JP2003012506A - 神経線維成長を刺激するための医薬品 - Google Patents

神経線維成長を刺激するための医薬品

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 神経線維成長のための医薬品の提供。 【解決手段】 本発明は中枢神経系内の部位に生物活性
物質を伝達のための使用および患者の中枢神経系内に上
記マイクロ小球の埋め込みによる神経線維成長刺激のた
めの注入可能な薬物送達方法としての重合体マイクロ小
球に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】中枢神経系内での薬物の治療作用部位への
送達は、このような送達を成功させるために克服すべき
化学的および物理学的関門が非常に多いため、非常に困
難な仕事になるということが昔から知られている。中枢
神経系薬物送達に対するこれらの関門のうちのいくつか
を克服するための多くの方法、例えば血液脳関門を通過
するためにリポソームを使用するといった方法が考え出
されている。しかしながらリポソーム薬物送達の欠点に
は、薬物負荷が低い、作用時間が短い、薬物放出速度を
操作する方法に限度がある、貯蔵安定性が悪い、および
定率増加に問題がある、といったことが含まれ、このよ
うな方法の使用が妨げられてきた。中枢神経系薬物送達
の関門のいくつかを打破する別の方法では、活性な薬物
をいわゆるプロドラッグの形態に化学的に修飾する、す
なわち血液脳関門を通過でき、そして一度この関門を通
過すると、プロドラッグが活性体に転換する。このよう
なプロドラッグ薬物送達方法の１つの実例として、脂溶
性ビタミンのナイアシンから誘導した分子マスクに付着
した神経伝達物質ドーパミンがある。修飾したドーパミ
ンは脳内に取り込まれ、そこで次にプロドラッグマスク
をゆっくりとはがされ、ドーパミンを遊離する。
【０００２】中枢神経系への薬物送達を妨げる物理的関
門のいくつかを通過するための最も一般的な方法には、
ポンプ使用によるものがある。種々のポンプは外部に取
り付けられた貯蔵庫から小さな管を通って中枢神経系へ
薬物を送達するように設計してある。このようなポンプ
送達方法はある程度外部から制御できるが、中枢神経系
に直接的に感染する可能性が大きく、中枢神経系内の正
確な薬物作用部位はほとんど調整できない。
【０００３】中枢神経系内の薬物送達を成功させるため
には、これでは不十分である。薬物は必要な投与速度
で、および適切な治療用量で、意図する作用部位に送達
しなければならない。市販されているものでは、アルゼ
ット・オスモチック・ミニ・ポンプが入手可能になり、
非常に有用で、中枢神経系内で制御され速度および用量
でより長時間薬物送達できる成功した手段である。しか
しながら、この装置を望ましい薬物を分離性脳核（disc
rete brain nuclei)に送達するための装着には、例えば
カニューレを直接指示された脳の部位に埋め込むといっ
た、非常に大きな困難がある。
【０００４】中枢神経系に神経活性物質、例えば神経伝
達物質を送達するために開発されたさらに別の技術は、
神経移植を用いたものである。生育可能なニューロン組
織は直接分離性脳核内に移植できる。移植した組織から
の物質送達時間は、問題にならない。なぜならば、移植
した組織は宿主の中枢神経系内で長時間生存できるから
である。この技術は上記に引用した多くの障害を乗り越
えるが、胎児ドーパミン細胞からのニューロン断片が、
無傷のドーパミンニューロン系に通常的に見出される自
動制御フィードバック特性のいくつかを呈するという主
張にかかわらず、これらの作用部位で神経伝達物質が神
経移植片から送達される正確な速度が予測できない。
【０００５】１８１７年、ジェームズ・パーキンソン
は、彼が「振せん麻痺」と称した病気を報告した。この
症状は現在パーキンソン病として知られ、中年および老
