JP2003185619A - 分析対象物を検出するための試薬及び方法ならびに分析対象物を検出するための試薬を含む装置 - Google Patents
分析対象物を検出するための試薬及び方法ならびに分析対象物を検出するための試薬を含む装置Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 環境干渉因子及び放射滅菌処理に対して改善
された安定性を示す、フラビンタンパク質及びキノンタ
ンパク質ベースのバイオセンサ試薬を提供する。 【解決手段】 （ａ）フラビンタンパク質、キノンタン
パク質及びそれらの組み合わせからなる群から選択され
る酵素、及び（ｂ）フェノチアジン、フェノキサジン及
びそれらの組み合わせからなる群から選択される媒介物
を含む、分析対象物を検出するための試薬。
された安定性を示す、フラビンタンパク質及びキノンタ
ンパク質ベースのバイオセンサ試薬を提供する。 【解決手段】 （ａ）フラビンタンパク質、キノンタン
パク質及びそれらの組み合わせからなる群から選択され
る酵素、及び（ｂ）フェノチアジン、フェノキサジン及
びそれらの組み合わせからなる群から選択される媒介物
を含む、分析対象物を検出するための試薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、分析対象物の計測
のための試薬、方法及び装置に関し、より具体的には、
血液中のグルコースの計測のための試薬、方法及び装置
に関する。
のための試薬、方法及び装置に関し、より具体的には、
血液中のグルコースの計測のための試薬、方法及び装置
に関する。
【０００２】
【従来の技術】体内のある種の分析対象物の濃度のモニ
タは、健康危機の早期検出を可能にし、治療手段の導入
の必要性を特定する。もっとも一般的にモニタされる分
析対象物の１種は、その血中濃度が糖尿病患者にとって
インスリンの適切な投与量を決定する際に重要であるグ
ルコースである。血液中のグルコース濃度をモニタする
ために、電気化学的バイオセンサの使用をはじめとする
多様な方法が開発されている。電気化学的バイオセンサ
は、対象の分析対象物を伴う酵素触媒化学反応に基づ
く。グルコースモニタの場合、該当する化学反応は、グ
ルコースのグルコノラクトンへの酸化である。この酸化
は多様な酵素によって触媒され、そのような酵素には、
結合した補酵素、たとえばニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド（リン酸）（ＮＡＤ（Ｐ））を含有するもの
もあれば、結合した補因子、たとえばフラビンアデニン
ジヌクレオチド（ＦＡＤ）又はピロロキノリンキノン
（ＰＱＱ）を含有するものもある。
タは、健康危機の早期検出を可能にし、治療手段の導入
の必要性を特定する。もっとも一般的にモニタされる分
析対象物の１種は、その血中濃度が糖尿病患者にとって
インスリンの適切な投与量を決定する際に重要であるグ
ルコースである。血液中のグルコース濃度をモニタする
ために、電気化学的バイオセンサの使用をはじめとする
多様な方法が開発されている。電気化学的バイオセンサ
は、対象の分析対象物を伴う酵素触媒化学反応に基づ
く。グルコースモニタの場合、該当する化学反応は、グ
ルコースのグルコノラクトンへの酸化である。この酸化
は多様な酵素によって触媒され、そのような酵素には、
結合した補酵素、たとえばニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド（リン酸）（ＮＡＤ（Ｐ））を含有するもの
もあれば、結合した補因子、たとえばフラビンアデニン
ジヌクレオチド（ＦＡＤ）又はピロロキノリンキノン
（ＰＱＱ）を含有するものもある。
【０００３】バイオセンサ用途では、グルコースの酸化
の過程で生成された酸化還元等価物が電極の表面に運ば
れ、それによって電気信号が発生する。そして、この電
気信号の大きさをグルコースの濃度と相関させる。酵素
中の化学反応の場から電極の表面への酸化還元等価物の
移動は、電子移動媒介物の使用によって達成される。
の過程で生成された酸化還元等価物が電極の表面に運ば
れ、それによって電気信号が発生する。そして、この電
気信号の大きさをグルコースの濃度と相関させる。酵素
中の化学反応の場から電極の表面への酸化還元等価物の
移動は、電子移動媒介物の使用によって達成される。
【０００４】バイオセンサにおける電子移動媒介物の使
用に伴う重要な問題は、温度や湿度のような一般的な環
境条件に暴露されたときのこれらの化合物の不安定性で
ある。結果として、グルコースバイオセンサにおける使
用に適した媒介物の数は非常に限られる。
用に伴う重要な問題は、温度や湿度のような一般的な環
境条件に暴露されたときのこれらの化合物の不安定性で
ある。結果として、グルコースバイオセンサにおける使
用に適した媒介物の数は非常に限られる。
【０００５】電子移動媒介物として酵素ジヒドロニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、ＮＡＤ
ＰＨ及びそれらの類似体との使用に適したフェノチアジ
ン及びフェノキサジン化合物の族が報告されている（例
えば、特許文献１参照）。補因子ベースの酵素、たとえ
ばＦＡＤ−グルコースオキシダーゼ及びＰＱＱ−グルコ
ースデヒドロゲナーゼは、ＮＡＤベースの酵素に対し、
より少ない費用、より高い酵素活性、安定性の増大及び
解離しやすい補因子ではなく結合した補因子であること
をはじめとするいくつかの利点を有する。
ンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、ＮＡＤ
ＰＨ及びそれらの類似体との使用に適したフェノチアジ
ン及びフェノキサジン化合物の族が報告されている（例
えば、特許文献１参照）。補因子ベースの酵素、たとえ
ばＦＡＤ−グルコースオキシダーゼ及びＰＱＱ−グルコ
ースデヒドロゲナーゼは、ＮＡＤベースの酵素に対し、
より少ない費用、より高い酵素活性、安定性の増大及び
解離しやすい補因子ではなく結合した補因子であること
をはじめとするいくつかの利点を有する。
【０００６】ＦＡＤ−グルコースオキシダーゼ及びＰＱ
Ｑ−グルコースデヒドロゲナーゼとで以前に使用されて
いた電子移動媒介物は、キノン、フェンジンメトスルフ
ェート、ジクロロフェノールインドフェノール及びフェ
リシアン化物を含む。残念ながら、これらの化合物は、
上記の環境作用因子に対して非常に感受性であり、安定
性の低いバイオセンサ試薬をもたらすことがわかってい
る。したがって、一般的に遭遇される環境作用因子に曝
露されたときでも良好な安定性を示し、フラビンタンパ
ク質及びキノンタンパク質ベースの系で使用することが
できる媒介物が必要である。
Ｑ−グルコースデヒドロゲナーゼとで以前に使用されて
いた電子移動媒介物は、キノン、フェンジンメトスルフ
ェート、ジクロロフェノールインドフェノール及びフェ
リシアン化物を含む。残念ながら、これらの化合物は、
上記の環境作用因子に対して非常に感受性であり、安定
性の低いバイオセンサ試薬をもたらすことがわかってい
る。したがって、一般的に遭遇される環境作用因子に曝
露されたときでも良好な安定性を示し、フラビンタンパ
ク質及びキノンタンパク質ベースの系で使用することが
できる媒介物が必要である。
【０００７】上記の環境作用因子に対して安定であるバ
イオセンサ試薬の必要性に加えて、ランセット滅菌処理
で一般に使用される放射線条件に対して安定であるバイ
オセンサ試薬を提供することが望ましいであろう。その
ような放射線滅菌処理に対して安定である試薬は、ラン
セットとバイオセンサとが組み合わされる非常に簡便な
ユニットに組み込むことができるであろう。
イオセンサ試薬の必要性に加えて、ランセット滅菌処理
で一般に使用される放射線条件に対して安定であるバイ
オセンサ試薬を提供することが望ましいであろう。その
ような放射線滅菌処理に対して安定である試薬は、ラン
セットとバイオセンサとが組み合わされる非常に簡便な
ユニットに組み込むことができるであろう。
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，５２０，７８６号明細書
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、環境干渉因
子及び放射滅菌処理に対して改善された安定性を示す、
フラビンタンパク質及びキノンタンパク質ベースのバイ
オセンサ試薬で使用するための電子移動媒介物に関す
る。
子及び放射滅菌処理に対して改善された安定性を示す、
フラビンタンパク質及びキノンタンパク質ベースのバイ
オセンサ試薬で使用するための電子移動媒介物に関す
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の範囲は、請求の
範囲によってのみ定義され、課題を解決するための手段
における記述によっていかなる程度にも限定されない。
まずはじめに、本明細書に記載する好ましい実施態様
は、電子移動媒介物及び酵素バイオセンサの前述の安定
性問題を解消することに関する。
範囲によってのみ定義され、課題を解決するための手段
における記述によっていかなる程度にも限定されない。
まずはじめに、本明細書に記載する好ましい実施態様
は、電子移動媒介物及び酵素バイオセンサの前述の安定
性問題を解消することに関する。
【００１１】簡潔に述べるならば、本発明の組成物態様
は、（ａ）フラビンタンパク質、キノンタンパク質及び
それらの組み合わせからなる群から選択される酵素；並
びに（ｂ）フェノチアジン、フェノキサジン及びそれら
の組み合わせからなる群から選択される媒介物とを含
む、分析対象物を検出するための試薬に関する。
は、（ａ）フラビンタンパク質、キノンタンパク質及び
それらの組み合わせからなる群から選択される酵素；並
びに（ｂ）フェノチアジン、フェノキサジン及びそれら
の組み合わせからなる群から選択される媒介物とを含
む、分析対象物を検出するための試薬に関する。
【００１２】本発明の第一の装置態様は、（ａ）表面を
有する作用電極、及び（ｂ）作用電極に結合された第二
の電極を含む電気化学的センサに関する。作用電極の表
面は、フラビンタンパク質、キノンタンパク質及びそれ
らの組み合わせからなる群から選択される酵素、並びに
フェノチアジン、フェノキサジン及びそれらの組み合わ
せからなる群から選択される媒介物、を含む試薬の溶液
又は混合物でコーティングされている。
有する作用電極、及び（ｂ）作用電極に結合された第二
の電極を含む電気化学的センサに関する。作用電極の表
面は、フラビンタンパク質、キノンタンパク質及びそれ
らの組み合わせからなる群から選択される酵素、並びに
フェノチアジン、フェノキサジン及びそれらの組み合わ
せからなる群から選択される媒介物、を含む試薬の溶液
又は混合物でコーティングされている。
【００１３】本発明の第二の装置態様は、（ａ）ランセ
ット、及び（ｂ）ランセットに接続されたサンプリング
室とを含む、分析対象物を計測するための装置に関す
る。サンプリング室は、（ａ）ＰＱＱ−グルコースデヒ
ドロゲナーゼ、ＦＡＤ−グルコースオキシダーゼ及びそ
れらの組み合わせからなる群から選択される酵素、並び
に（ｂ）フェノチアジン、フェノキサジン及びそれらの
組み合わせからなる群から選択される媒介物、を含む試
薬を含む。
ット、及び（ｂ）ランセットに接続されたサンプリング
室とを含む、分析対象物を計測するための装置に関す
る。サンプリング室は、（ａ）ＰＱＱ−グルコースデヒ
ドロゲナーゼ、ＦＡＤ−グルコースオキシダーゼ及びそ
れらの組み合わせからなる群から選択される酵素、並び
に（ｂ）フェノチアジン、フェノキサジン及びそれらの
組み合わせからなる群から選択される媒介物、を含む試
薬を含む。
【００１４】本発明の第一の方法態様は、分析対象物を
計測するための滅菌済み装置を製造する方法であって、
（ａ）本発明の装置を用意する工程、及び（ｂ）装置を
電子ビーム又はγ放射線で照射する工程、を含む方法に
関する。
計測するための滅菌済み装置を製造する方法であって、
