JP6787788B2

JP6787788B2 - 落屑促進活性剤としてのサリチル酸誘導体の使用

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Description

本発明は、皮膚の落屑を促進するおよび／または表皮の再生を刺激することが意図された剤としての、特定のサリチル酸誘導体の使用に関する。

落屑は、皮膚の上層を構成する表皮が絶えず再生されているということに関連する自然現象である。

表皮は、細胞のいくつかの層で構成され、その最深部は、未分化細胞で構成される基底層である。時間が経つにつれて、これらの細胞は分化し、そして表皮の表面に移動して、該細胞が、表皮の表面に角質細胞を形成するまで、その様々な層を成すであろう。これらの角質細胞の積層は、表皮のバリア機能に関与する角質層を構成する。通常の落屑プロセスの経過中に、最表部の角質細胞は表皮の表面から離れる。この表面での欠落は、基底層から表皮の表面へと細胞が移動することにより補償される。皮膚の永続的な再生がある。

該落屑プロセスは、外因性要因（例：ＵＶ照射、汚染など）および／または内因性要因（例：ホルモン変化、年齢など）により影響を受け得ることが知られており、そして特に、表皮の再生の遅延、およびその結果としての皮膚の老化、および／または角質層の肥厚、例えばたこ（ｃａｌｌｏｓｉｔｉｅｓ）の形成を結果し得る。

これはまた、皮膚の外観の変形により反映され得、例えば、乾燥肌、鱗片の出現（ａｒｒｉｖａｌｏｆｓｑｕａｍａｅ）、くすんだ（ｍｕｄｄｙ）、明るくない（ｄｕｌｌ）および／または黄色い肌の色の外観、荒れた皮膚の外観および／または「ひび割れた」皮膚の外観により表わされ得る。

一般的に、落屑剤は、表皮の角質層の表面に位置する死細胞の除去を促すことにより作用する。

落屑、すなわち、表皮の角質層の表面に位置する「死」細胞の除去を促進するこれらの化粧料剤のうちでは、α−ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）、例えば乳酸もしくはグリコール酸、またはβ−ヒドロキシ酸（ＢＨＡ）、例えばサリチル酸が特に挙げられうる。これらの活性剤は、局所施与により、数日後には目に見える落屑を引き起こす。

残念ながら、一部の落屑化合物は、副作用、例えば、皮膚不快感、実際には刺激さえも呈することがある。

サリチル酸に関しては、サリチル酸の５位における脂肪族鎖、特に３〜１１個の炭素原子を有する脂肪族鎖のグラフト化が、サリチル酸の親油性の向上を可能にし、したがって表皮の最初の層との高い親和性がサリチル酸に与えられることが特に示されている。仏国特許出願公開第２５８１５４２Ａ１号明細書および欧州特許出願公開第０３７８９３６Ａ２号明細書は、それぞれ、角質溶解および／または面皰溶解効果のため、および皮膚の老化を処置するためのそのような化合物の使用を開示している。

しかし、上述の活性剤は、より敏感な皮膚、または外部からの刺激、例えば寒さや風により、および／または高濃度で敏感にされた皮膚に施与されると、不快感を引き起こし得、それは、その使用について限定された効果を有し得る。

したがって、上述の副作用を有さない、新規な落屑促進化合物を見出す必要性が存在する。

特に、公知の活性剤と比較して低濃度で用いられる場合に有効であり、良好な耐性を呈し、かつ施与の際または施与の後の不快感がない、利用できる新規な活性剤を有する必要性が依然としてある。

本発明の具体的な目的は、この必要性を満たすことである。

したがって、本発明は、その局面の１つによれば、少なくとも１の下記式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、化粧料的に許容できるその塩、その溶媒和物、例えばその水和物、およびその異性体を、生理学的に許容できる媒体を含む組成物中において、皮膚の落屑を促進するおよび／または表皮の再生を刺激することが意図された化粧料剤として化粧料的に使用する方法に関する。

上記式中、
Ｌは、１〜１２個の炭素原子を有し、かつ１つまたは複数のエチレン性不飽和を有するまたは有さない直鎖状または分岐状炭化水素基を表し、
Ｘは、−ＯＨおよび−ＣＯ_２Ｈから選択される基を表す。