年の人に起こる。発病は潜行性で、しばしば一方の手の
震えで始まり、次に運動緩徐および硬直が強くなってく
るが、これは徐々に進行し、数年後には不能になる。特
発性パーキンソン病では、通常黒質、青斑およびその他
の色素沈着性ニューロンにおいて細胞が損失し、および
一般に黒質線条体経路と称される黒質から尾状核および
被殻へ突出した細胞の軸索末端中のドーパミン含量が減
少する。
【０００６】パーキンソン病の症状には、Ｌ−３，４−
ジヒドロキシフェニルアラニン（レボドーパすなわちＬ
−ドーパ）の投与により処置できるものである。Ｌ−ド
ーパはドーパミンの代謝前駆体であり、ドーパミン自体
は血液脳関門を通過しないので置換療法として用いられ
る。しかしながら、薬物の多くが脳内の作用部位に到達
するまでに代謝されるので、３−１５ｇ／日といった多
量を投与しなければならない。また別に、これはしばし
ば、血液脳関門を通過するまでＬ−ドーパの代謝を防御
するドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビド
ーパと組み合わせて投与する。これは運動緩徐の症状に
非常に有効である。処置約５年後、副作用が発展し、処
置は薬物用量を増加しても徐々に効果が低下するように
なる。これらの問題は、中枢神経系内で治療作用部位へ
の薬物を送達する別の手段で、損失したドーパミンを置
換することができるかどうかという疑問を提起してい
る。
【０００７】これらのアプローチが、実験動物モデルで
うまく立証されているが、ニューロン変性疾患、例えば
パーキンソン病の治療に用いるには、実際的および倫理
学的な考慮すべき事柄が多くある。これはヒトの堕胎し
た胎児組織を用いるだけでなく、この技術が複雑な外科
処置の過程を含むということも議論すべき問題である。
さらに、パーキンソン病患者に副腎および胎児の組織を
移植する臨床試験が行われているが、神経系内の移植組
織の機構および長期間の効果についてはまだ明白になっ
ておらず、いまだに医学的な論点となっている。このよ
うな中枢神経系病理学の処置に関する最も理論的なアプ
ローチは、今だに中枢神経系の損傷部位に、生物学的に
活性な物質を送達するものである。
【０００８】多くの種々の方法が提唱され、現在中枢神
経系への医薬的に活性な化合物の送達に利用されている
が、中枢神経系へ生物学的に活性な物質を送達する必要
性がまだある各々の方法には、多くの欠点がある。本発
明は、この必要性を独特の方法で対処する。
【０００９】ラットにおける黒質線条体経路の神経毒素
６−ヒドロキシドーパミンによる片側性損傷が運動およ
び体位の非対照性を生み出すという発見により、パーキ
ンソン病の動物モデルを作り出した。この非対照性の運
動は、ドーパミン神経伝達を妨害する薬物、例えばアポ
モルフィンにより誘起される回転行動を測定するために
開発されたロートメーターモデル中で行う。特徴的なア
ポモルフィン誘起の回転行動は、線条のドーパミン量が
９５％低下した動物にのみ観察され、胎児ドーパミン産
生細胞かまたは副腎髄質組織の移植によるこの組織中の
ドーパミン回復が、結果的にアポモルフィン誘起の回転
行動を著明に低下させる。
【００１０】広義では、本発明は、一つには、適合し、
生物学的減成が可能な重合体中に生物学的に活性な物質
を含有する注射可能な薬物送達方法として開発されたマ
イクロ小球に関する。本発明で用いるマイクロ小球なる
用語は、マイクロカプセル、ナノカプセルおよびナノ小
球を含む。
【００１１】マイクロカプセルおよびマイクロ小球は、
通常直径が２ミリメートルまたはそれ未満、ふつう直径
５００ミクロンまたはそれ未満の球形粒子から成る、自
由流動性粉末である。１ミクロンより小さい粒子を通常
ナノカプセルまたはナノ小球と称する。たいていの場
合、マイクロカプセルおよびナノカプセル、またはマイ
クロ小球およびナノ小球の間の相違は大きさである；一
般に二者間の内部構造の相違はあるにしてもわずかであ
