JP2003137789A

JP2003137789A - 一酸化窒素消去剤

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Publication number: JP2003137789A
Application number: JP2001337858A
Authority: JP
Inventors: Kazuaki Kikuchi; 数晃菊地
Original assignee: Yaizu Suisan Kagaku Kogyo Co Ltd
Current assignee: Yaizu Suisan Kagaku Kogyo Co Ltd
Priority date: 2001-11-02
Filing date: 2001-11-02
Publication date: 2003-05-14
Anticipated expiration: 2021-11-02
Also published as: JP4373634B2

Abstract

(57)【要約】【課題】人体に対する安全性が高く、効果的に一酸化
窒素を除去できる一酸化窒素消去剤を提供する。【解決手段】グルコサミン、重合度２〜１０のキトサ
ンオリゴ糖、重合度１１〜１００の低分子キトサン及び
それらの塩から選ばれた少なくとも１種を有効成分とし
て含有させて、一酸化窒素消去剤を得る。この一酸化窒
素消去剤は、好ましくは飲食品、医薬品、又は化粧品か
ら選ばれた１種に添加して用いられる。また、特にグル
コサミン及び／又はその塩を有効成分として含有する場
合、タバコ用フィルター、空気清浄器用フィルター、エ
アコンディショナー用フィルター又は自動車のマフラー
用フィルターから選ばれた１種の成分として用いること
もできる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、甲殻類の殻等から
得られるグルコサミン等を有効成分として含有する安全
性の高い一酸化窒素消去剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】一酸化窒素（以下、ＮＯという）は、大
気汚染物質として問題となっている窒素酸化物（ＮＯ
ｘ）の一種であり、大気中で酸化されて二酸化窒素（Ｎ
Ｏ₂）になる。二酸化窒素は、高濃度で呼吸器に影響を
及ぼすほか、酸性雨や化学オキシダントの原因物質にな
ると言われている。また、空気中のＮＯは、酸化剤とし
て働き、皮脂に含まれる不飽和脂肪酸等を攻撃して、肌
荒れ等を引き起こす原因となる可能性も指摘されている
（大久保洋一ら：大気汚染学会誌，25(3)，212-220，19
90）。

【０００３】ＮＯの発生原因は、主として石油等の化石
燃料の燃焼によるものであり、工場、自動車、家庭等か
ら排出されている。また、より身近な例としてタバコの
煙中にも存在することが知られている（Shinagawa, K.
et al： Biochem. Biophys.Res. Commun, 253, 99−10
3, 1998）。

【０００４】一方、ＮＯは生体内にも存在することが知
られている。生体内のＮＯ（以下、生体内ＮＯという）
は、Ｌ−アルギニン、ＮＡＤＰＨ、テトラヒドロビオプ
テリン、カルモジュリン等を基質としてＮＯ合成酵素
（以下、ＮＯＳという）により作られ、極めて重要な生
理活性分子として機能している。例えば、血管内皮由来
弛緩因子（ＥＤＲＦ）の正体はＮＯであり、その他、神
経系における情報伝達物質や免疫系での異物攻撃の役割
を担っていることが知られている。

【０００５】生体内ＮＯの作用には二面性があり、産生
量が多すぎても少なすぎても疾病に結びつく。例えば、
敗血症は、過剰なＮＯ産生によって血管が拡張されて急
激な血圧低下によりショック状態（敗血症性ショック）
を引き起こすことが知られている。また、過剰に産生し
たＮＯは、マクロファージが産生する活性酸素と反応し
て強力な酸化剤となり、神経細胞障害や動脈硬化を引き
起こす原因となったり、マクロファージ等の免疫細胞自
身を破壊する可能性も指摘されている。

【０００６】過剰に産生された生体内ＮＯを低減する手
段として、ＮＯＳを不活性化する阻害剤（以下、ＮＯＳ
阻害剤という）やＮＯと速やかに反応する消去剤（以
下、ＮＯ消去剤という）等の使用が挙げられる（吉村哲
彦著：「ＮＯ（一酸化窒素）宇宙から細胞まで」、p.11
3−134、共立出版（1998））。このようなＮＯＳ阻害剤
としては、Ｎ^ω−モノメチル−Ｌ−アルギニン、Ｎ^ω−
ジメチル−Ｌ−アルギニン、Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギ
ニン等のＬ−アルギニン誘導体やアミノグアニジンやＳ
−エチルイソチオウレア等のアルギニン類似化合物が挙
げられる。また、ＮＯ消去剤としては、例えば、ジエチ
レントリアミン５酢酸の鉄錯体、デスフェリオキサミン
の鉄錯体、ヒドロキソコバラミン等が挙げられる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
ようなＮＯＳ阻害剤を投与した臨床的な試みにおいて
は、症状の改善にはつながるものの、血圧の上昇、臓器
の血流低下・障害等の様々な副作用を引き起こすという
問題があることが分かった。また、上記のようなＮＯ消
去剤は、生理的に恒常性を維持しているＮＯまでも除い
てしまう可能性があり、生体への適用については未知数
であった。

