JP2003192678A

JP2003192678A - 新規な１，３−セレナゾリン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JP2003192678A
Application number: JP2001392861A
Authority: JP
Inventors: Mamoru Koketsu; 守纐纈; Hideharu Ishihara; 秀晴石原
Original assignee: Gifu University NUC
Current assignee: Gifu University NUC
Priority date: 2001-12-25
Filing date: 2001-12-25
Publication date: 2003-07-09
Anticipated expiration: 2021-12-25
Also published as: JP4016098B2; EP1323714A1; US7176164B2; DE60214817D1; EP1323714B1; US20030158239A1

Abstract

(57)【要約】【課題】従来知られていなかった化学構造を有し、良
好な生理活性を発揮することができる新規な１,３−セ
レナゾリン誘導体及び反応性が高く、１,３−セレナゾ
リン誘導体を容易かつ高収率で製造することができる
１,３−セレナゾリン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】新規な１,３−セレナゾリン誘導体は、
下記一般式（１）で表される化合物である。【化１】（式中、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｒ₃及びＲ₄は水素原子、炭素数１〜３
０のアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、ア
リール基、アルコキシド基、アシル基、アルキルチオ
基、アリールチオ基又はアルコキシカルボニル基を表
す。）この１,３−セレナゾリン誘導体は、セレノ尿素
とα−ハロアシルハライド類とを触媒の存在下に、溶媒
中で反応させることによって製造される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬などの
原料として利用可能な新規化合物である１,３−セレナ
ゾリン誘導体及びその製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】セレン元素を含有する複素環状化合物
は、多くの生理活性が確認されており、非常に重要な化
合物である。従来、セレノ尿素を用いたセレン含有複素
環状化合物の製造方法は、例えば以下に示すような文献
に記載されている。 a) Maslankiewicz, A.; Skrzypek, L.; Niedbala, A. P
ol. J. Chem. 1996, 70,54.、b) Keil, D.; Hartmann,
H., Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem.1999,15
2, 169.、c) Shafiee, A.; Ebrahimzadeh, M. A.; Male
ki, A. J. Heterocycl. Chem. 1999,36, 901.、d) Koke
tsu, M.; Suzuki, N.; Ishihara, H. J.Org. Chem., 19
99, 64, 6473.、e) Zhou, Y.; Linden, A.; Heimgartne
r, H.,Helv. Chim. Acta 2000, 83, 1576.、f) Attanas
i, O. A.; Filippone, P.; Guidi, B.; Perrulli, F.
R.; Santeusanio,S. Synlett, 2001, 144.

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、いずれ
の方法も出発原料に塩化酢酸が用いられていることか
ら、得られる生成物は本発明で得られる１,３−セレナ
ゾリン誘導体とは構造が異なるものである。また、塩化
酢酸は上記文献記載のように、α−ハロアシルハライド
類と比べて明らかに反応性が低く、生成物を容易かつ高
収率で製造することはできないという問題があった。

【０００４】本発明は、上記の従来技術に存在する問題
点に着目してなされたものである。その目的とするとこ
ろは、従来知られていなかった化学構造を有し、良好な
生理活性を発揮することができる新規な１,３−セレナ
ゾリン誘導体及び反応性が高く、１,３−セレナゾリン
誘導体を容易かつ高収率で製造することができる１,３
−セレナゾリン誘導体の製造方法を提供することにあ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記の目的を達成するた
めに、請求項１に記載の発明の新規な１,３−セレナゾ
リン誘導体は、下記一般式（１）で表されるものであ
る。

【０００６】

【化４】（式中、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｒ₃及びＲ₄は水素原子、炭素数１〜３
０のアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、ア
リール基、アルコキシド基、アシル基、アルキルチオ
基、アリールチオ基又はアルコキシカルボニル基を表
す。）請求項２に記載の発明の１,３−セレナゾリン誘導体の
製造方法は、下記一般式（２）で表されるセレノ尿素と
下記一般式（３）で表されるα−ハロアシルハライド類
とを触媒の存在下に、溶媒中で反応させることを特徴と
するものである。