る。
【００１２】本発明で用いるマイクロカプセルまたはナ
ノカプセルは、独特の膜の中央に存在するそれのカプセ
ル化物質（本発明では、これは生物学的に活性な物質す
なわち薬物である）を有する。この膜は壁形成重合体素
材と称することができる。これらの内部構造のために、
放出制御適用するために設計した透過性マイクロカプセ
ルは、これらの物質を一定速度（「ゼロオーダー」放出
速度と称する）で放出する。すなわち、本発明に用いる
マイクロカプセルは、一般に重合体膜で取り囲まれた中
心部分を包含するマイクロ粒子を含む。
【００１３】さらに、マイクロ小球は、生物学的活性物
質が粒子中に分散している「単一結石性（monolithi
c）」および類似の粒子を包含する；すなわち、内部構
造は生物学的活性物質および重合体賦形剤のマトリック
スである。通常このような粒子は速度を低下させなが
ら、（「１次」放出速度）生物学的活性物質を放出する
が、このような粒子は、ゼロ次速度に近い速度で、マト
リックス内で内部物質を放出するように設計できる。従
って、本発明で用いるマイクロ小球もまた、一般に生物
学的活性物質および重合体賦形剤のマトリックスを包含
する内部構造を有するマイクロ粒子をも含む。
【００１４】本発明で用いる特殊な重合体、ポリ（ラク
タイド−コ−グリコライド）には、本発明の方法に独自
性を付与する多くの利点がある。この重合体の利点は、
これが現在再吸収される縫合用の糸の製造に用いられて
いる素材に類似している点である。もう１つの利点は、
この素材が中枢神経系の組織に生物学的に適合する素材
であるという点である。さらにもう１つの利点は、この
素材が中枢神経系の組織中で、毒性の減成副産物を何ら
産生しないで生物学的に減成され得る点である。この素
材のさらなる利点は、重合体の生物学的減成動力学を操
作することにより、すなわち重合体のラクタイドおよび
グリコライドの比率を変化させることにより、薬物放出
時間を改変できることである；これは、神経活性分子を
脳の特定の部位に、予め決定した時間、制御された速度
で送達する能力があるためにとりわけ重要であり、現在
の投与方法よりも効果的で望ましい治療法である。この
重合体で製造したマイクロ小球は２つの機能を呈する：
これらは薬物が減成するのを保護し、薬物を予め希望す
る時間制御された速度で放出する。重合体は薬物のマイ
クロカプセル化における使用に関して以前に報告されて
いるが、本発明による中枢神経系の埋め込み技術に用い
るための、神経活性分子のマイクロカプセル化重合体の
物理学的、化学的および医学的パラメーターは限られて
いる；既に薬物のカプセル化に用いられた重合体を、本
発明による中枢神経系への薬物送達のために神経活性分
子をカプセル化するために用いられる重合体に自由に代
替し得るという一般的な均等性は重合体間にはない。利
用する部位が中枢神経である場合、これはとりわけ真実
である。本発明により具体的に挙げられた重合体は中枢
神経系内の埋め込みに必要な基準に合致するが、ポリ
（ラクダイド−コ−グリコライド）のこれらの示された
利点に類似した利点を有する、その他の生物学的に適合
する生物学的に減成可能な重合体および共重合体で代替
してよい。
【００１５】多くの研究から得られた結果より、神経活
性物質を含有するマイクロ小球を植え込むことにより、
神経活性物質を中枢神経系に長時間放出するための実現
可能な方法が提供されることが示される。さらに、カプ
セル化する物質としてドーパミンを用いる研究から得ら
れた測定結果により、ドーパミンマイクロ小球製剤は、
マイクロカプセル化したドーパミンを直接的に中枢神経
系に、予め決定した時間、制御された速度で拡散させる
伝達物質の置換の源として用いられる可能性があり、こ
れは機能的な重要性を保証し、同時に依然中枢神経系組
織に適合することが示される。しかしながら、最も驚く
べきことは、測定結果が、脳の特定部位に注射したマイ
