル基、置換基を有していても良いアリール基、置
換基を有していても良いアラルキル基及び置換基を有し
ていても良いシリル基の定義及び具体例は、上記Ｒ１並
びにＲ３〜Ｒ５のそれらと全く同じである。
【００１５】一般式［１］、［３］及び［４］におい
て、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５の何れか２つが互いに結合して隣
接する炭素原子と一緒になって環を形成している場合の
環の員数に制限はなく、具体例としては、例えばトリメ
チレン環、テトラメチレン環、ペンタメチレン環、ヘキ
サメチレン環、ヘプタメチレン環等のポリメチレン環や
例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等の
芳香環等が挙げられる。
【００１６】本発明のブテノリド類の製造法において、
α−オキシケトンをイノラートアニオンと反応させた後
の酸処理、或いはアルキル化剤で処理した後の酸処理に
用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トシル酸
等が挙げられ、また、このときの溶媒としては例えば、
エタノール、メタノール、テトラヒドラフラン（ＴＨ
Ｆ）、水等が挙げられる。
【００１７】本発明のブテノリド類の製造法並びにα，
β−不飽和カルボン酸又はそのエステル体の製造法にお
いて用いられるアルキル化剤としては、例えば、沃化メ
チル、沃化エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ベ
ンジル、臭化アリル等のハロゲン化アルキル等が挙げら
れる。
【００１８】本発明の製造法において用いられるイノラ
ートアニオンは、例えば 、本発明者らが開発した、Tet
rahedron Lett.,2001,42,8357 に記載の方法、即ち、
α，α−ジブロモエステルとリチウム金属とをナフタレ
ン類又はビフェニル類の存在下に反応させる方法により
容易に合成することが出来る。しかしながら、本発明の
製造法において用いられるイノラートアニオンは、上記
方法により製造されたものに限定されるものではなく、
例えばAngew. Chem. Int. Ed. Engle. 1975, 14, 765に
記載の３，４−ジフェニルイソキサゾールをリチオ化し
たのち解裂させる方法、J. Org. Chem. 1978, 43, 376
に記載のシリルケテンをリチオ化する方法、J. Am. Che
m. Soc., 1980, 107, 321やJ. Org. Chem. 1992, 57, 7
194に記載のα−ケトジアニオンの転位による方法、Tet
rahedron, 1997, 53, 7843に記載のα−ケトジアニオン
の転位による方法、J. Am. Chem.Soc., 1987, 109, 228
に記載のイノールトシラートをメチルリチウムで処理す
る方法、Synlett, 1993, 233に記載のリチウムアセチリ
ドをリチオｔ−ブチルパーオキシドで酸化する方法、J.
Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7634に記載のトリメチル
シリルジアゾメタンをリチオ化した後に一酸化炭素を反
応させる方法、或いはまた、同じく本発明者らが開発し
たα，α−ジブロモエステルを−78℃冷却下ｔ−ブチル
リチウムで処理し、３時間後０℃に昇温することでイノ
ラートアニオンを簡便に合成する方法（Tetrahedron 19
98, 54, 2411）等、何れの方法で製造されたものであっ
ても良い。
【００１９】本発明の製造法において用いられるα−オ
キシケトンの製造法としては、例えば、ケトンのシリル
エノールエーテルを過酸などでエポキシ化後、転位させ
る方法、ケトンエノラートをオキサジリジンなどで酸化
する方法、１，２−ジオールの一方のアルコールを酸化
する方法等が挙げられるが、勿論これらに限定されるも
のではない。
【００２０】本発明のブテノリド類の製造法を反応スキ
ームで示すと以下のようになる。
【化１３】
【００２１】即ち、イノラートアニオンとα−オキシケ
トンを室温（−２０℃〜＋３０℃位まで可能）にてＴＨ
Ｆ中（エーテルでも可）で反応させることにより１０分
から１時間で（通常は３０分位）Ｚ−α，β−不飽和カ
ルボキシラートが生成する。この反応液に例えば塩酸の
エタノール溶液（３％）を加え、加熱して濃縮するとブ
テノリドが生成する。このとき塩酸の代わりに硫酸、ト
シル酸などの他の酸を用いてもよい。また、このときの
溶媒としてはエタノール、メタノール、ＴＨＦ、水など
が用いられる。本反応の幾つかの例についてその結果を
以下の表１に示す。なお、表中のＴＢＳはｔ−ブチルジ
メチルシリル基を表す。
【００２２】
【表１】
