JP2003119154A - 男性生殖器系疾病の予防及び治療におけるグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 【解決手段】アンドロゲン産生の低下によって引き起こ
される疾病の予防及び治療の少なくとも一方においてグ
ルココルチコイド受容体アンタゴニストが使用されるこ
とと、この目的に適したグルココルチコイド受容体アン
タゴニストが記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、男性生殖器系疾病
の予防及び／又は治療におけるグルココルチコイド受容
体アンタゴニストの使用方法、及び特に有用なグルココ
ルチコイド受容体アンタゴニストに関する。

【０００２】

【従来の技術】物理的及び／又は精神的ストレス、加
齢、並びに薬物や過度のアルコール摂取等の外因性因子
により男性の性機能障害及び性腺機能低下症が引き起こ
されることはよく知られている。これらの疾病は、アン
ドロゲン産生の低下、特にテストステロンの産生の低下
に起因するものであるという考えが、現在のところ、一
般的な見解となっている。

【０００３】上記疾病を治療する幾つかの試みがなされ
ている。しかしながら、この目的にて使用される薬剤
は、十分な活性を示さず、重篤な副作用を来たすために
患者を治療するというよりはむしろ患者に害をあたえる
ものであるか、または他の理由からこれまでにはほとん
ど使用されていなかった。よって、上記疾病の予防及び
／又は治療に有用な化合物の必要性はかなり高いもので
ある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、低下したアンドロゲン産生により引き起こされる疾
病の症状を予防及び治療することである。

【０００５】本発明の更なる目的は、低下したアンドロ
ゲン産生によって引き起こされる疾病の治療及び／又は
予防に対して好ましい様式にて使用され得る化合物を提
供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記目
的はグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使用に
よって達成される。本発明の意味において「グルココル
チコイド受容体アンタゴニスト」とは、グルココルチコ
イド受容体と結合することによりグルココルチコイド活
性を阻害する薬理学的な活性剤と理解される。

【０００７】本発明は、過剰のグルココルチコイドによ
ってこれまでに低下したアンドロゲン産生がグルココル
チコイド受容体アンタゴニストの投与によって増加する
という驚くべき知見に基づいている。

【０００８】例えば、ライディッヒ（Ｌｅｙｄｉｇ）細
胞（男性性ホルモンを産生する精巣から得られる細胞）
をヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）で刺激するこ
とにより、該細胞によるテストステロンの産生が増大す
るであろう。仮に該細胞をｈＣＧと例えばデキサメタゾ
ン（グルココルチコイド受容体（ＧＲ）に対するリガン
ド）のようなグルココルチコイドとともにインキュベー
トした場合、テストステロン産生における顕著な減少が
観察されるであろう。仮に該グルココルチコイドをその
ような実験中においてグルココルチコイド受容体アンタ
ゴニストとともに投与した場合、テストステロン産生の
上記減少はグルココルチコイドによって阻害されること
がこれまでに見出されている。この効果は、細胞中のみ
ならず、実験動物においても観察されている。

【０００９】ストレス、又はグルココルチコイドの血中
濃度の増大は、実験動物の雄の性腺の内分泌の分泌活性
の阻害を引き起こし、それは、血清中におけるテストス
テロン濃度の減少において実証されている。同時に、雄
の性的活動の阻害（衰退）も観察されている。これらの
症状は、特に性腺機能低下症に特徴的であり、また、ス
トレス、特に慢性ストレスのような他の症候群において
も観察される。

【００１０】天然、又は合成された化合物であり得るグ
ルココルチコイド受容体アンタゴニストはグルココルチ
コイド受容体を占有することにより、グルココルチコイ
ド受容体の生来の（即ち、内因性の）リガンド、即ち、
グルココルチコイド類と置き換わる。それによりこの受
容体を介する化学的シグナルの伝達が、少なくともグル
ココルチコイド受容体の選択的拮抗により低減され、若
しくは、更にほぼ完全に阻止される。グルココルチコイ
ド受容体アンタゴニストによりグルココルチコイドが置
き換えられることにより、グルココルチコイド受容体の
過剰な占有はグルココルチコイドにより拮抗される。

【００１１】グルココルチコイドによるグルココルチコ
イド受容体の占有の減衰又は阻止は、特に、体内のグル
ココルチコイドのレベルが増大した場合は望ましいもの
である。そのような増大は、例えば、（ｉ）物理的又は
精神的ストレス、（ｉｉ）副腎皮質の分泌活性の病理学
的な増加、（ｉｉｉ）アルコール及び薬物の乱用及び中
止、（ｉｖ）例えば、慢性疾病の治療に対するコルチゾ
ールのような薬物の外からの投与、及び（ｖ）加齢によ
り誘引される。

【００１２】上述の知見及び実験結果を要約すると、グ
ルココルチコイドの過剰分泌は、男性の性腺の内分泌細
胞及び／又は中枢神経系の同等の領域におけるグルココ
ルチコイド受容体の過剰な占有を生ずることが推測され
る。とはいえ、この推測に限定されるものではない。こ
れは、男性の性ホルモン（男性ホルモン、特に、テスト
ステロン）の産生の低下、ヒト性腺の内分泌系の性腺刺
激ホルモンの刺激効果に対する応答への影響、性的刺激
に対する神経系の応答への影響、及び、それによる勃起
障害に起因する男性の生殖器機能の障害を引き起こす。
これらの症状は、一般的には、「男性の性腺機能低下症
（ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ）」という表現を用いて記
載され、種々の体細胞性及び内分泌性の機能障害を含
む。従って、本発明の意味における「性腺機能低下症」
なる用語は、男性の性腺の外科的除去（性腺摘出）又は
先天異常（発育不全）に起因する性腺機能低下症を指す
ものではない。

【００１３】グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
の投与は、とりわけ、男性の性腺機能低下症、特に、低
ゴナドトロピン性性腺機能低下症、男性の性的障害、及
び不妊等を特に良好に治療及び／又は予防することを可
能にし、これは、生物体、特に男性（又は雄）の生殖器
及び／又は該生殖器の制御を司る神経系においてグルコ
コルチコイド受容体アンタゴニストによるグルココルチ
コイド受容体の過剰な占有を減衰又は阻止することによ
り可能となる。

【００１４】グルココルチコイドとグルココルチコイド
受容体の相互作用は、二つのメカニズムに従って起こり
得る。タイプ１のメカニズムは、グルココルチコイド受
容体と特殊なＤＮＡ配列との相互作用によって特徴づけ
られ、一方、タイプ２のメカニズムは、特殊なＤＮＡの
結合の非存在下におけるグルココルチコイド受容体と他
の転写因子との相互作用、たぶん直接的な蛋白質／蛋白
質相互作用を介する相互作用が関与している。