クロカプセル化ドーパミンがこれまで報告されていな
い、神経線維の成長を誘起する能力を有することを示す
ことである。すなわち、本発明の１つの態様に従って製
造したマイクロカプセル化神経活性物質を入れる方法に
は、中枢神経系内で内因性ドーパミンを産生するのに必
要なこれらの神経要素の成長を促進する能力がある。一
度成長し、神経線維要素が成熟し、これらの環境内で安
定化すると、中枢神経系内のドーパミンの産生および放
出が続き、それにより初めてパーキンソン病の治療が可
能になるであろう。
【００１６】本発明に準じてマイクロカプセル化でき、
用いることができる神経活性分子または物質には、神経
伝達物質、神経ペプチドおよび神経栄養因子があり、例
えばノルエピネフリン、エピネフリン、セロトニン、ド
ーパミン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、神経成長
因子、アンジオテンシンIIおよびガンマー・アミノブチ
ル酸などの物質を含む。
【００１７】中枢神経系の組織内に直接入れる、マイク
ロカプセル神経活性分子で処置できる神経学的疾病に
は、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、アルツ
ハイマー病、てんかんおよび晩期口部ジスキネジーがあ
る。処置すべき疾病に応じて、多くのマイクロカプセル
化神経伝達物質、神経ペプチドおよび神経栄養因子を中
枢神経系に供することができるという利点がある。例え
ばドーパミン、コレシストキニン並びに表皮および基底
の線維芽細胞成長因子は全てパーキンソン病に関与する
ので、究極的には、疾病を有する患者に与える場合、
２，３または４つ全ての神経活性物質を含有するマイク
ロカプセル化混合物を中枢神経に供することができると
いう利点がある。
【００１８】本発明の種々の様相をより完全に説明し、
より理解を深めるために、以下の実施例が参考になる。
【００１９】実施例１ ドーパミンマイクロ小球の製造 重量％重合体溶液は、５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクタイ
ド−コ−グリコライド）（ＤＬ−ＰＬＧ）２ｇをジクロ
ロメタン１９８ｇに溶解して調製した（ＤＬ−ＰＬＧの
固有粘度は１．２７dL／ｇである）。ドーパミン（塩酸
３−ヒドロキシチラミン）２ｇを重合体溶液中ホモジナ
イゼーションにより懸濁した。次にドーパミン懸濁液を
３００mlの樹脂製のかまに注ぎ、１．５インチのテフロ
ン（登録商標）製羽根車（インペラー）を用いて３５０
０rpm で攪拌した。シリコーン油（３５０cs）を２ml／
分の速度で樹脂性のかまにポンプで入れた。約５０mlの
油を加えた後、樹脂製のかまの内容物をヘプタン３．５
ｌに注入した。ヘプタンを２．５インチのステンレス鋼
製羽根車（インペラー）を用いて９００rpm で攪拌し
た。攪拌の０．５時間後、ドーパミンマイクロ小球懸濁
液を、開口部分が４５μｍのステンレス鋼ふるいをとお
して、直径が４５μｍより大きいマイクロ小球を取り除
いた。直径４５μｍ未満のマイクロ小球をフリットガラ
スフィルターロートで回収し、室温で減圧オーブン中４
８時間乾燥した。次にドーパミンマイクロ小球をタール
ド（tared)ガラスシンチレーションバイアルに回収し、
４℃で乾燥剤を用いて貯蔵した。
【００２０】ドーパミンを実施例１に準じて製造した２
つの型の共重合体賦形剤にカプセル化した。１つの共重
合体はグリコタイドに対するラクタイドのモル比が５
０：５０であり、もう１つの共重合体のモル比は６５：
３５の共重合体のラクタイド含量が高いことをかんがみ
て、この共重合体５０：５０共重合体よりも生物学的減
成が長くなるであろう。従って、６５：３５の共重合体
の送達時間は、５０：５０の共重合体の送達時間より長
くできる。共重合体および共重合体の形態学におけるラ
クタイドおよびグリコライドの実際の特性をさらに改変