【００２３】また、本発明の他のブテノリド類の製造法
の反応スキームを示すと以下のようになる。
【化１４】
【００２４】即ち、イノラートアニオンとα−オキシケ
トンを室温（−２０℃〜＋３０℃位まで可能）にてＴＨ
Ｆ中（エーテルでも可）で反応させることにより１０分
から１時間で（通常は３０分位）Ｚ−α、β−不飽和カ
ルボキシラートが生成する。この反応液にヨウ化メチル
を過剰量（２当量以上、通常１０等量）加え、更にＨＭ
ＰＡ（ヘキサメチルホスホリックトリアミド）若しくは
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を過剰量（通常１０等
量）加えて、室温で８時間から１２時間攪拌する。ここ
で生成したメチルエステル（ヨウ化メチルの代わりにそ
の他のアルキル化剤、例えばヨウ化エチル、ベンジルブ
ロミドを用いて他のエステルにしてもよい。）を精製せ
ずに塩酸で処理することによりブテノリドが得られる。
このとき塩酸の代わりに硫酸、トシル酸などの他の酸を
用いてもよい。また、このときの溶媒としてはエタノー
ル、メタノール、ＴＨＦ、水などが用いられる。本反応
の幾つかの例についてその結果を以下の表２に示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】
【実施例】以下、実施例により本発明をより具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定される
ものではない。
【００２７】実施例１ ３,５,５−トリメチル−４−フ
ェニル−２(５Ｈ)−フラノンの合成 ２,２−ジブロモプロピオン酸エチル（１.０ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、−７８℃冷却下、ｔ−
ブチルリチウム（４.０ｍｍｏｌ，ｎ−ペンタン溶液）
を加えて３時間攪拌した。次いで、この反応液を０℃に
昇温して更に３０分間攪拌し、室温まで昇温した。この
溶液に２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチ
ル−１−フェニル−１−プロパノン（０.８ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を室温で加え、３０分間攪
拌した後、３％塩酸−エタノール（１０ｍＬ）を室温で
加え、攪拌下に減圧濃縮した。残渣を飽和重曹水（１０
ｍＬ）を加えて処理した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×
２）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られた油状物と固体をカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２，１０v/v％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）に
付し、標題のブテノリド（１４１ｍｇ，収率：８６％）
を淡黄色固体として得た。
【００２８】実施例２ ３,４,５,５−テトラメチル−
２(５Ｈ)−フラノンの合成 ２,２−ジブロモプロピオン酸エチル（１.２ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、−７８℃冷却下、ｔ−
ブチルリチウム（４.８ｍｍｏｌ，ｎ−ペンタン溶液）
を加えて３時間攪拌した。次いで、この反応液を０℃に
昇温して更に３０分間攪拌し、室温まで昇温した。この
溶液に３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メチ
ル−２−ブタノン（１.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液
（２ｍＬ）を室温で加え、３０分間攪拌した後、３％塩
酸−エタノール（１０ｍＬ）を室温で加え、１１０℃で
１時間還流した。室温に戻した後、攪拌下に減圧濃縮し
た。残渣を飽和重曹水（１０ｍＬ）を加えて処理した
後、酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出した。有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた油状物
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３０v/v％Ａ
ｃＯＥｔ−ヘキサン）に付し、標題のブテノリド（１３
４ｍｇ，収率：９６％）を黄色油状物として得た。得ら
れた化合物の各種スペクトルデータを以下に示す。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ： １.４１（ｓ，６Ｈ），１.７９（ｄｄ，Ｊ＝１.
