JP2003201297A - 塩酸アムルビシンの安定化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 下記式（１） で示される（７Ｓ，９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ
−７−［（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタピ
ラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−６，１１−ジヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオ
ン・塩酸塩（以下、塩酸アムルビシンと称す。）をより
安定化する方法を提供すること。 【解決手段】塩酸アムルビシン中の水分含量を３〜８重
量％とすることを特徴とする塩酸アムルビシンの安定化
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、塩酸アムルビシン
の安定化方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（１） で示される（７Ｓ，９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ
−７−［（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタピ
ラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−６，１１−ジヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオ
ン・塩酸塩（以下、塩酸アムルビシンと称す。）は、癌
化学療法剤として有用であることが知られている（例え
ば特許文献１参照。）。かかる塩酸アムルビシンには、
数種の結晶形があるが、そのうちの特定の結晶が熱安定
性に優れていることも知られている（例えば特許文献２
参照。）。

【０００３】一方で、塩酸アムルビシンの代表的な分解
物として、下記式（２） で示される脱糖体（以下、脱糖体（２）と称す。）や下
記式（３） で示される脱アミノ体（以下、脱アミノ体（３）と称
す。）があり、これら分解物が、塩酸アムルビシンの乾
燥、保存、移送等を含めた塩酸アムルビシンの取扱いの
際にごく微量であるが、副生することがあった。医薬用
途という観点から、これら分解物の副生を抑制すること
は極めて重要であり、なかでも製剤過程において不溶物
となる脱アミノ体（３）の副生をより抑制する必要があ
った。そのため、塩酸アムルビシンをさらに安定化する
方法の開発が望まれていた。

【０００４】

【特許文献１】特公平３−５３９７号公報

【特許文献２】特開平１１−２２２４９７号公報

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】このような状況のも
と、本発明者らは、塩酸アムルビシンの安定化方法につ
いて鋭意検討したところ、塩酸アムルビシン中に含まれ
る水の量が、これら分解物の副生に大きく影響し、塩酸
アムルビシン中に特定量の水分が存在すると、これら分
解物の副生を抑制し、安定化できることを見出し、本発
明に至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、塩酸
アムルビシン中の水分含量を、３〜８重量％とすること
を特徴とする塩酸アムルビシンの安定化方法を提供する
ものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】下記式（１） で示される（７Ｓ，９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ
−７−［（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタピ
ラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−６，１１−ジヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオ
ン・塩酸塩（以下、塩酸アムルビシンと称す。）は、例
えば特公平３−５３９７号公報に記載の方法により製造
することができる。

【０００８】かかる塩酸アムルビシンは、保存中、乾燥
中、移送中等を含めたその取扱いの際に、徐々に分解を
起こし、微量ではあるが、式（２） で示される脱糖体（以下、脱糖体（２）と称す。）や下
記式（３） で示される脱アミノ体（以下、脱アミノ体（３）と称
す。）を副生する。かかる脱糖体（２）および脱アミノ
体（３）の副生速度は、塩酸アムルビシン中の水分含量
の影響を受ける。塩酸アムルビシン中の水分含量の減少
に伴い、脱糖体（２）の副生速度が増大し、脱アミノ体
（３）の副生速度が減少する。一方、塩酸アムルビシン
中の水分含量の増加に伴い、脱アミノ体（３）の副生速
度が増大し、脱糖体（２）の副生速度が減少する。その
ため、脱糖体（２）および脱アミノ体（３）の両者の副
生速度を抑制し、塩酸アムルビシンをより安定化するた
めには、塩酸アムルビシン中の水分含量を、３〜８重量
％とすることが重要であり、なかでも脱アミノ体（３）
の副生を抑えるという観点から、塩酸アムルビシン中の
水分含量を、４〜７重量％とすることがより好ましい。