（ａ）本発明の装置を用意する工程、及び（ｂ）装置を
電子ビーム又はγ放射線で照射する工程、を含む方法に
関する。
【００１５】本発明の第二の方法態様は、化学反応を受
ける分析対象物を検出する方法であって、（ａ）電極面
を用意する工程、（ｂ）フラビンタンパク質、キノンタ
ンパク質及びそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる酵素との化学反応を触媒する工程、（ｃ）化学反応
によって酸化還元等価物を生成する工程、並びに（ｄ）
フェノチアジン、フェノキサジン及びそれらの組み合わ
せからなる群から選択される媒介物を使用して酸化還元
等価物を電極表面に移動させる工程、を含む方法に関す
る。
ける分析対象物を検出する方法であって、（ａ）電極面
を用意する工程、（ｂ）フラビンタンパク質、キノンタ
ンパク質及びそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる酵素との化学反応を触媒する工程、（ｃ）化学反応
によって酸化還元等価物を生成する工程、並びに（ｄ）
フェノチアジン、フェノキサジン及びそれらの組み合わ
せからなる群から選択される媒介物を使用して酸化還元
等価物を電極表面に移動させる工程、を含む方法に関す
る。
【００１６】本明細書で論じる好ましい実施態様は、他
のフラビンタンパク質及びキノンタンパク質ベースのバ
イオセンサ試薬に対し、バイオセンサ試薬安定性の改
善、媒介物の電子移動能力の増強、最適な電極作用のた
めに媒介物を調整する能力、媒介物の酸素感受性の低
下、媒介物の熱安定性の増大、周囲湿度に対する媒介物
の安定性の増大、媒介物の酸化還元電位の低下、血液中
の干渉因子に対する感受性の低下及び放射線滅菌処理条
件に対するバイオセンサ試薬の安定化をはじめとする一
以上の利点を有することができる。
のフラビンタンパク質及びキノンタンパク質ベースのバ
イオセンサ試薬に対し、バイオセンサ試薬安定性の改
善、媒介物の電子移動能力の増強、最適な電極作用のた
めに媒介物を調整する能力、媒介物の酸素感受性の低
下、媒介物の熱安定性の増大、周囲湿度に対する媒介物
の安定性の増大、媒介物の酸化還元電位の低下、血液中
の干渉因子に対する感受性の低下及び放射線滅菌処理条
件に対するバイオセンサ試薬の安定化をはじめとする一
以上の利点を有することができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】本明細書を通じて、以下の定義を
理解しなければならない。「分析対象物」とは、対象の
濃度を有する一又は複数の種をいう。「フラビンタンパ
ク質」とは、フラビン補因子を含有する酵素をいう。
「キノンタンパク質」とは、ＰＱＱ又は類似の補因子を
含有する酵素をいう。「酸化還元等価物」とは、分析対
象物を伴う電気化学的反応で生成される一又は複数の帯
電種（たとえば電子）をいう。「電子ビーム照射」と
は、高密度の電子流に曝露する処理をいう。「アルキ
ル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリー
ル」、「ヘテロアリール」、「環式」、「複素環式」、
「ハロ」、「ハロアルキル」、「カルボキシ」、「カル
ボキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アリ
ールオキシカルボニル」、「芳香族ケト」、「脂肪族ケ
ト」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ニト
ロ」、「ジアルキルアミノ」、「アミノアルキル」、
「スルホ」、「ジヒドロキシホウ素」などは、分岐鎖状
であっても非分岐鎖状であってもよく、そのものが一以
上の置換基で置換されていてもよい、当該技術で周知の
置換基をいう。「バイオセンサ試薬」とは、分析対象物
の反応を触媒する酵素、並びにフェノチアジン及び／又
はフェノキサジン媒介物との組み合わせをいう。「生負
荷（bioburden）」とは、照射の直前に測定された、製
品上で生存しうる微生物の集団をいう。
理解しなければならない。「分析対象物」とは、対象の
濃度を有する一又は複数の種をいう。「フラビンタンパ
ク質」とは、フラビン補因子を含有する酵素をいう。
「キノンタンパク質」とは、ＰＱＱ又は類似の補因子を
含有する酵素をいう。「酸化還元等価物」とは、分析対
象物を伴う電気化学的反応で生成される一又は複数の帯
電種（たとえば電子）をいう。「電子ビーム照射」と
は、高密度の電子流に曝露する処理をいう。「アルキ
ル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリー
ル」、「ヘテロアリール」、「環式」、「複素環式」、
「ハロ」、「ハロアルキル」、「カルボキシ」、「カル
ボキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アリ
ールオキシカルボニル」、「芳香族ケト」、「脂肪族ケ
ト」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ニト
ロ」、「ジアルキルアミノ」、「アミノアルキル」、
「スルホ」、「ジヒドロキシホウ素」などは、分岐鎖状
であっても非分岐鎖状であってもよく、そのものが一以
上の置換基で置換されていてもよい、当該技術で周知の
置換基をいう。「バイオセンサ試薬」とは、分析対象物
の反応を触媒する酵素、並びにフェノチアジン及び／又
はフェノキサジン媒介物との組み合わせをいう。「生負
荷（bioburden）」とは、照射の直前に測定された、製
品上で生存しうる微生物の集団をいう。
【００１８】分析対象物を検出するための本発明のバイ
オセンサ試薬は、（１）フラビンタンパク質、キノンタ
ンパク質及びそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる酵素、並びに（２）フェノチアジン、フェノキサジ
ン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される媒
介物、を含む。
オセンサ試薬は、（１）フラビンタンパク質、キノンタ
ンパク質及びそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる酵素、並びに（２）フェノチアジン、フェノキサジ
ン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される媒
介物、を含む。
【００１９】本発明にしたがってモニタされる分析対象
物の種類は、その分析対象物が、フラビンタンパク質、
キノンタンパク質及びそれらの組み合わせからなる群か
ら選択される酵素によって触媒される化学反応を受ける
限り、限定されない。好ましい分析対象物は、グルコー
ス、乳酸塩、Ｄ−アミノ酸、アスコルビン酸塩、アルコ
ール、コレステロール、コリン及びアセチルコリンを含
むが、これらに限定されない。
物の種類は、その分析対象物が、フラビンタンパク質、
キノンタンパク質及びそれらの組み合わせからなる群か
ら選択される酵素によって触媒される化学反応を受ける
限り、限定されない。好ましい分析対象物は、グルコー
ス、乳酸塩、Ｄ−アミノ酸、アスコルビン酸塩、アルコ
ール、コレステロール、コリン及びアセチルコリンを含
むが、これらに限定されない。
【００２０】本発明のフラビンタンパク質は、ＦＡＤ−
グルコースオキシダーゼ（ＥＣ番号１．１．３．４）、
フラビン−ヘキソースオキシダーゼ（ＥＣ番号１．１．
３．５）及びＦＡＤ−グルコースデヒドロゲナーゼ（Ｅ
Ｃ番号１．１．９９．１０）を含む。これらのフラビン
タンパク質に関する情報については、Adriaan Joseph
Jan Olsthoornの「Structural and Mechanistic
Aspects of SolubleQuinoprotein Glucose Dehydro
genase from Acinetobacter calcoaceticus」（博士
論文、オランダDelft University of Technology
１９９９）を参照されたい。本発明にしたがって使用す
るためのさらなるオキシダーゼ酵素は、乳酸オキシダー
ゼ、コレステロールオキシダーゼ、アルコールオキシダ
ーゼ（たとえばメタノールオキシダーゼ）、Ｄ−アミノ
酸オキシダーゼ、コリンオキシダーゼ及びそれらのＦＡ
Ｄ誘導体を含むが、これらに限定されない。本発明にし
たがって使用するのに好ましいフラビンタンパク質は、
ＦＡＤ−グルコースオキシダーゼである。
グルコースオキシダーゼ（ＥＣ番号１．１．３．４）、
フラビン−ヘキソースオキシダーゼ（ＥＣ番号１．１．
３．５）及びＦＡＤ−グルコースデヒドロゲナーゼ（Ｅ
Ｃ番号１．１．９９．１０）を含む。これらのフラビン
タンパク質に関する情報については、Adriaan Joseph
Jan Olsthoornの「Structural and Mechanistic
Aspects of SolubleQuinoprotein Glucose Dehydro
genase from Acinetobacter calcoaceticus」（博士
論文、オランダDelft University of Technology
１９９９）を参照されたい。本発明にしたがって使用す
るためのさらなるオキシダーゼ酵素は、乳酸オキシダー
ゼ、コレステロールオキシダーゼ、アルコールオキシダ
ーゼ（たとえばメタノールオキシダーゼ）、Ｄ−アミノ
酸オキシダーゼ、コリンオキシダーゼ及びそれらのＦＡ
Ｄ誘導体を含むが、これらに限定されない。本発明にし
たがって使用するのに好ましいフラビンタンパク質は、
ＦＡＤ−グルコースオキシダーゼである。
【００２１】本発明のキノンタンパク質は、膜結合可溶
性ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ（ＥＣ番号１．
１．９９．１７）を含むが、これに限定されない。ＰＱ
Ｑ−グルコースデヒドロゲナーゼに関する情報は、上記
で引用したOlsthoornの参考文献に見ることができる。
本発明にしたがって使用するためのさらなるキノンタン
パク質酵素は、乳酸デヒドロゲナーゼ、アルデヒドデヒ
ドロゲナーゼ、メチルアミンデヒドロゲナーゼ、アルコ
ールデヒドロゲナーゼ（たとえばメタノールデヒドロゲ
ナーゼ）及びそれらのＰＱＱ誘導体を含むが、これらに
限定されない。本発明にしたがって使用するのに好まし
いキノンタンパク質は、ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲ
ナーゼである。
性ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ（ＥＣ番号１．
１．９９．１７）を含むが、これに限定されない。ＰＱ
Ｑ−グルコースデヒドロゲナーゼに関する情報は、上記
で引用したOlsthoornの参考文献に見ることができる。
本発明にしたがって使用するためのさらなるキノンタン
パク質酵素は、乳酸デヒドロゲナーゼ、アルデヒドデヒ
ドロゲナーゼ、メチルアミンデヒドロゲナーゼ、アルコ
ールデヒドロゲナーゼ（たとえばメタノールデヒドロゲ
ナーゼ）及びそれらのＰＱＱ誘導体を含むが、これらに
限定されない。本発明にしたがって使用するのに好まし
いキノンタンパク質は、ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲ
ナーゼである。
【００２２】本発明の媒介物は、式
【００２３】
【化１８】
【００２４】を有するフェノチアジン及び式
【００２５】
【化１９】
【００２６】を有するフェノキサジンを含む。式中、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同
一又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、環式、複