２Ｈｚ，２.０Ｈｚ，３Ｈ），１.９２（ｄｄ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ，２.０Ｈｚ，３Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４８ｃｍ−１。
【００２９】実施例３ ３,５−ジメチル−４−フェニ
ル−２(５Ｈ)−フラノンの合成 ２,２−ジブロモプロピオン酸エチル（１.０ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、−７８℃冷却下、ｔ−
ブチルリチウム（４.０ｍｍｏｌ，ｎ−ペンタン溶液）
を加えて３時間攪拌した。次いで、この反応液を０℃に
昇温して更に３０分間攪拌し、室温まで昇温した。この
溶液に２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−フェ
ニル−１−プロパノン（０.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
溶液（２ｍＬ）を室温で加え、３０分間攪拌した後、３
％塩酸−エタノール（１０ｍＬ）を室温で加え、攪拌下
に減圧濃縮した。残渣を飽和重曹水（１０ｍＬ）を加え
て処理した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５
v/v％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）に付し、標題のブテノリ
ド（１１４ｍｇ，収率：７５％）を淡黄色油状物として
得た。得られた化合物の各種スペクトルデータを以下に
示す。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ：１.３８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），２.００
（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，３Ｈ），５.４２（ｑｄ，Ｊ＝
１.６Ｈｚ，６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｔ，１.６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７.３７（ｄ,１.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４４
−７.５２（ｍ，３Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４９ｃｍ−１。
【００３０】実施例４ ３−メチル−４,５−ジフェニ
ル−２(５Ｈ)−フラノンの合成 ２,２−ジブロモプロピオン酸エチル（１.０ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、−７８℃冷却下、ｔ−
ブチルリチウム（４.０ｍｍｏｌ，ｎ−ペンタン溶液）
を加えて３時間攪拌した。次いで、この反応液を０℃に
昇温して更に３０分間攪拌し、室温まで昇温した。この
溶液に２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,２−
ジフェニルエタノン（０.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶
液（２ｍＬ）を室温で加え、３０分間攪拌した後、３％
塩酸−エタノール（１０ｍＬ）を室温で加え、攪拌下に
減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水（１０ｍＬ）を加えて
処理した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２v/v
％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）に付し、標題のブテノリド
（１７４ｍｇ，収率：８５％）を無色油状物として得
た。得られた化合物の各種スペクトルデータを以下に示
す。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ：２.１７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，３Ｈ），６.２０
（ｄｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，３.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２１
−７.３８（ｍ，１０Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４８ｃｍ−１。
【００３１】実施例５ メチル（Ｚ）−４−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）−２,３,４−トリメチル−２−ペ
ンテノエートの合成 ２,２−ジブロモプロピオン酸エチル（１.２ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、−７８℃冷却下、ｔ−
ブチルリチウム（４.８ｍｍｏｌ，ｎ−ペンタン溶液）
を加えて３時間攪拌した。次いで、この反応液を０℃に
昇温して更に３０分間攪拌し、室温まで昇温した。この
溶液に３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ブタ
ノン（１.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を
室温で加え、３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１０
ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１０ｍｍｏｌ）を室温で加
え、一晩撹拌した。反応後、反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて処理した後、酢酸エチ
ル（２０ ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（×
３）、飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ２，５v/v％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）に付し、標題
のメチルエステル（２８０ｍｇ，収率：９８％）を無色
油状物として得た。これを更にＨＰＬＣ（ＳｉＯ２，１
v/v％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン，１０ｍｌ／ｍｉｎ）に付
し、精製した。得られた化合物の各種スペクトルデータ
を以下に示す。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ：０.０９（ｓ，６Ｈ），０.８７（ｓ，９Ｈ），１.
