JP2002538953A - 基板にスポットするための装置および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
物学的サンプルまたは試薬)を基板上にスポットするための、装置および使用方
法を提供する。
の適切なプローブへの制御された曝露を通して同定され得、後に生じる反応が検
出される。代表的な配置において、目的の被分析物を含有する試験溶液のサンプ
ルは、検出可能なレポーターを保有するプローブに曝露される。このプローブは
、それが、例えば、相補的ヌクレオチド配列のハイブリダイゼーションまたは抗
体−抗原相互作用によって、被分析物を特異的に結合し得るように選択され得る
。過剰のプローブ材料が除去(例えば、洗浄)された後、被分析物へのプローブ
の特異的結合が検出され得る。
用してこのような分析を実施することがますます所望される。これは、高価な化
合物を含む状況において、特にあてはまる。従って、今日、基板(例えば、スラ
イド、マイクロカード、またはチップ)の表面上に「スポット(spot)」と
して敷設された非常に少量のこのような液体を利用することが受け入れられてい
る。
ることがしばしば所望されるだけでなく、基板上のアレイのように互いに密接し
た多数のスポットを配列することがますます受け入れられている。例えば、実験
技術者は、広範な種類の標的生物学的化合物および/または化学化合物の存在の
ための標本を評価する必要があり、または1つ以上の試薬(例えば、標識された
プローブ)に対する多くの種々の標本の反応を決定する必要がある。高密度アレ
イ形式によって、多くの反応が実質的に同様の様式、節約空間、時間および費用
で実施され得る。
、考案され、例えば、マイクロピペット、ピン、クイルおよびインクジェットデ
バイスが挙げられる。幾らかの目的に対して適切である一方で、これらの各々は
、所定の不利益と関連している。例えば、マイクロピペットは、一般に、多くの
存在する1日のプロトコールによって要求される極端に小容量の液体を正確に分
配し得ない。ペンおよびクイルに関して、配置されるスポットのサイズおよび形
状の差(スポットの生じるシグナル強度または重なりの差を導き得る)、「ミス
スポット(missed spots)」(サンプルがほとんどまたは全く表面
上に配置されない)、およびクリーニングおよび再補充に付随したオーバーヘッ
ドに関連する多くの課題が、解決される必要がある。インクジェットデバイスは
、制御された容量の液体をカートリッジ内に生成される圧力波(pressur
e wave)の使用によって基板上に分配する。このアプローチは、比較的に
脆弱な高分子を含有するサンプルのスポッティング(spotting)に対し
て受け入れられない。なぜならば、それらは、せん断され得るか、または他の方
法で損傷を受け得るからである。さらに、インクジェットデバイスは、程度の高
い飛び散り(splattering)と関連しており、それによって、特に接
近した空間のスポットにおいて、汚染の実質的な危険性が存在する。
に対するスポッティングヘッドの非常に正確な配置を要求する。スポッティング
ヘッドと基板表面との間の距離の変動は、一貫しないスポットサイズおよび/ま
たはミススポットを生じ得る。特に接触型デバイス(contact−type
devaice)に関して、基板に接近して配置される場合、スポッティング
チップは、スポッティングチップおよび/または基板に損傷を与えるのに十分な
力で基板表面と衝突し得る。
なデバイスおよび方法の必要とされることは、明らかである。好ましくは、この
デバイスは、比較的使用が容易で、コスト効率が高く、大多数の個々のスポット
を有するマイクロアレイの製造に対して容易に受け入れられ得るべきである。
間隔をあけた領域に予め決定された容量の液体をミクロスポッティング(mic
ro−spotting)するための装置を提供する。
学的試薬など)を含むように適応されたチューブを含む。このチューブの下端は
、約1mm未満の直径を有するオリフィスを規定する。例示的な構成において、
このオリフィスの直径は、約500μm未満であり、好ましくは、約200μm
未満である。伸長ファイバーは、上昇位置と下降位置との間の軸方向の運動のた
めにチューブ内に配置される。このファイバー(自由端を有する)は、チューブ
の下端の内径未満である直径を有して提供される。1つの例示的な配置において
、ファイバーの直径は、オリフィスの直径より小さく、約10〜100μmの間
にある。例えば、約100μmの直径を有するファイバーは、約110〜200
μmの間の内径を有するチューブ内に配置され得る。ワークピースホルダーは、
スポッティングのための選択された基板(単数または複数)を保持するために使
用され得る。その上昇位置において、ファイバー自由端は、このような基板の表
面から間隔があけられる。その下降位置において、ファイバー自由端はその基板