【００１５】好ましい実施形態において、本発明に従っ
て使用されるグルココルチコイド受容体アンタゴニスト
は、グルココルチコイド受容体遺伝子のタイプ１の転写
誘導を拮抗する。これらの特性を有するグルココルチコ
イド受容体アンタゴニストを使用することにより、上記
疾病の治療において特に良好な治療効果が観察された。
グルココルチコイドが免疫系において重要な役割を果た
していることは知られている。グルココルチコイドを介
在した免疫抑制は、専ら、グルココルチコイド受容体活
性のタイプ２のメカニズムを介して起こるので、グルコ
コルチコイド受容体遺伝子のタイプ１の転写誘導を拮抗
するグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、免疫
系においていかなる負の影響をも与えないことがわかっ
ているので好ましいものである。

【００１６】更なる好ましい実施形態において、グルコ
コルチコイド受容体アンタゴニストは、タイプ２の転写
阻害とは実質的に拮抗しない。本発明に従う、この特性
を備えたグルココルチコイド受容体アンタゴニストの使
用において、副作用、特に免疫系に影響を与える副作用
は見出されなかった。「実質的に〜ではない（ｓｕｂｓ
ｔａｎｔｉａｌｌｙ．．．ｎｏｔ）」という用語は、非
生理学的又は病理学的な影響を観察しない限りにおいて
のみ拮抗性が見出されるかもしれないことを意味する。

【００１７】好ましくは、本発明に従って使用するため
のグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、他のス
テロイド受容体とは実質的に結合しない。「実質的に〜
ではない」という表現は、グルココルチコイド受容体ア
ンタゴニストが、他の受容体により介在された影響が認
められないか、又は既存の生理学的効果を排除しないよ
うな量においてのみグルココルチコイド受容体以外のス
テロイド受容体と結合することを意味する。他のステロ
イド受容体の例としては、鉱質コルチコイド受容体、エ
ストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及びアンド
ロゲン受容体が挙げられる。本発明に従って使用される
グルココルチコイド受容体アンタゴニストのこの高い選
択性は、本発明に従って望まれる効果を特に顕著な様式
にて得ることを可能にし、それにより本発明に従って治
療されるべき疾病が特に良好に治療される一方で、好ま
しくない副作用、特に他のステロイド受容体の占有にお
いては引き起こされるような副作用も観察されることは
ない。

【００１８】好ましくは、本発明に従って使用されるグ
ルココルチコイド受容体アンタゴニストはグルココルチ
コイド受容体を介在するシグナルの完全な阻害を引き起
こすことはない。この点に関し、本質的な生命の機能を
維持するとともに、外的要因に適度に順応するために
は、ある程度のレベルのグルココルチコイド受容体介在
シグナルは必要であることを明記したい。これらの理由
から、グルココルチコイドを介在したフィードバック
（即ち、医原性グルココルチコイド受容体耐性）の遮断
という望ましくない影響及び制御されていない下垂体−
副腎機能亢進を防ぐために、グルココルチコイド受容体
介在シグナルの完全な阻害は望ましくない。

【００１９】本発明における使用に対して、グルココル
チコイド受容体アンタゴニストは、ヒトの体重１ｋｇ当
たり、０．００１−１００ｍｇの範囲の用量にて経腸的
又は非経口的に投与され得る。グルココルチコイド受容
体アンタゴニストは、薬剤学的に適切な補助剤とともに
投与され得る。グルココルチコイド受容体アンタゴニス
トは、例えば錠剤のような固体の剤型に圧縮され得る
か、例えば、カプセル剤、坐剤のような異なる処方物と
して存在する。グルココルチコイド受容体アンタゴニス
トは、薬剤学的に許容可能な液体を用いて、注射可能な
調剤、滴下剤、噴霧剤としての液剤、懸濁剤、乳剤の剤
型にて調製され得る。本発明において使用される薬剤
は、更に、賦形剤、着色剤及び高分子結合剤のような添
加物を含み得る。基本的には、使用される薬剤は、グル
ココルチコイド受容体アンタゴニストの機能に負の影響
を与えないような薬剤学的に許容可能な添加物から構成
される。グルココルチコイド受容体アンタゴニストとと
もに投与するのに適切な賦形剤はラクトース、澱粉、セ
ルロース誘導体及びこれらの混合物からなる。

【００２０】グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
は、周知の化合物であり得る。未知の化合物である場
合、それらは当業者に周知の簡単な様式にてグルココル
チコイドアンタゴニストの特性の存在を試験される。こ
の目的にて、例えば、試験されるべき化合物は、グルコ
コルチコイド受容体に対する試験系においてグルココル
チコイドとともにインキュベートされ、この試験系にお
いて、グルココルチコイドの介在による影響がアンタゴ
ニストの存在において低減されるか否かを試験する。

【００２１】グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
は、例えば、欧州特許出願公開第０，６８３，１７２号
に記載された以下の式にて示される、１１，２１−ビス
フェニル−１９−ノルプレグナン誘導体である。

【００２２】

【化３】 ［ここで、Ｒ_１は、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アル
コキシ及びＮＲ_５Ｒ_６であり（ここで、Ｒ_５及びＲ_６は
それぞれ水素、若しくは（１−６Ｃ）アルキルから選択
されるか、又は、Ｒ_５とＲ_６がともに（３−６Ｃ）アル
キレンを形成する）、Ｒ_２は、水素であるか、又はＲ_１
及びＲ_２がともに一つ以上のハロゲン原子にて選択的に
置換された（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成し
ているかであり、Ｒ_３は、メチル又はエチルであり、Ｒ
_４は、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_５Ｒ_６、一つ以上のハロゲン原子
で選択的に置換されているＳＯ_ｎ−（１−６Ｃ）アルキ
ル、ＳＯ_ｎ−（３−６Ｃ）シクロアルキル、（ここでｎ
は１又は２である）、ＳＯ_２−ＮＲ_５Ｒ_６、２−オキシ
ピロリジニル及びＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_７は、水素又は
（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ_８は、水素又はカルボ
キシ−１−オキソ（１−６Ｃ）アルキルであり、かつＸ
は、（Ｈ，ＯＨ）、Ｏ及びＮＯＨから選択される］

【００２３】これらは発明の使用に特に適している。な
ぜならば、対応する疾病を特に良好に治療するからであ
る。上記疾病を良好に治癒するために発明の使用に対し
て好適である他のグルココルチコイド受容体アンタゴニ
ストとしては、以下に式にて示される、欧州特許出願公
開第０，７６３，５４１号に記載の１１−（フェニル−
置換）−エストラ−４，９−ジエン誘導体がある。