【０００７】

【化５】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は水素原子、炭素数１〜３０のアル
キル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アリール
基、アルコキシド基、アシル基、アルキルチオ基、アリ
ールチオ基又はアルコキシカルボニル基を表す。）

【０００８】

【化６】（式中、Ｘはハロゲン原子を原子を表し、Ｒ₃及びＲ₄は
水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、シクロアルキ
ル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシド基、ア
シル基、アルキルチオ基、アリールチオ基又はアルコキ
シカルボニル基を表す。）

【０００９】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施形態について
詳細に説明する。本発明の新規な１,３−セレナゾリン
誘導体は、下記一般式（１）で表されるものである。

【００１０】

【化７】（式中、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｒ₃及びＲ₄は水素原子、炭素数１〜３
０のアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、ア
リール基、アルコキシド基、アシル基、アルキルチオ
基、アリールチオ基又はアルコキシカルボニル基を表
す。）一般式（１）において、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｒ₃及びＲ₄は全て水素
原子であってもよく、また少なくとも１個が水素原子以
外の官能基に置換されていてもよい。２個以上が水素原
子以外の官能基に置換される場合には、それらの置換基
は同じでも異なっていてもよい。また、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｒ₃及
びＲ₄は水素原子、炭素数２〜８のアルキル基又はシク
ロアルキル基であることが、１,３−セレナゾリン誘導
体の製造の容易性の点から好ましい。

【００１１】上記の１,３−セレナゾリン誘導体は、下
記一般式（２）で表されるセレノ尿素と下記一般式
（３）で表されるα−ハロアシルハライド類とを触媒存
在下に、溶媒中で反応させることにより製造される。

【００１２】

【化８】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は水素原子、炭素数１〜３０のアル
キル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アリール
基、アルコキシド基、アシル基、アルキルチオ基、アリ
ールチオ基又はアルコキシカルボニル基を表す。）一般式（２）において、Ｒ₁及びＲ₂は全て水素原子であ
ってもよく、また少なくとも１個が水素原子以外の官能
基に置換されていてもよい。２個が水素原子以外の官能
基に置換される場合には、それらの置換基は同じでも異
なっていてもよい。

【００１３】

【化９】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ₃及びＲ₄は水素原
子、炭素数１〜３０のアルキル基、シクロアルキル基、
アルキニル基、アリール基、アルコキシド基、アシル
基、アルキルチオ基、アリールチオ基又はアルコキシカ
ルボニル基を表す。）一般式（３）において、Ｒ₃及びＲ₄は全て水素原子であ
ってもよく、また少なくとも１個が水素原子以外の官能
基に置換されていてもよい。２個が水素原子以外の官能
基に置換される場合には、それらの置換基は同じでも異
なっていてもよい。

【００１４】上記の反応は、次の反応式に従って進行す
る。この場合、副生物としてハロゲン化水素（ＨＸ）が
生成する。

【００１５】

【化１０】 α−ハロアシルハライド類は、α位にハロゲン原子を有
するアシルハライドであり、α位に各種置換基を導入し
た化合物である。ハロゲン原子としては、反応性の点か
ら塩素又は臭素が好ましい。ハロゲン原子は２個結合さ
れているため、反応性をより高めることができる。

【００１６】上記のセレノ尿素とα−ハロアシルハライ
ド類は、工業原料として容易に入手できるものである。
一般式（３）で表されるα−ハロアシルハライド類に対
する一般式（２）で表されるセレノ尿素のモル比は、
１．５〜２．０であることが好ましい。このモル比が
１．５未満の場合、セレノ尿素が不安定な化合物である
ため１,３−セレナゾリン誘導体の収率が低下する。一
方、モル比が２．０を越える場合、反応率がほぼ１００
％に達し、それ以上反応を進行させることは困難であ
る。

【００１７】反応の触媒として用いられるものは、一般
的にこの種の有機合成化学で使用される触媒であれば問
題なく用いられる。触媒を加えない場合、ほとんど反応
は進行せず、触媒は本発明において必須の条件である。
従って、特に限定されるものではないが、例えば金属触
媒、ルイス酸触媒、塩基触媒、酵素などが用いられる。
これらのうち、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基
触媒が、生成するハロゲン化水素を捕捉できる点から好
ましい。