したがって、本発明は、上で定義した式（Ｉ）の該サリチル酸誘導体が皮膚の外観および／またはきめの改善にきわめて有用であることを示すという驚くべき観察に特に基づく。有利なことに、かつ以下の例で実証されているように、これらの誘導体は、落屑特性を良好な耐性と関連して呈し、施与の際および／または施与の後に不快感を生じることなく表皮のモルホロジーを保持する。

したがって、本発明は、皮膚の欠陥に対処する、皮膚の起伏を均一にする、肌の色を均一にする、毛穴を閉じる、平滑化効果の付与により隆起を除去する、表面の凹凸および皮膚の微小起伏を少なくする、肌の色の輝き（ｒａｄｉａｎｃｅ）を改善するおよび／またはメイクアップの摩耗特性を改善する、および／または体または顔の表面におけるクレンジング作用および死細胞の除去を促進することが意図された組成物中における、少なくとも１つの式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、またはその塩および／もしくは溶媒和物および／もしくは異性体の１つの化粧料的使用に関する。

別の局面によれば、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、またはその塩および／もしくは溶媒和物および／もしくは異性体の１つを含む組成物を用いる化粧料的処置法に関し、この組成物は、皮膚の欠陥に対処する、皮膚の起伏を均一にする、肌の色を均一にする、毛穴を閉じる、平滑化効果の付与により隆起を除去する、表面の凹凸および皮膚の微小起伏を少なくする、肌の色の輝きを改善するおよび／またはメイクアップの摩耗特性を改善することが意図される。

本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、またはその塩および／もしくは溶媒和物および／もしくは異性体の１つ、またはそれ／それらを含む組成物が皮膚または粘膜に施与されることを特徴とする、肌の色の輝きを促進する、および／または皮膚および／または粘膜の表面凹凸を抑制する化粧料的処置法に向けられる。

これらの方法の実行に関して、式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、またはその塩および／もしくは溶媒和物および／もしくは異性体の１つ、またはそれを含む組成物は、目に見えるおよび／または触ってわかる皮膚の凹凸を抑えるために、例えば瘢痕を抑える、表面を平滑化するおよび／または壊死した皮膚を特に口唇から除去するために、皮膚の任意の領域、特に顔、首および肩もしくは手、または口唇に施与され得る。

確かに式（Ｉ）の誘導体の幾つかは、既に従来技術に記載されている。しかし、本発明者らの知る限り、本発明の目的に用いられたことはない。

例えば、Junia M. Pereira et al., Biorganic & Medicinal Chemistry、16 (2008), 8889-8895は、トリパノソーマクルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｃｒｕｚｉ）が起源のグリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としての医薬目的の下記式の化合物Ａを開示している。

国際公開第２００６／０４２３９１号パンフレットは、その一部で、本発明による化合物の使用を示しているが、ＵＶ吸収の目的で示している。

結果として、本発明者らの知る限り、一般式（Ｉ）の該サリチル酸誘導体ならびにその塩および／または溶媒和物および／または異性体は、落屑特性に関して初めて特徴づけられる。

別の局面によれば、本発明は、式（Ｉ）のいくつかの誘導体自体、およびそれらを含む組成物、特に化粧料組成物に関する。

特に、これらの新規な化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物、化合物Ｃ、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｃ）の化合物および／または一般式（Ｉｄ）の化合物、または以下に詳細に記載されているそれらの塩、溶媒和物もしくは異性体の１つである。本発明はまた、以下で定義される一般式（Ｉａ）の化合物、化合物Ｃ、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｃ）の化合物および／もしくは一般式（Ｉｄ）の化合物から選択される少なくとも１つのサリチル酸誘導体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは異性体の１つを、生理学的に許容できる媒体中に含む組成物、特に化粧料組成物に関する。好ましい代替形態によれば、そのような組成物は、以下で定義される化合物Ｂ、またはその塩および／もしくは溶媒和物の１つを少なくとも含む。

本発明の他の特性および利点は、例示の目的で示され、限定を示唆しない後続の説明を読むと、より明らかになるであろう。

文の継続において、「．．．〜．．．」、「．．．〜．．．の範囲」および「．．．〜．．．の間で変わる」という表現は、同等であり、別段指示がない限り、限界が含まれることを意味するよう意図されている。