【００２４】

【化４】 ［ここで、Ａは、２つのヘテロ原子を有する５又は６員
環の残基を示し、該２つのヘテロ原子は互いに結合して
おらず、かつそれぞれが独立してＯ及びＳから選択さ
れ、該５又は６員環は選択的に１つ以上のハロゲン原子
にて置換されているか、又は、Ａは、Ｏ及びＳから選択
された１つのヘテロ原子を有するとともにＣ−Ｃ二重結
合を含まない５又は６員環を示し（ここで１つのヘテロ
原子はアステリスクを付した位置にてフェニル基に結合
されている）、かつ該５又は６員環は選択的に１つ以上
のハロゲン原子にて置換されているかのいずれかであ
り、Ｒ_１は、水素、又は１−オキソ（１−４Ｃ）アルキ
ルであり、Ｒ_２は、Ｈ、（１−８Ｃ）アルキル、ハロゲ
ン又はＣＦ_３であり、Ｘは、（Ｈ，ＯＨ）Ｏ及びＮＯＨ
から選択され、かつ破線は選択的に存在する結合を示
す］

【００２５】他のグルココルチコイド受容体アンタゴニ
ストは、国際出願公開第ＷＯ０１／４４２６７号に記載
の、以下の式にて示される化合物中に見られる。

【００２６】

【化５】 ［ここで、Ｒ_１はＣ_１−６アルキル残基であり、Ｒ
_２は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル残基、又はＣ_１−６
アシル残基であり、Ｘは、水酸基、若しくはトリメチル
シロキシ基を示し、Ｙは、水素原子、若しくは一般式Ｃ
_ｎＦ_２ｎ＋１で示されるパーフルオロアルキル基を示す
か、又はＸ及びＹがともにオキソ基若しくはオキシミノ
基ＮＯＲ_３であり、Ｚは水素原子、Ｃ_１−６アルキル残
基、又は置換されたメチレン基ＣＨ_２Ｗであり（ここ
で、Ｗは水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキ
ルチオ基、ハロゲン原子、又は擬ハロゲン原子であ
る）、Ａは、オキソ基、オキシミノ基ＮＯＲ_３、１，３
−ジチアン、又は１，３−ジチオラン基であり（ここで
Ｒ_３は水素原子、Ｃ_１−８のアルキル、アリール、アル
キルアリール若しくはアリールアルキル残基、Ｃ_１−８
アシル残基、ＣＯＮＨＲ_４残基、ＣＯＳＲ_４残基又はＣ
ＯＯＲ_４残基である（ここでＲ_４は、水素原子、Ｃ
_１−８のアルキル、アリール、アラルキル、若しくはア
ルキルアリール残基である））かつ、ｎは、１〜４の整
数である］

【００２７】好適なグルココルチコイド受容体アンタゴ
ニストは、以下の二つの式に従うＲＵ３８４８６（欧州
特許第０，０５７，１１５号）及びＫＢ２８５（国際出
願公開第ＷＯ９９／６３９７６号）を含む。

【００２８】

【化６】

【００２９】

【化７】

【００３０】グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
として、本発明の主題でもあり、以下の式にて示す化合
物は、特に優れた効果を示すので、上述の疾病の治療に
特に適している。

【００３１】

【化８】 ［ここで、Ｒ_６は、水素原子、フッ素、塩素又は臭素等
のα−若しくはβ−位のハロゲン原子、又はα−若しく
はβ位のＣ_１−６アルキル残基であり、Ｒ_７は、Ｒ_６と
は独立した、水素原子、フッ素、塩素若しくは臭素等の
α−若しくはβ−位のハロゲン原子、又はα−若しくは
β位のＣ_１−６アルキル残基であり、Ｒ_１１は、水素原
子、Ｃ_１−６アルキル残基、Ｃ_１−６アシル残基、ＣＯ
ＮＨＲ_２１残基、ＣＯＳＲ_２２残基又はＣＯＯＲ_２２残
基であり（ここで、Ｒ_２１は、Ｃ_１−６アルキル残基又
は置換されていないか若しくは置換されたＣ_６−１０ア
リール残基であり、かつ、Ｒ_２２は、Ｃ_１−６アルキル
残基、又は置換されていないか若しくは置換されたＣ
_６−１０アリール残基である）、Ｒ_１３は、メチル又は
エチル残基であり、Ｒ_１７は、水素原子、Ｃ_１−６アル
キル残基又はＣ_１−６アシル残基であり、かつＲ
_２０は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル残基、置換されて
いないＣ_６−１２アリール残基又は置換されたＣ
_６−１２アリール残基である］

【００３２】アリール残基の例としては、フェニル残基
からナフチル残基が挙げられる。これらは、一つ以上の
個々に選択される置換基を含み得る。該置換基は、オル
ト位、メタ位及びパラ位の少なくとも一つに位置し得
る。該置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル
又はイソプロピルのような分枝状又は直鎖状のＣ_１−６
アルキル残基、塩素、臭素のようなハロゲン、及びアジ
ド又はロードナイト基のような擬ハロゲンが挙げられ
る。アリール残基の置換基、特にＲ_２０位のアリール残
基の置換基としては、Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２ＮＲ_２１Ｒ_２２型
のスルホナミド類、Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２Ｒ_２３型のスルホン
アルキル類、Ｃ_６Ｈ_４ＮＨＳＯ_２Ｒ_２３型のアミノスル
ホン類、Ｃ_６Ｈ_４ＯＳＯ_２Ｒ_２４型のヒドロキシスルホ
ンアルキル類から選択される置換されたフェニル残基を
更に含み、ここでＲ_２１からＲ_２４はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルのような直鎖状又は分枝状のＣ
_１−６アルキルである。

【００３３】上述の疾病の治療において特に有効な特性
を備えているために好ましいものであるとされる本発明
の化合物の例としては： ４−（１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−オ
キソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズ
アルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、４−（１７α−エチ
ニル−１７β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９
−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）
−オキシム、４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロ
ピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β
−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、４−
（１７β−メトキシ−１７α−プロピニル−３−オキソ
エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアル
デヒド−１（Ｅ）−オキシム、４−［１７β−ヒドロキ
シ−１７α，２１−（フェニル）１９−ノル−３−オキ
ソプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イ
ル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、４−［１
７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メチルフェ
ニル）１９−ノル−３−オキソプレグナ−４，９−ジエ
ン−２０−イン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１
（Ｅ）−オキシム、４−［１７β−ヒドロキシ−１７
α，２１−（ｔｅｒｔ．−ブチル）１９−ノル−３−オ
キソプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−
イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、４−
［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−ｔｅｒ
ｔ．−ブチルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレグ
ナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベン
ズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、４−［１７β−ヒ
ドロキシ−１７α，２１−（４’−メチルスルホニルフ
ェニル）１９−ノル−３−オキソプレグナ−４，９−ジ
エン−２０−イン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−
１（Ｅ）−オキシム、４−［１７β−ヒドロキシ−１７
α，２１−（４’−メチルスルホニルフェニル）１９−
ノル−３−オキソプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｎ
−（エチルアミン）カルボニル］オキシム、４−［１７
β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メチルスルホ
ニルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレグナ−４，
９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベンズアルデ
ヒド−１（Ｅ）−［Ｓ−（エチルチオ）カルボニル］オ
キシム、４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−
（４’−メチルスルホニルフェニル）１９−ノル−３−
オキソプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β
−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチル
オキシ）カルボニル］オキシム、４−（１７β−ヒドロ
キシ−１７α−プロピニル−１３β−エチル−３−オキ
ソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズア
ルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、４−（６β−クロロ−
１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−３−オキソ
エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアル
デヒド−１（Ｅ）−オキシム、４−（７α−メチル−１
７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−３−オキソエ
ストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデ
ヒド−１（Ｅ）−オキシム、４−（１７β−アセトキシ
−１７α−プロピニル−３−オキソエストラ−４，９−
ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−
オキシム、４−［１７β−アセトキシ−１７α，２１−
（４’−メチルスルホニルフェニル）１９−ノル−３−
オキソプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β
−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−Ｏ−アセチルオ
キシム、及び４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロ
ピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β
−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｎ−トリフル
オロメトキシ フェニルアミノ）カルボニル］オキシ
ム、が挙げられる。上記化合物は、アンドロゲン欠乏に
よる疾病の治療及び／又は予防に特に適している。