素環式、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニル、芳香族ケト、脂肪族ケト、アルコキシ、アリー
ルオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノ、アミノアルキ
ル、スルホ、ジヒドロキシホウ素及びそれらの組み合わ
せからなる群から選択される。
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同
一又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、環式、複
素環式、ハロ、ハロアルキル、カルボキシ、カルボキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニル、芳香族ケト、脂肪族ケト、アルコキシ、アリー
ルオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノ、アミノアルキ
ル、スルホ、ジヒドロキシホウ素及びそれらの組み合わ
せからなる群から選択される。
【００２７】本発明の媒介物は、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6の単
一電子移動運搬能力とは対照的に、二つの酸化還元等価
物を運ぶ能力を有し、したがって、一般に２個の電子の
移動を伴う、ＦＡＤ及びキノンタンパク質酸化／還元法
における使用に十分に適している。そのうえ、本発明の
媒介物の電位は、芳香環上の置換基を変えることによ
り、特定のサンプルマトリックスに最適な電位（すなわ
ち、干渉因子からの信号への影響が最小限になる電位）
に調整することができる。電子供与性置換基（たとえば
アルキル、アルコキシ、アミン、ヒドロキシなど）は、
酸化還元電位を低下させる結果を招き、電子求引性置換
基（たとえばカルボン酸、エステル、アルデヒド、ケト
ン、ニトリル、ニトロ、スルホン酸、トリフルオロメチ
ルなど）は、酸化還元電位を上昇させる結果を招く。血
液又は血漿のサンプルの場合、理想的な電位は通常、Ａ
ｇ／ＡｇＣｌ基準に対して約−２００〜約１００mVの範
囲にある。
一電子移動運搬能力とは対照的に、二つの酸化還元等価
物を運ぶ能力を有し、したがって、一般に２個の電子の
移動を伴う、ＦＡＤ及びキノンタンパク質酸化／還元法
における使用に十分に適している。そのうえ、本発明の
媒介物の電位は、芳香環上の置換基を変えることによ
り、特定のサンプルマトリックスに最適な電位（すなわ
ち、干渉因子からの信号への影響が最小限になる電位）
に調整することができる。電子供与性置換基（たとえば
アルキル、アルコキシ、アミン、ヒドロキシなど）は、
酸化還元電位を低下させる結果を招き、電子求引性置換
基（たとえばカルボン酸、エステル、アルデヒド、ケト
ン、ニトリル、ニトロ、スルホン酸、トリフルオロメチ
ルなど）は、酸化還元電位を上昇させる結果を招く。血
液又は血漿のサンプルの場合、理想的な電位は通常、Ａ
ｇ／ＡｇＣｌ基準に対して約−２００〜約１００mVの範
囲にある。
【００２８】芳香環上の置換基は、媒介物の酸化還元電
位を調整するその用途に加えて、媒介物の溶解度を高め
るために使用することもできる。たとえば、水素結合の
能力を有する置換基の導入は、媒介物を、そのような置
換基を欠く媒介物よりも水溶性にすると予想することが
できる。加えて、これらの置換基は、媒介物を支持体
（たとえば電極表面又は電極表面に適用するのに適した
化学的マトリックス、たとえばポリマー主鎖）に固定化
するための官能基として働くことができる。
位を調整するその用途に加えて、媒介物の溶解度を高め
るために使用することもできる。たとえば、水素結合の
能力を有する置換基の導入は、媒介物を、そのような置
換基を欠く媒介物よりも水溶性にすると予想することが
できる。加えて、これらの置換基は、媒介物を支持体
（たとえば電極表面又は電極表面に適用するのに適した
化学的マトリックス、たとえばポリマー主鎖）に固定化
するための官能基として働くことができる。
【００２９】好ましくは、本発明のバイオセンサ試薬で
使用される媒介物は、３−（４′−クロロフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−ジエチルア
ミノフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−エチルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−トリフルオロメチルフェニルイミノ）
−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−メトキシカルボ
ニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−ニトロフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−メトキシフェニルイミノ）−３Ｈ−フ
ェノチアジン、７−アセチル−３−（４′−メトキシカ
ルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、７
−トリフルオロメチル−３−（４′−メトキシカルボニ
ルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−ω−カルボキシ−ｎ−ブチルフェニルイミノ）
−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−アミノメチルフ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−
（２″−（５″−（ｐ−アミノフェニル）−１，３，４
−オキサジアゾイル）フェニルイミノ）−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−β−アミノエチルフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−エチルフェ
ニル）アミノ−３−（４′−エチルフェニルイミノ）−
３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−〔２−（２−エタ
ノールオキシ）エトキシ〕エトキシフェニル）アミノ−
３−（４′−〔２−（２−エタノールオキシ）エトキ
シ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノチアジン、
３−（４′−〔２−（２−エタノールオキシ）エトキ
シ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノチアジン、
３−（４′−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン
ボロン酸、（３−（３′，５′−ジカルボキシフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−カルボ
キシフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（３′，５′−ジカルボキシフェニルイミノ）−３Ｈ−
フェノキサジン、３−（３′，５′−フェニルイミノ）
−３Ｈ−フェノチアジンジスルホン酸及び３−（３−フ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンスルホン酸を含
む。
使用される媒介物は、３−（４′−クロロフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−ジエチルア
ミノフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−エチルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−トリフルオロメチルフェニルイミノ）
−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−メトキシカルボ
ニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−ニトロフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−メトキシフェニルイミノ）−３Ｈ−フ
ェノチアジン、７−アセチル−３−（４′−メトキシカ
ルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、７
−トリフルオロメチル−３−（４′−メトキシカルボニ
ルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−ω−カルボキシ−ｎ−ブチルフェニルイミノ）
−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−アミノメチルフ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−
（２″−（５″−（ｐ−アミノフェニル）−１，３，４
−オキサジアゾイル）フェニルイミノ）−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−β−アミノエチルフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−エチルフェ
ニル）アミノ−３−（４′−エチルフェニルイミノ）−
３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−〔２−（２−エタ
ノールオキシ）エトキシ〕エトキシフェニル）アミノ−
３−（４′−〔２−（２−エタノールオキシ）エトキ
シ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノチアジン、
３−（４′−〔２−（２−エタノールオキシ）エトキ
シ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノチアジン、
３−（４′−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン
ボロン酸、（３−（３′，５′−ジカルボキシフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−カルボ
キシフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（３′，５′−ジカルボキシフェニルイミノ）−３Ｈ−
フェノキサジン、３−（３′，５′−フェニルイミノ）
−３Ｈ−フェノチアジンジスルホン酸及び３−（３−フ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンスルホン酸を含
む。
【００３０】より好ましくは、本発明にしたがって使用
される媒介物は、
される媒介物は、
【００３１】
【化２０】
【００３２】及び
【００３３】
【化２１】
【００３４】からなる群から選択される。
【００３５】フェリシアン化物に比べて、フェノチアジ
ン媒介物、特に媒介物Ｉは、酸素分解に対して感受性が
低く、より熱安定性であり、周囲湿度に対してより安定
性である。加えて、媒介物Ｉは、フェリシアン化物より
も低い酸化還元電位で作用する。たとえば、媒介物Ｉの
Ｅ0は、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して約０mVである
が、フェリシアン化物のＥ0は、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電
極に対して約２５０mVである。フェノチアジン媒介物の
より低い酸化還元電位は、電気化学的干渉の量が最小限
になる、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して０mV付近の領