したものを製造することができ、神経活性分子を中枢神
経系に放出する速度および量を多少調整する。
【００２１】最終的なマイクロ小球は、直径が約５−４
５μｍの球状粒子から成る自由流動性粉末である。これ
らのマイクロ小球は容易に水性賦形剤に懸濁でき、通常
の皮下用の針で注射できる。各マイクロ小球中に含まれ
るドーパミン量は変化してよいが、約４０（重量）％ド
ーパミンおよび約６０（重量）％ポリ（ＤＬ−ラクタイ
ド−コ−グリコライド）から成るマイクロ小球を製造
し、以下の実施例で用いた。治療用として用いる場合、
マイクロ小球は約１０％−８０％（重量）ドーパミンを
含有できる。これらのマイクロ小球のイン・ビトロ拡散
試験では、３０分以内にドーパミンのほとんどが脱イオ
ン化水に放出した。注射する前に、マイクロ小球を、好
ましくはガンマー線照射で滅菌する。
【００２２】実施例２ マイクロ小球の投与 マイクロカプセル化したドーパミンを製造し（５０μｌ
生理食塩水中５０：５０マイクロカプセル化ドーパミン
１５mgまたは５０μｌ生理食塩水中６５：３５マイクロ
カプセル化ドーパミン３０mg）、予め処置したラットモ
デルへの埋め込み用とした。
【００２３】雄スプラーグ・ダウレイ・ラットは、神経
毒素６−ヒドロキシドーパミンを用いて、モノアミンニ
ューロンの上行の内側前脳束に片側性の損傷を与えた。
２週間後、動物をアポモルフィン（０．１mg／kg Ｓ
Ｃ）を投与し、回転反応をコンピューター化したロート
メータ装置で監視した。ドーパミン神経除去が成功した
ラットのみが、アポモルフィンの投与に対して強力な対
側性の回転を示すであろう。従って、試験の最初の２週
間で、６０分あたり４００回以下の対側性回転でアポモ
ルフィンに反応する動物は研究から排除した。陽性の反
応性を示したものは、次にアポモルフィンを用いて週単
位で試験を続けた。
【００２４】動物がドーパミンアゴニスト投与に対して
回転が安定した基底値に達すれば、軽エーテル麻酔下、
ドーパミンマイクロ小球の懸濁液を定位脳手術的に注射
した。ドーパミン／５０：５０ＤＬ−ＰＬＧマイクロ小
球（１５mgマイクロ小球／生理食塩水５０μｌ）を線条
に３μｌの埋め込みとして注射した。ドーパミン／６
５：３５ＤＬ−ＤＰＧマイクロ小球は線条に同じように
埋め込んだ（３０mgマイクロ小球／生理食塩水５０μ
ｌ）。経験に基づいて、６５：３５ＤＬ−ＰＬＧマイク
ロ小球は約１２週で完全に生理学的減成し、５０：５０
ＤＬ−ＰＬＧマイクロ小球は約６週間でそうなるであろ
うと推測した。従って、類似の用量のドーパミンが単位
時間あたりに放出されることを確実にするために、５
０：５０ＤＬ−ＰＬＧマイクロ小球のドーパミン量を６
５：３５ＤＬ−ＰＬＧマイクロ小球のドーパミン量の半
分にした。対照ラットにはドーパミン不含マイクロ小球
を同様に埋め込んだ。ステンレス鋼注射用カニューレに
ポリエチレン管で標準ハミルトンシリンジ（５０μｌ）
を連結したものを注射に用いた。注射を完了したとき、
カニューレはさらに６０秒間もとの位置に放置し、その
後ゆっくり撤去し、皮膚を閉じた。ドーパミンマイクロ
小球の埋め込み後１−３日後に開始して、動物は８週間
にわたって種々の間隔で、ドーパミンアゴニスト誘起回
転試験をくり返した。
【００２５】マイクロカプセル化ドーパミンを線条内に
埋め込んでから３０−４０分後、ドーパミン／５０：５
０ＤＬ−ＰＬＧマイクロ小球を埋め込んだラットは、以
前の試験用量のアポモルフィンの振幅と類似の振幅で対
側性回転を呈したが、期間は長かった。ドーパミン／６
５：３５ＤＬ−ＰＬＧマイクロ小球を埋め込んだラット
は、埋め込みに対していく分、より保護された反応性を
示したが、一度開始すると、これらの動物は、ドーパミ
ン／５０：５０ＤＬ−ＰＬＧマイクロ小球を投与した動
物の振幅と類似の回転振幅のピークがある。空のマイク
ロ小球の対照充填物を投与したラットは、回転行動を示