【００３４】本発明は更に、本発明の化合物を調製する
ための方法に関し、該方法は、以下の式、

【化９】 を有する１１β−ホルミルフェニルステロイドと、アル
カリ炭酸塩、アルカリ土類炭酸塩、アルカリ土類水酸化
物塩又はｔｅｒｔ．−ブタン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓ
ｉｕｍ ｔｅｒｔ．−ｂｕｔａｎｏｌａｔｅ）のような
塩基の存在下において、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド又はアルコール類のような溶媒中にて、ヒドロキシル
アミン又は、塩酸ヒドロキシルアミン、硫化水素ヒドロ
キシルアミン（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒ
ｏｇｅｎ ｓｕｌｆａｔｅ）のようなヒドロキシルアミ
ン塩とを反応させて、対応する上式の１１β−ベンズア
ルドキシムを生成し、かつ、水酸基は、選択的にエステ
ル化、エーテル化、又はウレタン基で変換される方法で
ある。

【００３５】本発明に従う方法は、簡単、迅速かつ安価
な様式にて、高純度かつ高収率にて本発明の化合物を調
製可能である。

【００３６】

【発明の実施の形態】以下の実施例は本発明を説明する
ものである。とはいえ、本発明はこの実施例のみに限定
されるものではない。

【００３７】実施例１：グルココルチコイド受容体アン
タゴニストによるライディッヒ細胞中でのテストステロ
ン産生の増加 方法の説明 精巣細胞は、コラゲナーゼ処理を用いて、性的に成熟し
た１２週齢の雄のＷｉｓｔａｒ系ラットの精巣から調製
した。ライディッヒ細胞は、連続的パーコール（Ｐｅｒ
ｃｏｌｌ）密度勾配遠心分離によってこの調製物より抽
出した。

【００３８】フェノールレッドを含む１００μｌのＤＭ
ＥＭ／Ｆ１２中の新たに調製されたライディッヒ細胞を
マイクロタイタープレートに播種し（２０，０００細胞
／ウェル）、０．１％ＢＳＡ、ペニシリン（１００Ｕ／
ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を
加えた。１時間後、培地の交換を基質の追加とともに実
施した。ライディッヒ細胞を、デキサメタゾンのみを加
えるか、又はデキサメタゾンとともにグルココルチコイ
ド受容体アンタゴニスト（ペニシリン（１００Ｕ／ｍ
ｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添
加した２５０μｌのＤＭＥＭ培地／ウェル）を加えて１
８時間インキュベートした。ＤＭＥＭ培地はフェノール
レッドを含んでいない。次いで、培地を再び交換し、デ
キサメタゾン又はグルココルチコイド受容体アンタゴニ
ストの存在下、細胞のテストステロン産生をヒト絨毛性
性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ、シグマ社製、０．５ｎｇ／
ｍｌ）にて８時間刺激した。デキサメタゾン及びグルコ
コルチコイド受容体アンタゴニストに対する溶媒として
はエタノールを使用し、最終的なエタノールの最大濃度
は０．２％であった。

【００３９】上澄液の一定量（Ａｌｉｑｕｏｔｓ）を−
７０℃にて凍結した。テストステロンは、市販のテスト
ステロンＥＬＩＳＡ（ハンブルグ所在のＩＢＬ社製）を
用いて測定した。テストステロンＥＬＩＳＡの検量線
は、細胞培養条件に適合させた。

【００４０】テストステロン測定と平行して、２６時間
後の細胞の損傷を、ミトコンドリアのコハク酸デヒドロ
ゲナーゼ（ＷＳＴ−１テスト，ベーリンガー・マンハイ
ム社製）の活性を測定することにより決定した。

【００４１】結果を以下の表に示す。 結果 培養したライディッヒ細胞をｈＣＧにて刺激することに
よりテストステロンの産生が数倍増加した。ライディッ
ヒ細胞を１０^−７Ｍ濃度のデキサメタゾンで処理するこ
とにより、インビトロにおけるｈＣＧの誘導によるテス
トステロンの産生が顕著に減少した。１０^−６Ｍ用量の
グルココルチコイド受容体アンタゴニストをデキサメタ
ゾンとともに適用することにより、デキサメタゾンによ
るテストステロン産生阻害が完全に阻止された（表
１）。

【００４２】培養したライディッヒ細胞中におけるミト
コンドリアのコハク酸デヒドロゲナーゼ活性は、表示さ
れた用量において、ｈＣＧによる刺激によって変化しな
かった。細胞を１０^−７Ｍ濃度のデキサメタゾンで処理
することによりミトコンドリアのコハク酸デヒドロゲナ
ーゼ活性が顕著に阻害されたが、これは１０^−６Ｍ濃度
のグルココルチコイド受容体アンタゴニストを同時に添
加することによって完全に阻止された（表２）。