域がある点で有利である。したがって、これらの媒介物
を使用することにより、血液中の化学的干渉因子からの
影響を最小限にすることができる。
ン媒介物、特に媒介物Ｉは、酸素分解に対して感受性が
低く、より熱安定性であり、周囲湿度に対してより安定
性である。加えて、媒介物Ｉは、フェリシアン化物より
も低い酸化還元電位で作用する。たとえば、媒介物Ｉの
Ｅ0は、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して約０mVである
が、フェリシアン化物のＥ0は、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電
極に対して約２５０mVである。フェノチアジン媒介物の
より低い酸化還元電位は、電気化学的干渉の量が最小限
になる、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して０mV付近の領
域がある点で有利である。したがって、これらの媒介物
を使用することにより、血液中の化学的干渉因子からの
影響を最小限にすることができる。
【００３６】本発明の特徴を具現化する試薬を、米国特
許第５，１２０，４２０号及び第５，７９８，０３１号
明細書に記載の装置をはじめとする多様なバイオセンサ
装置に組み込むことができる。これら両明細書の内容全
体を引用例として本明細書に含めるが、本出願と矛盾す
る開示又は定義がある場合、本明細書の開示又は定義が
優先するものとする。
許第５，１２０，４２０号及び第５，７９８，０３１号
明細書に記載の装置をはじめとする多様なバイオセンサ
装置に組み込むことができる。これら両明細書の内容全
体を引用例として本明細書に含めるが、本出願と矛盾す
る開示又は定義がある場合、本明細書の開示又は定義が
優先するものとする。
【００３７】図面を参照すると、図１は、本発明の典型
的な電気化学的センサを示す。電気化学的センサ２は、
電極パターン（６及び８）を上に印刷された（通常はス
クリーン印刷技術によって）絶縁ベース４と、本発明の
特徴を具現化する試薬を含有する試薬層１０とで構成さ
れている。二つの電極印刷部６、８が、電気化学的測定
に必要な作用電極及び参照電極を提供する。以下さらに
詳細に記載するように、ランセット要素１２を電気化学
的センサに組み込む（たとえば層１と層２との間に挿入
する）ことができる。図１に示す３つの層は、材料の実
体に依存して、接着剤（たとえば感圧性接着剤、ホット
メルトなど）又は音波溶接によって接合することができ
る。
的な電気化学的センサを示す。電気化学的センサ２は、
電極パターン（６及び８）を上に印刷された（通常はス
クリーン印刷技術によって）絶縁ベース４と、本発明の
特徴を具現化する試薬を含有する試薬層１０とで構成さ
れている。二つの電極印刷部６、８が、電気化学的測定
に必要な作用電極及び参照電極を提供する。以下さらに
詳細に記載するように、ランセット要素１２を電気化学
的センサに組み込む（たとえば層１と層２との間に挿入
する）ことができる。図１に示す３つの層は、材料の実
体に依存して、接着剤（たとえば感圧性接着剤、ホット
メルトなど）又は音波溶接によって接合することができ
る。
【００３８】ＰＱＱ−グルコースヒドロゲナーゼ及び特
定のフェノチアジン媒介物を含むバイオセンサ試薬が放
射線滅菌に対して高い安定性を示すことがわかった。本
発明の放射線安定性バイオセンサ試薬の好ましい用途
は、統合型ランセット／バイオセンサ装置の開発であ
る。このような統合型装置の例が図２に示され、米国特
許第５，８０１，０５７号明細書に記載されている。こ
の明細書の内容全体を引用例として本明細書に含める
が、本出願と矛盾する開示又は定義がある場合、本明細
書の開示又は定義が優先するものとする。
定のフェノチアジン媒介物を含むバイオセンサ試薬が放
射線滅菌に対して高い安定性を示すことがわかった。本
発明の放射線安定性バイオセンサ試薬の好ましい用途
は、統合型ランセット／バイオセンサ装置の開発であ
る。このような統合型装置の例が図２に示され、米国特
許第５，８０１，０５７号明細書に記載されている。こ
の明細書の内容全体を引用例として本明細書に含める
が、本出願と矛盾する開示又は定義がある場合、本明細
書の開示又は定義が優先するものとする。
【００３９】図２に示すように、統合型ランセット／バ
イオセンサ装置１４は、サンプリング室１８に接続され
た、細く穿孔された針１６を有する。サンプリング室１
８は、少なくとも一つの採光窓２０と、サンプリング室
１８が血液又は他の流体で満ちるとき空気を排気するこ
とができる通気口２２とを有する。好ましくは、サンプ
リング室１８は、ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ
並びにフェノチアジン及び／又はフェノキサジン媒介物
を含むバイオセンサ試薬を含む。好ましくは、媒介物は
フェノチアジンである。より好ましくは、媒介物は、上
記媒介物Ｉ又は媒介物IIによって表される構造を有す
る。ひとたびサンプリング室１８がバイオセンサ試薬で
充填されると、装置１４全体を放射線滅菌で処理するこ
とができる。好ましくは、滅菌法は電子ビーム照射又は
γ線照射を含む。
イオセンサ装置１４は、サンプリング室１８に接続され
た、細く穿孔された針１６を有する。サンプリング室１
８は、少なくとも一つの採光窓２０と、サンプリング室
１８が血液又は他の流体で満ちるとき空気を排気するこ
とができる通気口２２とを有する。好ましくは、サンプ
リング室１８は、ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ
並びにフェノチアジン及び／又はフェノキサジン媒介物
を含むバイオセンサ試薬を含む。好ましくは、媒介物は
フェノチアジンである。より好ましくは、媒介物は、上
記媒介物Ｉ又は媒介物IIによって表される構造を有す
る。ひとたびサンプリング室１８がバイオセンサ試薬で
充填されると、装置１４全体を放射線滅菌で処理するこ
とができる。好ましくは、滅菌法は電子ビーム照射又は
γ線照射を含む。
【００４０】Association for the Advancement of
Medical Instrumentation文書ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／
ＩＳＯ１１１３７−１９９４に記されているように、皮
膚を穿刺し、血液と接触する製品は、滅菌後に製品上に
微生物が生存する確率１００万分の１に相当する１０-6
の無菌保証レベル（ＳＡＬ）を有しなければならない。
１０-6ＳＡＬを達成するために必要な滅菌線量は、サン
プルの生負荷に依存する。たとえば、１，０２１の生負
荷を有するサンプルは、１０-6ＳＡＬを達成するために
２４．９kGyの滅菌線量を要する。
Medical Instrumentation文書ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／
ＩＳＯ１１１３７−１９９４に記されているように、皮
膚を穿刺し、血液と接触する製品は、滅菌後に製品上に
微生物が生存する確率１００万分の１に相当する１０-6
の無菌保証レベル（ＳＡＬ）を有しなければならない。
１０-6ＳＡＬを達成するために必要な滅菌線量は、サン
プルの生負荷に依存する。たとえば、１，０２１の生負
荷を有するサンプルは、１０-6ＳＡＬを達成するために
２４．９kGyの滅菌線量を要する。
【００４１】以下に記す例では、滅菌方法として電子ビ
ーム照射を使用した。電子ビームに付されたバイオセン
サ試薬は電子からエネルギーを吸収する。物質の単位質
量あたり吸収されるエネルギーが吸収線量と呼ばれ、こ
のエネルギーの吸収、すなわち線量の印加こそが、微生
物の生殖細胞及びＤＮＡ鎖を破壊し、それにより、製品
を無菌にするものである。バイオセンサ試薬の生負荷が
未知であったため、２５、５０及び１００kGyの電子ビ
ーム線量を使用した。
ーム照射を使用した。電子ビームに付されたバイオセン
サ試薬は電子からエネルギーを吸収する。物質の単位質
量あたり吸収されるエネルギーが吸収線量と呼ばれ、こ
のエネルギーの吸収、すなわち線量の印加こそが、微生
物の生殖細胞及びＤＮＡ鎖を破壊し、それにより、製品
を無菌にするものである。バイオセンサ試薬の生負荷が
未知であったため、２５、５０及び１００kGyの電子ビ
ーム線量を使用した。
【００４２】図３は、増大するレベルの放射線に曝露さ
れた３種のバイオセンサ試薬処方、すなわち（１）ＮＡ
Ｄ−グルコースデヒドロゲナーゼと媒介物Ｉ、（２）Ｐ
ＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼとフェリシアン化
物、及び（３）ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼと
媒介物Ｉに関して観察されたバックグラウンド電流のグ
ラフを示す。ＰＱＱ処方は、照射に対してきわめて良好
な耐性を示した。対照的に、ＮＡＤ処方は、滅菌条件に
対して不十分な耐性を示し、グルコース信号の有意量を
構成するバックグラウンド信号を生じさせた。処方
（２）は放射線処理に対して良好な耐性を示したが、抽
出された酵素の活性は、処方（３）から抽出された酵素
の対応する活性よりも低かった。図４は、これらの放射
線滅菌済みセンサを６００mg/dLグルコースに曝露した
場合の電流レスポンスのグラフを示す。
れた３種のバイオセンサ試薬処方、すなわち（１）ＮＡ
Ｄ−グルコースデヒドロゲナーゼと媒介物Ｉ、（２）Ｐ
ＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼとフェリシアン化
物、及び（３）ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼと
媒介物Ｉに関して観察されたバックグラウンド電流のグ
ラフを示す。ＰＱＱ処方は、照射に対してきわめて良好
な耐性を示した。対照的に、ＮＡＤ処方は、滅菌条件に
対して不十分な耐性を示し、グルコース信号の有意量を
構成するバックグラウンド信号を生じさせた。処方
（２）は放射線処理に対して良好な耐性を示したが、抽
出された酵素の活性は、処方（３）から抽出された酵素
の対応する活性よりも低かった。図４は、これらの放射
線滅菌済みセンサを６００mg/dLグルコースに曝露した
場合の電流レスポンスのグラフを示す。
【００４３】本発明の特徴を具現化する装置を製造する
方法及び当該装置を分析対象物のモニタに使用する方法
は、前記記載と以下の代表的手順とを合わせて考慮する
と、当業者には十分に明らかになる。本明細書に例示す
る好ましい実施態様の多くの変形が当業者には自明であ
り、請求の範囲及びその等価の範囲に該当することが理
解されよう。
方法及び当該装置を分析対象物のモニタに使用する方法
は、前記記載と以下の代表的手順とを合わせて考慮する
と、当業者には十分に明らかになる。本明細書に例示す
る好ましい実施態様の多くの変形が当業者には自明であ
り、請求の範囲及びその等価の範囲に該当することが理
解されよう。
【００４４】たとえば、本発明の電気化学的センサに使
用される作用電極は種々異なることができ、その場合、
適切な電極は、炭素電極、白金電極、パラジウム電極、
金電極などを含むが、これらに限定されない。同様に、
参照電極もまた種々異なることができ、その場合、適切
な電極は、銀−塩化銀電極、カロメル電極、飽和カロメ
ル電極などを含むが、これらに限定されない。あるいは
また、非水性電気化学的実験で一般に使用されるタイプ
の準参照電極（すなわち、その電位が参照される特定の
酸化還元種を有しない電極）、たとえば大面積白金電極
を本発明にしたがって使用することもできる。同様に、
本発明にしたがって使用されるすべての電極の表面積は
異なる。好ましくは、作用電極は、約０．６mm×１．２
mmの面積を有する。
用される作用電極は種々異なることができ、その場合、
適切な電極は、炭素電極、白金電極、パラジウム電極、