別段指示がない限り、「を含む」という表現は、「少なくとも１つを含む」として理解されるべきである。

本発明によるサリチル酸誘導体
上で言及されているように、本発明は、下記式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、ならびに化粧料的に許容できるその塩および／またはその溶媒和物、例えばその水和物、および／またはその異性体の少なくとも１つの化粧料的使用に基づく。

本発明の一実施形態によれば、天然起源のまたは再生可能起源のサリチル酸誘導体を使用することもできる。

「天然起源」の化合物は、他の化合物を結果する構造的修飾であり得る修飾をもたらす１つまたは複数の追加の化学的または工業的処理に付されている天然の化合物を意味すると理解される。

本発明による式（Ｉ）のサリチル酸誘導体の化粧料的に許容できる塩は、上記化合物の従来の非毒性塩を含む。

本発明の意味の範囲内で、化粧料的に許容できる、および生理学的に許容できるという用語は同等である。

化粧料的に許容できる塩は、それを含む組成物の局所投与に適する任意の塩を意味することが意図される。

化粧料的に許容できる塩は、好ましくは、化粧料的にまたは皮膚科学的に許容できる塩、すなわち、不快な臭いまたは外観を有さずかつ局所投与経路と完全に適合する塩である。該組成物が局所的に、すなわち、対象としているケラチン性物質の表面での施与により投与されることが意図される場合には、そのような化合物は、特に、使用者に許容できない刺激感（ｓｔｉｎｇｉｎｇ）、こわばり（ｔｉｇｈｔｎｅｓｓ）または赤みを引き起こさないときに生理学的に許容できると考えられる。

これらの塩は、有機または無機であり得る。

無機塩のうち、特に、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、ストロンチウムもしくはマグネシウム塩、または遷移金属塩、例えば銅、鉄もしくはマンガン塩が挙げられうる。

有機塩のうち、カチオン形態のアミン、すなわち第一級、第二級または第三級アンモニウム、および第四級アンモニウムが挙げられうる。特に、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのカチオン形態が関係し得る。

本発明の特定の形態によれば、該塩は、ＬまたはＤ型のアミノ酸のカチオン形態、例えばリジン、アルギニン、アラニンまたはトリプトファンのカチオン形態、あるいは下記式（ＩＶ）の第四級アンモニウムである。

上記式中、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なり、１〜１２個の炭素原子を有する飽和直鎖状炭化水素基を表し、
Ｙは、２〜６個の炭素原子を有する飽和直鎖状炭化水素基を表す。

本発明による式（Ｉ）のサリチル酸誘導体の許容できる溶媒和物は、従来の溶媒和物、例えば、溶媒の存在故に上記化合物の調製の最終段階中に形成されるものを含む。例として、水または直鎖状もしくは分岐状アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノールの存在故の溶媒和物が挙げられうる。

「異性体」という用語は、本発明の意味の範囲内で、光学異性体および／または幾何異性体（エチレン性不飽和のシス／トランス異性）として理解されるべきであり、異性体は、光学異性体の混合物、特にラセミ混合物を包含する。

本発明の文脈において、「炭化水素基」は、炭素原子および水素原子で構成される脂肪族基を意味すると理解される。別段指示がない限り、そのような基は１〜１２個の炭素原子を有し得、直鎖状または分岐状であり得、１つまたは複数のエチレン性不飽和を有し得または有さない。

本発明による炭化水素基は、一価または二価であることができる。炭化水素基は、２つの他の構造部に結合される場合には「二価」といわれる。炭化水素基は、１つの他の構造部のみに結合される場合には「一価」といわれる。

本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、またはその塩および／もしくは溶媒和物および／もしくは異性体の１つが使用され得、ここで、Ｌが、６〜１０個の炭素原子を有し、かつ１つまたは複数のエチレン性不飽和を有しまたは有さない直鎖状または分岐状炭化水素基を表す。

好ましくは、Ｌは、６〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖状炭化水素基を表す。特に、Ｌは、ヘプチレンまたはオクチレン基を表す。