【０００８】したがって、本発明の目的は、人体に対す
る安全性が高く、効果的に一酸化窒素を除去できる一酸
化窒素消去剤を提供することにある。

【０００９】

【問題を解決するための手段】本発明者は、グルコサミ
ン、キトサンオリゴ糖、低分子キトサン等の生理活性を
研究する過程で、グルコサミン及びキトサンオリゴ糖が
強い一酸化窒素消去能を有することを見い出し、この知
見に基いて本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明の一酸化窒素消去剤は、
グルコサミン、重合度２〜１０のキトサンオリゴ糖、重
合度１１〜１００の低分子キトサン及びそれらの塩から
選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有すること
を特徴とする。

【００１１】本発明によれば、天然物由来の成分である
グルコサミン、キトサンオリゴ糖、低分子キトサン等を
有効成分として含有させることにより、効果的に一酸化
窒素を除去でき、例えば飲食品、医薬品に添加して摂取
しても、副作用等のない安全性の高い一酸化窒素消去剤
を提供できる。

【００１２】また、本発明の一酸化窒素消去剤は、中性
ｐＨ域においても水溶性であるので、飲食品、医薬品等
に添加する場合に容易に他の原料と均一に混合でき、経
口で摂取した際には体内への吸収性が高い。

【００１３】本発明の一酸化窒素消去剤は、好ましくは
飲食品、医薬品、又は化粧品から選ばれた１種に添加し
て用いられる。また、飲食品の場合には、硝酸塩又は亜
硝酸塩系の発色剤又は保存剤を含有する飲食品に特に効
果的である。

【００１４】この一酸化窒素消去剤を添加した飲食品や
医薬品を摂取あるいは投与することにより、過剰な生体
内ＮＯを安全かつ効果的に除去でき、例えば敗血症性シ
ョック、糖尿病合併症、神経細胞障害、炎症、気管支喘
息等の予防やこれらの症状改善、狭心症やインポテンツ
の治療薬を服用する際の副作用の低減等の効果が期待で
きる。

【００１５】また、発色剤及び保存剤として飲食品に添
加される硝酸塩や亜硝酸塩は、細菌の作用により還元さ
れてＮＯとなり、該飲食品中のアミン（アミノ酸類）と
反応して発ガン性物質であるニトロソアミンを生成する
ことが分かっているが、本発明の一酸化窒素消去剤を添
加することにより、ニトロソアミンの生成防止効果が期
待できる。

【００１６】更に、この一酸化窒素消去剤を添加した化
粧品を皮膚に塗布することにより、空気中のＮＯによる
皮膚の酸化変性を抑制して、肌荒れ、くすみ等の防止効
果が期待できる。

【００１７】本発明の一酸化窒素消去剤のうち、特にグ
ルコサミン及び／又はその塩を有効成分として含有する
ものは、タバコ用フィルター、空気清浄器用フィルタ
ー、エアコンディショナー用フィルター又は自動車のマ
フラー用フィルターから選ばれた１種の成分として好適
に用いられる。

【００１８】この一酸化窒素消去剤を添加した上記フィ
ルターは、タバコの煙、空気又は排気ガス中に含まれる
ＮＯ量を効果的に低減することができるので、空気中の
ＮＯによる健康への悪影響を軽減することができる。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明の一酸化窒素消去剤の有効
成分であるグルコサミンは、糖タンパク質、糖脂質、ム
コ多糖等の生体成分中に分布する天然アミノ糖であり、
工業的にはカニ、エビ、オキアミ等の甲殻類やイカの軟
骨に含まれるキチンを、酸又は酵素で加水分解すること
により調製できる。また、グルコサミンは、遊離体であ
ってもよく、塩を形成していてもよい。グルコサミン塩
としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。こ
れらのグルコサミンやその塩は、市販のものを用いるこ
とができる。