金電極などを含むが、これらに限定されない。同様に、
参照電極もまた種々異なることができ、その場合、適切
な電極は、銀−塩化銀電極、カロメル電極、飽和カロメ
ル電極などを含むが、これらに限定されない。あるいは
また、非水性電気化学的実験で一般に使用されるタイプ
の準参照電極（すなわち、その電位が参照される特定の
酸化還元種を有しない電極）、たとえば大面積白金電極
を本発明にしたがって使用することもできる。同様に、
本発明にしたがって使用されるすべての電極の表面積は
異なる。好ましくは、作用電極は、約０．６mm×１．２
mmの面積を有する。
【００４５】さらには、使用される緩衝溶液の組成及び
ｐＨ並びにバイオセンサ試薬の成分の酵素活性及び濃度
は大きく異なる。適切な緩衝溶液は、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−
２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンス
ルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパ
ンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）、２−
（〔２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチ
ル）エチル〕アミノ）エタンスルホン酸、ＰＩＰＥＳ
（ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン
酸））、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、ＡＣ
ＥＳ（Ｎ−（カルバモイルメチル）−２−アミノエタン
スルホン酸）、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノ
エタンスルホン酸、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）及びダル
ベッコ緩衝液（０．００８Ｍリン酸ナトリウム、０．０
０２Ｍリン酸カリウム、０．１４Ｍ塩化ナトリウム、
０．０１Ｍ塩化カリウム、ｐＨ７．４）を含むが、これ
らに限定されない。
ｐＨ並びにバイオセンサ試薬の成分の酵素活性及び濃度
は大きく異なる。適切な緩衝溶液は、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−
２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンス
ルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパ
ンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）、２−
（〔２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチ
ル）エチル〕アミノ）エタンスルホン酸、ＰＩＰＥＳ
（ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン
酸））、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、ＡＣ
ＥＳ（Ｎ−（カルバモイルメチル）−２−アミノエタン
スルホン酸）、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノ
エタンスルホン酸、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）及びダル
ベッコ緩衝液（０．００８Ｍリン酸ナトリウム、０．０
０２Ｍリン酸カリウム、０．１４Ｍ塩化ナトリウム、
０．０１Ｍ塩化カリウム、ｐＨ７．４）を含むが、これ
らに限定されない。
【００４６】本発明の特徴を具現化する試薬及び装置を
製造する方法並びに当該試薬及び装置を分析対象物のモ
ニタに使用する方法は、先の記載と以下の代表的手順と
を合わせて考慮すると、当業者には十分に明らかにな
る。
製造する方法並びに当該試薬及び装置を分析対象物のモ
ニタに使用する方法は、先の記載と以下の代表的手順と
を合わせて考慮すると、当業者には十分に明らかにな
る。
【００４７】以下に記載する例は本発明のバイオセンサ
試薬のインビトロ適用に関するが、フェノキサジン及び
／又はフェノチアジン媒介物を（たとえば芳香環の一以
上の置換基における化学反応により）化学的に固定化
し、固定化した媒介物を、患者に皮下移植することがで
きる装置に組み込むことにより、当該試薬をインビボ分
析対象物モニタに適合させることもできることが考えら
れる。
試薬のインビトロ適用に関するが、フェノキサジン及び
／又はフェノチアジン媒介物を（たとえば芳香環の一以
上の置換基における化学反応により）化学的に固定化
し、固定化した媒介物を、患者に皮下移植することがで
きる装置に組み込むことにより、当該試薬をインビボ分
析対象物モニタに適合させることもできることが考えら
れる。
【００４８】
【実施例】バイオセンサの製造及びグルコース線量レス
ポンス 液状試薬を、１００mMリン酸ナトリウムｐＨ７．４中、
２０単位／μlピロロキノリンキノン−グルコースデヒ
ドロゲナーゼ（ＰＱＱ−ＧＤＨ）及び２４mM媒介物Ｉに
なるように調製した。試薬の第一の成分を、媒介物を１
００mMホスフェートｐＨ７．４に溶解し、ｐＨを調節し
て７．４に戻し、溶液をWhatman０．４５ミクロンＰＴ
ＦＥシリンジフィルタに通ってろ過することによって製
造した。凍結乾燥させたＰＱＱ−ＧＤＨ（Toyobo製品番
号GLD-321）を２０単位／μlの活性まで加えることによ
り、試薬を完成させた。
ポンス 液状試薬を、１００mMリン酸ナトリウムｐＨ７．４中、
２０単位／μlピロロキノリンキノン−グルコースデヒ
ドロゲナーゼ（ＰＱＱ−ＧＤＨ）及び２４mM媒介物Ｉに
なるように調製した。試薬の第一の成分を、媒介物を１
００mMホスフェートｐＨ７．４に溶解し、ｐＨを調節し
て７．４に戻し、溶液をWhatman０．４５ミクロンＰＴ
ＦＥシリンジフィルタに通ってろ過することによって製
造した。凍結乾燥させたＰＱＱ−ＧＤＨ（Toyobo製品番
号GLD-321）を２０単位／μlの活性まで加えることによ
り、試薬を完成させた。
【００４９】この薬品処方を、Conductive Technologi
es社による３パススクリーン印刷法を使用して製造して
おいた電極に被着させた。この工程で、まず銀／塩化銀
（DuPont 5870インク）リード及び参照電極をポリカー
ボネートベース材料上に印刷した。DuPont 7102Tカー
ボングラファイト作用電極の第二のパスをこの上に印刷
した。Norcote RDMSK4954-A2誘電体の最後のパスによ
って作用電極面積を０．００１１３cm2になるよう画定
した。
es社による３パススクリーン印刷法を使用して製造して
おいた電極に被着させた。この工程で、まず銀／塩化銀
（DuPont 5870インク）リード及び参照電極をポリカー
ボネートベース材料上に印刷した。DuPont 7102Tカー
ボングラファイト作用電極の第二のパスをこの上に印刷
した。Norcote RDMSK4954-A2誘電体の最後のパスによ
って作用電極面積を０．００１１３cm2になるよう画定
した。
【００５０】Asymtek Automove（登録商標）402ディス
ペンシングシステムの使用によって薬品を作用電極に被
着させた。このシステムは、試薬で満たした１．５mlの
Eppendorfバイアルに６２mlのステンレススチールピン
を浸漬することによって転写を実施するようにプログラ
ムされていた。ポリカーボネートふた材料をセンサにラ
ミネートして、試験溶液約３μlを保持することができ
る毛管区域を作用電極及び参照電極上に形成した。サン
プル量を画定する毛管区域は、はじめに、コイニング又
はスタンピング法によってポリカーボネートふた材料に
形成しておいた。
ペンシングシステムの使用によって薬品を作用電極に被
着させた。このシステムは、試薬で満たした１．５mlの
Eppendorfバイアルに６２mlのステンレススチールピン
を浸漬することによって転写を実施するようにプログラ
ムされていた。ポリカーボネートふた材料をセンサにラ
ミネートして、試験溶液約３μlを保持することができ
る毛管区域を作用電極及び参照電極上に形成した。サン
プル量を画定する毛管区域は、はじめに、コイニング又
はスタンピング法によってポリカーボネートふた材料に
形成しておいた。
【００５１】図５に示すように、０〜６００mg/dLの濃
度範囲のグルコースを含有する緩衝した（１００mMホス
フェート、１００mM塩化ナトリウム、ｐＨ７．４）サン
プルを用いて、グルコース線量−レスポンス曲線を生成
することによって薬品の反応性を分析した。１００nAに
セットされた起動レベルで１５０mV電位を印加するよう
にプログラムされたポテンシオスタットを使用して、
５、１０、１５及び２０秒で電流を記録するようにプロ
グラムされたタイミングで、各グルコース濃度で発生し
た電流を計測した。起動レベルとは、超えられると計時
及び記録が開始されるしきいレベルをいう。
度範囲のグルコースを含有する緩衝した（１００mMホス
フェート、１００mM塩化ナトリウム、ｐＨ７．４）サン
プルを用いて、グルコース線量−レスポンス曲線を生成
することによって薬品の反応性を分析した。１００nAに
セットされた起動レベルで１５０mV電位を印加するよう
にプログラムされたポテンシオスタットを使用して、
５、１０、１５及び２０秒で電流を記録するようにプロ
グラムされたタイミングで、各グルコース濃度で発生し
た電流を計測した。起動レベルとは、超えられると計時
及び記録が開始されるしきいレベルをいう。
【００５２】２０単位グルコースオキシダーゼ／センサ
及び６mM媒介物Ｉで処方されたセンサを上記のように電
極センサに被着させた。図６に示す線量レスポンスプロ
ットを得た。
及び６mM媒介物Ｉで処方されたセンサを上記のように電
極センサに被着させた。図６に示す線量レスポンスプロ
ットを得た。
【００５３】電気化学的バイオセンサの製造及び熱／湿
度安定性 スクリーン印刷法を使用して電気化学的バイオセンサを
構築した。センサは、炭素作用電極及び銀／塩化銀参照
電極で構成した。１００mMリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
中に１２mM媒介物Ｉを含有する、酵素ＰＱＱ−グルコー
スデヒドロゲナーゼ（１０単位／μl）の溶液（１５０
〜８００nl）を作用電極の表面に被着させ、室温で５分
間乾したのち、乾燥させた。電極を、センサへのサンプ
ル溶液の接種を可能にする小さな毛管間隙を有するフォ
ーマットとして組み立てた。
度安定性 スクリーン印刷法を使用して電気化学的バイオセンサを
構築した。センサは、炭素作用電極及び銀／塩化銀参照
電極で構成した。１００mMリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
中に１２mM媒介物Ｉを含有する、酵素ＰＱＱ−グルコー
スデヒドロゲナーゼ（１０単位／μl）の溶液（１５０
〜８００nl）を作用電極の表面に被着させ、室温で５分
間乾したのち、乾燥させた。電極を、センサへのサンプ
ル溶液の接種を可能にする小さな毛管間隙を有するフォ
ーマットとして組み立てた。
【００５４】次の試験では、試験前にセンサを以下の環
境条件、すなわち１）５０℃で２、４及び８週間、及び
２）相対湿度４０％の室温に付した。センサを１５０mV
の電位でＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して平衡させ、得
られた電流を計測した。この媒介物／酵素の組み合わせ
は、図７に示すように、熱応力及び湿度応力に対して非
常に安定であった。
境条件、すなわち１）５０℃で２、４及び８週間、及び
２）相対湿度４０％の室温に付した。センサを１５０mV