【００４３】結論 ライディッヒ細胞中のグルココルチコイド受容体の活性
は、内分泌腺の分泌活性を顕著に低減する（ｈＣＧの刺
激によるテストステロン産生の低下によって示される）
とともに細胞の損傷の顕著な兆候（ミトコンドリアのコ
ハク酸デヒドロゲナーゼ活性の減少に示される）を生じ
た。ＧＲのアンタゴニストで処理することにより、形態
学的及び機能的損傷に特徴的であり、かつ性腺機能低下
症の症状を定義するこれらの兆候の発生は阻止された。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】実施例２：ラットにおけるグルココルチコ
イド受容体アンタゴニストの投与によるテストステロン
産生の増加 方法の説明 ＣＤ培養系の性的に成熟した３ヶ月齢の雄のラット（ド
イツ連邦共和国・Ｓｕｌｚｆｅｌｄ所在、チャールズリ
バーゲーエムベーハー製）を一群４匹とし、明るさを制
御（明：暗＝１２：１２時間）し、食物及び水を自由に
摂取できるようにした。１週間順応させた後、卵巣を摘
出し、かつエストロジェン処理されたメス（Ｇ．Ｄｏｅ
ｒｎｅｒ，Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｄ
ｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，ア
ムステルダム，１９７６，ｐｐ．１２８−１３２）に遭
遇した際の試験動物の雄の性的挙動の存在を試験した。
３連続日において旺盛かつ明確な挙動（５分の観察時間
内において５回以上の完全な交尾を行う）を示す雄のみ
を試験に供した。参照群の動物は毎日以下の計画に従っ
てデキサメタゾン（Ｆｏｒｔｅｃｏｒｔｉｎ；ドイツ連
邦共和国・Ｄａｒｍｓｔａｄｔ所在のメルク社製）を腹
腔内に注射した。即ち、１〜３日は０．５ｍｇ／ｋｇ、
４〜６日は１ｍｇ／ｋｇ、７〜９日は１．５ｍｇ／ｋｇ
の用量にて注射した。対照動物にはプラセボ（０．９％
滅菌塩化ナトリウム溶液）を注射した。ベラム（Ｖｅｒ
ｕｍ）群は１０ｍｇ／ｋｇの用量にてごま油溶液中にグ
ルココルチコイド受容体アンタゴニストＲＵ３８４８６
（ドイツ連邦共和国・Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ所在のシ
グマ社製）を溶解したものを毎日皮下注射した。加え
て、上記計画に従ってデキサメタゾン処理を行った。

【００４７】雄の性的挙動は上記方法に従う処理を行っ
てから９日目に評価した。該挙動を試験した後、血清中
のテストステロン濃度を測定するために眼窩後部の神経
叢から血液を採取した。テストステロンの定量には、市
販の試験キット（ドイツ連邦共和国ハンブルグ所在のＩ
ＢＬ社製）を用いた。

【００４８】結果 デキサメタゾンで慢性的に処置した場合、プラセボ群と
比較して雄の性的行動の顕著な抑制が見られた。デキサ
メタゾンとグルココルチコイド受容体アンタゴニストＲ
Ｕ３８４８６とをともに投与した場合、プラセボ群のレ
ベルにて雄の性的挙動が維持された。

【００４９】デキサメタゾンを毎日注射することによ
り、プラセボが投与された動物群と比較して血清中のテ
ストステロン濃度の顕著な低下が見られた。グルココル
チコイド受容体アンタゴニストＲＵ３８４８６を併せて
投与することによりテストステロンの血清中の濃度の低
下は阻止された。

【００５０】結論 グルココルチコイドの増加した容量を用いた慢性的な処
置は、グルココルチコイド受容体の過度な活性化の信頼
できる病態生理学的なモデルを示す。この条件の病態学
的な症状としては雄の性的挙動の観察可能な阻害、及び
雄の性腺の内分泌の分泌活性の減少を含む。これらの症
状は、性腺機能低下症に特徴的であり、グルココルチコ
イドの分泌増加に関連する他の症候群（例えば、クッシ
ング症候群、慢性ストレス）においても観察された。

【００５１】グルココルチコイド受容体の公知のアンタ
ゴニストで処理することにより、性腺の内分泌の分泌又
は雄の性的活動のデキサメタゾンに関連した阻害を防ぐ
ことができる。

【００５２】

【表３】

【００５３】実施例３：４−（１７α−エチニル−１７
β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−
１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム
の調製 ５００ｍｇの４−（１７α−エチニル−１７β−メトキ
シ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イ
ル）ベンズアルデヒドを室温でアルゴン下にて２０ｍｌ
のピリジンに１０３ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンを加
えた溶液と反応させた。４時間後、混合物を６００ｍｌ
の氷水中にて撹拌すると、白色のフロック状生成物が得
られた。この生成物を吸引分取し、空気中にて乾燥し
た。４８９ｍｇの淡黄色の泡状物質（ｆｏａｍ）が得ら
れた。粗生成物の精製は、トルエン／アセトンを溶出溶
媒に用いた薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔ
ｉｖｅ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
により行った。得られた生成物をアセトンで再結晶し、
２７１ｍｇの無色の結晶を得た。

【００５４】融点：１４９〜１５７℃（アセトン） α_Ｄ＝＋１６２℃（クロロホルム）^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）：
０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），２．６６（ｓ，１
Ｈ，ＣＣＨ），３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．
４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１１），５．８
０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），７．４９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），８．１１（ｓ，１
Ｈ，ＣＨ＝Ｎ），８．３９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）

【００５５】出発化合物の調製 工程Ａ ４−（３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ヒドロキシ
−１７α−エチニル−エストラ−９−エン−１１β−イ
ル）ベンズアルデヒド エチレン アセタール

【００５６】４．８２ｇの４−（３，３−ジメトキシ−
５α−ジヒドロキシ−１７オキソエストラ−９−エン−
１１β−イル）ベンズアルデヒド−エチレン アセター
ルを２０ｍｌのＴＨＦ（無水）中にて−５０℃にて冷却
した。これに０．５Ｍエチニルマグネシウムブロマイド
（ｅｔｈｉｎｙｌ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄ
ｅ）のＴＨＦ溶液１５０ｍｌを滴下し、混合物を室温に
維持した。４時間後、１００ｍｌの塩化アンモニウム溶
液（１０％）を冷却しながら滴下し、混合液を酢酸エス
テルで抽出し、通常の操作を実施した。５．６８ｇの粗
生成物が単離され、該粗生成物をクロマトグラフィーに
より精製した。無色の泡状物質が得られたが、これをそ
のまま次の工程にて使用する。

【００５７】α_Ｄ＝−２７℃（クロロホルム）^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）：
０．４２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），２．５８（ｓ，１
Ｈ，ＣＣＨ），３．２１及び３．２２（２ｓ，各々が３
Ｈ，ＯＣＨ_３），４．０３−４．１５（ｍ，４Ｈ，エチ
レンケタール），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，Ｈ−１１），４．６７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．７
５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−アセタール），７．２３（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），７．３８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ）

【００５８】工程Ｂ ４−（３，３−ジメトキシ−１７α−エチニル−５α−
ヒドロキシ−１７β−メトキシ−エストラ−９−エン−
１１β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタール １．０１ｇの４−（３，３−ジメトキシ−５α，１７β
−ジヒドロキシ−１７α−エチニル−エストラ−９−エ
ン−１１β−イル）ベンズアルデヒド エチレン アセ
タールを４０ｍｌのＴＨＦ（無水）に溶解したものに、
ＴＨＦ中の２．７Ｍブチルリチウム溶液２．２ｍｌ、次
いで０．８６ｍｌのヨウ化メチルをアルゴン下、−３８
℃の温度にて順次加えた。これを室温に維持し、３０時
間後に水を加えて分解した。これを酢酸エステルにて抽
出し、通常の操作を実施した。９３０ｍｇの４−（３，
３−ジメトキシ−１７α−エチニル−５α−ヒドロキシ
−１７β−メトキシ−エストラ−９−エン−１１β−イ
ル）ベンズアルデヒド エチレン アセタールが褐色の
泡状物質として得られ、これを精製することなく次の工
程Ｃにて使用した。

