JP2003160479A - 外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた血行促進効果が長時間持続すると共
に、高い育毛効果を有し、更に皮膚刺激感がなく、医薬
又は化粧料として安全に使用できる血行促進剤、育毛剤
及び外用剤組成物を提供する。 【解決手段】 下記の一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は炭素数２〜４のアルキレン基を示し、Ｒ²
は炭素数２〜２４の炭化水素基を示し、Ａは次式
（ａ）： 【化２】 （ここで、Ｒ³は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素
基を示し、Ｘは水素原子又は水酸基を示し、ｍは０〜４
の整数を示す）又は（ｂ）−ＣＯＯＨを示し、ｎは０〜
３の整数を示す。〕で表されるハイドロキノン誘導体又
はその塩を含有する外用剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はハイドロキノン誘導
体又はその塩を含有する外用剤組成物、血行促進剤及び
育毛剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来血
行促進剤としては、末梢血管拡張作用を有するカプサイ
シン並びにカプサイシンを含む唐辛子末、唐辛子チン
キ、唐辛子エキス、生姜の辛味成分であるジンゲロー
ル、ショウガオール、生姜エキス、ビタミンＥ誘導体等
が知られている。

【０００３】しかしながらカプサイシン等は、皮膚外用
剤として適用した場合、強い皮膚刺激感を有しており、
この刺激感を低減するために使用量を減少させると、血
行促進効果が低下し、持続性も消失する。また、皮膚刺
激感のない他の剤では、十分な血行促進効果と持続性を
発現できなかった。

【０００４】また、末梢血管拡張剤である硫酸バメタン
（特許文献１参照）やクエン酸ニカメタート（特許文献
２参照）等の経口の血行促進剤の化粧料への転用が提案
されているが、副作用が生じる可能性が懸念される。す
なわち、これらの医薬品を皮膚外用剤として高濃度で使
用する場合には、リスクが伴う。

【０００５】一方、前記の血行促進剤を含め各種のビタ
ミン類、セリン、メチオニン等のアミノ酸類、センブリ
エキス、アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤、紫根エ
キス等の抗炎症剤、エストラジオール等の女性ホルモン
剤、セファランチン等の皮膚機能亢進剤、アルキルアミ
ンオキシド等の特定の両親媒性化合物が脱毛、髪の細り
の予防及び治療に用いられてきた（特許文献３参照）。

【０００６】また、ジンゲロン配糖体（特許文献４参
照）、オイゲノール誘導体（特許文献５参照）、シトラ
ール（特許文献６参照）が育毛剤として報告されてお
り、更にはカリウムチャンネルオープナーであるミノキ
シジルが育毛剤として最近注目されている。

【０００７】しかしながら、これらの薬剤は、明確な育
毛効果、脱毛効果が認められないものが多く、またミノ
キシジルのように一定の効果があっても、心臓疾患への
副作用が報告されている等、十分な育毛・脱毛予防効果
を持ち、なおかつ皮膚外用剤としての高い安全性を持つ
物質は未だ見出されていない。

【０００８】本発明は、優れた血行促進効果が長時間持
続すると共に、高い育毛効果を有し、更に皮膚刺激感が
なく、医薬又は化粧料として安全に使用できる血行促進
剤、育毛剤及び外用剤組成物を提供することを目的とす
る。

【０００９】

【特許文献１】特開昭６２−１２６１０５号公報

【特許文献２】特開昭６２−１３５４０５号公報

【特許文献３】特開平１２−４４４３６号公報

【特許文献４】特開２０００−１７８１４０号公報

【特許文献５】特開平９−２４１１１６号公報

【特許文献６】特開２０００−４４４６７号公報

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記式
（１）及び（２）で表される特定のハイドロキノン誘導
体又はその塩が、持続的でかつ強力な血行促進効果と優
れた育毛効果を合わせ持ち、さらに皮膚刺激感が無く、
血行促進剤、育毛剤及び外用剤組成物として安全に使用
できることを見出した。

【００１１】すなわち本発明は、下記の一般式（１）：

【００１２】

【化５】

【００１３】〔式中、Ｒ¹は炭素数２〜４のアルキレン
基を示し、Ｒ²は炭素数２〜２４の炭化水素基を示し、
Ａは次式（ａ）：

【００１４】

【化６】

【００１５】（ここで、Ｒ³は水素原子又は炭素数１〜
６の炭化水素基を示し、Ｘは水素原子又は水酸基を示
し、ｍは０〜４の整数を示す）又は（ｂ）−ＣＯＯＨを
示し、ｎは０〜３の整数を示す。〕

