JP2003081911A - 新規光学活性化合物および新規鏡像体過剰決定法 - Google Patents
新規光学活性化合物および新規鏡像体過剰決定法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ジアステレオマーを利用したアルコール，アミ
ン類の鏡像体過剰決定法は，極めて実用的な方法として
幅広く利用されている。しかしながら，ジアステレオマ
ー生成の際における速度論的光学分割の影響を全く考慮
せずに鏡像体過剰決定に供されている。速度論的光学分
割の影響を排除した鏡像体過剰の決定法が強く求められ
ている。 【解決手段】鏡像体過剰量が未知のアルコール，アミン
類とキラル誘導体化試薬，および下記一般式で示される
その重水素置換体のエナンチオマーを同時に反応せし
め，得られた一方のジアステレオマーから（軽水素体／
重水素置換体）の比を求め，他方のジアステレオマーか
ら（重水素置換体／軽水素体）の比を求め，それぞれの
比を乗じることにより，速度論的光学分割の影響を排除
した，より正確な鏡像体過剰量を決定することができ
る。 （Ｒ１は重水素で置換されたアルキル基，Ｒ２はアルキ
ル基，Ａｒは芳香環である）
ン類の鏡像体過剰決定法は，極めて実用的な方法として
幅広く利用されている。しかしながら，ジアステレオマ
ー生成の際における速度論的光学分割の影響を全く考慮
せずに鏡像体過剰決定に供されている。速度論的光学分
割の影響を排除した鏡像体過剰の決定法が強く求められ
ている。 【解決手段】鏡像体過剰量が未知のアルコール，アミン
類とキラル誘導体化試薬，および下記一般式で示される
その重水素置換体のエナンチオマーを同時に反応せし
め，得られた一方のジアステレオマーから（軽水素体／
重水素置換体）の比を求め，他方のジアステレオマーか
ら（重水素置換体／軽水素体）の比を求め，それぞれの
比を乗じることにより，速度論的光学分割の影響を排除
した，より正確な鏡像体過剰量を決定することができ
る。 （Ｒ１は重水素で置換されたアルキル基，Ｒ２はアルキ
ル基，Ａｒは芳香環である）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は２−［（２Ｈ
２ｎ＋１）アルキルオキシ］−２−アリールアルキルカ
ルボン酸に関するもの，および光学活性アルコール類，
アミン類の鏡像体過剰決定法に関するもので，医薬，農
薬等の属する分野および他の分野において要求されてい
る鏡像体過剰量の決定に供するものである。
２ｎ＋１）アルキルオキシ］−２−アリールアルキルカ
ルボン酸に関するもの，および光学活性アルコール類，
アミン類の鏡像体過剰決定法に関するもので，医薬，農
薬等の属する分野および他の分野において要求されてい
る鏡像体過剰量の決定に供するものである。
【０００２】
【従来の技術】医薬品などの生理活性物質は不斉中心を
有する化合物が多く，これら不斉中心を有する化合物に
は鏡像異性体が存在する。ことに，光学活性アルコール
類，アミン類は生理活性物質の主要な構成要素になって
いる。そして，この両鏡像体の間では，生理活性が大き
く異なったり，生体内での挙動が異なる場合がある。従
って，これらの鏡像体過剰量を正確に決定することが重
要な課題となっている。
有する化合物が多く，これら不斉中心を有する化合物に
は鏡像異性体が存在する。ことに，光学活性アルコール
類，アミン類は生理活性物質の主要な構成要素になって
いる。そして，この両鏡像体の間では，生理活性が大き
く異なったり，生体内での挙動が異なる場合がある。従
って，これらの鏡像体過剰量を正確に決定することが重
要な課題となっている。
【０００３】アルコール類あるいはアミン類の鏡像体過
剰決定法は，いくつか知られている。例えば，旋光分散
法，キラル固定相を用いるクロマトグラフィー，キラル
移動相を用いるクロマトグラフィー，ジアステレオマー
によるクロマトグラフィー，シフト試薬を用いるＮＭＲ
法，ジアステレオマーによるＮＭＲ法などが挙げられ
る。しかしながら，旋光分散法は純粋な鏡像体の比旋光
度と試料の比旋光度を比較するもので，純粋な鏡像体の
入手に困難を伴うことが多く，満足の行く方法であると
は言い難い。キラル固定相を用いるクロマトグラフィー
は固定相への吸着が強いほどピークがブロードとなり，
正確な鏡像体過剰決定が困難となる。また，しばしば不
完全分離を起こし，この手法そのものが適用できないこ
ともある。キラル移動相を用いるクロマトグラフィーは
適応できる例が少なく，一般性のある方法でない。シフ
ト試薬を用いるＮＭＲ法は，鏡像異性体間で十分にシグ
ナルが分離することが少なく，満足の行くものでない。
ジアステレオマーによるクロマトグラフィーやジアステ
レオマーによるＮＭＲ法は一般性を有し，極めて実用的
な方法で，幅広く利用されている。発明者らは先に
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メトキシ−２−（１−ナフ
チル）プロピオン酸［以下，それぞれ（Ｒ）−ＭαＮ
Ｐ，（Ｓ）−ＭαＮＰ］を開発し，そのキラル誘導体化
試薬としての有用性を報告している。
剰決定法は，いくつか知られている。例えば，旋光分散
法，キラル固定相を用いるクロマトグラフィー，キラル
移動相を用いるクロマトグラフィー，ジアステレオマー
によるクロマトグラフィー，シフト試薬を用いるＮＭＲ
法，ジアステレオマーによるＮＭＲ法などが挙げられ
る。しかしながら，旋光分散法は純粋な鏡像体の比旋光
度と試料の比旋光度を比較するもので，純粋な鏡像体の
入手に困難を伴うことが多く，満足の行く方法であると
は言い難い。キラル固定相を用いるクロマトグラフィー