【００１８】溶媒として用いられるものは、一般的に有
機合成化学で用いられる反応溶媒であれば問題なく用い
られる。従って、特に限定されるものではないが例え
ば、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ブタノールなど）、ハロゲン系溶媒
（塩化メチレン、クロロフォルム、四塩化炭素など）、
エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメチルエーテルなど）、アルカン類（ヘキサン、
シクロヘキサン、イソオクタンなど）、エステル類（酢
酸エチル、プロピオン酸メチルなど）などが用いられ
る。溶媒として好ましくは、エーテル系溶媒、アルコー
ル類、ハロゲン系溶媒、アルカン類が用いられ、反応を
抑制しない点からエーテル系溶媒がより好ましく用いら
れる。水では、原料の溶解性が悪いことから好ましくな
い。

【００１９】反応温度は、−１００〜３０℃が好まし
く、−１００〜１０℃がより好ましい。反応温度が−１
００℃未満の場合、反応の進行が遅いことから好ましく
ない。一方、３０℃を越える場合、反応速度が速くなり
過ぎて副反応が起き易く、１,３−セレナゾリン誘導体
の収率が低下するおそれがある。

【００２０】このようにして得られる１,３−セレナゾ
リン誘導体は生理活性が強く、抗ガン剤、プロテインキ
ナーゼ阻害剤、抗酸化剤、神経細胞増殖剤（アルツハイ
マー防止剤）などの医薬、防虫剤、除草剤などの農薬、
その他写真の感光剤などとして利用することができる。

【００２１】以上の実施形態により発揮される効果を以
下にまとめて記載する。・実施形態で説明した１,３−セレナゾリン誘導体
は、これまで報告のなされていない新規な化学構造を有
する化合物であり、良好な生理活性を発揮することがで
きる。従って、例えば抗ガン剤、抗酸化剤などの医薬、
防虫剤、除草剤などの農薬として利用することができ、
工業的に非常に有用である。

【００２２】・また、１,３−セレナゾリン誘導体
は、前記一般式（２）で表されるセレノ尿素と一般式
（３）で表されるα−ハロアシルハライド類とを触媒の
存在下に、溶媒中で反応させることにより製造される。
セレノ尿素とα−ハロアシルハライド類とは、工業原料
として容易に入手し得るものであり、ともに反応性が高
い。従って、１,３−セレナゾリン誘導体を容易かつ高
収率で製造することができる。

【００２３】・上記の反応は、常温、常圧という穏和
な条件で行うことができ、反応操作が容易で、反応装置
も簡易な構成のものでよい。

【００２４】

【実施例】以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を
具体的に説明する。（実施例１）テトラヒドロフラン20mLに溶かしたN,N'-
ジイソプロピルセレノ尿素 0.42 mL(2.0 mmol) にクロ
ロアセチルクロリド0.08 mL（1.0 mmol) を加え、よく
撹拌後、０℃で１時間反応させた。反応混合物にピリジ
ン 0.09 mL (1.0 mmol) を加えさらに０℃で２時間攪拌
した。反応混合物は、常法により抽出、水洗、乾燥を行
い、溶媒留去し、３−イソプロピル−２−イソプロピル
イミノ−１,３−セレナゾリジン−４−オン 0.25 g を
得た。純度は98.7 % であり、収率は100 % であった。

【００２５】この３−イソプロピル−２−イソプロピル
イミノ−１,３−セレナゾリジン−４−オンの元素分析
値、核磁気共鳴吸収スペクトル、質量分析（マススペク
トル）及び赤外吸収スペクトルは次の通りであった。核磁気共鳴吸収スペクトル (CDCl₃ 溶媒、TMS 内部標
準)：1H-NMR； 1.18 (6H, d, J = 6.4 Hz, CH₃), 1.
41(6H, d, J = 7.6 Hz, CH₃),3.14 (1H, m, CH), 3.78
(2H, s, CH₂, 2J (77Se-1H) = 12.4 Hz), 4.79 (1H,m,
CH). 13C-NMR； 18.6, 23.6, 24.8 (1J (77Se-13C) = 60.
2 Hz), 48.8, 57.5, 143.2, 173.0. 77Se NMR (78.2 MHz, CDCl₃) δ 226.8. MS (CI): m/z = 249 [M+ + 1]. 赤外吸収スペクトル (KBr 錠剤)：1698, 1644 cm^-1. 従って、３−イソプロピル−２−イソプロピルイミノ−
１,３−セレナゾリジン−４−オンは、次の化学構造式
（４）を有する化合物であることが確認された。