特に、Ｌがヘプチレン基を表す場合には、下記化合物Ｂ：

またはその塩および／もしくは溶媒和物の１つを形成するために、Ｘは、有利には−ＣＯ_２Ｈ基を表し得る。

特に、Ｌがオクチレン基を表す場合には、下記化合物Ａ：

またはその塩および／もしくは溶媒和物の１つを形成するために、Ｘは、有利には−ＯＨ基を表し得る。

したがって、式（Ｉ）のサリチル酸誘導体は、有利には、上述の化合物ＡおよびＢ、ならびにそれらの塩および／または溶媒和物から選択される。

もちろん、本発明によれば、式（Ｉ）に対応するサリチル酸誘導体、またはその塩および／もしくは溶媒和物および／もしくは異性体の１つは、単独で、または式（Ｉ）の他の誘導体、またはその塩および／もしくは溶媒和物および／もしくは異性体の１つとのあらゆる比率での混合物として使用されることができる。

上述されているように、式（Ｉ）の誘導体のいくつかは新規である。

結果として、本発明はまた、これらの化合物そのものに向けられる。

したがって、その局面の１つによれば、本発明は、
下記式（Ｉａ）：

（上記式中、Ｌ_１は、３〜１２個の炭素原子を有し、かつ１つまたは複数のエチレン性不飽和を有しまたは有さない直鎖状または分岐状炭化水素基を表す）
の化合物、およびその化粧料的に許容できる塩、その溶媒和物、例えば水和物、およびその異性体、ならびに
下記化合物Ｃ：

および化合物Ｃの化粧料的に許容できる塩および／または溶媒和物、例えば水和物、
から選択される化合物に関する。

特に、式（Ｉａ）の化合物は、有利には、下記式Ｂ：

の化合物、およびその化粧料的に許容できる塩および／またはその溶媒和物、例えば水和物、であり得る。

本発明はまた、下記式（Ｉｂ）：

（上記式中、Ｌ_２は、２〜１２個の炭素原子を有し、かつ１つまたは複数のエチレン性不飽和を有する直鎖状または分岐状炭化水素基を表す）
の化合物、およびその化粧料的に許容できる塩、その溶媒和物、例えば水和物、およびその異性体に向けられる。

本発明の別の対象物質は、下記式（Ｉｃ）：

（上記式中、ｎは２、３、４、５、７、９、１１および１２から選択される整数である）
の化合物、およびその化粧料的に許容できる塩、その溶媒和物、例えば水和物、およびその異性体に関する。

別の局面によれば、本発明はまた、下記式（Ｉｄ）：

（上記式中、Ｌ_３は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和の分岐状炭化水素基を表す）
の化合物、およびその化粧料的に許容できる塩、その溶媒和物、例えば水和物、およびその異性体に関する。

したがって、本発明は、上記で定義された一般式（Ｉａ）、化合物Ｃ、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉｃ）の化合物、一般式（Ｉｄ）の化合物、その塩および／もしくは溶媒和物および／もしくは異性体の１つ、ならびにそれらの混合物から選択される少なくとも１つのサリチル酸誘導体を、生理学的に許容できる媒体中に含む組成物、特に化粧料組成物に関する。好ましい代替形態によれば、そのような組成物は、化粧料組成物であり、上で定義した化合物Ｂを少なくとも含む。

本発明によるサリチル酸誘導体の調製
本発明による、式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、特に化合物ＡおよびＢ、ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）ならびに化合物Ｃのサリチル酸誘導体は、下記スキームで例示されている様々な方法に従って調製されることができ、このスキームによれば、Ｘが−ＯＨ基または−ＣＯ_２Ｈ基を表す。

これらの段階の各々の遂行は、明らかに、当業者の能力の結果として起きる。

したがって、Ｘ＝ＣＯ_２Ｈの場合の式（Ｉ）の化合物、特に新規化合物（Ｉａ）および化合物Ｃは、下記スキーム１に従って調製されることができる：

特に、式（Ｉ）の化合物は、このようにして化合物１ｃ（ｘ＝１〜１２）から得られることができる。リチウムの存在下における３−フルオロアニソール１ａと１ｃとの反応は、化合物２ｂを生じる。二酸化炭素を用いた２ｂの処理、酸加水分解、次いでジアゾメタンを用いた処理は、化合物３ｂを得ることを可能にする。アルコール３ｂのカルボン酸への変換は、ＰＢｒ_３の存在下での臭素化、続いてシアン化カリウムを用いた処理を行うことにより実行されることができる。最後に、Ｘ＝ＣＯ_２Ｈである化合物（Ｉ）は、例えばジクロロメタン中のＢＢｒ_３との反応、続いてプロトン性溶媒、例えばエタノール中での水酸化ナトリウムを用いた処理により得られることができる。