の表面と接触する。
バーに作動可能に接続される。この移動手段は、例えば、線形アクチュエータま
たは垂直アクチュエータなどのようなアクチュエータであり得る。位置付け手段
(positioning means)は、ワークピースホルダーに対して側
方的に、基板に対して選択された堆積位置に、チューブおよび付随のファイバー
を位置付けするために、提供される。この位置付け手段は、基板および/または
チューブ、ファイバーおよび移動手段を移動するように適応され得る。1実施形
態において、例えば、位置付け手段は、チューブおよび移動手段に作動可能に接
続されたx−yポジショナー(例えば、自動制御されたx−y可動アーム)であ
る。
ブおよび付随のファイバーを位置付けし、そして(ii)その下方位置にファイ
バーを移動して、このような基板上に選択された容量の液体を堆積する場合にお
ける使用のための、位置付け手段および移動手段に作動可能に接続される。好ま
しい実施形態において、ファイバーは、(i)側方的に可撓性であり、そして(
ii)その長手軸に沿って実質的に非圧縮性である。このような特性を有する適
切なファイバーは、例えば、光ファイバーを含む。有利なことに、これらの特性
により、移動手段からファイバーへの運動の効率的な伝達、およびファイバーの
たわみまたはそりによってチューブの下端と基板との間の距離の変動の適応が可
能となる。
各々上の予め選択された位置に予め決定された容量の液体をミクロスポッティン
グする際における使用に適応される。この実施形態において、制御ユニットは、
各基板上のこのような予め選択された位置に連続してチューブを位置付けするの
に作動可能である。
体を保持するためのより大きな直径の上方リザーバを含む。このチューブおよび
リザーバは、別々に形成されて、後に一緒に取り付けられ得るか、またはそれら
は一体的に形成され得る。
れた容量のチューブ末端領域に下向きに向かって先細になっている。チューブ末
端領域の直径は、この実施形態において、ファイバーの直径と実質的に同じであ
る。上昇位置にあるファイバー末端は、チューブ末端領域上に配置され、その結
果、その上昇位置から下降位置までのファイバーの移動は、チューブ末端領域内
に含まれる容量の液体をチューブから放出するのに有効である。
以上の選択された液体をミクロスポッティングにおいて特に有用である装置の1
実施形態は、複数のチューブ、および付随のファイバー、および移動手段を備え
る。このチューブは、例えば、マニホルド内に設けられたチャネルの形態をとり
得る。ファイバーのたわみは、チューブの下端と基板の関連した位置との間の距
離の変動に適応する。
ポッティングするための装置を提供し、これは、約1mm未満の実質的に均一の
直径を有する規定された容量のチューブ末端領域へ下向きにむかって先細になっ
ている内径を有するチューブを含む。1実施形態によれば、チューブ末端領域に
沿った直径は、約500μm未満であり、好ましくは、約200μm未満である
。このチューブは、毛細管または表面張力によって選択された液体を含むように
適応される。チューブ末端領域の直径と実質的に同じ直径を有する伸長ファイバ
ーは、チューブ内で上昇位置と下降位置との間の軸方向の運動のためにチューブ
内に配置され、ここでファイバーの自由端は、それぞれ、チューブ末端領域の上
下に配置される。移動手段(例えば、線形アクチュエータまたは垂直アクチュエ
ータのようなアクチュエータなど)は、ファイバーの上昇位置と下降位置との間
でファイバーを移動するためにファイバーに作動可能に接続され、それによって
チューブ末端領域内に含まれる規定された容量の液体が、チューブからこのチュ
ーブの下に配置された選択された基板上に放出される。
的に可撓性であり、かつ(ii)実質的に非圧縮性である。例えば、このファイ
バーは光ファイバーであり得る。有利なことに、これらの特徴によって、移動手
段からファイバーへの運動の効率的な伝達を可能にし、そしてファイバーのたわ
みまたはそりによって、チューブの下端と基板との間の距離の変動の適応を可能
にする。
する。別の実施形態において、このファイバーは、その下降位置に移動したとき
、基板から間隔をあける。
で予め決定された容量の液体をミクロスポットするために使用され得る。1つの
このような実施形態において、この装置は、さらに予め選択された位置において
チューブおよび付随のファイバーを連続的に位置付けするための位置付け手段を
含む。ファイバーのたわみは、チューブの下端と異なる基板位置との間の距離の
変動に適応する。
め決定された容量の1つ以上の選択された液体を同時にミクロスポットする際の
使用に適応する。この実施形態において、この装置は、複数のチューブ、および
付随のファイバーおよび移動手段をさらに備える。例示的な配置において、チュ
ーブ末端領域は、約200μm未満の直径を有し、このファイバーは可撓性ファ