は固定相への吸着が強いほどピークがブロードとなり，
正確な鏡像体過剰決定が困難となる。また，しばしば不
完全分離を起こし，この手法そのものが適用できないこ
ともある。キラル移動相を用いるクロマトグラフィーは
適応できる例が少なく，一般性のある方法でない。シフ
ト試薬を用いるＮＭＲ法は，鏡像異性体間で十分にシグ
ナルが分離することが少なく，満足の行くものでない。
ジアステレオマーによるクロマトグラフィーやジアステ
レオマーによるＮＭＲ法は一般性を有し，極めて実用的
な方法で，幅広く利用されている。発明者らは先に
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メトキシ−２−（１−ナフ
チル）プロピオン酸［以下，それぞれ（Ｒ）−ＭαＮ
Ｐ，（Ｓ）−ＭαＮＰ］を開発し，そのキラル誘導体化
試薬としての有用性を報告している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら，一般に
上記ジアステレオマーによる方法は，ジアステレオマー
生成の際における速度論的光学分割の影響を全く考慮せ
ずに鏡像体過剰決定に供されている。近年，より正確な
鏡像体過剰量を決定することが必要とされ，ジアステレ
オマー生成における速度論的光学分割の影響を排除した
鏡像体過剰の決定法が強く求められている。
上記ジアステレオマーによる方法は，ジアステレオマー
生成の際における速度論的光学分割の影響を全く考慮せ
ずに鏡像体過剰決定に供されている。近年，より正確な
鏡像体過剰量を決定することが必要とされ，ジアステレ
オマー生成における速度論的光学分割の影響を排除した
鏡像体過剰の決定法が強く求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで，発明者らは鋭意
研究を重ねた結果，本発明を完成するに至った。すなわ
ち，本発明は下記構造式
研究を重ねた結果，本発明を完成するに至った。すなわ
ち，本発明は下記構造式
【０００６】
【化２】
【０００７】（ただし，Ｒ１は重水素で置換されたアル
キル基，Ｒ２はアルキル基，Ａｒは芳香環であって，置
換されていても良い）で示される重水素置換キラル誘導
体化試薬，およびそれを用いる鏡像体過剰の決定に関す
るものである。本発明に係る化合物の代表例としてキラ
ル２−（２Ｈ３）メトキシ−２−（１−ナフチル）プロ
ピオン酸［以下，ＭαＮＰ−ｄ３］を取り上げ，本発明
の有用性を明らかにする。なお，本発明の代表例である
ＭαＮＰ−ｄ３は文献未載の新規化合物であり，下記反
応式に従い合成することができる。
キル基，Ｒ２はアルキル基，Ａｒは芳香環であって，置
換されていても良い）で示される重水素置換キラル誘導
体化試薬，およびそれを用いる鏡像体過剰の決定に関す
るものである。本発明に係る化合物の代表例としてキラ
ル２−（２Ｈ３）メトキシ−２−（１−ナフチル）プロ
ピオン酸［以下，ＭαＮＰ−ｄ３］を取り上げ，本発明
の有用性を明らかにする。なお，本発明の代表例である
ＭαＮＰ−ｄ３は文献未載の新規化合物であり，下記反
応式に従い合成することができる。
【０００８】
【化３】
【０００９】第一工程は２−ヒドロキシ−２−（１−ナ
フチル）プロピオン酸メチルを水素化ナトリウムの存在
下，重水素置換ヨードメタンと反応させた後，加水分解
することでＭαＮＰ−ｄ３を得る工程である。この工程
で使用しうる溶媒はＴＨＦ，エーテル，トルエン，アセ
トニトリルなど，あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。反応温度は−３０℃から溶媒の還流温度の間で適宜
選択される。反応時間は使用しうる溶媒，反応温度，あ
るいは濃度により異なるが，３０分から７時間の間で適
宜選択される。
フチル）プロピオン酸メチルを水素化ナトリウムの存在
下，重水素置換ヨードメタンと反応させた後，加水分解
することでＭαＮＰ−ｄ３を得る工程である。この工程
で使用しうる溶媒はＴＨＦ，エーテル，トルエン，アセ
トニトリルなど，あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。反応温度は−３０℃から溶媒の還流温度の間で適宜
選択される。反応時間は使用しうる溶媒，反応温度，あ
るいは濃度により異なるが，３０分から７時間の間で適
宜選択される。
【００１０】第二工程はＭαＮＰ−ｄ３を光学分割し，
（Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３と（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３を得
る工程である。まず，ＭαＮＰ−ｄ３と（−）−メント
ールを反応させ，エステルを生じせしめる。この反応に
おいて，縮合剤としてはＤＣＣ−ＤＭＡＰ，トリフェニ
ルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシラート，トリ
フェニルホスフィン−２，２’−ジピリジルジスルフィ
ド，ジフェニルホスホリルアジドなどから適宜選択され
る。得られたエステルのジアステレオマーを分離し，そ
れぞれを加水分解することで（Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３，
および（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３が得られる。光学分割剤
としては（−）−メントールの使用例を示したが，これ
は一例であり，この例に限定されるものではない。アル
カロイドのごとき光学活性な塩基とジアステレオマーの
塩を生成せしめ，光学分割してもよい。
（Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３と（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３を得
る工程である。まず，ＭαＮＰ−ｄ３と（−）−メント
ールを反応させ，エステルを生じせしめる。この反応に
おいて，縮合剤としてはＤＣＣ−ＤＭＡＰ，トリフェニ
ルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシラート，トリ
フェニルホスフィン−２，２’−ジピリジルジスルフィ
ド，ジフェニルホスホリルアジドなどから適宜選択され
る。得られたエステルのジアステレオマーを分離し，そ
れぞれを加水分解することで（Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３，
および（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３が得られる。光学分割剤
としては（−）−メントールの使用例を示したが，これ
は一例であり，この例に限定されるものではない。アル
カロイドのごとき光学活性な塩基とジアステレオマーの
塩を生成せしめ，光学分割してもよい。
【００１１】本発明化合物の一つである（Ｒ）−ＭαＮ
Ｐ−ｄ３は，（Ｓ）−ＭαＮＰと共に用いて鏡像体過剰
決定に用いられる。本発明に係る鏡像体過剰決定法の一
例として，ＮＭＲを測定手段とした例を取り上げ，下記
反応式を用いてその有用性を明らかにする。
Ｐ−ｄ３は，（Ｓ）−ＭαＮＰと共に用いて鏡像体過剰
決定に用いられる。本発明に係る鏡像体過剰決定法の一
例として，ＮＭＲを測定手段とした例を取り上げ，下記
反応式を用いてその有用性を明らかにする。
【００１２】
【化４】
【００１３】従来より行われているジアステレオマー法
による鏡像体過剰決定の最初の段階はジアステレオマー
の生成である。今，キラルアルコール（Ｒ）−アルコー
ル，およびそのエナンチオマー（Ｓ）−アルコールの混
合物があり，その存在量をそれぞれｘ，ｙとする。この
混合物にキラル誘導体化試薬（Ｓ）−ＭαＮＰを反応さ
せ，エステルを生成せしめる。この時生成したエステル
は，（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮＰエステル，およびそのジアス
テレオマー（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステルで，それぞれ
の存在量をＸ，Ｙとする。存在量ＸおよびＹはＸ＝ｋ１
ｘ，Ｙ＝ｋ２ｙで示される。ここで，ｋ１，ｋ２は速度
論的光学分割因子を考慮した比例定数である。従来から
報告されているジアステレオマー法ではｋ１＝ｋ２と近
似し，Ｘ，Ｙの存在比を測定し，この比がｘとｙの存在
比であるとしている。しかしながら実際は，ジアステレ
オマー生成の際，速度論的光学分割が生じることにより
ｋ１≠ｋ２となり，ジアステレオマーの存在比がエナン
チオマーの存在比を正しく反映していない。従って，ジ
アステレオマーの存在比を厳密に測定してもエナンチオ
マーの存在比を正しく把握できないことになる。本発明
に係る方法は速度論的光学分割因子の影響を排除した鏡
像体過剰決定法である。
による鏡像体過剰決定の最初の段階はジアステレオマー
の生成である。今，キラルアルコール（Ｒ）−アルコー
ル，およびそのエナンチオマー（Ｓ）−アルコールの混
合物があり，その存在量をそれぞれｘ，ｙとする。この
混合物にキラル誘導体化試薬（Ｓ）−ＭαＮＰを反応さ
せ，エステルを生成せしめる。この時生成したエステル
は，（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮＰエステル，およびそのジアス
テレオマー（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステルで，それぞれ
の存在量をＸ，Ｙとする。存在量ＸおよびＹはＸ＝ｋ１
ｘ，Ｙ＝ｋ２ｙで示される。ここで，ｋ１，ｋ２は速度
論的光学分割因子を考慮した比例定数である。従来から
報告されているジアステレオマー法ではｋ１＝ｋ２と近
似し，Ｘ，Ｙの存在比を測定し，この比がｘとｙの存在
比であるとしている。しかしながら実際は，ジアステレ
オマー生成の際，速度論的光学分割が生じることにより
ｋ１≠ｋ２となり，ジアステレオマーの存在比がエナン
チオマーの存在比を正しく反映していない。従って，ジ
アステレオマーの存在比を厳密に測定してもエナンチオ
マーの存在比を正しく把握できないことになる。本発明
に係る方法は速度論的光学分割因子の影響を排除した鏡
像体過剰決定法である。
【００１４】キラル誘導体化試薬（Ｓ）−ＭαＮＰおよ
びその重水素置換体のエナンチオマー（Ｒ）−ＭαＮＰ
−ｄ３を任意の割合で混合し，鏡像体過剰が未知である
アルコールと縮合させる。ここで，４種類のエステルが
生成する。（Ｓ）−ＭαＮＰからは（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮ
Ｐエステル，（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステルが，（Ｒ）
−ＭαＮＰ−ｄ３からは（Ｒ，Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３エ
ステル，（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルが生成す
る。それぞれのエステル存在量Ｘ，Ｙ，Ｘ’，Ｙ’と，
（Ｒ）−アルコール，（Ｓ）−アルコールの存在量ｘ，