【００２６】

【化１１】（実施例２）テトラヒドロフラン 20 L に溶かしたN,N'
-シクロヘキシルセレノ尿素 0.58 L( 2.0 mol) にクロ
ロアセチルクロリド 0.08 L ( 1.0 mol) を加え、よく
撹拌後、０ ℃で１時間反応させた。反応混合物にトリ
エチルアミン (1.0 mol) を加え、さらに０ ℃で２時間
攪拌した。反応混合物は、常法により抽出、水洗、乾燥
を行い、溶媒留去し、３−シクロヘキシル−２−シクロ
ヘキシルイミノ−１,３−セレナゾリジン−４−オン 0.
33 kg を得た。純度は99.7 ％であり、収率は、100 ％
であった。

【００２７】この３−シクロヘキシル−２−シクロヘキ
シルイミノ−１,３−セレナゾリジン−４−オンの元素
分析値、核磁気共鳴吸収スペクトル、質量分析（マスス
ペクトル）及び赤外吸収スペクトルは次の通りであっ
た。核磁気共鳴吸収スペクトル (CDCl₃ 溶媒、TMS 内部標
準)：1H-NMR； δ 1.18 (6H, d, J = 6.4 Hz, CH₃),
1.1-1.82 (18H, m), 2.38 (2H, qd, J = 12.8 Hz, 3.2
Hz, CH₂), 2.84 (1H, m, CH), 3.78 (2H, s, CH₂, 2J
(77Se-1H) = 16.0 Hz), 4.3-4.42 (1H, m, CH). 13C-NMR； δ24.2, 24.8, 25.3, 25.7, 26.2, 28.0,
33.4, 57.0, 64.9,142.9, 173.1. 77Se NMR (78.2 MHz, CDCl₃) δ 224.0. MS (CI): m/z = 329 [M+ + 1] 従って、３−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルイミ
ノ−１,３−セレナゾリジン−４−オンは、次の化学構
造式（５）を有する化合物であることが確認された。

【００２８】

【化１２】（実施例３）α−ハロアシルハライド類として、クロロ
アセチルクロリドに代えてクロロメチルアセチルクロリ
ド（1.0 mmol) を用いた以外は実施例１と同様にして反
応を行った。その結果、３−イソプロピル−２−イソプ
ロピルイミノ−５−メチル−１,３−セレナゾリジン−
４−オンを得た。収率は100 ％であった。

【００２９】この３−イソプロピル−２−イソプロピル
イミノ−５−メチル−１,３−セレナゾリジン−４−オ
ンの元素分析値、核磁気共鳴吸収スペクトル、質量分析
（マススペクトル）及び赤外吸収スペクトルは次の通り
であった。核磁気共鳴吸収スペクトル (CDCl₃ 溶媒、TMS 内部標
準)：¹H NMR： d 1.17, 1.18 (6H, d, J = 6.4 Hz, C
H₃), 1.40, 1.41 (6H, d, J = 6.8 Hz, CH₃), 1.74 (3
H, d, J = 7.0 Hz, CH₃), 3.11 (1H, m, CH), 4.12 (1
H,q, J = 7.0 Hz, CH), 4.79 (1H, m, CH).¹³ C NMR： d 18.7, 20.5, 23.6, 36.2 (¹J (⁷⁷Se-¹³C)
= 62.3 Hz), 48.6, 57.6, 142.4, 176.5.⁷⁷ Se NMR (78.2 MHz, CDCl₃) d 330.7. MS (CI): m/z = 263 [M⁺ + 1]. 赤外吸収スペクトル (KBr 錠剤)：1706, 1633 cm^-1. 従って、３−イソプロピル−２−イソプロピルイミノ−
５−メチル−１,３−セレナゾリジン−４−オンは、次
の化学構造式（６）を有する化合物であることが確認さ
れた。