【００５９】^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３，ＴＭＳ）：０．４２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），
２．５８（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ），３．２１及び３．２２
（２ｓ，各々が３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．３８（ｓ，１
Ｈ，ＯＣＨ_３），４．０２−４．１６（ｍ，４Ｈ，エチ
レンケタール），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，Ｈ−１１），４．６７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．７
５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−アセタール），７．２４（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），７．３７
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ）

【００６０】工程Ｃ ４−（１７α−エチニル−１７β−メトキシ−３−オキ
ソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズア
ルデヒド ４１７ｍｇの４−（３，３−ジメトキシ−１７α−エチ
ニル−５α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−エストラ
−９−エン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−エチレ
ン アセタールを２０ｍｌのアセトンに溶解し、２ｍｌ
の水と２００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えて、
室温にて３時間撹拌した。氷水を加えることにより粗生
成物が沈殿した。これを吸引分取し、水で洗浄し、乾燥
した。粗生成物（３００ｍｇ）をクロマトグラフィーに
より精製し、再結晶化した。

【００６１】融点：１９７〜２０２℃（ＣＨ_２Ｃｌ_２／
アセトン） α_Ｄ＝＋１３２℃（クロロホルム）^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）：
０．４９（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），２．６７（ｓ，１
Ｈ，ＣＣＨ），３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．
４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１１），５．８
０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），７．８１（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），９．９８（ｓ，１
Ｈ，ＣＨ＝Ｏ）

【００６２】実施例４：４−（１７α−エチニル−１７
β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン
−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシ
ムの調製 ４−（１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−オ
キソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズ
アルデヒドを出発物質として、実施例３と類似の方法に
て調製する。

【００６３】融点：２１９〜２２１℃（ｔｅｒｔ．−ブ
チルメチルエーテル／ｎ−ヘキサン） α_Ｄ＝＋１５７℃（クロロホルム）^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）：
０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），２．５１（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），２．６５（ｓ，１Ｈ，ＣＣＨ），４．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１１），５．８０
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），８．１１（ｓ，１Ｈ，
ＣＨ＝Ｎ），８．６４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）

【００６４】出発化合物である４−（１７α−エチニル
−１７β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−
ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒドの調製 １．２ｇの４−（３，３−ジメトキシ−１７α−エチニ
ル−５α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−エストラ−
９−エン−１１β−イル）を２０ｍｌのアセトン中に加
えたものに２ｍｌの水を加える。３００ｍｇの４−トル
エンスルホン酸を加え、混合物を室温にて２時間撹拌し
た。反応溶液を３００ｍｌの氷水中にて撹拌し、フロッ
ク状の沈殿物を形成した。これをＮａＨＣＯ_３溶液にて
中和し、３０分間撹拌した後、沈殿物を吸引分取し、水
洗し、真空下にて乾燥した。７８６ｍｇの黄色の泡状物
質が得られた。粗生成物を、溶出溶媒としてトルエン／
アセトン（４：１）溶液を使用し、シリカゲルＰＦ
_{２５４＋３６６ｎｍ}（メルク社製）上にて薄層クロマト
グラフィーにより精製した。４３０ｍｇの４−（１７α
−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒドが
得られた。沸点に加熱したｎ−ヘキサンを加えたｔｅｒ
ｔ．−ブチルメチルエーテルより再結晶した。

【００６５】融点：１９０〜１９３℃（ｔｅｒｔ．−ブ
チルメチルエーテル／ｎ−ヘキサン） α_Ｄ＝＋１５０℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．５０（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）；２．
２９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．６５（ｓ，１Ｈ，ＣＣ
Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−１
１）；５．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３８（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，Ｈ−２’），７．８１（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３’）；９．９８（ｓ，１
Ｈ，ＣＨ＝Ｏ）

【００６６】実施例５：４−（１７β−ヒドロキシ−１
７α−プロピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエ
ン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキ
シムの調製 ４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−３−
オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベン
ズアルデヒドを出発物質として、実施例３に従って調製
する。

【００６７】融点：１４９〜１５１℃（アセトン／ｎ−
ヘキサン） α_Ｄ＝＋１４０℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．４９（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），１．
９０（ｓ，３Ｈ，プロピニル），４．４３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１１），５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ
−４），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−
２’），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−
３’），８．１１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ），８．８１
（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ） ＨＰＬＣ：２６４ｎｍにて９８％Ｆ

【００６８】実施例６：４−（１７β−メトキシ−１７
α−プロピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン
−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシ
ムの調製 ４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−３−
オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベン
ズアルデヒドを出発物質として、実施例３に従って調製
する。

【００６９】無色の泡状物質 α_Ｄ＝＋１４３℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．４７（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），１．
９０（ｓ，３Ｈ，プロピニル），３．３８（ｓ，３Ｈ，
ＯＣＨ_３），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ
−１１），５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７．１９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−２’），７．４８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３’），８．１１
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ），８．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＯ
Ｈ）

【００７０】実施例７：４−（１７β−ヒドロキシ−１
７α−プロピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエ
ン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−｛Ｎ
−［（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ］カルボ
ニル｝オキシムの調製 ７２５ｍｇの４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロ
ピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β
−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシムをアル
ゴン下において１５ｍｌのトルエン中に懸濁させた。こ
れに０．８ｍｌの４−トリフルオロメトキシフェニルイ
ソシアネートを加え、５０℃にて２時間撹拌した。これ
を冷却し、３０ｍｌのアンモニア水を加え、ジクロロメ
タンにて抽出した。有機層を中和洗浄し、硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、濾過し、真空下にて還元した。粗生成物
（１．３ｇ）をクロマトグラフィーにて精製した。４８
０ｍｇの４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニ
ル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イ
ル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−｛Ｎ−［（トリフル
オロメトキシ）−フェニルアミノ］カルボニル｝オキシ
ムを無色の泡状物質として得た。

【００７１】α_Ｄ＝＋１３２℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），１．
６６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．９２（ｓ，３Ｈ，プロピ
ニル），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１
１），５．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７．２２（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），７．２９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），
７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ａｒｏｍ．Ｃ
Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ａｒｏ
ｍ．ＣＨ），８．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４０
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）

【００７２】実施例８：４−［１７β−ヒドロキシ−１
７α，２１−（フェニル）１９−ノル−３−オキソプレ
グナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベ
ンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシムの調製 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（フェニ
ル）１９−ノル−３−オキソプレグナ−４，９−ジエン
−２０−イン−１１β−イル］ベンズアルデヒドを出発
物質として、実施例３に従って調製する。