【００１６】で表されるハイドロキノン誘導体又はその
塩を含有する外用剤組成物を提供するものである。

【００１７】また本発明は、下記の一般式（２）：

【００１８】

【化７】

【００１９】〔式中、Ｒ¹は炭素数２〜４のアルキレン
基を示し、Ｒ⁴は炭素数１〜２４の炭化水素基を示し、
Ａは次式（ａ）：

【００２０】

【化８】

【００２１】（ここで、Ｒ³は水素原子又は炭素数１〜
６の炭化水素基を示し、Ｘは水素原子又は水酸基を示
し、ｍは０〜４の整数を示す）又は（ｂ）−ＣＯＯＨを
示し、ｎは０〜３の整数を示す。〕

【００２２】で表されるハイドロキノン誘導体又はその
塩を含有する血行促進剤及び育毛剤を提供するものであ
る。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）及び（２）
で表されるハイドロキノン誘導体のうち、Ｒ ¹で示され
る炭素数２〜４のアルキレン基としては、炭素数２〜４
の直鎖又は分岐アルキレン基のいずれでもよく、例えば
エチレン、トリメチレン、１−メチルエチレン、２−メ
チルエチレン、テトラメチレン、１，２−ジメチルエチ
レン等が挙げられる。このうち直鎖アルキレン基が好ま
しく、エチレン及びトリメチレンがより好ましく、特に
エチレン基が好ましい。

【００２４】一般式（１）で表されるハイドロキノン誘
導体のうち、Ｒ²で示される炭素数２〜２４の炭化水素
基としては、炭素数２〜２４の直鎖、分岐鎖若しくは環
状の飽和又は不飽和炭化水素基が挙げられ、例えばエチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、ｎ−ヘ
プチル、イソペンチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキ
シル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−
ドデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−
オクタデシル、イソステアリル基等の炭素数２〜２４の
アルキル基；アリル、オレイル基等の炭素数３〜１８の
アルケニル基；シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロオクチル基等の炭素数５〜８のシクロアルキル基；ベ
ンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、５−フェニルペンチル基等のフェニル−
（Ｃ１−１８）アルキル基である炭素数７〜２４のアラ
ルキル基が挙げられる。このうちＡが式（ａ）である場
合には、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブ
チル、ｎ−ヘプチル、イソペンチル、ｎ−オクチル、２
−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウン
デシル、ｎ−ドデシル等の炭素数２〜１２の直鎖又は分
岐アルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシル等のシ
クロアルキル基；フェネチル基、フェニルプロピル基等
の炭素数８〜１２のアラルキル基が好ましく、特にエチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、ｎ−ヘ
プチル、イソペンチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキ
シル、ｎ−ノニル、フェネチル基が好ましい。

【００２５】また、Ａが（ｂ）−ＣＯＯＨである場合に
は、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−
エチルブチル、ｎ−ヘプチル、イソペンチル、ｎ−オク
チル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、
ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル等の炭素数５〜１２の直
鎖又は分岐アルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等
の炭素数７〜１２のアラルキル基が好ましく、特にｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブ
チル、ｎ−ヘプチル、イソペンチル、ｎ−オクチル、２
−エチルヘキシル、ｎ−ノニル基、フェネチル基が好ま
しい。

【００２６】一般式（１）及び（２）で表わされるハイ
ドロキノン誘導体のうちＲ³で示される炭素数１〜６の
炭化水素基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖若し
くは、環上の飽和又は不飽和炭化水素基が挙げられ、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチ
ルブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；アリル、ブ
テニル基等の炭素数３〜６のアルケニル基；シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３
〜６のシクロアルキル基が挙げられる。このうち、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル基等の炭素数１〜５のアルキル
基；アリル、ブテニル基等の炭素数３〜５のアルケニル
基；シクロプロピル、シクロペンチル基等の炭素数３〜
５のシクロアルキル基が好ましい。

【００２７】一般式（２）で表されるハイドロキノン誘
導体のうち、Ｒ⁴で示される炭素数１〜２４の炭化水素
基としては、炭素数１〜２４の直鎖、分岐鎖若しくは環
状の飽和又は不飽和炭化水素基が挙げられ、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチ
ル、ｎ−ヘプチル、イソペンチル、ｎ−オクチル、２−
エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデ
シル、ｎ−ドデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデ
シル、ｎ−オクタデシル、イソステアリル基等の炭素数
１〜２４のアルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロオクチル基等の炭素数５〜８のシクロアルキ
ル基；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、
４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル基等のフェ
ニル−（Ｃ１−１８）アルキル基である炭素数７〜２４
のアラルキル基が挙げられる。このうちメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、ｎ−ヘ
プチル、イソペンチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキ
シル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−
ドデシル等の炭素数１〜１２の直鎖又は分岐アルキル
基；シクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキ
ル基；ベンジル、フェネチル基等の炭素数７〜１２のア
ラルキル基が好ましく、特にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、イソ
ペンチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノ
ニル、フェネチル基が好ましい。