【００３０】

【化１３】（実施例４）α−ハロアシルハライド類として、クロロ
アセチルクロリドに代えてブロモエチルアセチルブロミ
ド（1.0 mmol) を用いた以外は実施例１と同様にして反
応を行った。その結果、３−イソプロピル−２−イソプ
ロピルイミノ−５−エチル−１,３−セレナゾリジン−
４−オンを得た。収率は100 ％であった。

【００３１】この３−イソプロピル−２−イソプロピル
イミノ−５−エチル−１,３−セレナゾリジン−４−オ
ンの元素分析値、核磁気共鳴吸収スペクトル、質量分析
（マススペクトル）及び赤外吸収スペクトルは次の通り
であった。核磁気共鳴吸収スペクトル (CDCl₃ 溶媒、TMS 内部標
準)：¹H NMR ： d 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH₃), 1.
17, 1.19 (6H, d, J = 6.0 Hz, CH₃), 1.40 (6H, d, J
= 6.8 Hz, CH₃), 1.92 (1H, m, CH₂), 2.23 (1H, m, C
H), 3.15 (1H, m, CH), 4.12 (1H, q, J = 4.8 Hz, C
H), 4.79 (1H, m, CH).¹³ C NMR： d 11.8, 18.6, 18.8, 23.6, 27.4, 45.1 (¹J
(⁷⁷Se-¹³C) = 62.2 Hz), 48.5, 57.6, 142.8, 175.7.⁷⁷ Se NMR (78.2 MHz, CDCl₃) d 288.5. MS (CI): m/z = 277 [M⁺ + 1]. 赤外吸収スペクトル (KBr 錠剤)：1702, 1644 cm^-1 従って、３−イソプロピル−２−イソプロピルイミノ−
５−エチル−１,３−セレナゾリジン−４−オンは、次
の化学構造式（７）を有する化合物であることが確認さ
れた。

【００３２】

【化１４】（実施例５）α−ハロアシルハライド類として、クロロ
アセチルクロリドに代えてブロモジメチルアセチルブロ
ミド（1.0 mmol) を用いた以外は実施例１と同様にして
反応を行った。その結果、３−イソプロピル−２−イソ
プロピルイミノ−５,５−ジメチル−１,３−セレナゾリ
ジン−４−オンを得た。収率は98％であった。

【００３３】この３−イソプロピル−２−イソプロピル
イミノ−５,５−ジメチル−１,３−セレナゾリジン−４
−オンの元素分析値、核磁気共鳴吸収スペクトル及び質
量分析（マススペクトル）は次の通りであった。核磁気共鳴吸収スペクトル (CDCl₃ 溶媒、TMS 内部標
準)：¹H NMR： d 1.17 (6H, d, J = 5.6 Hz, CH₃), 1.4
1(6H, d, J = 6.8 Hz, CH₃),1.74 (6H, s, CH₃), 3.08
(1H, m, CH), 4.80 (1H, m, CH).¹³ C NMR： d 18.8, 23.6, 30.0, 47.8, 48.5, 57.7, 14
1.8, 179.5.⁷⁷ Se NMR (78.2 MHz, CDCl₃) d 429.1. MS (CI): m/z = 277 [M⁺ + 1]. 従って、３−イソプロピル−２−イソプロピルイミノ−
５,５−ジメチル−１,３−セレナゾリジン−４−オン
は、次の化学構造式（８）を有する化合物であることが
確認された。

【００３４】

【化１５】（実施例６）α−ハロアシルハライド類として、クロロ
アセチルクロリドに代えてクロロフェニルアセチルクロ
リド（1.0 mmol) を用いた以外は実施例１と同様にして
反応を行った。その結果、３−イソプロピル−２−イソ
プロピルイミノ−５−フェニル−１,３−セレナゾリジ
ン−４−オンを得た。収率は98％であった。