ｙの関係は次式のように示される。
びその重水素置換体のエナンチオマー（Ｒ）−ＭαＮＰ
−ｄ３を任意の割合で混合し，鏡像体過剰が未知である
アルコールと縮合させる。ここで，４種類のエステルが
生成する。（Ｓ）−ＭαＮＰからは（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮ
Ｐエステル，（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステルが，（Ｒ）
−ＭαＮＰ−ｄ３からは（Ｒ，Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３エ
ステル，（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルが生成す
る。それぞれのエステル存在量Ｘ，Ｙ，Ｘ’，Ｙ’と，
（Ｒ）−アルコール，（Ｓ）−アルコールの存在量ｘ，
ｙの関係は次式のように示される。
【００１５】
【数１】Ｘ＝ｋ１ｘ ‥‥（１）
Ｙ＝ｋ２ｙ ‥‥（２）
Ｘ’＝ａｋ２ｘ‥‥（３）
Ｙ’＝ａｋ１ｙ‥‥（４）
【００１６】ここで，速度論的光学分割因子を考慮した
比例係数をｋとする。（Ｓ）−ＭαＮＰと（Ｒ）−アル
コール，（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３と（Ｓ）−アルコール
の縮合反応はそれぞれエナンチオマー同士の反応なの
で，速度論的光学分割因子は等しい。この比例係数をｋ
１とする。（Ｓ）−ＭαＮＰと（Ｓ）−アルコール，
（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３と（Ｒ）−アルコールの縮合反
応の速度論的光学分割因子も等しく，この比例係数をｋ
２とする。また，（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３のエステルと
（Ｓ）−ＭαＮＰのエステル生成比は，主に（Ｒ）−Ｍ
αＮＰ−ｄ３の（Ｓ）−ＭαＮＰとの混合比，およびエ
ステル生成速度におよぼすアイソトープ効果に依存す
る。これらに起因する係数をａとする。従って，各エス
テルの存在量と（Ｒ）−アルコール，（Ｓ）−アルコー
ルの存在量の関係は式（１），（２），（３），（４）
のようになる。ここで，下記式のように，ＸとＹ’の
比，Ｘ’とＹの比を求め，両者を乗じることで，ｋ１，
ｋ２およびａを排除し，Ｘ，Ｘ’，Ｙ，Ｙ’，ｘ，ｙの
みから成る関係式を導き出すことができる。すなわち，
ジアステレオマー形成の過程での速度論的光学分割因子
を排除できたことになる。
比例係数をｋとする。（Ｓ）−ＭαＮＰと（Ｒ）−アル
コール，（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３と（Ｓ）−アルコール
の縮合反応はそれぞれエナンチオマー同士の反応なの
で，速度論的光学分割因子は等しい。この比例係数をｋ
１とする。（Ｓ）−ＭαＮＰと（Ｓ）−アルコール，
（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３と（Ｒ）−アルコールの縮合反
応の速度論的光学分割因子も等しく，この比例係数をｋ
２とする。また，（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３のエステルと
（Ｓ）−ＭαＮＰのエステル生成比は，主に（Ｒ）−Ｍ
αＮＰ−ｄ３の（Ｓ）−ＭαＮＰとの混合比，およびエ
ステル生成速度におよぼすアイソトープ効果に依存す
る。これらに起因する係数をａとする。従って，各エス
テルの存在量と（Ｒ）−アルコール，（Ｓ）−アルコー
ルの存在量の関係は式（１），（２），（３），（４）
のようになる。ここで，下記式のように，ＸとＹ’の
比，Ｘ’とＹの比を求め，両者を乗じることで，ｋ１，
ｋ２およびａを排除し，Ｘ，Ｘ’，Ｙ，Ｙ’，ｘ，ｙの
みから成る関係式を導き出すことができる。すなわち，
ジアステレオマー形成の過程での速度論的光学分割因子
を排除できたことになる。
【００１７】
【数２】
Ｘ／Ｙ’＝（ｋ１ｘ）／（ａｋ１ｙ）
＝（１／ａ）ｘ／ｙ ‥‥（５）
Ｘ’／Ｙ＝（ａｋ２ｘ）／（ｋ２ｙ）
＝（ａ）ｘ／ｙ ‥‥（６）
（Ｘ／Ｙ’）（Ｘ’／Ｙ）＝［（１／ａ）ｘ／ｙ］［（ａ）ｘ／ｙ］
＝（ｘ／ｙ）２ ‥‥‥‥‥‥（７）
【００１８】式（７）において，ＸとＹ’の比，および
Ｘ’とＹの比を測定すれば，元のアルコールの鏡像体過
剰量が正しく決定できることになる。この４種類のエス
テル混合物はＨＰＬＣにてジアステレオマーを分離する
ことができる。（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮＰエステル（Ｘ），
（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステル（Ｙ’）の組と，
（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステル（Ｙ），（Ｒ，Ｒ）−Ｍ
αＮＰ−ｄ３エステル（Ｘ’）の組に分離できる。ここ
で，分離したエステルの１Ｈ ＮＭＲを測定する。
Ｘ’とＹの比を測定すれば，元のアルコールの鏡像体過
剰量が正しく決定できることになる。この４種類のエス
テル混合物はＨＰＬＣにてジアステレオマーを分離する
ことができる。（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮＰエステル（Ｘ），
（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステル（Ｙ’）の組と，