【００２８】式（ａ）中、ｍは０〜４の整数を示すが、
特に０〜１が好ましい。また、ｎは０〜３の整数を示す
が、特に０〜２が好ましい。一般式（１）及び（２）に
おいて、Ａは効果、溶解性、製造の簡便性から式（ａ）
である場合が好ましい。

【００２９】本発明の一般式（１）及び（２）で表わさ
れるハイドロキノン誘導体のうちＡが（ｂ）−ＣＯＯＨ
である化合物については、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属類、ベリリウム、マグネシウム、
カルシウム等のアルカリ土類金属類、アルミニウム、亜
鉛等の両性金属塩や１級、２級、３級アミン塩及び４級
アンモニウム塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸塩を
形成することができる。

【００３０】本発明の一般式（１）及び（２）で表わさ
れるハイドロキノン誘導体において、特に好ましい具体
的な化合物としては、以下に示すものが挙げられる。

【００３１】

【化９】

【００３２】本発明のハイドロキノン誘導体は公知の方
法により合成することができる。ハイドロキノンをアル
カノール又はアルコキシアルカノールの対応するハロゲ
ン化アルキル又はスルホン酸エステルと塩基性条件下で
反応させることにより、又はハイドロキノンをアルカノ
ール又はアルコキシアルカノールとヘテロポリ酸触媒存
在下（特開昭６０−２１５６４３号公報）で反応させる
ことにより得られるハイドロキノンモノアルキルエーテ
ルを、さらに水酸基を有するアルキルハライド、グリシ
ドール、α−モノクロロ酢酸ナトリウム、エチレンオキ
シド或いはグリシジルアルキルエーテル等と反応させる
ことにより合成することができる（式１）。

【００３３】

【化１０】

【００３４】〔式中、Ｒは次式：

【００３５】

【化１１】

【００３６】（Ｒ¹、Ｒ²、ｎ及びＡは前記と同じものを
示す）を示し、Ｒ'は水素原子又は炭素数１〜６のアル
キル基を示し、Ｙはハロゲン原子又はメシル、トシル基
等を含むアルキルスルホニルオキシ基等の脱離基を示
す。〕

【００３７】このうち、グリセリル基をもつ化合物は、
ハイドロキノンモノアルキルエーテルをケタール誘導体
とした後、これを酸処理により、又はハイドロキノンモ
ノアルキルエーテルとエピクロロヒドリンとの反応によ
り得られるグリシジルエーテルをカルボン酸存在下又は
非存在下のアルカリ加水分解により合成することもでき
る（式２）。

【００３８】

【化１２】

【００３９】〔式中Ｚ¹はハロゲン原子又はアルキルス
ルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒ''はアルキル基
を示し、Ｒは前記と同じものを示す。〕

【００４０】或いは、ハイドロキノンモノアルキルエー
テルをアリル化して得られる化合物を、オスミウム酸化
により合成することもできる（式３）。

【００４１】

【化１３】

【００４２】〔式中、Ｚ²はハロゲン原子を示し、Ｒは
前記と同じものを示す。〕

【００４３】また本発明のハイドロキノン誘導体は、パ
ラメトキシフェノールを水酸基を有するアルキルハライ
ド、グリシドール、α−モノクロロ酢酸ナトリウム、エ
チレンオキシド或いはグリシジルアルキルエーテル等と
反応させて得られる化合物の酸処理により得られるハイ
ドロキノンモノアルキルエーテルをアルキルハライドや
アルカノール又はアルコキシアルカノールのアルキルス
ルホン酸エステルと反応させることにより合成すること
もできる（式４）。

【００４４】

【化１４】 〔式中、Ｚ¹、Ａ、Ｒ、Ｘ及びＲ'は前記と同じものを示
す。〕

【００４５】すなわち、（式１）において、中間体ハイ
ドロキノンモノアルキルエーテルを塩基性条件下合成す
る場合、ハイドロキノンに対して対応するアルキルハラ
イドやアルカノール又はアルコキシアルカノールのスル
ホン酸エステル等をモル比で１〜１０倍程度用い、無溶
媒またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、
ジメチルホルムアミド、水等の溶媒中で０〜１５０℃程
度の温度で反応させて合成することが好ましい。さら
に、目的物は、中間体ハイドロキノンモノアルキルエー
テルに対して水酸基を有するアルキルハライド、グリシ
ドール、α−モノクロロ酢酸ナトリウム、エチレンオキ
シド或いはグリシジルアルキルエーテル等を塩基の存在
下、モル比で１〜１０倍程度用い、無溶媒またはメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルム
アミド、水等の溶媒中で０〜１５０℃程度の温度で反応
させて合成することが好ましい。特に、溶媒として水を
用い、脂溶性の高いアルキルハライドまたはアルキルス
ルホン酸エステル等をハイドロキノンや中間体と反応さ
せる場合には、上記の反応を層間移動触媒の存在下で行
うことが好ましい。上記方法で得られるハイドロキノン
誘導体は、アルカリ水洗等による原料や反応中間体等の
除去、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によ
り精製することもできる。