Ｘ＝ＯＨの場合の式（Ｉ）の化合物、特に、構造（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）を有する新規化合物は、スキーム２に従って得られることができる。

特に、Ｘ＝ＯＨである式（Ｉ）のこれらの化合物は、化合物１ｂ（Ｌは上述のものと同一の意味を有する）から得られることができる。リチウムの存在下における３−フルオロアニソール１ａと１ｂとの反応は、化合物２ａを生じる。二酸化炭素を用いた２ａの処理、次いで酸加水分解およびジアゾメタンを用いた処理は、化合物３ａを得ることを可能にする。例えば、３ａとジクロロメタン中のＢＢｒ_３との反応、続いて、プロトン性溶媒、例えばエタノール中の水酸化ナトリウムを用いた処理は、Ｘ＝ＯＨである化合物（Ｉ）を生じる。

さらに、下記式を有する化合物ＡおよびＢはまた、カシューナッツの殻から抽出される天然の出発原料から開始する別の方法に従って得られ得る。

化合物Ａは、国際公開第２０１１／１３８６０８号（ＢａｎｇｏｒＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）パンフレットに記載されている方法を用いることにより得られることができる。この方法では、還元段階は、亜鉛を用いて、またはＰｄ／Ｃを用いる接触水素化により実行されることができる。

化合物Ａの合成はまた、Bioorg. & Med. Chem., 2008, 8889-8895、およびJ. Braz. Chem. Soc., 2005, 16, 1217-1225に記載されている。

化合物Ｂの調製に関しては、第１段階は、Polimeros, 2011, 21, 156-160に記載されている方法による、６０％〜８０％のアナカルド酸を含むカシューナッツ（アナカーディムオシデンタール（Ａｎａｃａｒｄｉｕｍｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｅ））の殻から抽出される「未加工の」または「天然の」液体（ＣＮＳＬ）（カシューナッツ殻液体）の調製からなる。

第２段階では、アナカルド酸の混合物が、例えばJ. Agric. Food Chem., 2001, 49, 2548-2551に記載されている方法、および下記スキーム３により例示されている方法に従って、「天然の」ＣＮＳＬから単離される。

第３段階では、化合物Ｂが、オゾン分解、続いて、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元処理によるオゾニドの開裂、またはＰｄ／ＣまたはＮａＢＨ_４を用いた接触水素化および酸素分子の存在下での生成したアルデヒドの酸化により、該アナカルド酸の混合物から得られることができる。後者の段階は、以下の実施例２に詳細に記載されている。

本発明による化粧料組成物および使用
上記から分かるように、本発明による式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、特に化合物ＡおよびＢ、ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）および化合物Ｃのサリチル酸誘導体、およびそれらの化粧料的に許容できる塩、それらの溶媒和物、例えばそれらの水和物、およびそれらの異性体が、本発明の文脈において、特にそれらの落屑特性のために用いられる。

これらの目的のために、それらが組成物、特に、化粧料的使用を有するものに有利に配合される。

本発明による組成物または使用において考慮される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）を有する式（Ｉ）のサリチル酸誘導体の量、特に、化合物Ａ、Ｂおよび／またはＣの量は、望ましい化粧料的効果に依存し、したがって大幅に変わり得る。

当業者は、一般的な知識に基づいて、適切な量を容易に決定することができる。

指示として、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）または化合物Ｃに対応する１つもしくは複数のサリチル酸誘導体、またはそれらの塩および／もしくは異性体および／もしくは溶媒和物の１つは、該組成物の総重量に対して、０．０１重量％〜２０重量％、さらに適切には０．０１重量％〜１０重量％、特に０．１重量％〜５重量％の範囲の誘導体の含有量で組成物中に用いられることができる。

一般的に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）または化合物Ｃのサリチル酸誘導体、またはその塩および／もしくは異性体および／もしくは溶媒和物の１つは、該組成物の総重量に対して、０．０１重量％〜２０重量％、さらに適切には０．０１重量％〜１０重量％、好ましくは０．１重量％〜５重量％の範囲の活性物質の濃度で局所的様式で使用されることができる。