【００７３】出発物質の調製 １．９３ｇの４−（３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロ
キシ−１７−オキソエストラ−９−エン−１１β−イ
ル）ベンズアルデヒドエチレンアセタールをＴＨＦ中に
て１Ｍフェニルエチニルマグネシウムブロマイド溶液３
０ｍｌと実施例３の工程Ａに従って反応させた。粗生成
物，４−［３，３−ジメトキシ−５α，１７β−ジヒド
ロキシ−１７α（フェニルエチニル）−エストラ−９−
エン−１１β−イル）ベンズアルデヒドエチレンアセタ
ール（３．５ｇ）をトルエン／アセトンの溶出溶媒を用
いてシリカゲル６０（０．０４−０．０６３ｍｍ）のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、２００ｍｇの
ｐ−トルエンスルホン酸を加えたアセトン２０ｍｌ中に
て室温で加水分解した。これを氷水中にて撹拌し、沈殿
物を吸引分取し、中和洗浄し、乾燥した。４−［１７β
−ヒドロキシ−１７α，２１−（フェニル）１９−ノル
−３−オキソプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−
１１β−イル］ベンズアルデヒドが無色の泡状物質とし
て得られ、これを次のオキシム化工程にて直接使用す
る。

【００７４】融点：１３７℃にて開始（分解，アセトン
／ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル） α_Ｄ＝＋１４３℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．５７（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），３．
３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１１），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−
４），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−
２’），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−
３’），７．３−７．４６（ｍ，５Ｈ，フェニル），
８．０５（ブロードｓ，１Ｈ ＮＯＨ），８．１１
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ) ＬＣ／ＭＳ：９８．８％Ｆ（Ｍ^＋＋１＝４９２の場合）

【００７５】実施例９：４−［１７β−ヒドロキシ−１
７α，２１−（４’−メチルスルホニルフェニル）１９
−ノル−３−オキソプレグナ−４，９−ジエン−２０−
イン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オ
キシムの調製 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メ
チルスルホニルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレ
グナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベ
ンズアルデヒドを出発物質として、実施例３に従って調
製する。

【００７６】融点：１８０℃から開始（分解，ジクロロ
メタン／ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル） α_Ｄ＝−５℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．５８（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），２．
４１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．０５（ｓ，３Ｈ，ＳＯ_２
ＣＨ_３），４．４５（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ−１１），
５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７．２０（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２’），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，Ｈ−３’），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１２．０Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），７．９０（ｓ，２
Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），５Ｈ，フェ
ニル），８．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ），８．１０
（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ） ＬＣ／ＭＳ：９７．６％Ｆ（Ｍ^＋＋１＝５７０の場合）

【００７７】出発物質の調製 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メ
チルスルホニルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレ
グナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベ
ンズアルデヒド アルゴン下、１４．８ｍｇの酢酸パラジウムと３４．５
ｍｇのトリフェニルホスフィンを５ｍｌのトリエチルア
ミン中に懸濁させた。これに、２５ｍｇのヨウ化銅及び
固形の３０９．２ｍｇの４−ブルモフェニルメチルスル
ホンを加えて１０分間撹拌した。緑色の溶液に、２０ｍ
ｌの無水ＴＨＦ中にて５２７ｍｇの４−（１７α−エチ
ニル−１７β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，
９−ジエン−１１β−イル−）ベンズアルデヒドを徐々
に加えると、色が変化した。１２時間後溶液を氷水中に
て撹拌し、得られた沈殿物を吸引分取し、中和洗浄し、
乾燥した。粗生成物，４−［１７β−ヒドロキシ−１７
α，２１−（４’−メチルスルホニルフェニル）１９−
ノル−３−オキソプレグナ−４，９−ジエン−２０−イ
ン−１１β−イル］ベンズアルデヒド（７１５ｍｇ）を
トルエン／酢酸エチル／ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエー
テルの混合溶媒を用いて、シリカゲル６０ＰＦ_２５４に
て薄層クロマトグラフィーにて精製した。

【００７８】融点：２３５〜２３７℃（アセトン） α_Ｄ＝−２１℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．５６（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），３．
０６（ｓ，３Ｈ，ＳＯ_２ＣＨ_３），４．５２（ｓ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１１），５．８０（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−４），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
Ｈ−２’），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ
−３’），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ａｒ
ｏｍ．ＣＨ），７．９１（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
ａｒｏｍ．ＣＨ），９．９７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｏ） ＬＣ／ＭＳ：９８．０％Ｆ（Ｍ^＋＋１＝５５５の場合） ＨＰＬＣ：２６２ｎｍにて９８％Ｆ

【００７９】実施例１０：４−［１７β−ヒドロキシ−
１７α，２１−（４’−メチルスルホニルフェニル）１
９−ノル−３−オキソプレグナ−４，９−ジエン−２０
−イン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−
［Ｎ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシムの調製 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メ
チルスルホニルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレ
グナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベ
ンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｎ−（エチルアミノ）カ
ルボニル］オキシムとエチルイソシアネートとをトルエ
ン中にて反応させることにより実施例７に従って調製さ
れた。

【００８０】融点：１５８〜１６２℃（トルエン／アセ
トン／ｎ−ヘキサン） α_Ｄ＝−２℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．５８（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），１．
２３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３），２．５１（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），３．０６（ｓ，３Ｈ，ＳＯ_２ＣＨ_３），
３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ_３），４．４８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−１１），５．７９（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−４），６．２３（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．２８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２’），７．５９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３’），７．６２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），７．
８９（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），
８．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝ＮＯＲ） ＬＣ／ＭＳ：９６．６％Ｆ（Ｍ^＋＋１＝６４１の場合）

【００８１】実施例１１：４−（１７β−ヒドロキシ−
１７α−プロピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジ
エン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−
［Ｓ−（エチルチオ）カルボニル］オキシムの調製 ４５０ｍｇの４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロ
ピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β
−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシムを加え
た１０ｍｌのピリジン溶液中に、室温にて１．５ｍｌの
塩化カルボン酸チオールエステルを加え２時間撹拌した
後、氷水中に注いだ。これを吸引分取し、中和洗浄し、
乾燥し、クロマトグラフィーにて精製した。２１０ｍｇ
の４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−３
−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベ
ンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｓ−（エチルチオ）カル
ボニル］オキシムが無色の泡状物質として得られた。

【００８２】α_Ｄ＝＋１３９℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．５０（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），１．
２１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３），１．６７（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ），１．９２（ｓ，３Ｈ，プロピニル），３．
３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ_３），４．４７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１１），５．８０（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−４），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
ａｒｏｍ．ＣＨ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），８．３９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝
Ｎ）