【００４６】かくして得られる本発明のハイドロキノン
誘導体又はその塩は、優れた血行促進・育毛作用を有
し、人体に対して好ましくない皮膚刺激感をほとんど生
じないという優れた特性を発揮する。

【００４７】さらに化学的安定性に優れ、保存による着
色等もないため、これらの化合物は、末梢血行障害に起
因する各種疾患、例えばしもやけ、冷え性、レイノー症
等に対する予防及び治療剤や育毛剤、或いは外用剤組成
物に配合することができる。

【００４８】本発明の血行促進剤、育毛剤及び外用剤組
成物は、上記ハイドロキノン誘導体又はその塩を１種又
は２種以上混合して用いることができ、また育毛効果又
は血行促進効果を有する植物エキス（特開平９−２６８
１１８号公報、特開平１０−２２６６２１号公報記載）
等を併用することもできる。好適な植物エキスとして
は、ユズ、シナノキ、ボダイジュ、イチョウ、マロニ
エ、ブッチャーブルーム、センブリ等を挙げることがで
きる。

【００４９】本発明の血行促進剤、育毛剤及び外用剤組
成物は、外用医薬品、化粧料（皮膚化粧料、毛髪化粧
料）等の製剤として用いることができる。

【００５０】外用医薬品としては、例えば、薬効成分を
含有する各種軟膏、パップ剤等を挙げることができる。
例えば軟膏剤とする場合には、油性基剤をベースとする
もの、水中油型又は油中水型の乳化系基剤をベースとす
るもののいずれであっても良く、油性基剤としては、例
えば、植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合
成のグリセライド等が挙げられる。薬効成分としては、
特に制限はなく、例えば、鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消
毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じ
て適宜使用することができる。

【００５１】皮膚化粧料としては、種々の形態、例えば
油中水型又は水中油型の乳化型、ペースト状、ジェル
状、固形等の油性又は水性の化粧料とすることができ
る。具体的には、クリーム、化粧乳液、化粧水、美容
液、油性化粧料、口紅、ファンデーション、ローショ
ン、マッサージ剤、育毛剤、入浴剤、歯磨き剤、液体石
鹸、固形石鹸、クリーム状ヘアコンディショナー、皮膚
洗浄料等とすることができる。

【００５２】毛髪化粧料としては、特に制限はなく、例
えばヘアトニック、整髪料、育毛剤等が挙げられ、育毛
剤は、ヘアトニック、ヘアローション、ヘアクリーム、
ヘアコンディショナー、エアロゾール、泡状タイプ等と
することができる。

【００５３】本発明の血行促進剤、育毛剤及び外用剤組
成物を化粧料や外用医薬品として用いる場合のハイドロ
キノン誘導体又はその塩の含有量は、０．００１〜１０
重量％であることが好ましく、０．０１〜５重量％であ
ることが特に好ましい。

【００５４】また、毛髪化粧料として用いる場合のハイ
ドロキノン誘導体又はその塩の含有量は、シャンプー等
にあっては、０．００１〜５％、リンス、トリートメン
ト、コンディショナー、スタイリング剤等にあっては、
０．１〜２０％、ヘアリキッド、ヘアトニック、ヘアロ
ーション、ヘアクリーム、エアロゾール、泡状タイプ等
にあっては、０．０１〜５％が好ましい。

【００５５】

【実施例】以下、実施例等により本発明を具体的に説明
する。各サンプルは、まずハイドロキノンからｎ−ブチ
ルハイドロキノン（化合物１）、ｎ−オクチルハイドロ
キノン（化合物２）又はｎ−ブトキシエチルハイドロキ
ノン（化合物３）を合成し、さらにエーテル化すること
によりそれぞれ合成した。

【００５６】実施例１ ｎ−ブチルハイドロキノン（化
合物１）の合成 ハイドロキノン（１２０ｇ，１．１mol）、蒸留水３６
０ｇ、水酸化ナトリウム（４４ｇ，１．１mol）、ブチ
ルブロミド（２２６ｇ，１．６５mol）を１００℃で１
４時間半加熱攪拌した。室温まで冷却した後、濃硫酸で
弱酸性化した後、酢酸エチル（１８５mL×３）で抽出し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣１７６ｇをトル
エン１リットルに溶解し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（５００mL×３）で洗浄した後、２Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液（５００mL×２）で逆抽出した。逆
抽出した水層をトルエン（１０００mL）で洗浄し、濃硫
酸で酸性化した後、トルエン（１５００mL）で抽出し
た。有機層を蒸留水（１０００mL）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥・ろ過後に減圧下溶媒を留去した。残
渣１５０ｇに活性炭７．４７ｇとエタノール（４５０
ｇ）を加え、４０℃で１時間攪拌・ろ過後、減圧下溶媒
を留去した。得られた粗生成物を蒸留（１１０〜１２０
℃／０．１ｍｍＨｇ）により精製し、化合物１（１１
５．０ｇ、収率６３．０％、ｍｐ６５．１−６５．５
℃）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(200MHz,δ,CDCl₃):0.96(t,3H,J=7.27Hz),1.38-
1.57(m,2H),1.67-1.81(m,2H),3.90(t,2H,J=6.47Hz),4.4
7(s,1H),6.71-6.81(m,4H)