本発明によるこのまたはこれらのサリチル酸誘導体は、生理学的に許容できる媒体、すなわちすべてのケラチン性物質、特に皮膚と適合する媒体を含む組成物に配合される。

したがって、本発明による組成物は、水性相を含むことができる。水性相は、１つまたは複数の有機溶媒、例えばＣ_１〜Ｃ_８アルコール、特にエタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはｎ−ブタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコールまたはブチレングリコールおよびポリオールエーテルとの混合物から形成される、またはそれらの混合物から形成されない、水性または水性／アルコール性媒体であることができる。

本発明による組成物はまた、無水であり得る。

本発明による組成物はまた、エマルションであり得る。そのとき、脂肪相の比率は、該組成物の総重量に対して５重量％〜８０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％の間で変わり得る。

この脂肪相はまた、油に加えて、対象の用途の分野に通常使用されるガムまたはワックスを含み得る。

本発明に使用されることができる油またはワックスとして、ミネラル油（液体石油）、植物油（シアバターの液体画分、ヒマワリ油、アンズ油、米糠油など）、動物油（ペルヒドロスクアレン）、合成油（プルセリン油）、シリコーン油またはワックス（シクロメチコン、ジメチコン）、フッ素化油（ペルフルオロポリエーテル）、ミツロウ、カルナウバワックス、パラフィンワックス、シアバターまたは水添ホホバ油が挙げられうる。脂肪アルコール（セチル、ステアリルなど）および脂肪酸（ステアリン酸など）は、これらの油に加えられることができる。

結果として、本発明による対象の組成物は、化粧料に通常使用される任意の配合物形態で提供され得る。したがって、それらは、水性、水性／アルコール性または油性の溶液、ローションまたは漿液タイプの分散物、無水または油性のゲル、水性相中への脂肪相の分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）により得られる、液体または半液体の粘度の乳液タイプのエマルション、軟らかい半固体または固体の粘度のクリームまたはゲルタイプの懸濁物またはエマルション、マイクロエマルションまたはマイクロカプセル、イオン性および／または非イオン性タイプの微小粒子または小胞（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）の分散物の形態で提供され得る。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。

好ましくは、本発明による組成物は、水性組成物である。

本発明による組成物は、化粧料分野における通常の補助剤、例えば親水性または親油性ゲル化剤、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、溶剤、香料、フィラー、スクリーニング剤、顔料、消臭剤、ｐＨ剤および着色料をさらに含むことができる。

親水性ゲル化剤として、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリルコポリマー、例えばアクリレート／アルキルアクリレートコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリサッカリド、クレイおよび天然ゴムが特に挙げられ、親油性ゲル化剤として、改質クレイ、例えばベントン、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカおよびポリエチレンが挙げられうる。

これらの様々な補助剤の量は、対象の分野で従来使用されている量、例えば該組成物の総重量の０．０１％〜２０％である。

それらの性質に応じて、こうした補助剤は、脂肪相または水性相に導入されうる。いかなる事例でも、こうした補助剤およびそれらの比率は、本発明によるサリチル酸誘導体の望ましい性質に害を与えないように選択されるであろう。

本発明による組成物は、特に、顔、手もしくは体の保護、処置もしくはケア用クリーム、または保護もしくはケア用ボディミルク、または皮膚および粘膜のケアのためのまたは皮膚のクレンジングのためのローション、ゲルもしくはフォーム、またはマスクまたはパッチを有利に構成することができる。

これらは、石鹸またはクレンジングバーを構成する固体調製物からなり得る。

本発明に従って使用されることができる組成物はまた、加圧推進剤をも含むエーロゾル組成物の形態で包装され得る。

本発明による組成物は、このように、有利には、顔または体の皮膚をクレンジングすることが意図された組成物であり得、ここで、該クレンジング剤の作用は、クレンジングされた表面からの死細胞の除去を促進することにより強化されるであろう。

本発明による、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）または化合物Ｃのサリチル酸誘導体、またはその塩および／もしくは異性体および／もしくは溶媒和物の１つは、このように、皮膚および／または粘膜、特に口唇の表面状態を改善することが意図されたケア組成物に特に有利である。本発明による、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）または化合物Ｃのサリチル酸誘導体の少なくとも１つ、またはその塩および／もしくは異性体および／もしくは溶媒和物の１つを含む組成物はまた、皮膚および／または口唇の表面に存在する粗さおよび／または壊死した皮膚の除去に特に有効である。