さなかった。動物を培検して行った組織学的評価によ
り、本発明によるマイクロ小球の懸濁液のラット脳への
注射は、中枢神経系へのドーパミン送達の許容され得る
手段であることが示される；組織周辺に極わずかの損傷
とわずかなグリア反応が注射後に認められた。従って、
ドーパミンが標的部位に拡散するのを妨害する形態学的
な関門が存在することはほとんど関与しない。
【００２６】従って、我々は本発明による特別な重合体
マイクロ小球が、中枢神経系に神経活性分子を導入する
独特なそして許容され得る手段を提供するという、我々
の本来の意見を確認した。
【００２７】本発明の方法およびマイクロ小球を利用し
てドーパミンを中枢神経系に送達した場合の最も顕著な
結果は、ドーパミンマイクロ小球に向かって成長するド
ーパミン免疫反応性線維が存在することを見出したこと
である。これは対照（ドーパミン不含）マイクロ小球の
埋め込みでは認められない。本発明に準じて製造し、埋
め込んだ、埋め込みドーパミンマイクロ小球の、ニュー
ロン新芽化を誘起する能力は、神経学的な衰弱化疾病、
例えばパーキンソン病を処置するだけでなく、同様に治
療する。
【００２８】神経活性分子の脳への直接的な送達に関し
て進行した研究の一部として、ＥＬＩＳＡ試験法に利用
する場合、その他の神経伝達系（例えば、ノルエピネフ
リン、セロトニンまたはガンマーアミノブチル酸）と交
叉反応性を示さないドーパミンの抗体を開発した。この
抗体は、ＥＬＩＳＡおよび免疫細胞化学的試験方法の両
方で、ドーパミンを認識することが示され、以下の実施
例で記載するように、ラット脳での線維の伸長を表す信
頼できる手段である。
【００２９】実施例３ 線維形成 ドーパミンに対する抗体を得るための免疫源複合体を、
ハプテンをグルタールアルデヒド（Ｇ）およびウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）に結合させて調製する。次にウサ
ギをこの免疫源で免疫する。直接ドーパミンに対する抗
体は、１０日間隔で４回注射する免疫スケジュールの５
０日後に検出した。ＢＳＡ−Ｇに対して産生した抗体を
排除するために、ドーパミン抗体を親和クロマトグラフ
ィーで吸収した。脳組織内でドーパミンを可視化するた
めに、ラットをグルタールアルデヒドで灌流し、それに
よりドーパミンおよび組織タンパクを固定した。従っ
て、抗体はドーパミン−グルタールアルデヒドおよびタ
ンパクに対するものであるから、抗体は脳内のこの複合
体を認識するであろう。ラットをペントバルビタールナ
トリウムで深麻酔し、脳組織からの急速なドーパミン放
出を防御するために５％グルタールアルデヒドおよび抗
酸化剤から成る混合物で大動脈を灌流した。ラットを混
合物で灌流した後、脳を除去し、１０％ショ糖溶液中一
晩平衡にした。次に脳を凍結し、切断し、細片を抗ドー
パミン抗血清と共に２４時間恒温培養した。翌日、細片
をウサギで産生した抗血清を認識するヤギ抗ウサギビオ
チンＩｇＧで反応させた。これに続いて分画を、固定化
ビオチン分子を認識するアビジン・ビオチン・ペルオキ
シダーゼと共に恒温培養した。次にペルオキシダーゼを
この反応形式の古典的な色素源（chromatogen)である
３，３−ジアミノベンジジンと反応させ、この反応を硫
酸アンモニウムニッケルを添加して増強し、抗体反応に
紫色の染色をほどこした。このように、脳組織内のドー
パミンの存在を組織内の紫色の沈着物として可視化し
た；ドーパミンが組織内に存在しない場合、組織は未染
色のままである。
【００３０】前に記載したように、対照マイクロ小球の
埋め込みはラットにおけるアポモルフィン誘起の回転反
応を変化させず、中枢神経系で少なくとも９５％のドー
パミンの減少が示された。実施例３に準じて染色した
後、組織を顕微鏡観察し、対照マイクロ小球を投与した
ラットの線条にはドーパミンが存在しない、すなわち脳
組織が未染色のままであることを確認した。しかしなが