【００２０】本発明の一酸化窒素消去剤の有効成分であ
る重合度２〜１０のキトサンオリゴ糖、重合度１１〜１
００の低分子キトサンは、キチンを脱アセチル化して得
られるキトサンを酸又は酵素で加水分解することにより
調製できる。また、上記キトサンオリゴ糖並びに低分子
キトサンは、遊離体であってもよく、塩を形成していて
もよい。キトサンオリゴ糖並びに低分子キトサンの塩と
しては、例えば、塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、硫酸塩、ク
エン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸
塩、アジピン酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩等が挙げら
れる。

【００２１】また、上記のような重合度のキトサンオリ
ゴ糖並びに低分子キトサンは、体内への吸収性が高く、
経口摂取した際に効果的に生体内ＮＯを消去できること
が期待される。また、中性ｐＨ域においても水溶性であ
るので、飲食品、医薬品等に添加する場合に、容易に他
の原料と均一に混合でき、加工性に優れている。これら
のキトサンオリゴ糖並びに低分子キトサン、及びそれら
の塩は、市販のものを用いることができる。

【００２２】本発明の一酸化窒素消去剤におけるグルコ
サミン、重合度２〜１０のキトサンオリゴ糖、重合度１
１〜１００の低分子キトサン及びそれらの塩から選ばれ
た少なくとも１種（以下、有効成分という）の含有量
は、０．１質量％以上が好ましく、１０質量％以上がよ
り好ましく、２０質量％以上が特に好ましい。

【００２３】天然物由来の成分であるグルコサミンや、
キトサンオリゴ糖や、低分子キトサンは、従来から健康
食品や医薬品の原料として広範に利用されており、副作
用の少ない安全な物質であることが分かっている。

【００２４】本発明の一酸化窒素消去剤は、上記有効成
分の他に、賦形剤、ミネラル類、ビタミン類、糖類、香
料等を適宜含むことができる。また、その製品形態は、
特に制限されず、錠剤、粉末、顆粒、溶液、カプセル剤
等が挙げられる。

【００２５】本発明の一酸化窒素消去剤は、飲食品、医
薬品、又は化粧品から選ばれた１種に添加して用いるこ
とができる。

【００２６】例えば、飲食品用途に用いる場合、その添
加量は、上記有効成分換算で１日当たり０．１〜１００
０ｍｇ摂取できる量が好ましく、１０〜１０００ｍｇ摂
取できる量がより好ましい。

【００２７】また、医薬品用途に用いる場合、その有効
投与量は、経口投与の場合は、１日当たり上記有効成分
換算で０．１〜１０００ｍｇであり、より好ましくは
０．１〜１００ｍｇである。また、静注及び筋注する場
合は、１日当たり上記有効成分換算で０．０１ｍｇ〜１
００ｍｇであり、より好ましくは０．１〜１０ｍｇであ
る。

【００２８】本発明の一酸化窒素消去剤を添加した飲食
品や医薬品を、摂取あるいは投与することにより、過剰
な生体内ＮＯを安全かつ効果的に消去できることが期待
される。したがって、過剰な生体内ＮＯの生成によって
引き起こされる疾病、例えば敗血症性ショック、糖尿病
合併症、神経細胞障害、炎症、気管支喘息等の予防やこ
れらの症状の改善、狭心症やインポテンツの治療薬を服
用する際の副作用の低減等の効果が期待できる。

【００２９】また、硝酸塩や亜硝酸塩系の発色剤又は保
存剤を含有する飲食品（例えばハム、サラミ、ソーセー
ジ、ベーコン、タラコ、すじこ等）に、本発明の一酸化
窒素消去剤を添加することにより、ニトロソアミンの生
成防止効果が期待できる。

【００３０】また、化粧品用途に用いる場合は、その添
加量は、上記有効成分換算で０．０１〜１０質量％が好
ましく、０．０１〜１．０質量％がより好ましい。

【００３１】本発明の一酸化窒素消去剤を添加した化粧
品を使用することにより、空気中のＮＯによる皮脂に含
まれる不飽和脂肪酸やタンパク質の酸化変性を抑制し、
肌荒れ、くすみ等を防止する効果が期待できる。

【００３２】また、本発明の一酸化窒素消去剤は、有効
成分としてグルコサミン及び／又はその塩を含有する場
合、タバコ用フィルター、空気清浄器用フィルター、エ
アコンディショナー用フィルター又は自動車のマフラー
用フィルターから選ばれた１種の成分として好適に用い
ることができる。具体的には、一酸化窒素消去剤を粉末
のまま、あるいは適当な担体と共にフィルターに充填す
る、あるいは半透膜性のポリマーで被覆・固定化してマ
イクロカプセルとして用いることができる。