本発明による組成物は、特に、皮膚の粗さのスクラブに適している剥離性組成物であり得る。これらはまた、より厚い角質層、例えばたこ（ｃａｌｌｕｓｅ）を除去することを可能にするピーリング組成物であり得る。

本発明による、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）または化合物Ｃのサリチル酸誘導体の少なくとも１つ、またはその塩および／もしくは異性体および／もしくは溶媒和物の１つを含む組成物は、このように、顔、首、粘膜または体の任意の他の皮膚領域へ施与されることに特に向けられる。

施与時間は、対象の配合物の性質、該組成物における本発明によるサリチル酸誘導体の濃度、および望ましい効果に応じて変化するであろう。

指示として、組成物は、１分〜１２時間にわたり皮膚と接触して留まることができ、この接触時間の終わりに除去され得、または除去されない。施与は１日１回または１日に２回、または１週間に１回であり得、１週間〜６カ月間にわたり繰り返されうる。この期間に関しては、難なく延長される、または再開されることが可能である。

本発明は、以下の実施例においてより詳細に例示される。これらの実施例は、本発明の範囲を何ら限定するものでない。

実施例１：化合物Ａの合成

J. Agric. Food Chem., 2001, 49, 2548-2551に記載された方法に従って調製されたアナカルド酸の混合物２ｇが、−７８℃で２時間にわたり酢酸エチル５０ｍｌ中でオゾン分解された。上記反応は、アナカルド酸が消失するまで薄層クロマトグラフィーによりモニターされる。溶媒の蒸発後、得られた混合物は、４時間にわたりエタノール５０ｍｌ中の５％パラジウム／炭素（０．２４ｇ）の存在下で水添される。上記触媒はセライトを通して濾別され、濾液は減圧下で蒸発される。シリカゲルを通したクロマトグラフィー（２０／１〜５／１の体積比の石油エーテル／酢酸エチル）による精製は、中間体アルデヒド１（０．７ｇ）を得ることを可能にする。その後、この中間体は、メタノール１００ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム１．５当量（１００ｍｇ）を環境温度で２時間にわたり使用することにより還元され、０．１Ｍの塩酸溶液を用いた洗浄操作、２ｘ１００ｍｌの酢酸エチルによる抽出および減圧下での溶媒の蒸発の後に、化合物Ａ０．４２ｇを白色固体の形態で生じる。

ＮＭＲスペクトルおよび元素分析が、予想される化合物の構造を確実にする。

実施例２：該化合物Ｂの合成：

J. Agric. Food Chem., 2001, 49, 2548-2551に記載された方法に従って調製されたアナカルド酸の混合物２ｇが、−７８℃で２時間にわたり酢酸エチル５０ｍｌ中でオゾン分解された。上記反応は、アナカルド酸が消失するまで薄層クロマトグラフィーによりモニターされた。溶媒の蒸発後、得られた混合物は、４時間にわたりエタノール５０ｍｌ中の５％パラジウム／炭素（０．２４ｇ）の存在下で水添される。上記触媒はセライトを通して濾別され、濾液は空気中で７２時間にわたり撹拌される。次いで、該媒体は減圧下で蒸発され、残渣は、シリカゲルを通したクロマトグラフィー（２０／１〜５／１の体積比の石油エーテル／酢酸エチル）により精製されて、化合物Ｂ０．４２ｇを白色固体の形態を生じる。

実施例３：化合物ＡおよびＢの落屑活性の評価
この試験は、角質層の凝集（ｃｏｈｅｓｉｏｎ）を観察することによる、単純な溶液中における活性剤の落屑能の検出に向けられる。

エタノール中に５重量％で生存条件下で維持された切除された皮膚に対する角質溶解効果が評価された。該試験は、腹部または乳房縮小整形手術から生じた生存能力のあるヒト皮膚で実行された（ドナー６名）。

プロトコールは、該試験溶液を、生存条件下で維持された皮膚試料に施与することからなる。試験された生成物は、試料１ｃｍ^２当たり１５μｌの比率で施与され、そしてすすぎ落とされない。施与は２回（Ｄ０で、および次いで２４時間後にＤ１で）実行される。角質層のモルホロジーが、最初の施与から４８時間後のＤ２で、生検により分析される。