（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステル（Ｙ），（Ｒ，Ｒ）−Ｍ
αＮＰ−ｄ３エステル（Ｘ’）の組に分離できる。ここ
で，分離したエステルの１Ｈ ＮＭＲを測定する。
【００１９】
【化５】
【００２０】第１の溶出成分は，（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮＰ
エステルと（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルの混合
物で，その１Ｈ ＮＭＲは，メチル基プロトンａのシグ
ナルが２．０ｐｐｍ付近に，メトキシ基プロトンｂのシ
グナルが３．１ｐｐｍ付近に現れる。従って，２．０ｐ
ｐｍ，および３．１ｐｐｍ付近のシグナルを積分し，そ
の比を求めることで（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮＰエステルと
（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルの存在比，Ｘ／
Ｙ’を知ることができる。次いで，第２の溶出成分につ
いても同様に１Ｈ ＮＭＲを測定し，Ｘ’／Ｙを得る。
この値を式（７）に代入してｘ／ｙを求めることができ
る。なお，ジアステレオマーの分離手段としてＨＬＰ
Ｃ，軽水素体と重水素化体の存在比の測定手段として１
Ｈ ＮＭＲを用いる例を示したが，これに限定されるも
のではない。例えば，ＬＣ−ＭＳを用いることにより，
ジアステレオマーの分離，そしてジアステレオマー中の
軽水素体，重水素置換体の比を一度に求めることができ
る。本発明に係る鏡像体過剰決定法の本質は，キラル誘
導体化試薬とその重水素置換体のエナンチオマーを鏡像
体過剰量未知の試料に同時に反応せしめ，得られたジア
ステレオマーを分離し，分離した一方のジアステレオマ
ーから（軽水素体／重水素置換体）の比を求め，他方の
ジアステレオマーから（重水素置換体／軽水素体）の比
を求め，それぞれの比を乗じることから成る。
エステルと（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルの混合
物で，その１Ｈ ＮＭＲは，メチル基プロトンａのシグ
ナルが２．０ｐｐｍ付近に，メトキシ基プロトンｂのシ
グナルが３．１ｐｐｍ付近に現れる。従って，２．０ｐ
ｐｍ，および３．１ｐｐｍ付近のシグナルを積分し，そ
の比を求めることで（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮＰエステルと
（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルの存在比，Ｘ／
Ｙ’を知ることができる。次いで，第２の溶出成分につ
いても同様に１Ｈ ＮＭＲを測定し，Ｘ’／Ｙを得る。
この値を式（７）に代入してｘ／ｙを求めることができ
る。なお，ジアステレオマーの分離手段としてＨＬＰ
Ｃ，軽水素体と重水素化体の存在比の測定手段として１
Ｈ ＮＭＲを用いる例を示したが，これに限定されるも
のではない。例えば，ＬＣ−ＭＳを用いることにより，
ジアステレオマーの分離，そしてジアステレオマー中の
軽水素体，重水素置換体の比を一度に求めることができ
る。本発明に係る鏡像体過剰決定法の本質は，キラル誘
導体化試薬とその重水素置換体のエナンチオマーを鏡像
体過剰量未知の試料に同時に反応せしめ，得られたジア
ステレオマーを分離し，分離した一方のジアステレオマ
ーから（軽水素体／重水素置換体）の比を求め，他方の
ジアステレオマーから（重水素置換体／軽水素体）の比
を求め，それぞれの比を乗じることから成る。
【００２１】
【実施例】以下に本発明の代表的な実施例を記載する
が，これは例示の目的であり，本発明を制限するもので
はない。本発明の範囲内では変形が可能なことは当業者
には明らかであろう。
が，これは例示の目的であり，本発明を制限するもので
はない。本発明の範囲内では変形が可能なことは当業者
には明らかであろう。
【００２２】実施例１ （Ｒ）−２−（２Ｈ３）メトキ
シ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸の合成 ２−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸メ
チル（８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍｌ）溶媒
中，水素化ナトリウム（０．１８１ｇ）の存在下，重水
素置換ヨードメタン（９９．５ａｔｍ％Ｄ，８．０ｍｍ
ｏｌ）と反応させた。加水分解することでＭαＮＰ−ｄ
３を得た。ＭαＮＰ−ｄ３（０．８４８ｇ）と（１Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−（−）−メントール（０．６９３ｇ）を
塩化メチレン（３．６ｍｌ）に溶解させ，ＤＣＣ（０．
９３２ｇ）とＤＭＡＰ（０．２３６ｇ）を加え，室温で
２１時間攪拌し，エステルを生成する。このエステルを
含む塩化メチレン溶液を下記の条件のＨＰＬＣに注入，
２１．５分後に（Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３−（１Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−（−）−メントールが溶出し，３０．２分
後に（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
（−）−メントールが溶出した。これをそれぞれ分取し