イバーであり、そしてこの下降位置にあるファイバーは、基板と接触するように
適応される。さらに、ファイバーのたわみは、チューブの下端と基板上の関連し
た位置との間の距離の変動に適応する。
装置を提供する。
管チャネルを有するチャネルアセンブリを備え、各々は、選択された液体を保持
するように適応される。このチャネルは、対向する上端開口部および下端開口部
を有し、その上端開口部から下端開口部へ向かうにつれ内径が減少する。この実
施形態における下端開口部は、スポットアレイのパターン、中心間の間隔、また
はピッチを規定する。支持体は、マニホルドに対して上昇位置と下降位置との間
で可動性である。複数のファイバーは、それらとの運動のための支持体から懸架
される。各ファイバーは、支持体がその上昇位置と下降位置との間で運動される
場合、付随のチャネル内で長手軸方向に運動するように適応される。それらの上
昇位置から下降位置までのファイバーの運動は、マニホルド内の各チャネルから
の選択された容量の液体を堆積するのに有効である。
作動可能に接続された移動手段をさらに提供する。
同じであり得るか、または異なり得る。1実施形態において、隣接する上端開口
部間の間隔は、隣接する下端開口部間の間隔より実質的に大きい。例えば、下端
開口部間の間隔は、上端開口部の2分の1、3分の1、または4分の1であり得
る。
体と接触させるように適応され、そしてその付随チャネル末端と基板上の接触点
との間で延びるファイバーの長さの変動は、ファイバーのたわみによって適応さ
れる。
0μm未満であり、そして付随のファイバーの直径より約10〜100μm大き
い。
域に沿って延びる実質的に均一な直径を有する。さらに、各チャネル末端および
領域の直径は、実質的に付随のファイバーの直径と同じである。このファイバー
末端は、その上昇位置にある場合、チャネル末端領域上に配置され、その結果、
その上昇位置から下降位置までのファイバーの移動は、チャネル末端領域に含ま
れる容量の液体をチャネルから放出するのに有効である。
めのバルブ装置(valving apparatus)を基板の表面上に提供
する。
ザーバを含む。チューブは、リザーバから延び、選択された基板の表面によって
占められるように適応された面に隣接する下端オリフィスにて終結する。ファイ
バーは、チューブ内の軸方向の振動運動のためにチューブ内に配置され、ファイ
バーの下方部分はオリフィスを通って延びる。チューブの内径およびファイバー
の直径は、ファイバー振動の非存在下で、流体流れがオリフィスを通過すること
を防止するような寸法にされる。振動手段(例えば、振動ユニット)は、ファイ
バーを振動するためにファイバーに作動可能に接続し、ファイバーに適用される
振動振幅、振動周波数および振動時間を決定するための制御ユニットを含み、そ
れによってその量の液体がチューブオリフィスを通過することが可能となる。
方位置から別の位置に、基板に対して位置決めするための位置付け手段を備える
。例示の配置において、この位置付け手段は、チューブ、ファイバーおよび振動
手段に作動可能に連結される。
なくとも100ヘルツの振動数を生成するように適合される。別の実施形態にお
いて、振動手段は、少なくとも10μm、好ましくは、少なくとも100μmの
振幅を生成するように適合される。
側末端の直径を有し、そしてその下側末端におけるファイバーとチューブとの間
の間隔は、約25μm未満である。
をあけられたままであり得るか、またはこれはその振動サイクルの少なくとも一
部の間、この基板と接触するように適合され得る。一実施形態において、例えば
、このファイバーは、その振動サイクルの間中、基板と接触したままである。
供する。一実施形態によると、この方法は以下の工程を包含する:(i)細長の
可撓性ファイバーを、一部の液体をチューブの下側末端のオリフィスを通して汲
み出し、それにより垂下した液滴を形成するのに十分な振動数および振幅で、選
択された液体を保持するキャピラリーチューブ内で長手軸方向に相反的に移動さ
せる工程;および(ii)この垂下した液滴を基板上の選択された領域に配置す
る工程。
域内で、液滴および/またはファイバーの先端と接触することによって、基板上
に配置される。別の実施形態において、この垂下した液滴は、ファイバーを選択
された領域上で間隔のあいた関係に維持し、そしてこの垂下した液滴が重力下で
落下するまで、この液滴を拡大することによって、基板上に配置される。
って、この議論は、決して本発明の範囲を限定することを意図しない。
提供する。一般に、このデバイスは、液体を含むように適合されたチューブを備
える。細長ファイバーは、隆起した位置と低下した位置との間の軸方向の移動の
ために、チューブ内に配置される。その隆起した位置と低下した位置との間でフ
ァイバーを移動または振動させると、液体スポットが基板上の選択された位置で
形成され得る。