【００８３】実施例１２：４−（１７β−ヒドロキシ−
１７α−プロピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジ
エン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−ア
セチルオキシムの調製 ３００ｍｇの４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロ
ピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β
−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシムを加え
た１０ｍｌのピリジン溶液中に室温にて１．０ｍｌの無
水酢酸を加え、２時間撹拌後、氷水中に注いだ。これ
を、吸引分取し、中和洗浄し、乾燥し、クロマトグラフ
ィーにて精製した。１２５ｍｇの４−（１７β−ヒドロ
キシ−１７α−プロピニル−３−オキソエストラ−４，
９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１
（Ｅ）−Ｏ−アセチルオキシムが無色の泡状物質として
得られた。

【００８４】α_Ｄ＝＋１３３℃（ＣＨＣｌ_３）^１ Ｈ−ＮＭＲ：［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ］
（，ｐｐｍ）：０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），１．
６４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．９２（ｓ，３Ｈ，プロピ
ニル），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＯＣＨ_３），４．４
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１１），５．８０
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，ａｒｏｍ．ＣＨ），８．３８（ｓ，１Ｈ，
ＣＨ＝Ｎ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ローター ゾーベック ドイツ連邦共和国 Ｄ−07743 イェナ ブロッホマンシュトラーセ ６ (72)発明者 ゲルト シューベルト ドイツ連邦共和国 Ｄ−07743 イェナ ケーテ−コルヴィッツ−シュトラーセ 13 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA812 ZC102 4C086 AA02 AA03 DA09 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC10 4C091 AA01 BB05 BB09 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK05 LL01 MM01 NN01 PA03 PA05 PA06 PA09 PB02 PB03 PB04 QQ01 RR08 4H039 CA99 CL00

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アンドロゲン産生低下によって引き起こ
   される疾病の予防及び治療の少なくとも一方においてグ
   ルココルチコイド受容体アンタゴニストを使用する方
   法。
2. 【請求項２】 前記疾病が男性の性腺機能低下症、男性
   の性的機能障害及び不妊から選択される請求項１に記載
   の使用方法。
3. 【請求項３】 前記グルココルチコイド受容体アンタゴ
   ニストはグルココルチコイド受容体遺伝子のタイプ１の
   転写誘導を拮抗する請求項１又は２に記載の使用方法。
4. 【請求項４】 前記グルココルチコイド受容体アンタゴ
   ニストは実質的にはタイプ２の転写阻害を拮抗しない請
   求項１乃至３のいずれか１項に記載の使用方法。
5. 【請求項５】 前記グルココルチコイド受容体アンタゴ
   ニストは他のステロイド受容体とは実質的に結合しない
   請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用方法。
6. 【請求項６】 前記グルココルチコイド受容体アンタゴ
   ニストはグルココルチコイド受容体介在シグナルを完全
   には阻害しない請求項１乃至５のいずれか１項に記載の
   使用方法。
7. 【請求項７】 前記アンドロゲンはテストステロンであ
   る請求項１乃至６のいずれか１項に記載の使用方法。
8. 【請求項８】 以下の式にて示される化合物。 【化１】 ［ここで、 Ｒ_６は、水素原子、α−若しくはβ−位のハロゲン原
   子、又はα−若しくはβ位のＣ_１−６アルキル残基であ
   り、 Ｒ_７は、Ｒ_６とは独立した、水素原子、α−若しくはβ
   −位のハロゲン原子、又はα−若しくはβ位のＣ_１−６
   アルキル残基であり、 Ｒ_１１は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル残基、Ｃ_１−６
   アシル残基、ＣＯＮＨＲ_２１残基、ＣＯＳＲ_２２残基又
   はＣＯＯＲ_２２残基であり、かつ、Ｒ_２１は、Ｃ_１−６
   アルキル残基又は置換されていないか若しくは置換され
   たＣ_６−１０アリール残基であるとともにＲ_２２は、Ｃ
   _１−６アルキル残基、又はアリール残基であり、 Ｒ_１３は、メチル又はエチル残基であり、 Ｒ_１７は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル残基又はＣ
   _１−６アシル残基であり、かつＲ_２０は、水素原子、Ｃ
   _１−６アルキル残基、置換されていないＣ_６−１２アリ
   ール残基又は置換されたＣ_６−１２アリール残基であ
   る］
9. 【請求項９】 ４−（１７α−エチニル−１７β−ヒド
   ロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１，
   ８−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−（１７α−エチニル−１７β−メトキシ−３−オキ
   ソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズア
   ルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−３−
   オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベン
   ズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−（１７β−メトキシ−１７α−プロピニル−３−オ
   キソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズ
   アルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（フェニ
   ル）１９−ノル−３−オキソプレグナ−４，９−ジエン
   −２０−イン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１
   （Ｅ）−オキシム、 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メ
   チルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレグナ−４，
   ９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベンズアルデ
   ヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（ｔｅｒ
   ｔ．−ブチル）１９−ノル−３−オキソプレグナ−４，
   ９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベンズアルデ
   ヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−ｔ
   ｅｒｔ．−ブチルフェニル）１９−ノル−３−オキソプ
   レグナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］
   ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メ
   チルスルホニルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレ
   グナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベ
   ンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メ
   チルスルホニル）１９−ノル−３−オキソプレグナ−
   ４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベンズア
   ルデヒド−１（Ｅ）−［Ｎ−（エチルアミン）カルボニ
   ル］オキシム、 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メ
   チルスルホニルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレ
   グナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベ
   ンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｓ−（エチルチオ）カル
   ボニル］オキシム、 ４−［１７β−ヒドロキシ−１７α，２１−（４’−メ
   チルスルホニルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレ
   グナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベ
   ンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｏ−（エチルオキシ）カ
   ルボニル］オキシム、 ４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−１３
   β−エチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１
   １β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−（６β−クロロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−プ
   ロピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１
   β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−（７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−プ
   ロピニル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１
   β−イル）ベンズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−（１７β−アセトキシ−１７α−プロピニル−３−
   オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベン
   ズアルデヒド−１（Ｅ）−オキシム、 ４−［１７β−アセトキシ−１７α，２１−（４’−メ
   チルスルホニルフェニル）１９−ノル−３−オキソプレ
   グナ−４，９−ジエン−２０−イン−１１β−イル］ベ
   ンズアルデヒド−１（Ｅ）−Ｏ−アセチルオキシム、及
   び４−（１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−３
   −オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベ
   ンズアルデヒド−１（Ｅ）−［Ｎ−トリフルオロメトキ
   シ フェニルアミノ）カルボニル］オキシム、から選択
   される請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 以下の式、 【化２】 を有する１１β−ホルミルフェニルステロイドと、塩基
    の存在下において溶媒中にてヒドロキシルアミン及びヒ
    ドロキシルアミン塩のうちの少なくとも一方とを反応さ
    せて対応する１１β−ベンズアルドキシムを生成し、水
    酸基は、選択的にエステル化、エーテル化、又はウレタ
    ン基で変換される請求項８又は９に記載の化合物を調製
    するための方法。