た。この時，分離係数はα＝１．７６，分離度はＲｓ＝
３．１３であった。ナトリウムメトキシドの存在下で加
水分解後，希塩酸を加えて析出せしめ，（Ｓ）−ＭαＮ
Ｐ−ｄ３（０．３００ｇ），あるいは（Ｒ）−ＭαＮＰ
−ｄ３（０．３０４ｇ）を得た。以下にＨＰＬＣ条件，
およびそれぞれの物性を示す。 装置 ：ＨＰＬＣ Ｔｏｓｏｈ ＣＣＰＰ−Ｄ カラム ：シリカゲル 内径２２ｍｍ 長さ３００ｍｍ 溶出液 ：ヘキサン：酢酸エチル（２０：１） 流速 ：１０ｍｌ／分 （Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３の物性 １７１８，１５１０，１４５８，１３７１，１２４１，
１１８５，１１４５，１１１３，１０６８，１０２５，
９１１，８０１，７７９，７３３ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０４（３Ｈ，
ｓ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），７．８７−７．
８９（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２３（１Ｈ，ｍ） （Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３の物性 １７１８，１５１０，１４５８，１３７１，１２４１，
１１８５，１１４５，１１１３，１０６８，１０２５，
９１１，８０１，７７９，７３３ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０４（３Ｈ，
ｓ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），７．８７−７．
８９（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２３（１Ｈ，ｍ）
シ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸の合成 ２−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸メ
チル（８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍｌ）溶媒
中，水素化ナトリウム（０．１８１ｇ）の存在下，重水
素置換ヨードメタン（９９．５ａｔｍ％Ｄ，８．０ｍｍ
ｏｌ）と反応させた。加水分解することでＭαＮＰ−ｄ
３を得た。ＭαＮＰ−ｄ３（０．８４８ｇ）と（１Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ）−（−）−メントール（０．６９３ｇ）を
塩化メチレン（３．６ｍｌ）に溶解させ，ＤＣＣ（０．
９３２ｇ）とＤＭＡＰ（０．２３６ｇ）を加え，室温で
２１時間攪拌し，エステルを生成する。このエステルを
含む塩化メチレン溶液を下記の条件のＨＰＬＣに注入，
２１．５分後に（Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３−（１Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−（−）−メントールが溶出し，３０．２分
後に（Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−
（−）−メントールが溶出した。これをそれぞれ分取し
た。この時，分離係数はα＝１．７６，分離度はＲｓ＝
３．１３であった。ナトリウムメトキシドの存在下で加
水分解後，希塩酸を加えて析出せしめ，（Ｓ）−ＭαＮ
Ｐ−ｄ３（０．３００ｇ），あるいは（Ｒ）−ＭαＮＰ
−ｄ３（０．３０４ｇ）を得た。以下にＨＰＬＣ条件，
およびそれぞれの物性を示す。 装置 ：ＨＰＬＣ Ｔｏｓｏｈ ＣＣＰＰ−Ｄ カラム ：シリカゲル 内径２２ｍｍ 長さ３００ｍｍ 溶出液 ：ヘキサン：酢酸エチル（２０：１） 流速 ：１０ｍｌ／分 （Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３の物性 １７１８，１５１０，１４５８，１３７１，１２４１，
１１８５，１１４５，１１１３，１０６８，１０２５，
９１１，８０１，７７９，７３３ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０４（３Ｈ，
ｓ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），７．８７−７．
８９（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２３（１Ｈ，ｍ） （Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３の物性 １７１８，１５１０，１４５８，１３７１，１２４１，
１１８５，１１４５，１１１３，１０６８，１０２５，
９１１，８０１，７７９，７３３ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０４（３Ｈ，
ｓ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），７．８７−７．
８９（２Ｈ，ｍ），８．２０−８．２３（１Ｈ，ｍ）
【００２３】実施例２ 光学活性アルコールの鏡像体過
剰量の決定 （Ｓ）−Ｍ α ＮＰ（４．０８ｍｇ），（Ｒ）−Ｍ
α ＮＰ−ｄ３（４．０２ｍｇ）［（Ｓ）：（Ｒ）＝
１：０．９８７］，ＤＣＣ（４０．３ｍｇ），ＤＭＡＰ
（８．４ｍｇ），１０−カンファースルホン酸（７．８