【００５７】実施例２ ｎ−オクチルハイドロキノン
（化合物２）の合成 ハイドロキノン（５９５ｇ，５．４mol）、メタノール
１８００ｇ、炭酸カリウム（７４６ｇ，５．４mol）、
ｎ−オクチルブロミド（５２１ｇ，２．７mol）を４時
間半加熱還流した。反応後、室温まで冷却し、トルエン
（７５０mL）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、蒸留水で有機層を洗浄後、減圧下溶媒を留去した。
得られた粗生成物を再結晶（ｎ−ヘキサン，２００mL）
により精製し、化合物２（３３５ｇ、収率５５．８％、
ｍｐ５８．０−５９．５℃）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.88(t,3H,J=6.82Hz),1.28-
1.42(m,10H),1.68-1.81 (m,2H),3.89(t,2H,J=6.59Hz),
4.67 (s,1H),6.71-6.82 (m,4H)

【００５８】実施例３ ｎ−ブトキシエチルハイドロキ
ノン（化合物３）の合成 ハイドロキノン、ｎ−ブトキシエタノールをトルエンに
溶解し、これにリンモリブデン酸を加え、還流冷却器を
つけたDean-Stark装置を用いて湯浴（１２２−１３１
℃）中、８時間加熱した。反応終了後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄することにより、未反応ハイドロ
キノンを除去後、２Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で逆抽出を行っ
た。逆抽出した水層を酸性化後、トルエン抽出・水洗し
た後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクーゲル蒸留によ
り精製し、オイル状の化合物３（２１５ｇ）を得た。
（収率４１％，b.p.１７５−１８０℃／＜０．１torr）¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.91(t,3H,J=7.26Hz),1.28-
1.46(m,2H),1.53-1.67(m,2H),3.54(t,2H,J=6.67Hz),3.7
6(t,2H,J=4.89Hz),4.05(t,2H,J=4.86Hz),2.66(d,1H,J=
4.25Hz),5.22(s,1H),6.70-6.84(m,4H)

【００５９】実施例４ １−ｎ−ブチル−４−カルボキ
シメチルハイドロキノン（化合物４）の合成 化合物１（５ｇ，３０．１mmol）、蒸留水１０ｇ、水酸
化ナトリウム（１．２ｇ，３０．１mmol）を１００℃で
加熱攪拌しながら、蒸留水１２．５ｇに溶解したクロロ
酢酸ナトリウム（７．０１ｇ，６０．２mmol）を１０分
間かけて滴下した。その温度でさらに１２時間反応させ
た後、４８％ＮａＯＨａｑ．（５．０ｇ）と蒸留水（５
０mL）を加えてさらに１時間反応させ、室温まで冷却し
た。２Ｎ−硫酸（１００mL）を加え系内を酸性化した
後、酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層にＮａ
ＨＣＯ₃２．５２ｇを溶解した蒸留水５０mLを加え析出
した結晶をろ取し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄
後、この結晶に２Ｎ−硫酸（１００mL）及び酢酸エチル
（１００mL）を加え有機層を分離した。有機層を蒸留水
（１００mL×４）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
・ろ過後に減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶（酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン＝２５mL／２５mL）により精製
し、化合物４（２．０５ｇ、収率３０．３％、ｍｐ１１
５．０−１１５．７℃）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.97(t,3H,J=7.27Hz),1.38-
1.56(m,2H),1.67-1.81(m,2H),3.91(t,2H,J=6.45Hz),4.6
3(s,2H),6.80-6.95(m,4H),8.67(br,1H)