の電位でＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して平衡させ、得
られた電流を計測した。この媒介物／酵素の組み合わせ
は、図７に示すように、熱応力及び湿度応力に対して非
常に安定であった。
【００５５】バイオセンサの滅菌及び放射線安定性デー
タ ５種のバイオセンサ試薬処方（表１）を調製し、Titan
Scan Technologies（カリフォルニア州サンディエ
ゴ）でSureBeam（登録商標）滅菌技術を使用して電子ビ
ーム照射に付した。処方Ｉは２５kGy、５０kGy及び１０
０kGyで照射したが、処方II〜Ｖそれぞれは２５kGyのみ
で照射した。表１の右寄り二列の見出し中、ＣＭＣはカ
ルボキシメチルセルロースを意味し、ＰＥＯはポリエチ
レンオキシドを意味する。
タ ５種のバイオセンサ試薬処方（表１）を調製し、Titan
Scan Technologies（カリフォルニア州サンディエ
ゴ）でSureBeam（登録商標）滅菌技術を使用して電子ビ
ーム照射に付した。処方Ｉは２５kGy、５０kGy及び１０
０kGyで照射したが、処方II〜Ｖそれぞれは２５kGyのみ
で照射した。表１の右寄り二列の見出し中、ＣＭＣはカ
ルボキシメチルセルロースを意味し、ＰＥＯはポリエチ
レンオキシドを意味する。
【００５６】
【表１】
【００５７】図８〜１２は、照射の前後の５種の処方そ
れぞれのグルコース線量レスポンス曲線を示す。照射前
のグルコースレスポンスと照射後のグルコースレスポン
スとがほとんどオーバーラップしていることによって明
らかに示されるように、５種の処方の安定性は高かっ
た。
れぞれのグルコース線量レスポンス曲線を示す。照射前
のグルコースレスポンスと照射後のグルコースレスポン
スとがほとんどオーバーラップしていることによって明
らかに示されるように、５種の処方の安定性は高かっ
た。
【００５８】表２は、照射の前後で５種の処方に対して
実施された酵素検定の結果を示す。すべての場合で照射
後でも酵素活性は高いままであった。
実施された酵素検定の結果を示す。すべての場合で照射
後でも酵素活性は高いままであった。
【００５９】
【表２】
【００６０】前記詳細な説明及び実施例は、説明及び例
示のために提供したものであり、請求の範囲を限定する
ことを意図するものではない。本明細書で例示する好ま
しい実施態様の多くの変形が当業者に自明であり、請求
の範囲及びその等価の範囲に該当する。
示のために提供したものであり、請求の範囲を限定する
ことを意図するものではない。本明細書で例示する好ま
しい実施態様の多くの変形が当業者に自明であり、請求
の範囲及びその等価の範囲に該当する。
【図１】本発明の特徴を具現化する、分析対象物を計測
するための装置の概略図である。
するための装置の概略図である。
【図２】本発明にしたがって使用するための統合型ラン
セット／バイオセンサ装置の斜視図である。
セット／バイオセンサ装置の斜視図である。
【図３】増大するレベルの放射線に曝露された３種のバ
イオセンサ試薬処方に関するバックグラウンド電流のグ
ラフである。
イオセンサ試薬処方に関するバックグラウンド電流のグ
ラフである。
【図４】グルコースに曝露されたときの放射線滅菌バイ
オセンサ試薬の電流レスポンスのグラフである。
オセンサ試薬の電流レスポンスのグラフである。
【図５】ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノ
チアジンバイオセンサに関する増大する時間間隔におけ
る電流対グルコース濃度のグラフである。
チアジンバイオセンサに関する増大する時間間隔におけ
る電流対グルコース濃度のグラフである。
【図６】〔ＦＡＤ〕−グルコースオキシダーゼ／フェノ
チアジンバイオセンサに関する電流対グルコース濃度の
グラフである。
チアジンバイオセンサに関する電流対グルコース濃度の
グラフである。
【図７】熱応力及び湿度応力にさらされたＰＱＱ−グル
コースデヒドロゲナーゼ／フェノチアジンバイオセンサ
試薬に関する電流対グルコース濃度のグラフである。
コースデヒドロゲナーゼ／フェノチアジンバイオセンサ
試薬に関する電流対グルコース濃度のグラフである。
【図８】異なるレベルの放射線に曝露されたある種のＰ
ＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチアジンバ
イオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度のグラフ
である。
ＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチアジンバ
イオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度のグラフ
である。
【図９】異なるレベルの放射線に曝露されたもう一種の
ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチアジン
バイオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度のグラ
フである。
ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチアジン
バイオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度のグラ
フである。
【図１０】異なるレベルの放射線に曝露された別の種の
ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチアジン
バイオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度のグラ
フである。
ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチアジン
バイオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度のグラ
フである。
【図１１】異なるレベルの放射線に曝露されたさらに別
の種のＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチ
アジンバイオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度
のグラフである。
の種のＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチ
アジンバイオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度
のグラフである。
【図１２】異なるレベルの放射線に曝露されたさらに別
の種のＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチ
アジンバイオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度
のグラフである。
の種のＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ／フェノチ
アジンバイオセンサ処方に関する電流対グルコース濃度
のグラフである。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｇ０１Ｎ 33/66 Ｇ０１Ｎ 27/30 ３５３Ｄ
３５３Ｕ
27/46 ３３８
(72)発明者 メアリー・エレン・ワーチャル−ウインダ
ム
アメリカ合衆国、インディアナ州、46561、
オセオラ、ジェファーソン・ロード
10272
(72)発明者 クリスティーナ・ブラーシュカ
アメリカ合衆国、ミシガン州、49099、ホ
ワイト・ピジョン、ベローズ・ロード
69590
(72)発明者 バーバラ・ジェイ・マイケル
アメリカ合衆国、インディアナ州、46544、
ミシャワカ、ケンジントン・プレイス
1503
(72)発明者 ハワード・エイ・クーパー
アメリカ合衆国、インディアナ州、46516、
エルクハート、ウッド・ストリート 3527
Ｆターム(参考） 2G045 CA25 CA26 DA04 DA31 DA35
DA58 DA61 DA69 DA74 FB01
FB05 FB11 GC20
Claims (46)
- 【請求項１】 フラビンタンパク質、キノンタンパク質
及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酵
素、並びにフェノチアジン、フェノキサジン及びそれら
の組み合わせからなる群から選択される媒介物を含む、
分析対象物を検出するための試薬。 - 【請求項２】 前記媒介物が、下記式： 【化１】 及びそれらの組み合わせ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なり、独立
して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、環式、複素環式、ハロ、ハロア
ルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、芳香族ケト、
脂肪族ケト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、ジ
アルキルアミノ、アミノアルキル、スルホ、ジヒドロキ
シホウ素及びそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される、請求項１記載の試
薬。 - 【請求項３】 前記媒介物が、３−（４′−クロロフェ
ニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−ジ
エチルアミノフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−エチルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジン、３−（４′−トリフルオロメチルフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−メトキ
シカルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−ニトロフェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジン、３−（４′−メトキシフェニルイミノ）−
３Ｈ−フェノチアジン、７−アセチル−３−（４′−メ
トキシカルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチア
ジン、７−トリフルオロメチル−３−（４′−メトキシ
カルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、
３−（４′−ω−カルボキシ−ｎ−ブチルフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−アミノメチ
ルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−（２″−（５″−（ｐ−アミノフェニル）−
１，３，４−オキサジアゾイル）フェニルイミノ）−３
Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−β−アミノエチルフ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−
エチルフェニル）アミノ−３−（４′−エチルフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−〔２−
（２−エタノールオキシ）エトキシ〕エトキシフェニ
ル）アミノ−３−（４′−〔２−（２−エタノールオキ
シ）エトキシ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−〔２−（２−エタノールオキ