ｍｇ）を混合し，（Ｒ）−２−ヘキサデカノール７．４
２９７ｍｇ，（Ｓ）−２−ヘキサデカノール１．８０７
２ｍｇを含む塩化メチレン（１．０ｍｌ）に加え，１２
時間還流し，（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステル，（Ｓ，
Ｒ）−ＭαＮＰエステル，（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３
エステル，（Ｒ，Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルを得
た。このエステルを含む塩化メチレン溶液を下記の条件
のＨＰＬＣに注入，１２．６分後に（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮ
Ｐエステルと（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルが溶
出し，１６．８分後に（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステルと
（Ｒ，Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルが溶出した。この
時，分離係数はα＝１．３３，分離度はＲｓ＝４．００
であった。これを分取し，１Ｈ ＮＭＲを測定した。以
下にＨＰＬＣ条件および１Ｈ ＮＭＲデータを示す。 装置 ：ＨＰＬＣ Ｔｏｓｏｈ ＣＣＰＰ−Ｄ カラム ：シリカゲル 内径２２ｍｍ 長さ３００ｍｍ 溶出液 ：ヘキサン：酢酸エチル（２０：１） 流速 ：１０ｍｌ／分 １Ｈ ＮＭＲデータ ２．０ｐｐｍにメチル基が，３．１ｐｐｍにメトキシ基
のプロトンが観測される。２．０ｐｐｍのメチル基は軽
水素体，重水素置換体の両者の合計で，３．１ｐｐｍに
メトキシ基は軽水素体のみに起因するシグナルである。
上記ＨＰＬＣ条件下，１２．６分に溶出した（Ｓ，Ｒ）
−ＭαＮＰエステルと（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エス
テル混合物，および１６．８分に溶出した（Ｓ，Ｓ）−
ＭαＮＰエステルと（Ｒ，Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステ
ル混合物の２．０ｐｐｍと３．１ｐｐｍにおける１Ｈ
ＮＭＲの積分比は次の通りである。
剰量の決定 （Ｓ）−Ｍ α ＮＰ（４．０８ｍｇ），（Ｒ）−Ｍ
α ＮＰ−ｄ３（４．０２ｍｇ）［（Ｓ）：（Ｒ）＝
１：０．９８７］，ＤＣＣ（４０．３ｍｇ），ＤＭＡＰ
（８．４ｍｇ），１０−カンファースルホン酸（７．８
ｍｇ）を混合し，（Ｒ）−２−ヘキサデカノール７．４
２９７ｍｇ，（Ｓ）−２−ヘキサデカノール１．８０７
２ｍｇを含む塩化メチレン（１．０ｍｌ）に加え，１２
時間還流し，（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステル，（Ｓ，
Ｒ）−ＭαＮＰエステル，（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３
エステル，（Ｒ，Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルを得
た。このエステルを含む塩化メチレン溶液を下記の条件
のＨＰＬＣに注入，１２．６分後に（Ｓ，Ｒ）−ＭαＮ
Ｐエステルと（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルが溶
出し，１６．８分後に（Ｓ，Ｓ）−ＭαＮＰエステルと
（Ｒ，Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステルが溶出した。この
時，分離係数はα＝１．３３，分離度はＲｓ＝４．００
であった。これを分取し，１Ｈ ＮＭＲを測定した。以
下にＨＰＬＣ条件および１Ｈ ＮＭＲデータを示す。 装置 ：ＨＰＬＣ Ｔｏｓｏｈ ＣＣＰＰ−Ｄ カラム ：シリカゲル 内径２２ｍｍ 長さ３００ｍｍ 溶出液 ：ヘキサン：酢酸エチル（２０：１） 流速 ：１０ｍｌ／分 １Ｈ ＮＭＲデータ ２．０ｐｐｍにメチル基が，３．１ｐｐｍにメトキシ基
のプロトンが観測される。２．０ｐｐｍのメチル基は軽
水素体，重水素置換体の両者の合計で，３．１ｐｐｍに
メトキシ基は軽水素体のみに起因するシグナルである。
上記ＨＰＬＣ条件下，１２．６分に溶出した（Ｓ，Ｒ）
−ＭαＮＰエステルと（Ｒ，Ｓ）−ＭαＮＰ−ｄ３エス
テル混合物，および１６．８分に溶出した（Ｓ，Ｓ）−
ＭαＮＰエステルと（Ｒ，Ｒ）−ＭαＮＰ−ｄ３エステ
ル混合物の２．０ｐｐｍと３．１ｐｐｍにおける１Ｈ
ＮＭＲの積分比は次の通りである。
【００２４】
【表１】
【００２５】第１溶出成分の１Ｈ ＮＭＲからＸ＝１，
Ｙ’＝１．２２−１．００＝０．２２となり，第２溶出
成分の１Ｈ ＮＭＲからＹ＝１，Ｘ’＝４．６０−１．
００＝３．６０となる。これを（Ｘ／Ｙ’）（Ｘ’／
Ｙ）：（ｘ／ｙ）２に代入しｘ，ｙを求め，ｘ＝０．１
９８２，ｙ＝０．８０１７を得た。よって１Ｈ ＮＭＲ
の結果から求められた鏡像体過剰量は６０．３５％ｅｅ
となる。
Ｙ’＝１．２２−１．００＝０．２２となり，第２溶出
成分の１Ｈ ＮＭＲからＹ＝１，Ｘ’＝４．６０−１．
００＝３．６０となる。これを（Ｘ／Ｙ’）（Ｘ’／
Ｙ）：（ｘ／ｙ）２に代入しｘ，ｙを求め，ｘ＝０．１
９８２，ｙ＝０．８０１７を得た。よって１Ｈ ＮＭＲ
の結果から求められた鏡像体過剰量は６０．３５％ｅｅ
となる。
【００２６】
【発明の効果】以上のように，実施例２において使用し
たアルコールの重量から求めた実際の鏡像体過剰量は６