【００６０】実施例５ １−ｎ−ブチル−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ハイドロキノン（化合物５）の合成 化合物１（２３０ｇ、１．３８mol）、蒸留水６９０ｇ
を７０℃で撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（２
０mL、ＮａＯＨは化合物１に対して０．１当量含有）と
２−クロロエタノール水溶液（２０mL、２−クロロエタ
ノールは化合物１に対して０．１当量含有）を交互に７
時間かけて１９回滴下した（合計１．９当量）。滴下終
了後、室温まで冷却し、トルエン（８００mL）で抽出
し、有機層を２％ＮａＯＨａｑ．（１００mL×５）、飽
和食塩水（１００mL×１）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥・ろ過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をトル
エン（１００mL）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．（５
００mL×５）、飽和食塩水（５００mL×１）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過後、減圧下溶媒を留去
した。残渣２８６ｇを再結晶（トルエン５７２ｇ）後、
活性炭処理（再結晶後サンプルに対してエタノール２重
量倍、活性炭５重量％使用）により精製し、化合物５
（１３６ｇ、収率４６．９％、ｍｐ７０．５〜７１．４
℃）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.97(t,3H,J=7.28Hz),1.39-
1.57(m,2H),1.68-1.82(m,2H),2.07(t,1H,J=6.11Hz),3.8
8-4.06(m,6H),6.80-6.89(m,4H)

【００６１】実施例６ １−ｎ−ブチル−４−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）ハイドロキノン（化合物６）
の合成 化合物１（２４０ｇ、１．４４mol）、蒸留水７５０ｇ
を還流条件下で撹拌しながら、４８％水酸化ナトリウム
水溶液（１２ｇ、ＮａＯＨは化合物１に対して０．１当
量含有）とα−モノクロロヒドリン水溶液（２５mL、α
−モノクロロヒドリンは化合物１に対して０．１当量含
有）を交互に７時間かけて１９回滴下した（合計１．９
当量）。滴下終了後、室温まで冷却し、酢酸エチル（８
００mL）で抽出し、有機層を飽和食塩水（７００mL×
３）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過後、減
圧下溶媒を留去した。残渣３４０ｇをイソプロピルアル
コール（１２３０mL）、酢酸エチル（３００mL）で順次
再結晶後、活性炭処理（再結晶後サンプルに対してエタ
ノール３重量倍、活性炭５重量％使用）により精製し、
化合物６（９０ｇ、収率２６．０％、ｍｐ９６．０〜９
７．５℃）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.97(t,3H,J=7.29Hz),1.39-
1.57(m,2H),1.68-1.81(m,2H),2.11(t,1H,J=5.82Hz),2.6
6(d,1H,J=4.25Hz),3.68-4.09(m,7H),6.83(m,4H)

【００６２】実施例７ １−カルボキシメチル−４−ｎ
−オクチルハイドロキノン（化合物７）の合成 化合物２（５．０ｇ，２２．５mmol）、炭酸カリウム
（３．１１ｇ，２２．５mmol）、クロロ酢酸ナトリウム
（５．２４ｇ，４５mmol）にメタノール５０ｇを加え、
還流条件下で２１時間、加熱攪拌した。室温まで冷却
し、２Ｎ−硫酸（１００mL）で反応を停止し、酢酸エチ
ル（１００mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥・ろ過後、減圧下溶媒を
留去した。残渣を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出する結晶をろ
取した。得られた粗結晶をメタノール及び水で洗浄後、
２Ｎ−硫酸（１００mL）を加えた溶液を酢酸エチルで抽
出した。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥・ろ過後、減圧下溶媒を留去した。
得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
２０mL／３０mL）により精製し、化合物７（１．２９
ｇ、収率２０．４％、ｍｐ１１９−１２０℃）を白色結
晶として得た。¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.89(t,3H,J=6.78Hz),1.28
(m,10H), 1.68-1.79 (m,2H),3.90(t,2H,J=6.53Hz),4.63
(s,2H),6.85-6.90(m,4H)

【００６３】実施例８ １−（２−ヒドロキシエチル）
−４−ｎ−オクチルハイドロキノン（化合物８）の合成 化合物２（５．０ｇ，２２．５mmol）、炭酸カリウム
（６．２２ｇ，４５mmol）、２−クロロエタノール
（３．６２ｇ，４５mmol）へメタノール２５ｇを加え、
還流条件下で１９時間、加熱攪拌した。室温まで冷却
し、２Ｎ−硫酸（１００mL）で反応を停止し、トルエン
（１００mL）で抽出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥・ろ過後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶
（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０mL／７０mL）により
精製し、化合物８（１．２４ｇ、収率２０．７％、ｍｐ
７２．５−７３．０℃）を白色結晶として得た。¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.89 (t,3H,J=6.56Hz),1.29
-1.43(m,10H),1.76(m,2H),2.06(t,1H,J=6.07Hz),3.87-
4.06(m,6H),6.84-6.95(m,4H)