【００３５】この３−イソプロピル−２−イソプロピル
イミノ−５−フェニル−１,３−セレナゾリジン−４−
オンの元素分析値、核磁気共鳴吸収スペクトル及び質量
分析（マススペクトル）は次の通りであった。核磁気共鳴吸収スペクトル (CDCl₃ 溶媒、TMS 内部標
準)：¹H NMR： d 1.21, 1.22 (6H, d, J = 10.0 Hz, CH
₃), 1.44, 1.45 (6H, d, J =6.8 Hz, CH₃), 3.17 (1H,
m, CH), 4.87 (1H, m, CH), 5.21 (1H, s, CH, ²J (⁷ ⁷S
e-¹H) = 13.6 Hz), 7.25-7.36 (5H, m, Ar).¹³ C NMR： d 18.7, 18.9, 23.6, 23.7, 45.7 (¹J (⁷⁷Se
-¹³C) = 62.2 Hz), 49.2, 57.6, 128.1, 128.3, 129.0,
138.3, 142.5, 174.3.⁷⁷ Se NMR (78.2 MHz, CDCl₃) d 381.9. MS (CI): m/z = 325 [M⁺ + 1]. 従って、３−イソプロピル−２−イソプロピルイミノ−
５−フェニル−１,３−セレナゾリジン−４−オンは、
次の化学構造式（９）を有する化合物であることが確認
された。

【００３６】

【化１６】（実施例７）セレノ尿素として、N,N'-ジイソプロピル
セレノ尿素に代えてN,N'-t-ブチルセレノ尿素 ( 2.0 mm
ol)を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行っ
た。その結果、３-t-ブチル−２-t-ブチルイミノ−１,
３−セレナゾリジン−４−オンを得た。収率は88％で
あった。

【００３７】この３-t-ブチル−２-t-ブチルイミノ−
１,３−セレナゾリジン−４−オンの元素分析値、核磁
気共鳴吸収スペクトル及び質量分析（マススペクトル）
は次の通りであった。核磁気共鳴吸収スペクトル (CDCl₃ 溶媒、TMS 内部標
準)：¹H NMR： d 1.32 (9H, s, CH₃), 1.62 (9H, s, CH
₃), 3.69 (2H, s, CH₂, ²J (⁷ ⁷Se-¹H) = 12.0 Hz).¹³ C NMR： d 26.1 (¹J (⁷⁷Se-¹³C) = 52.2 Hz), 28.8,
29.1, 55.6, 62.2, 136.4, 172.6.⁷⁷ Se NMR (78.2 MHz, CDCl₃) d 247.9. MS (CI): m/z = 277 [M⁺ + 1]. 従って、３-t-ブチル−２-t-ブチルイミノ−５−フェニ
ル−１,３−セレナゾリジン−４−オンは、次の化学構
造式（１０）を有する化合物であることが確認された。

【００３８】

【化１７】（実施例８）セレノ尿素として、N,N'-ジイソプロピル
セレノ尿素に代えてN,N'-４-メチルフェニルセレノ尿素
( 2.0 mmol)を用いた以外は実施例１と同様にして反応
を行った。その結果、３−ｐ−トルイル−２−ｐ−トル
イルイミノ−１,３−セレナゾリジン−４−オンを得
た。収率は100％であった。

【００３９】この３−ｐ−トルイル−２−ｐ−トルイル
イミノ−１,３−セレナゾリジン−４−オンの元素分析
値、核磁気共鳴吸収スペクトル及び質量分析（マススペ
クトル）は次の通りであった。核磁気共鳴吸収スペクトル (CDCl₃ 溶媒、TMS 内部標
準)：¹H NMR： d 2.31 (3H, s, CH₃), 2.37 (3H, s, CH
₃), 3.96 (2H, s, CH₂, ²J (⁷ ⁷Se-¹H) = 12.8 Hz), 6.7
9 (2H, d, J = 7.8 Hz, Ar), 7.10 (2H, d, J = 7.8 H
z, Ar), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar), 7.30 (2H, d,
J = 8.0 Hz, Ar).¹³ C NMR： d 20.9, 21.2, 25.1 (¹J (⁷⁷Se-¹³C) = 70.3
Hz), 120.2, 127.7, 129.7, 130.1, 133.7, 134.3, 13
8.9, 146.9, 151.0, 173.1.⁷⁷ Se NMR (78.2 MHz, CDCl₃) d 264.9. MS (CI): m/z = 345 [M⁺ + 1]. 従って、３−ｐ−トルイル−２−ｐ−トルイルイミノ−
１,３−セレナゾリジン−４−オンは、次の化学構造式
（１１）を有する化合物であることが確認された。