【０００９】なお、本発明において、塩酸アムルビシン
中の水分含量は、以下に示す式により計算される。 水分含量（重量％）＝（塩酸アムルビシン中に含まれる
水分重量）／（水分を含めた塩酸アムルビシンの全体重
量）×１００

【００１０】塩酸アムルビシン中の水分含量が３〜８重
量％である塩酸アムルビシンは、例えば乾燥した塩酸ア
ムルビシンを、例えば湿潤空気、湿潤窒素等の湿潤ガス
に暴露させて、所定量の水分を添加する方法、水で湿潤
した塩酸アムルビシンを、常圧もしくは減圧下または窒
素ガス等の乾燥用ガスの通気条件下で乾燥し、塩酸アム
ルビシン中の水分含量を３〜８重量％とする方法、湿潤
した窒素ガス等の水分調整用ガスを、乾燥もしくは湿潤
した塩酸アムルビシンに通気させ、該塩酸アムルビシン
中の水分含量を３〜８重量％に調整する方法等により得
ることができる。

【００１１】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明がこの実施例に限定されるものではな
い。

【００１２】実施例１ 乾燥した塩酸アムルビシンに、３０℃で、相対湿度（０
〜９５％）を調整した空気を暴露させて、塩酸アムルビ
シン中の水分含量が、約２〜約９重量％の塩酸アムルビ
シンを調製した。水分含量約２〜９重量％の塩酸アムル
ビシンを３０℃で保存し、分解物である脱糖体（２）お
よび脱アミノ体（３）の副生速度を調べた（水分含量が
ほぼ一定になった時点から、副生速度の測定を開始し
た。）。図１に、塩酸アムルビシン中の水分含量に対す
る脱糖体（２）および脱アミノ体（３）の副生速度をプ
ロットしたグラフを示した。グラフより、塩酸アムルビ
シン中の水分含量を、３〜８重量％とすることにより、
脱糖体（２）および脱アミノ体（３）の両者の副生速度
を抑制し、塩酸アムルビシンをより安定化することがで
きることが分かる。

【００１３】なお、相対湿度を調整した空気は、「高分
子実験学講座５ 高分子の物性III１００〜１０７頁
（共立出版株式会社）」を参考に調製した。

【００１４】

【発明の効果】本発明によれば、塩酸アムルビシン中の
水分含量を３〜８重量％とすることにより、塩酸アムル
ビシンをさらに安定化させ、塩酸アムルビシン取扱い中
の微量不純物の副生をさらに抑制することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】前記実施例１の塩酸アムルビシン中の水分含量
に対する脱糖体（２）および脱アミノ体（３）の生成速
度をプロットしたグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤本 幸司 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友化学工業株式会社内 (72)発明者 山内 靖子 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友化学工業株式会社内 (72)発明者 岡橋 良徳 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友化学工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB05 DD01 JJ50 4C086 AA01 AA03 EA10 MA01 MA04 NA03 ZB26

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】塩酸アムルビシン中の水分含量を３〜８重
   量％とすることを特徴とする塩酸アムルビシンの安定化
   方法。
2. 【請求項２】水分含量を、４〜７重量％とする請求項１
   に記載の塩酸アムルビシンの安定化方法。
3. 【請求項３】乾燥した塩酸アムルビシンを、湿潤ガスに
   暴露させて、塩酸アムルビシン中の水分含量を３〜８重
   量％とする請求項１に記載の塩酸アムルビシンの安定化
   方法。
4. 【請求項４】水で湿潤した塩酸アムルビシンを、常圧も
   しくは減圧下または乾燥用ガスの通気条件下で乾燥さ
   せ、塩酸アムルビシン中の水分含量を３〜８重量％とす
   る請求項１に記載の塩酸アムルビシンの安定化方法。
5. 【請求項５】乾燥もしくは湿潤した塩酸アムルビシン
   に、水分調整用ガスを通気させ、塩酸アムルビシン中の
   水分含量を３〜８重量％とする請求項１に記載の塩酸ア
   ムルビシンの安定化方法。