【００６４】実施例９ １−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−４−ｎ−オクチルハイドロキノン（化合物
９）の合成 化合物２（５．０ｇ，２２．５mmol）、炭酸カリウム
（６．２２ｇ，４５mmol）、α−モノクロロヒドリン
（５．０ｇ，４５mmol）へメタノール２５ｇを加え、還
流条件下で１９時間、加熱攪拌した。室温まで冷却し、
２Ｎ−硫酸（１００mL）で反応を停止し、酢酸エチル
（１００mL）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥・ろ過後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶
（トルエン５０ｇ）により精製し、化合物９（３．７０
ｇ、収率５５．５％、ｍｐ９２．２−９３．５℃）を白
色結晶として得た。¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.88(t,3H,J=6.57Hz),1.29-
1.44(m,10H),1.76(m,2H),2.09(t,1H,J=6.05Hz),2.65(d,
1H,J=4.51Hz),3.71-4.10(m,7H),6.83-6.93(m,4H)

【００６５】実施例１０ １−（３−イソプロピルオキ
シ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−４−ｎ−ブチル
ハイドロキノン（化合物１０）の合成 化合物１（１００ｇ，０．６mol）、グリシジルイソプ
ロピルエーテル（１４６．４ｇ，１．２mol）に蒸留水
（５００ｇ）を加え、５０℃で攪拌し、そこへ、６Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（５０mL，ＮａＯＨ：０．３mol
に相当）を加え、６時間反応させた。反応後、トルエン
で抽出し、有機層を２Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で洗浄するこ
とにより、未反応のモノブチルハイドロキノンを除去し
た。溶媒留去後、単蒸留・スチーミング（スチーム量５
０％対粗生成物）による精製を行い、オイル状の化合物
１０（１２５ｇ、収率７９％）を得た。¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.96(t,3H,J=7.32Hz),1.17
(d,6H,J=6.28Hz),1.38-1.56(m,2H),1.67-1.81(m,2H),3.
49-3.69(m,3H),3.91(t,2H,J=6.45Hz),3.95-3.98(d,2H),
4.09(m,1H)

【００６６】実施例１１ ４−ｎ−ブトキシエチル１−
（３−イソプロピルオキシ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロ
ピル）ハイドロキノン（化合物１１）の合成 化合物３（１００ｇ，０．４８mol）、グリシジルイソ
プロピルエーテル（１１０．４ｇ，０．９５mol）に蒸
留水（５００ｇ）を加え、５０℃で攪拌し、そこへ、
９．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５mL，ＮａＯＨ：
０．２４molに相当）を加え、６時間反応させた。反応
後、トルエンで抽出し、有機層を２Ｎ−ＮａＯＨａｑ．
で洗浄することにより、未反応のモノブチルハイドロキ
ノンを除去した。トッピング後、単蒸留・スチーミング
（スチーム量５０％対粗生成物）による精製を行い、オ
イル状の化合物１１（６９ｇ，収率５０％）を得た。¹ H-NMR(200MHz,δ, CDCl₃):0.92(t,3H,J=7.24Hz),1.18
(d,6H,J=6.16Hz),1.25-1.50(m,2H),1.53-1.67(m,2H),2.
58(d,1H,J=4.56Hz),3.49-3.69(m,5H),3.75(t,2H,J=4.92
Hz),3.95-3.98(dd,2H),4.00-4.17(m,3H),6.85(s,4H)

【００６７】試験例１ モルモット皮膚における血流促
進作用 本発明の化合物塗布による血行促進効果を以下に示す方
法で測定した。モルモット（雄性、９〜１４週齢）は、
測定前日に毛刈り及び電気シェーバーによる剃毛を皮膚
に対して穏やかに行った。試験当日の血流測定３０分前
にも、電気シェーバーによる剃毛を穏やかに行った。上
記モルモット背部を左右に区分し、固定ボックスに保持
した後、多点式レーザードップラー血流計（ＫＢ−２０
１（バイオメディカル社））を装着し、サンプル塗布前
の定常血流量を測定した。次に、血流プローブを一旦は
ずし、左右のどちらかにサンプル溶液（１％溶液）或い
はサンプル希釈溶媒（エタノール／水＝１／１（ｗ／
ｗ））を塗布し（１０μＬ/cm²）、固定ボックスから開
放した状態で放置した。塗布１０分後に再び固定ボック
スに保持し、血流プローブを背部塗布領域に貼り付け血
流量を連続的に測定した。塗布１５分〜２０分後の平均
血流量を求め、サンプル溶液塗布側及びサンプル希釈溶
媒塗布側の定常血流量に対する相対血液上昇量の比を算
出することにより先の定常血流量に対する相対値（％）
を求めた。1つのサンプルにつき４匹のモルモットで試
験を行い、相対値（％）の平均を算出した。結果を表１
に示す。