【００３３】なお、本発明におけるタバコ用フィルター
とは、市販のタバコに別途装着して使用するフィルタ
ー、市販のフィルター付きタバコにおけるフィルターを
意味する。このタバコ用フィルターを用いることによ
り、タバコの煙（吸引煙）中のＮＯ量を低減することが
できる。

【００３４】タバコ用フィルターに一酸化窒素消去剤を
充填する場合、該フィルター１個当たりの充填量は、グ
ルコサミン及び／又はその塩換算で０．１〜１００ｍｇ
が好ましく、１０〜５０ｍｇがより好ましい。

【００３５】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。

【００３６】実施例１被験物質として、グルコサミン塩酸塩、キトサンオリゴ
糖塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、キチンオリゴ
糖、セロオリゴ糖、マルトオリゴ糖を用いて、ＮＯ消去
能の測定を行なった。

【００３７】また、ＮＯ発生試薬として1−hydroxy−2
−oxo−3−(N−3−methyl−3−aminopropyl)−3−methy
l−1−triazene（以下、ＮＯＣ−７という。同仁化学
（株）製）を、ＮＯ用スピントラップ剤として2−(4−c
arboxyphenyl)−4,4,5,5−tetramethylimidazoline−1
−oxyl−3−oxide sodium salt（以下、C−PTIOとい
う。ラボテック（株）製）を用い、各被験物質は、各々
２．０％（ｗ／ｖ）の濃度となるように０．１Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解して用いた。

【００３８】ＮＯ消去能の測定は、文献（Noda et a
l.：Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol., 96, 115-
124, 1997）に記載された方法にしたがって行なった。

【００３９】すなわち、試験管に０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．４）を１４０μＬと、被験物質溶液２０μＬ
と、０．１ｍＭ C−PTIO（リン酸緩衝液の溶液）とを入
れて混合した後、０．１ｍＭＮＯＣ−７（０．１ＮＮ
ａＯＨの溶液）２０μＬを混合して、直ちに扁平石英セ
ル（商品名「ＥＳ−ＬＣ１２」、日本電子株式会社製、
以下同じ）に採取し、電子スピン共鳴装置（以下、ＥＳ
Ｒ装置という。商品名「JES−FR30」、日本電子株式会
社製、以下同じ）にセットした。

【００４０】そして、ＮＯＣ−７を混合してから正確に
１５分後、C−PTIOがＮＯをトラップする時に検出され
るC−PTIのシグナル強度を指標としてＮＯ発生量を測定
した。なお、内部標準物質にはＭｎＯを用いた。

【００４１】被験物質溶液の代わりにリン酸緩衝液を使
用した時のC−PTIシグナル強度を１００％（コントロー
ル）として、各被験物質を添加した時のＮＯ相対量を計
算し、各被験物質のＮＯ消去能を調べた。その結果を図
１に示す。

【００４２】図１から、Ｎ−アセチルグルコサミン、キ
チンオリゴ糖、セロオリゴ糖、マルトオリゴ糖等の中性
糖を添加した場合、ＮＯ残存率はコントロールと大差が
なく、ＮＯ消去能は低いか、全く認められないのに対し
て、グルコサミン塩酸塩又はキトサンオリゴ糖塩酸塩を
添加した場合は、それぞれ９８．５％、９５．８％のＮ
Ｏが消去され、アミノ糖類は非常に強いＮＯ消去能を有
することが分かる。

【００４３】実施例２結晶セルロースを担体として、下記配合割合で各原料を
混合し、この粉末０．５ｇをプラスチックの円筒（直径
５ｍｍ×長さ８０ｍｍ）に充填してタバコ用フィルター
を作製した。また、コントロールとして結晶セルロース
（担体）のみを充填したフィルターを作製した。

【００４４】・タバコフィルターの組成（質量％）結晶セルロース７９．９グルコサミン塩酸塩２０．０活性炭０．１得られた各フィルターを市販タバコの吸い口に付けて、
吸引しながらタバコに点火し、点火箇所から３ｃｍの長
さまで燃焼させ、フィルターを通過した吸引煙をスピン
トラップ剤の入った試験管にそれぞれ捕集した。なお、
スピントラップ剤には、N−metyl−D−glucamine−dith
iocarbamate（以下、ＭＧＤという。ラボテック（株）
から購入）と硫酸鉄（ＩＩ）水溶液とを混合して調製し
た（ＭＧＤ）₂−Ｆｅ²⁺複合体を用いた。具体的には、
５０ｍＭＭＧＤ溶液（０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７．４））１．０ｍＬと、５０ｍＭ硫酸鉄（ＩＩ）水溶
液０．２ｍＬとを混合して直ちに使用した。