【００４０】

【化１８】（実施例９）セレノ尿素として、N,N'-ジイソプロピル
セレノ尿素に代えてN,N'-２-メチルフェニルセレノ尿素
( 2.0 mmol)を用いた以外は実施例１と同様にして反応
を行った。その結果、３−ｏ−トルイル−２−ｏ−トル
イルイミノ−１,３−セレナゾリジン−４−オンを得
た。収率は92％であった。

【００４１】この３−ｏ−トルイル−２−ｏ−トルイル
イミノ−１,３−セレナゾリジン−４−オンの元素分析
値、核磁気共鳴吸収スペクトル及び質量分析（マススペ
クトル）は次の通りであった。核磁気共鳴吸収スペクトル (CDCl₃ 溶媒、TMS 内部標
準)：¹H NMR： d 2.09 (3H, s, CH₃), 2.29 (3H, s, CH
₃), 3.97 (2H, d, J = 1.2 Hz, CH₂, ²J (⁷⁷Se-¹H) = 3
5.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar), 7.01
(1H, td, J = 7.2, 1.6Hz, Ar), 7.13 (2H, m, Ar), 7.
23 (1H, m, Ar), 7.35(3H, m, Ar).¹³ C NMR： d 17.6, 17.7, 32.9, 119.7, 124.6, 126.4,
127.2, 128.5, 129.4,129.7, 130.5, 131.2, 134.0, 1
36.0, 146.7, 153.8, 171.1. MS (CI): m/z = 345 [M⁺ + 1]. 従って、３−ｏ−トルイル−２−ｏ−トルイルイミノ−
１,３−セレナゾリジン−４−オンは、次の化学構造式
（１２）を有する化合物であることが確認された。

【００４２】

【化１９】（実施例１０、複数のプロティンキナーゼに対する作
用）複数のプロティンキナーゼ活性を同一のゲル上で同
時に検出する方法〔アナル・ビオケム(Anal. Biochem.)
212:106-110, 1993〕を用いて検討した。すなわち、v-
srcでトランスフォームしたNIH3T3細胞を低張バッファ
ーで破砕し、軽く遠心して除核した。その遠心上清に各
種キナーゼのアクチベータ（activator）[1μM PMA（ホ
ルボ−ルミリステ−トアセテ−ト）, 20μM cAMP（サイ
クリックアデノシン−３′,５′−一リン酸）,etc.]を
加え、実施例１で得た3−イソプロピル−2−イソプロピ
ルイミノ−1,3−セレナゾリジン−4−オン〔化学構造式
（４）〕とラベル化したATP（アデノシン三リン酸）を
加えて反応させた。反応停止後リン酸化された蛋白をSD
S-PAGE、オートラジオグラフィー（autoradiography）
で解析した。

【００４３】その結果、3−イソプロピル−2−イソプロ
ピルイミノ−1,3−セレナゾリジン−4−オンは、強い阻
害活性を示し、従来プロテインキナーゼ阻害剤として用
いられているロットレリンと比べて20倍以上の阻害活性
を示した。（実施例１１、ヒトHT-1080線維肉腫細胞に対する増殖
抑制作用）３７℃下、５％ CO₂ 、95% Airインキュベー
タ内で１０％の牛胎児血清を含むEMEM（Eagle's Minimu
m Essential Medium）培地で増殖しているHT-1080線維
肉腫細胞を96-穴プレートに１×10⁴ cells/穴の割合で
播種した。48時間後、０．１％の仔牛血清アルブミンを
含むDMEM（Dulbecco's Modified Eagle's Medium）/F12
培地に切り替えるとともに、各種濃度（0.1μM、100μ
M）の被験薬を加え、さらに２４時間培養した。ヒトHT-
1080線維肉腫細胞の増殖抑制作用はクリスタル・バイオ
レット法を用いて染色された染色濃度から求めた。その
結果を表１に示した。