【００６８】

【表１】

【００６９】その結果、既存の血行促進剤であるニコチ
ン酸−ｄｌ−α−トコフェロールに比べて、本発明の化
合物はすべて同等以上の高い血流促進効果を示した。

【００７０】試験例２ ラット髭器官培養系における髭
伸長促進作用 本発明化合物の育毛活性は、ラット髭器官培養毛の伸長
促進試験により評価した。以下に試験方法を示す。 [試験方法]３〜７日齢のＳＤラットの髭毛包を新藤らの
方法（新藤敏政、坪井良治、日皮会誌、Vol．１０７、
７６９ページ、１９９７年）を一部改変して培養を行っ
た。ラットを氷冷麻酔し、７０％エタノールで皮膚を消
毒した。上唇部皮膚組織をＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣ
Ｏ ＢＲＬ製）培地中に切り出し、皮下組織側より実体
顕微鏡下において、毛包周囲の皮下組織を微細ピンセッ
トで切り除き、毛包漏斗部を微小剪刀にて切断して単離
した髭毛包をＲＰＭＩ １６４０中に集めた。採取した
髭毛包を器官培養シャーレ（Ｆａｌｃｏｎ製）のステン
レスグリッド上に３〜６本ずつ並べ、無血清のＲＰＭＩ
１６４０培地を毛包が浸る程度添加して、５％Ｃ
Ｏ₂、９５％Ａｉｒ、３５℃条件下で培養を行った。培
養開始時に被験物質を０．１μＭになるようにＲＰＭＩ
１６４０培地で調製し、培養系に添加した。髭器官培
養毛包の伸長量は、培養毛包の拡大外観写真を培養開始
時及び２日後に撮影し、両画像の毛球部基底部から毛幹
先端までの長さ変化を測定した。試験は各サンプルにつ
いて３回行い、薬剤無添加をコントロールとして、コン
トロール（１００％）に対する相対値の平均を算出し、
これを髭伸長促進率（％）とした。結果を表２に示し
た。

【００７１】

【表２】

【００７２】その結果、本発明の化合物は全て、コント
ロールに比べて、毛成長を１１０％以上伸長し、育毛効
果に優れていることが明らかとなった。以上の試験結果
から、本発明のハイドロキノン誘導体は、既存の血行促
進剤に比べても、充分かつ高い血行促進効果を持ち、更
に優れた育毛効果も有していることが明らかとなった。

【００７３】実施例９ 次の表３〜５に示す組成の乳化
化粧料を常法により製造した。

【００７４】

【表３】

【００７５】

【表４】

【００７６】

【表５】

【００７７】得られた化粧料は、いずれも肌への刺激が
少なく、良好な血行促進効果が認められた。

【００７８】実施例１０ 次の表６〜８に示す組成のヘ
アトニックを常法により製造した。

【００７９】

【表６】

【００８０】

【表７】

【００８１】

【表８】

【００８２】得られたヘアトニックは、肌への刺激が少
なく、良好な育毛効果が認められた。

【００８３】

【発明の効果】本発明のハイドロキノン誘導体又はその
塩は、持続的で、かつ強力な血行促進効果と優れた育毛
効果を合わせ持ち、更に皮膚刺激がないことから、これ
を含有する血行促進剤、育毛剤及び外用剤組成物は、安
全性の高い皮膚化粧料、毛髪化粧料、外用医薬品又は医
薬部外品として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 17/00 17/00 17/14 17/14 17/16 17/16 Ｆターム(参考） 4C083 AA112 AC022 AC072 AC122 AC171 AC172 AC231 AC232 AC342 AC432 AC442 AC482 AC582 AC712 AD042 AD092 AD152 AD212 AD272 AD632 AD662 CC02 CC05 CC37 DD31 EE10 EE12 EE22 4C206 AA01 AA02 CA34 DB24 MA01 MA04 MA83 NA14 ZA36 ZA89 ZA92

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は炭素数２〜４のアルキレン基を示し、Ｒ²
   は炭素数２〜２４の炭化水素基を示し、Ａは次式
   （ａ）： 【化２】 （ここで、Ｒ³は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素
   基を示し、Ｘは水素原子又は水酸基を示し、ｍは０〜４
   の整数を示す）又は（ｂ）−ＣＯＯＨを示し、ｎは０〜
   ３の整数を示す。〕で表されるハイドロキノン誘導体又
   はその塩を含有する外用剤組成物。
2. 【請求項２】 下記の一般式（２）： 【化３】 〔式中、Ｒ¹は炭素数２〜４のアルキレン基を示し、Ｒ⁴
   は炭素数１〜２４の炭化水素基を示し、Ａは次式
   （ａ）： 【化４】 （ここで、Ｒ³は水素原子又は炭素数１〜６の炭化水素
   基を示し、Ｘは水素原子又は水酸基を示し、ｍは０〜４
   の整数を示す）又は（ｂ）−ＣＯＯＨを示し、ｎは０〜
   ３の整数を示す。〕で表されるハイドロキノン誘導体又
   はその塩を含有する血行促進剤。
3. 【請求項３】 請求項２記載のハイドロキノン誘導体又
   はその塩を含有する育毛剤。