【００４５】３０分後に各捕集液を扁平石英セルに採取
してＥＳＲ装置にセットし、（ＭＧＤ）₂−Ｆｅ²⁺−Ｎ
Ｏ複合体のスペクトル強度をそれぞれ測定した。そし
て、コントロールのフィルターを通過した吸引煙中のＮ
Ｏ量を１００％として、各フィルターを通過した吸引煙
中のＮＯ量を計算した。その結果を図２に示す。

【００４６】図２から、グルコサミン塩酸塩を充填した
フィルターを通過した吸引煙中のＮＯ量は、コントロー
ルに比べて約３０％減少していることが分かる。すなわ
ち、グルコサミン塩酸塩には、タバコの煙中のＮＯを低
減する効果があることが明らかとなった。

【００４７】実施例３以下に示すような配合によって、本発明の一酸化窒素消
去剤を用いた錠菓、化粧品、錠剤、静注用脂肪乳剤をそ
れぞれ製造した。

【００４８】錠菓（一錠１．５ｇ当たり）グルコサミン塩酸塩４００ｍｇキトサンオリゴ糖塩酸塩２００ｍｇレモン果汁粉末２００ｍｇブドウ糖５０ｍｇ結晶セルロース６５０ｍｇ化粧品（ファンデーション）大豆リン脂質５０.０質量％グリセリン１０.０質量％グルコサミン塩酸塩５.０質量％海草エキス３.０質量％ヒアルロン酸０.５質量％紫外線吸収剤適量注射用水全体を１００としたときの残余錠剤（２００ｍｇ／錠）結晶セルロース１４０ｍｇジエチレントリアミン五酢酸−鉄錯体１０ｍｇグルコサミン塩酸塩５０ｍｇ静注用脂肪乳剤精製大豆リン脂質１０.０質量％キトサンオリゴ糖１.０質量％Ｄ−マンニトール５.０質量％注射用水８４.０質量％

【００４９】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
天然物由来の成分であるグルコサミン、重合度２〜１０
のキトサンオリゴ糖、重合度１１〜１００の低分子キト
サン及びそれらの塩から選ばれた少なくとも１種を有効
成分として含有させることにより、効果的に一酸化窒素
を除去でき、摂取しても副作用等のない安全性の高い一
酸化窒素消去剤を提供できる。この一酸化窒素消去剤
は、飲食品、化粧品、医薬品等に好適に用いることがで
きる。特に、グルコサミン及び／又はその塩を含有する
一酸化窒素消去剤は、タバコ用フィルター、空気清浄器
やエアコンディショナー用フィルター等の成分として好
適に用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】各被験物質のＮＯ消去能の試験結果を示す図
表である。

【図２】各フィルターの、タバコの煙中のＮＯ消去能
の測定結果を示す図表である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 7/02 Ａ６１Ｋ 31/7016 31/7016 31/702 31/702 31/722 31/722 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 11/06 11/06 25/00 25/00 29/00 29/00 39/02 39/02 43/00 １２１ 43/00 １２１Ｃ０７Ｈ 5/06 // Ｃ０７Ｈ 5/06 Ａ２３Ｌ 2/00 ＦＦターム(参考） 4B017 LC03 LK13 4B018 MD41 ME14 4C057 BB02 CC04 DD02 4C083 AA112 AC122 AD201 AD202 AD321 AD332 AD572 CC12 4C086 EA02 EA23 MA02 MA35 MA52 MA66 NA14 ZC37 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】グルコサミン、重合度２〜１０のキトサ
ンオリゴ糖、重合度１１〜１００の低分子キトサン及び
それらの塩から選ばれた少なくとも１種を有効成分とし
て含有することを特徴とする一酸化窒素消去剤。
【請求項２】飲食品、医薬品、又は化粧品から選ばれ
た１種に添加して用いられる、請求項１に記載の一酸化
窒素消去剤。
【請求項３】硝酸塩又は亜硝酸塩系の発色剤又は保存
剤を含有する飲食品に添加される、請求項２に記載の一
酸化窒素消去剤。
【請求項４】グルコサミン及び／又はその塩を有効成
分として含有し、タバコ用フィルター、空気清浄器用フ
ィルター、エアコンディショナー用フィルター又は自動
車のマフラー用フィルターから選ばれた１種の成分とし
て用いられる、請求項１に記載の一酸化窒素消去剤。