【００４４】

【表１】表１に示したように、HT-1080線維肉腫細胞に対して化
学構造式（４）、（７）及び（１０）の１,３−セレナ
ゾリン誘導体が強い増殖抑制作用を示した。

【００４５】なお、前記実施形態又は実施例を以下のよ
うに変更して実施してもよい。・前記各実施例では、溶媒中にセレノ尿素とα−ハロ
アシルハライド類を加えて反応させた後、触媒を加えて
さらに反応を行ったが（２段階）、溶媒中にセレノ尿素
とα−ハロアシルハライド類、さらに触媒を加えて反応
を行ってもよい（１段階）。

【００４６】・１,３−セレナゾリン誘導体の生理活
性に基づいて、１,３−セレナゾリン誘導体を殺菌剤、
抗菌剤、抗ウィルス剤、抗生物質などとして利用しても
よい。さらに、前記実施形態より把握される技術的思想
について以下に記載する。

【００４７】・前記一般式（１）中のＲ₁,Ｒ₂,Ｒ₃及
びＲ₄は水素原子、炭素数２〜８のアルキル基、シクロ
アルキル基又はアリール基である請求項１に記載の１,
３−セレナゾリン誘導体。このように構成した場合、
１,３−セレナゾリン誘導体が容易かつ確実に得られる
とともに、優れた生理活性を発揮することができる。

【００４８】・前記一般式（２）中のＲ₁及びＲ₂は水
素原子、炭素数２〜８のアルキル基、シクロアルキル基
又はアリール基である請求項２に記載の１,３−セレナ
ゾリン誘導体の製造方法。この製造方法によれば、１,
３−セレナゾリン誘導体を容易かつ確実に製造すること
ができる。

【００４９】・前記一般式（３）で表されるα−ハロ
アシルハライド類に対する一般式（２）で表されるセレ
ノ尿素のモル比は１．５〜２である請求項２に記載の
１,３−セレナゾリン誘導体の製造方法。この製造方法
によれば、１,３−セレナゾリン誘導体の収率を向上さ
せることができる。

【００５０】・前記一般式（３）中のＸは塩素原子又
は臭素原子である請求項２に記載の１,３−セレナゾリ
ン誘導体の製造方法。この製造方法によれば、反応性を
向上させることができる。

【００５１】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明によれば次
のような効果を奏する。請求項１に記載の発明の新規な
１,３−セレナゾリン誘導体によれば、従来知られてい
なかった化学構造を有し、良好な生理活性を発揮するこ
とができる。従って、抗ガン剤、抗酸化剤などの医薬、
防虫剤、除草剤などの農薬などとして利用することがで
き、工業的に有用である。

【００５２】請求項２に記載の発明の新規な１,３−セ
レナゾリン誘導体の製造方法によれば、反応性が高く、
１,３−セレナゾリン誘導体を容易かつ高収率で製造す
ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 39/06 Ａ６１Ｐ 39/06 43/00 １０７ 43/00 １０７１１１１１１ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で表される１,３−セ
レナゾリン誘導体。【化１】（式中、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｒ₃及びＲ₄は水素原子、炭素数１〜３
０のアルキル基、シクロアルキル基、アルキニル基、ア
リール基、アルコキシド基、アシル基、アルキルチオ
基、アリールチオ基又はアルコキシカルボニル基を表
す。）
【請求項２】下記一般式（２）で表されるセレノ尿素
と下記一般式（３）で表されるα−ハロアシルハライド
類とを触媒の存在下に、溶媒中で反応させることを特徴
とする請求項１に記載の１,３−セレナゾリン誘導体の
製造方法。【化２】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は水素原子、炭素数１〜３０のアル
キル基、シクロアルキル基、アルキニル基、アリール
基、アルコキシド基、アシル基、アルキルチオ基、アリ
ールチオ基又はアルコキシカルボニル基を表す。）【化３】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ₃及びＲ₄は水素原
子、炭素数１〜３０のアルキル基、シクロアルキル基、
アルキニル基、アリール基、アルコキシド基、アシル
基、アルキルチオ基、アリールチオ基又はアルコキシカ
ルボニル基を表す。）