３８（ｓ，６Ｈ），１.７１（ｑ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，３
Ｈ），１.８２（ｑ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，３Ｈ），３.７１
（ｓ，３Ｈ）。１３ Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ：−２.１（ｑ×２），１５.７（ｑ），１８.５
（ｑ），２５.８（ｑ×３），２９.３（ｑ×２），５
１.６（ｑ），７６.４（ｓ），１２１.２（ｓ），１４
２.３（ｓ），１７３.３（ｓ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３２ｃｍ−１。
【００３２】実施例６ ３,４,５,５-テトラメチル-２
(５Ｈ)-フラノンの合成 実施例５で得られたメチルエステル（０.２６ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に６Ｎ−塩酸（２ｍ
Ｌ）を室温で加え、一晩攪拌した。反応後、反応液に水
（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１０ｍＬ×３）で
抽出した。有機層を飽和重曹水（１０ｍＬ×２）及び飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた油状物
をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３０v/v％Ａ
ｃＯＥｔ−ヘキサン）に付し、標題のブテノリド（２３
ｍｇ，６５％）を淡黄色油状物として得た。得られた化
合物の各種スペクトルデータを以下に示す。１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）
δ：１.４１（ｓ，６Ｈ），１.７９（ｄｄ，Ｊ＝１.２
Ｈｚ，２.０Ｈｚ，３Ｈ），１.９２（ｄｄ，Ｊ＝１.２
Ｈｚ，２.０Ｈｚ，３Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４８ｃｍ−１。
【００３３】
【発明の効果】本発明は、医薬品や農薬等の構成ユニッ
トとして有用なブテノリド類（α，β−不飽和−γ−ラ
クトン）とその中間体であるα，β−不飽和カルボン酸
又はそのエステル体の新規で、且つ効率的な製造法を提
供するものであり、本発明の製造法の利点を挙げると以
下のようになる。 （１）本発明のブテノリドの製造法は、従来法に比べて
工程数が少なく簡便であり、且つ収率も高く、また原料
の合成も容易である。 （２）本発明の製造法によれば、高Ｚ選択的にオレフィ
ン化反応が起こり、対応するα，β−不飽和カルボン酸
又はそのエステル体が高収率で得られる。 （３）本発明の製造法は、従来の方法では効率的合成が
困難であった多置換ブテノリドの合成にも適用可能であ
る。 従って、本発明の製造法は、医薬品、農薬等の短工程合
成法として極めて有用である。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 α−オキシケトンをイノラートアニオン
    と反応させ、次いでこの生成物を直接酸で処理するか、
    又はアルキル化剤で処理した後、酸で処理することを特
    徴とするブテノリド類の製造法。
  2. 【請求項２】 α−オキシケトンとイノラートアニオン
    とを常温で反応させる請求項１に記載の製造法。
  3. 【請求項３】 イノラートアニオンが下記一般式［２］ 【化１】 （式中、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル
    基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有
    していても良いアラルキル基、置換基を有していても良
    いシリル基、水素原子又はリチウム原子を表す。）で示
    される化合物である請求項１又は２に記載の製造法。
  4. 【請求項４】 α−オキシケトンが下記一般式［３］ 【化２】 （式中、Ｒ２は、酸により容易に脱離し得る基を表し、
    Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換基を有
    していても良いアルキル基、置換基を有していても良い
    アリール基、置換基を有していても良いアラルキル基又
    は水素原子を表す。また、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５の何れか２
    つが互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって環
    を形成していても良い。）で示される化合物である請求
    項１〜３の何れかに記載の製造法。
  5. 【請求項５】 一般式［３］において、Ｒ２で表され
    る、酸により容易に脱離し得る基が置換基を有していて
    も良いアルキル基、置換基を有していても良いアリール
    基、置換基を有していても良いアラルキル基又は置換基
    を有していても良いシリル基である請求項４に記載の製
    造法。
  6. 【請求項６】 酸処理に用いる酸が塩酸、硫酸又はトシ
    ル酸である請求項１〜５の何れかに記載の製造法。
  7. 【請求項７】 アルキル化剤がハロゲン化アルキルであ
    る請求項１〜６の何れかに記載の製造法。
  8. 【請求項８】 ハロゲン化アルキルが沃化メチル、沃化
    エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ベンジル又は
    臭化アリルである請求項７に記載の製造法。
  9. 【請求項９】 ブテノリド類が下記一般式［１］ 【化３】 （式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）で
    示される化合物である請求項１〜８の何れかに記載の製