施与された溶液は下記：
エタノール中に５重量％の実施例１の化合物Ａ、および
エタノール中に５重量％の実施例２の化合物Ｂ
である。

比較として、幾つかの試料には溶液が施与されず、これを対照と言う。

角質層の組織学的分析は、ヘマラウン−エオシンを用いた染色後に皮膚切片で実行される（倍率４００）。角質層の凝集の減少は、下記スコアで表現される。
スコア０：変化がみられない
スコア１：軽度の減少
スコア２：中程度の減少
スコア３：高度の減少
スコア４：落屑を伴うきわめて高度の減少

得られた結果を下記表に示す。６の試料が試験のそれぞれに使用された（対照、化合物Ａおよび化合物Ｂ）。対照に対する差の有意性を評価するために、対応スチューデント検定（ｐ＜０．０５）が実行された。

このように、５％の化合物ＡおよびＢは、実際に、角質層の凝集の減少を引き起こす。この減少は、対照皮膚に関して統計的に有意であり、この濃度での落屑効果を例証する。

化合物ＡおよびＢの落屑特性を立証するため、およびこうした処理への皮膚の耐性を評価するために、対照の皮膚のモルホロジーが、エタノール中に５重量％の含有量で存在するＡでおよびＢで処置された皮膚試料のモロホロジーと、上記プロトコールに従ってさらに比較された。

ＡおよびＢの落屑特性を評価するために、角質層の外観が試験され、そして、表皮のモロホロジーが、これらの化合物に関する皮膚の耐性を決定するために観察された。

角質層の凝集の減少、および表皮のモロホロジーの保存が観察され、これらは、化合物ＡおよびＢの落屑特性を、皮膚の良好な耐性と組み合わせて、明らかに示す。

実施例４：組成物の例
顔への局所施与のための３つの組成物が調製される。

これらの組成物は、望ましい効果に従って、１日１回、または１週間に１回の割合で顔に施与されることができる。

Claims

下記式（Ｉ）：

（式中、
Ｌは、６〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖状炭化水素基を表し、
Ｘは、−ＯＨおよび−ＣＯ_２Ｈから選択される基を表す）
のサリチル酸誘導体、ならびにその化粧料的に許容できる塩、およびその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つを、生理学的に許容できる媒体を含む組成物中において、皮膚の落屑を促進するおよび／または表皮の再生を刺激することが意図された化粧料剤として化粧料的に使用する方法。
上記組成物が、皮膚の外観および／またはきめを改善することに向けられることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
上記組成物が、皮膚の起伏を均一にする、肌の色を均一にする、毛穴を閉じる、平滑化効果の付与により隆起を除去する、表面の凹凸および皮膚の微小起伏を少なくする、肌の色の輝きを改善する、メイクアップの摩耗特性を改善する、および／または体もしくは顔の表面におけるクレンジング作用および死細胞の除去を促進する
ことに向けられることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
上記サリチル酸誘導体が、下記化合物ＡおよびＢ、それらの塩および／または溶媒和物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
下記式（Ｉａ）：

（式中、Ｌ１は、６〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖状炭化水素基を表す）
の化合物、およびその化粧料的に許容できる塩、およびその溶媒和物からなる群から選択される化合物。
下記式Ｂ：

の化合物、ならびにその化粧料的に許容できる塩および／またはその溶媒和物からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
請求項５〜６のいずれか一項で定義された少なくとも１つのサリチル酸誘導体またはそれらの混合物の１つを生理学的に許容できる媒体中に含む組成物。
請求項６で定義された化合物Ｂを少なくとも含む、請求項７に記載の組成物。
落屑を促進するおよび／または表皮の再生を刺激することが意図された化粧料的処置法であって、請求項１〜４のいずれか一項で定義された式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、その塩および／もしくは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つ、またはそれを含む組成物を皮膚へ施与することを含むことを特徴とする、上記化粧料的処置法。
肌の色の輝きを促進するおよび／または皮膚および／または粘膜の表面の凹凸を減少させる化粧料的処置法であって、請求項１〜４のいずれか一項で定義された式（Ｉ）のサリチル酸誘導体、その塩および／もしくは溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つ、またはそれを含む組成物が、皮膚または粘膜へ施与されることを特徴とする、上記化粧料的処置法。