シ）エトキシ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジンボロン酸、（３−（３′，５′−ジカルボキ
シフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−カルボキシフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチ
アジン、３−（３′，５′−ジカルボキシフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノキサジン、３−（３′，５′−フェ
ニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンジスルホン酸、３
−（３−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンスル
ホン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択され
る、請求項１記載の試薬。 - 【請求項４】 前記媒介物が 【化２】 を含む、請求項１記載の試薬。
- 【請求項５】 前記媒介物が 【化３】 を含む、請求項１記載の試薬。
- 【請求項６】 前記フラビンタンパク質が、ＦＡＤ−グ
ルコースオキシダーゼ、フラビン−ヘキソースオキシダ
ーゼ、ＦＡＤ−グルコースデヒドロゲナーゼ、〔ＦＡ
Ｄ〕−乳酸オキシダーゼ、〔ＦＡＤ〕−コレステロール
オキシダーゼ、〔ＦＡＤ〕−アルコールオキシダーゼ、
〔ＦＡＤ〕−Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ、〔ＦＡＤ〕−
コリンオキシダーゼ及びそれらの組み合わせからなる群
から選択される、請求項１記載の試薬。 - 【請求項７】 前記キノンタンパク質が、ＰＱＱ−膜結
合グルコースデヒドロゲナーゼ、ＰＱＱ−可溶性グルコ
ースデヒドロゲナーゼ、〔ＰＱＱ〕−乳酸デヒドロゲナ
ーゼ、〔ＰＱＱ〕−アルデヒドデヒドロゲナーゼ、〔Ｐ
ＱＱ〕−メチルアミンデヒドロゲナーゼ、〔ＰＱＱ〕−
アルコールデヒドロゲナーゼ及びそれらの組み合わせか
らなる群から選択される、請求項１記載の試薬。 - 【請求項８】 前記酵素が、ＦＡＤ−グルコースオキシ
ダーゼ、ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ及びそれ
らの組み合わせからなる群から選択される、請求項１記
載の試薬。 - 【請求項９】 前記媒介物が、下記式： 【化４】 及びそれらの組み合わせ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なり、独立
して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、環式、複素環式、ハロ、ハロア
ルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、芳香族ケト、
脂肪族ケト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、ジ
アルキルアミノ、アミノアルキル、スルホ、ジヒドロキ
シホウ素及びそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される、請求項８記載の試
薬。 - 【請求項１０】 前記媒介物が、３−（４′−クロロフ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−
ジエチルアミノフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−エチルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジン、３−（４′−トリフルオロメチルフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−メトキ
シカルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−ニトロフェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジン、３−（４′−メトキシフェニルイミノ）−
３Ｈ−フェノチアジン、７−アセチル−３−（４′−メ
トキシカルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチア
ジン、７−トリフルオロメチル−３−（４′−メトキシ
カルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、
３−（４′−ω−カルボキシ−ｎ−ブチルフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−アミノメチ
ルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−（２″−（５″−（ｐ−アミノフェニル）−
１，３，４−オキサジアゾイル）フェニルイミノ）−３
Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−β−アミノエチルフ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−
エチルフェニル）アミノ−３−（４′−エチルフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−〔２−
（２−エタノールオキシ）エトキシ〕エトキシフェニ
ル）アミノ−３−（４′−〔２−（２−エタノールオキ
シ）エトキシ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−〔２−（２−エタノールオキ
シ）エトキシ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジンボロン酸、（３−（３′，５′−ジカルボキ
シフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−カルボキシフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチ
アジン、３−（３′，５′−ジカルボキシフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノキサジン、３−（３′，５′−フェ
ニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンジスルホン酸、３
−（３−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンスル
ホン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択され
る、請求項８記載の試薬。 - 【請求項１１】 前記媒介物が 【化５】 を含む、請求項８記載の試薬。
- 【請求項１２】 前記媒介物が 【化６】 を含む、請求項８記載の試薬。
- 【請求項１３】 カルボキシメチルセルロース、ポリエ
チレンオキシド及びそれらの組み合わせからなる群から
選択されるポリマーをさらに含む、請求項１記載の試
薬。 - 【請求項１４】 約２０単位/μlの活性にあるＰＱＱ−
グルコースデヒドロゲナーゼ、 約０．１mM〜約１００mMの濃度及び約４．５〜約９．５
のｐＨを有する緩衝剤、並びに下記構造： 【化７】 を有する媒介物、（該媒介物は、前記緩衝剤中約０．１
mM〜約３０mMの濃度を有する）を含む、グルコースを検
出するための試薬。 - 【請求項１５】 前記緩衝剤が、リン酸ナトリウム、リ
ン酸カリウム、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＰＩＰ
ＥＳ、ＡＣＥＳ、ＢＥＳ、ダルベッコ緩衝液及びそれら
の組み合わせからなる群から選択される、請求項１４記
載の試薬。 - 【請求項１６】 前記緩衝剤がリン酸ナトリウムを含
む、請求項１４記載の試薬。 - 【請求項１７】 カルボキシメチルセルロース、ポリエ
チレンオキシド及びそれらの組み合わせからなる群から
選択されるポリマーをさらに含む、請求項１４記載の試
薬。 - 【請求項１８】 ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナー
ゼ、ＦＡＤ−グルコースオキシダーゼ及びそれらの組み
合わせからなる群から選択される酵素、並びにフェノチ
アジン、フェノキサジン及びそれらの組み合わせからな
る群から選択される媒介物を含む、分析対象物を検出す
るための試薬。 - 【請求項１９】 前記媒介物が 【化８】 を含む、請求項１８記載の試薬。
- 【請求項２０】 前記媒介物が 【化９】 を含む、請求項１８記載の試薬。
- 【請求項２１】 表面を有する作用電極、及び前記作用
電極に結合された第二の電極を含み、 前記作用電極の表面が、 フラビンタンパク質、キノンタンパク質及びそれらの組
み合わせからなる群から選択される酵素、並びにフェノ
チアジン、フェノキサジン及びそれらの組み合わせから
なる群から選択される媒介物を含む試薬の溶液でコーテ
ィングされている、電気化学的センサ。 - 【請求項２２】 前記作用電極が、炭素電極、白金電
極、パラジウム電極及び金電極からなる群から選択され
る、請求項２１記載の電気化学的センサ。 - 【請求項２３】 前記第二の電極が、参照電極及び準参
照電極からなる群から選択される、請求項２１記載の電
気化学的センサ。 - 【請求項２４】 前記第二の電極が銀／塩化銀参照電極
である、請求項２１記載の電気化学的センサ。 - 【請求項２５】 前記作用電極の表面積が約０．００１
１３cm2である、請求項２１記載の電気化学的センサ。 - 【請求項２６】 表面を有する作用電極、及び前記作用
電極に結合された参照電極を含み前記作用電極の表面
が、 約１単位/μl〜約１００単位/μlの活性にあるＰＱＱ−
グルコースデヒドロゲナーゼ、 約１００mMの濃度及び約７．４のｐＨを有する緩衝剤、
及び下記構造 【化１０】 を有する媒介物、（該媒介物は、前記緩衝剤中約１mM〜
約１００mMの濃度を有する）を含む試薬の溶液でコーテ
ィングされている、電気化学的センサ。 - 【請求項２７】 前記ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナ
ーゼの活性が約２０単位/μlであり、前記緩衝剤中の前
記媒介物の濃度が約２４mMである、請求項２６記載の電
気化学的センサ。 - 【請求項２８】 前記ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナ
ーゼの活性が約１０単位/μlであり、前記緩衝剤中の前
記媒介物の濃度が約１２mMである、請求項２６記載の電
気化学的センサ。 - 【請求項２９】 前記試薬が、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリエチレンオキシド及びそれらの組み合わせか
らなる群から選択されるポリマーをさらに含む、請求項
２６記載の電気化学的センサ。 - 【請求項３０】 ランセット；並びにＰＱＱ−グルコー
スデヒドロゲナーゼ、ＦＡＤ−グルコースオキシダーゼ
及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酵素
と、フェノチアジン、フェノキサジン及びそれらの組み
合わせからなる群から選択される媒介物とを含む試薬を
含む、前記ランセットに接続されたサンプリング室；を
含む、分析対象物を計測するための装置。 - 【請求項３１】 前記媒介物が、下記式： 【化１１】 及びそれらの組み合わせ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なり、独立