    造法。
  10. 【請求項１０】 α−オキシケトンとイノラートアニオ
    ンとを反応させるか、又はα−オキシケトンとイノラー
    トアニオンとを反応させた後、これをアルキル化剤で処
    理することを特徴とするα，β−不飽和カルボン酸又は
    そのエステル体の製造法。
  11. 【請求項１１】 イノラートアニオンが下記一般式
    ［２］ 【化４】 （式中、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル
    基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有
    していても良いアラルキル基、置換基を有していても良
    いシリル基、水素原子又はリチウム原子を表す。）で示
    される化合物である請求項１０に記載の製造法。
  12. 【請求項１２】 α−オキシケトンが下記一般式［３］ 【化５】 （式中、Ｒ２は、酸により容易に脱離し得る基を表し、
    Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換基を有
    していても良いアルキル基、置換基を有していても良い
    アリール基、置換基を有していても良いアラルキル基又
    は水素原子を表す。また、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５の何れか２
    つが互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって環
    を形成していても良い。）で示される化合物である請求
    項１０又は１１の何れかに記載の製造法。
  13. 【請求項１３】 一般式［３］において、Ｒ２で表され
    る、酸により容易に脱離し得る基が置換基を有していて
    も良いアルキル基、置換基を有していても良いアリール
    基、置換基を有していても良いアラルキル基又は置換基
    を有していても良いシリル基である請求項１２に記載の
    製造法。
  14. 【請求項１４】 α，β−不飽和カルボン酸又はそのエ
    ステル体が下記一般式［４］ 【化６】 （式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。Ｒ６
    は水素原子又は酸により容易に脱離し得る基を表す。）
    で示される化合物である請求項１０〜１３の何れかに記
    載の製造法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ６で表される、酸により容易に脱離
    し得る基が置換基を有していても良いアルキル基、置換
    基を有していても良いアリール基、置換基を有していて
    も良いアラルキル基又は置換基を有していても良いシリ
    ル基である請求項１４に記載の製造法。
  16. 【請求項１６】 アルキル化剤がハロゲン化アルキルで
    ある請求項１０〜１５の何れかに記載の製造法。
  17. 【請求項１７】 ハロゲン化アルキルが沃化メチル、沃
    化エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ベンジル又
    は臭化アリルである請求項１６に記載の製造法。
  18. 【請求項１８】 α，β−不飽和カルボン酸又はそのエ
    ステル体を酸で処理することを特徴とするブテノリド類
    の製造法
  19. 【請求項１９】 α，β−不飽和カルボン酸又はそのエ
    ステル体が下記一般式［４］ 【化７】 （式中、Ｒ１は、置換基を有していても良いアルキル
    基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有
    していても良いアラルキル基、置換基を有していても良
    いシリル基、水素原子又はリチウム原子を表し、Ｒ３，
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換基を有してい
    ても良いアルキル基、置換基を有していても良いアリー
    ル基、置換基を有していても良いアラルキル基又は水素
    原子を表す。また、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５の何れか２つが互
    いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって環を形成
    していても良い。Ｒ６は水素原子又は酸により容易に脱
    離し得る基を表す。）で示される化合物である請求項１
    ８に記載の製造法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ６で表される、酸により容易に脱離
    し得る基が置換基を有していても良いアルキル基、置換
    基を有していても良いアリール基、置換基を有していて
    も良いアラルキル基又は置換基を有していても良いシリ
    ル基である請求項１９に記載の製造法。
  21. 【請求項２１】 ブテノリド類が下記一般式［１］ 【化８】 （式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）で
    示される化合物である請求項１８〜２０の何れかに記載
    の製造法。
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JP2016505548A (ja) * 2012-12-05 2016-02-25 ヘンケル・アクチェンゲゼルシャフト・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト・アウフ・アクチェンＨｅｎｋｅｌ ＡＧ ＆ Ｃｏ．ＫＧａＡ シリコーン相溶性光開始剤

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