ら、ドーパミンマイクロ小球を投与し、アポモルフィン
回転行動の持続的な減少を示した動物では、顕微鏡観察
により、ドーパミンがマイクロカプセルと組織の両方に
存在することが示された。前に記載したように、非常に
多くの微細な線維の伸長が埋め込んだマイクロ小球に向
かって成長しているのが認められ、これらの線維にはド
ーパミンが存在した。これらの知見は、ドーパミン神経
線維が宿主動物の中枢神経系内で成長したことを示して
おり、これは現在のところ未報告の現象である。埋め込
んだドーパミン含有マイクロ小球は、明らかに脳の基底
からマイクロ小球に向かって神経線維を成長させる能力
がある。マイクロ小球からのドーパミンの放出および宿
主の中枢神経内のドーパミン線維の成長に帰因すると思
われるアポモルフィン誘起の回転の数の持続的な減少を
示す全ての動物に、これらの線維が存在した。同様の観
察は、５０：５０ＤＬ−ＰＬＧおよび６５：３５ＤＬ−
ＰＬＧの両方のドーパミンマイクロ小球で示された。
【００３１】ドーパミンマイクロ小球の解剖学的な配置
は、線維の成長および機能的な回復の両方に重要なよう
である。１つのラット線条は幅約３mm、深さ約４mmであ
る。脳の基底部からのドーパミン線維の成長は、この核
の極端に外側の部分に比較して、主に線条のより中間的
な腹側の部分に主に存在する。ドーパミンマイクロ小球
を脳の基底部に置くことにより、これらの特定の線維の
成長が刺激される。この場所に置かれたこれらのマイク
ロ小球からのドーパミンの拡散がこれらの線維に到達
し、線維がマイクロ小球に向かって成長するようであ
る。それ故に、ドーパミン含有マイクロ小球を外側に設
置すると、離れすぎてマイクロ小球から拡散したドーパ
ミンがこれらの線維に影響を及ぼすことができないよう
である。
【００３２】線維を成長させる系に関与するタンパクで
ある成長関連タンパクに対する抗体を用いた免疫細胞化
学的研究により、成長線維はこのタンパクに対して反応
性があることが示され、このことは神経線維が線維成長
させることを示している。ドーパミンマイクロ小球を埋
め込んだ２週間後に神経除去した線条にフッ化金を注射
すると、腹側の中脳被蓋部位内でニューロンの退行性標
識化が示され、このことはドーパミンマイクロ小球がド
ーパミン線維の成長の引き金であることを示唆してい
る。
【００３３】さらにマイクロ小球を遺伝的マウスモデル
の線条に埋め込んだ時の線維の成長を観察した。ウィー
バーマウス系は、常染色体劣性変異を有し、研究者に、
ドーパミンが「自然」に枯渇した脳の部位にドーパミン
マイクロ小球を埋め込んだ後の線維の成長を研究する手
段を提供する。これらの遺伝的に異常なマウスは脳ドー
パミンが重篤に枯渇している。この異常はとりわけ黒質
線条体のドーパミン部分には顕著であるが、メゾリンビ
ック（mesolimbic）ドーパミンニューロンにはあまり影
響がないようだ。ドーパミンマイクロ小球をこのマウス
モデルの線条に埋め込むと、線条で恐らく遺伝的に影響
を受けていないドーパミン系から生じるドーパミン誘起
の線維の成長を同等に刺激する。
【００３４】ドーパミンに加えて、我々は最近上記のと
おり製造したがノルエピネフリンを加えたマイクロ小球
を神経除去したラット線条に埋め込んだ。これらの研究
はまだ予備的なものであるが、対側性の回転行動が４週
間で４６％低下するのが観察された。この低下はドーパ
ミンを含有するマイクロ小球を埋め込んだラットで見ら
れた低下に匹敵する。ノルエピネフリンマイクロ小球の
埋め込み後の組織化学的な有用な観察はまだなされてい
ないが、２つの化合物が類似の構造（ドーパミンはノル
エピネフリンの前駆体）であるため、このような結果を
引き起こすことができるようである。
【００３５】従って、我々は本発明の好ましい態様を説
明し、記載したが、本発明を変更および改変できること
が理解され、従って前掲の厳密な用語に限定することを