０．８７ｅｅ％で，これは１Ｈ ＮＭＲから導き出され
た値と良く一致しており，本発明の有効性を示してい
る。この様に本発明に係る鏡像体過剰決定法は，従来の
ジアステレオマーによるクロマトグラフィーやＮＭＲ法
で全く考慮されていなかった速度論的光学分割の影響を
排除し，より正確な鏡像体過剰量を決定できる有用な分
析法である。
たアルコールの重量から求めた実際の鏡像体過剰量は６
０．８７ｅｅ％で，これは１Ｈ ＮＭＲから導き出され
た値と良く一致しており，本発明の有効性を示してい
る。この様に本発明に係る鏡像体過剰決定法は，従来の
ジアステレオマーによるクロマトグラフィーやＮＭＲ法
で全く考慮されていなかった速度論的光学分割の影響を
排除し，より正確な鏡像体過剰量を決定できる有用な分
析法である。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｍ 5:00 Ｇ０１Ｎ 24/00 Ｄ
7:00 24/08 ５１０Ｐ
Claims (5)
- 【請求項１】下記構造式 【化１】 （ただし，Ｒ１は重水素で置換されたアルキル基，Ｒ２
はアルキル基，Ａｒは芳香環であって，置換されていて
も良い）で示される新規光学活性化合物。 - 【請求項２】Ｒ１が重水素で置換されたメチル基，Ｒ２
がメチル基，Ａｒが１−ナフチル基である請求項１の化
合物。 - 【請求項３】鏡像体過剰量が未知のアルコール，あるい
はアミン類の鏡像体過剰決定において，鏡像体過剰量が
未知のアルコール，あるいはアミン類をキラル誘導体化
試薬，およびその重水素置換体のエナンチオマーと同時
に反応せしめ，得られたジアステレオマーを分離し，分
離した一方のジアステレオマーから（軽水素体／重水素
置換体）の比を求め，他方のジアステレオマーから（重
水素置換体／軽水素体）の比を求め，それぞれの比を乗
じることから成る鏡像体過剰決定法。 - 【請求項４】ジアステレオマーの軽水素体，重水素置換
体の比をＮＭＲあるいは質量分析計を用いて求める請求
項３記載の方法。 - 【請求項５】キラル誘導体化試薬が（Ｓ）−２−メトキ
シ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸で，その重水素
置換体のエナンチオマーが（Ｒ）−２−（２Ｈ３）メト
キシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸で，１Ｈ Ｎ
ＭＲを用いて軽水素体，重水素置換体の比を求める請求
項３記載の鏡像体過剰決定法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001319947A JP2003081911A (ja) | 2001-09-12 | 2001-09-12 | 新規光学活性化合物および新規鏡像体過剰決定法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001319947A JP2003081911A (ja) | 2001-09-12 | 2001-09-12 | 新規光学活性化合物および新規鏡像体過剰決定法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003081911A true JP2003081911A (ja) | 2003-03-19 |
Family
ID=19137409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001319947A Withdrawn JP2003081911A (ja) | 2001-09-12 | 2001-09-12 | 新規光学活性化合物および新規鏡像体過剰決定法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003081911A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103293176A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-09-11 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种测定手性羧酸光学纯度的方法 |
| JP2021043083A (ja) * | 2019-09-11 | 2021-03-18 | 大陽日酸株式会社 | 鏡像体過剰率の測定方法 |
-
2001
- 2001-09-12 JP JP2001319947A patent/JP2003081911A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103293176A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-09-11 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种测定手性羧酸光学纯度的方法 |
| JP2021043083A (ja) * | 2019-09-11 | 2021-03-18 | 大陽日酸株式会社 | 鏡像体過剰率の測定方法 |
| JP7376890B2 (ja) | 2019-09-11 | 2023-11-09 | 大陽日酸株式会社 | 鏡像体過剰率の測定方法 |
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|---|---|---|---|
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