して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、環式、複素環式、ハロ、ハロア
ルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、芳香族ケト、
脂肪族ケト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、ジ
アルキルアミノ、アミノアルキル、スルホ、ジヒドロキ
シホウ素及びそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される、請求項３０記載の装
置。 - 【請求項３２】 前記媒介物が、３−（４′−クロロフ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−
ジエチルアミノフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−エチルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジン、３−（４′−トリフルオロメチルフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−メトキ
シカルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−ニトロフェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジン、３−（４′−メトキシフェニルイミノ）−
３Ｈ−フェノチアジン、７−アセチル−３−（４′−メ
トキシカルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチア
ジン、７−トリフルオロメチル−３−（４′−メトキシ
カルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、
３−（４′−ω−カルボキシ−ｎ−ブチルフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−アミノメチ
ルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−（２″−（５″−（ｐ−アミノフェニル）−
１，３，４−オキサジアゾイル）フェニルイミノ）−３
Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−β−アミノエチルフ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−
エチルフェニル）アミノ−３−（４′−エチルフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−〔２−
（２−エタノールオキシ）エトキシ〕エトキシフェニ
ル）アミノ−３−（４′−〔２−（２−エタノールオキ
シ）エトキシ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−〔２−（２−エタノールオキ
シ）エトキシ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジンボロン酸、（３−（３′，５′−ジカルボキ
シフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−カルボキシフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチ
アジン、３−（３′，５′−ジカルボキシフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノキサジン、３−（３′，５′−フェ
ニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンジスルホン酸、３
−（３−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンスル
ホン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択され
る、請求項３０記載の装置。 - 【請求項３３】 前記媒介物が 【化１２】 を含む、請求項３０記載の装置。
- 【請求項３４】 前記媒介物が 【化１３】 を含む、請求項３０記載の装置。
- 【請求項３５】 分析対象物を計測するための滅菌済み
装置を製造する方法であって、 ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ、ＦＡＤ−グルコ
ースオキシダーゼ及びそれらの組み合わせからなる群か
ら選択される酵素と、フェノチアジン、フェノキサジン
及びそれらの組み合わせからなる群から選択される媒介
物とを含む試薬を備える装置を用意する工程；並びに前
記装置を電子ビーム又はγ放射線で照射する工程；を含
む方法。 - 【請求項３６】 分析対象物を計測するための滅菌済み
装置を製造する方法であって、 ランセット、並びにＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナー
ゼ、ＦＡＤ−グルコースオキシダーゼ及びそれらの組み
合わせからなる群から選択される酵素と、フェノチアジ
ン、フェノキサジン及びそれらの組み合わせからなる群
から選択される媒介物とを含む試薬を含む、前記ランセ
ットに接続されたサンプリング室を備える装置を用意す
る工程；並びに前記装置を電子ビーム又はγ放射線で照
射する工程；を含む方法。 - 【請求項３７】 化学反応を受ける分析対象物を検出す
る方法であって、 電極表面を用意する工程；フラビンタンパク質、キノン
タンパク質及びそれらの組み合わせからなる群から選択
される酵素で前記化学反応を触媒する工程；前記化学反
応によって酸化還元等価物を生成する工程；並びにフェ
ノチアジン、フェノキサジン及びそれらの組み合わせか
らなる群から選択される媒介物を使用して前記酸化還元
等価物を前記電極表面に移動させる工程；を含む方法。 - 【請求項３８】 前記分析対象物がグルコースである、
請求項３７記載の方法。 - 【請求項３９】 前記媒介物が、下記式： 【化１４】 及びそれらの組み合わせ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なり、独立
して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、環式、複素環式、ハロ、ハロア
ルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、芳香族ケト、
脂肪族ケト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、ジ
アルキルアミノ、アミノアルキル、スルホ、ジヒドロキ
シホウ素及びそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択される、請求項３７記載の方
法。 - 【請求項４０】 前記媒介物が、３−（４′−クロロフ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−
ジエチルアミノフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−エチルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジン、３−（４′−トリフルオロメチルフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−メトキ
シカルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジ
ン、３−（４′−ニトロフェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジン、３−（４′−メトキシフェニルイミノ）−
３Ｈ−フェノチアジン、７−アセチル−３−（４′−メ
トキシカルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチア
ジン、７−トリフルオロメチル−３−（４′−メトキシ
カルボニルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、
３−（４′−ω−カルボキシ−ｎ−ブチルフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−アミノメチ
ルフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−（２″−（５″−（ｐ−アミノフェニル）−
１，３，４−オキサジアゾイル）フェニルイミノ）−３
Ｈ−フェノチアジン、３−（４′−β−アミノエチルフ
ェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−
エチルフェニル）アミノ−３−（４′−エチルフェニル
イミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、６−（４′−〔２−
（２−エタノールオキシ）エトキシ〕エトキシフェニ
ル）アミノ−３−（４′−〔２−（２−エタノールオキ
シ）エトキシ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−〔２−（２−エタノールオキ
シ）エトキシ〕エトキシフェニルイミノ−３Ｈ−フェノ
チアジン、３−（４′−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェ
ノチアジンボロン酸、（３−（３′，５′−ジカルボキ
シフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジン、３−
（４′−カルボキシフェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチ
アジン、３−（３′，５′−ジカルボキシフェニルイミ
ノ）−３Ｈ−フェノキサジン、３−（３′，５′−フェ
ニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンジスルホン酸、３
−（３−フェニルイミノ）−３Ｈ−フェノチアジンスル
ホン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択され
る、請求項３７記載の方法。 - 【請求項４１】 前記媒介物が 【化１５】 を含む、請求項３７記載の方法。
- 【請求項４２】 前記フラビンタンパク質が、ＦＡＤ−
グルコースオキシダーゼ、ＦＡＤ−グルコースデヒドロ
ゲナーゼ、乳酸オキシダーゼ、コレステロールオキシダ
ーゼ、アルコールオキシダーゼ、Ｄ−アミノ酸オキシダ
ーゼ、コリンオキシダーゼ及びそれらの組み合わせから
なる群から選択される、請求項３７記載の方法。 - 【請求項４３】 前記キノンタンパク質が、ＰＱＱ−グ
ルコースデヒドロゲナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ア
ルデヒドデヒドロゲナーゼ、メチルアミンデヒドロゲナ
ーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ及びそれらの組み合
わせからなる群から選択される、請求項３７記載の方
法。 - 【請求項４４】 前記酵素が、ＦＡＤ−グルコースオキ
シダーゼ、ＰＱＱ−グルコースデヒドロゲナーゼ及びそ
れらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３
７記載の方法。 - 【請求項４５】 前記媒介物が 【化１６】 を含む、請求項４４記載の方法。
- 【請求項４６】 前記媒介物が 【化１７】 を含む、請求項４４記載の方法。
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