希望または意図しないが、本発明を種々の用途および条
件に適合させるために行うことができるこのような変化
および改変を利用することは希望および意図する。従っ
て、このような変化および改変は、同等の全範囲内で、
従って以下の請求の範囲内であることを正確に意図す
る。前述の明細書で用いた用語および表現は説明の用語
として用い、限定するものではなく、従ってこのような
用語および表現の使用において、示され、記載された様
相と同等のものまたはそれの一部を排除することは意図
しない；本発明の範囲は以下の請求項によってのみ定義
され限定される。
【００３６】本発明並びに本発明を十分な、明確な、厳
密なおよび正確な用語で製造し、使用する方法および過
程を報告したが、これによりこれが関連する、またはこ
れが最も近い関係にある当業者のだれもが、同一のもの
を製造し使用することが可能になる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 (72)発明者 ディロン，デボラー・エル アメリカ合衆国，35080アラバマ州，ヘレ ナ，オコンナー・コート 3027番 (72)発明者 メースン，デイヴィッド・ダブリュー アメリカ合衆国，35215アラバマ州，バー ミンガム，イーストウィック・サークル 1724番 Ｆターム(参考） 4C076 AA61 AA95 BB11 CC01 EE24 FF31 4C206 AA01 FA12 MA05 MA58 MA86 NA12 NA13 ZA02 ZA06 ZA16

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 中枢神経系内の神経線維の成長を誘導す
    るための、重合体内にカプセル化した神経活性分子を含
    むマイクロ小球を含む医薬品であって、ここで上記マイ
    クロ小球の重合体が（１）前記神経活性分子に対し透過
    性であり、（２）中枢神経系の組織に適合可能であり、
    且つ（３）前記神経活性分子が制御された速度で予め指
    定した期間重合体を通って透過するように操作できる生
    物学的減成動力学を有するものである、医薬品。
  2. 【請求項２】 前記医薬品が前記マイクロ小球および医
    薬的に許容される注射用担体を含む注射用製剤である、
    請求項１記載の医薬品。
  3. 【請求項３】 前記マイクロ小球が中枢神経系の組織の
    中で、毒性の減成副産物を何ら産生しないで生物学的に
    減成される重合体を含む、請求項２記載の医薬品。
  4. 【請求項４】 前記重合体がポリ（ラクタイド−コーグ
    リコライド）共重合体又はポリラクタイドもしくはポリ
    グリコライドホモ重合体である、請求項３記載の医薬
    品。
  5. 【請求項５】 前記神経活性分子が神経伝達物質、神経
    ペプチドまたは神経栄養因子を含む、請求項１〜４のい
    ずれか１項記載の医薬品。
  6. 【請求項６】 前記神経活性分子がドーパミン、ドーパ
    ミン前駆体類、ノルエピネフリン、エピネフリン、セロ
    トニン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、神経成長因
    子、アンギオテンシンIIまたはガンマー・アミノ酪酸を
    含む、請求項５記載の医薬品。
  7. 【請求項７】 前記神経活性分子がドーパミンまたはド
    ーパミン前駆体である、請求項５または６記載の医薬
    品。
  8. 【請求項８】 前記神経活性分子が神経伝達物質、神経
    ペプチド、神経栄養因子又はそれらの組合わせを含み、
    ここで当該神経活性分子はドーパミンまたはドーパミン
    前駆体でないものとする、請求項１〜４のいずれか１項
    記載の医薬品。
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