、図12に記載されるファイバーは、図14に記載される、その下部末端にオリ
フィス16を有するチューブ内で、長手軸方向に伸長する。チューブ14は、以
下でより詳細に議論されるように、基板上への制御された分配のために、液体試
薬(例えば18)を含むように適合される。チューブ14は、例えば、金属、プ
ラスチック、ガラス、セラミック、または当業者が適切であると認める他の材料
から形成され得る。チューブ14と流体連絡して配置されるリザーバ20は、液
体試薬の供給源を受容および保持するように適合される。レザーバ20は、チュ
ーブの試薬内容物が使い果たされると、液体試薬をチューブ14に供給する。例
示の構成において、皮下注射針(ゲージ30、1/4インチ長、90°のブラン
トエンド)は、チューブとして用いられ、そして付随のプラスチックルアーハブ
はレザーバとして使用される。
フリーフローを防止する。この点において、このチューブの下側領域は、キャピ
ラリーサイズであり得、その結果、毛管力はオリフィス16からの液体試薬18
のフリーフローを防止する。例えば、オリフィス16、およびそれらから上向き
に伸長しているチューブ14の領域は、2mm未満、好ましくは、約1mm未満
の内径で形成され得る。1つの特定の構成において、チューブ14の下側領域に
沿った内径は、約200μm未満である。所望の毛管作用をさらに与えるために
、チューブ14のキャピラリーサイズ領域は、親水性、すなわち、水和性である
内面を設けられ得る。例えば、チューブ14の内面は、親水性材料から形成され
得、そして/または親水特性を示すように処理され得る。一実施形態において、
内面は、未変性か、結合したかまたは共有結合した荷電した基を有する。1つの
適切な表面は、ポリカチオン性ポリマー(例えば、ポリ−1−リジン)の吸収層
を有するガラス表面である。
を玉にする表面)を備えられ得る。例えば、チューブ14の外面は、疎水性材料
から形成され得、そして/または疎水特性を示すように処理され得る。これは、
例えば、オリフィス16の領域に形成された液滴がチューブの外面に沿って広が
るのを防止するために有用であり得る。最下部の先端において、液滴を小球の形
態に維持することもまた有用であり得る。様々な公知の疎水性ポリマー(例えば
、ポリスチレン、ポリプロピレンおよび/またはポリエチレン)が、所望の疎水
特性を得るために利用され得る。さらに、または代替として、種々の潤滑剤また
は他の従来的な疎水性フィルムが、チューブの外面、特に出口16に近接したチ
ューブの下側領域に沿って塗布され得る。
の内径より小さい、約10〜500μmの間である。この点において、ファイバ
ー12は、約25〜1,000μmの直径を有し得る。一実施形態によると、フ
ァイバー12は、約200μm未満、好ましくは約100μm未満の直径を有す
る。1つの特定の配置において、約75μmの直径を有するファイバーは、その
下側領域に沿って約100μmの内径、および約200μmの外径を有するチュ
ーブ内で長手軸方向に伸長する。別の配置において、約50μmの直径を有する
ファイバーは、その下側領域に沿って約75μmの内径、および約200μmの
外径を有するチューブ内で長手軸方向に伸長する。
り、そして長手軸方向に収縮可能であるように構成される。ファイバー12を形
成するのに適切な材料には、光ファイバーの作製に典型的に用いられる材料(例
えば、ガラス、プラスチック、シリカ、石英など)が挙げられる。適切な光ファ
イバーは、多数の市販の供給源から入手可能である。約0.002インチ(すな
わち、約50.8μm)の直径を有する1つの特に好ましいファイバーは、Ed
mund Scientific Co.(Barrington,N.J.)
により、カタログ番号F54014で供給されるものである。
の軸方向の運動のために、チューブ14内に配置される。本実施形態において、
隆起した位置にある場合、ファイバーの自由端またはチップ12aは、選択され
た基板の表面(例えば、スライド22)から間隔をあけられる。低下した位置ま
で移動される場合、チップ12aは、基板22の表面に接近する。
ためのファイバー12に作動可能に連結される。この移動手段は、例えば、2つ
の位置の間で移動可能なアクチュエーター(例えば、直線アクチュエーターまた
は垂直アクチュエーターなど)を備え得る。図1の実施形態において、例えば、
ソレノイドアセンブリ24は、ソレノイドピストン26を下に下げ、次いで、例
えば、ピストンバイアス下で、ピストンを通常の持ち上がった位置(点線で示さ
れる)まで解放するように作動可能である。多くのソレノイドは、市販の供給源
から入手可能であり、そして適切なモデルは、当業者によって容易に選択される
。本明細書中で使用するために考案される1つの特定のソレノイドは、Jame
co Electronics Components(Belmont、Ca
lifornia)から、部品番号145314(12VDC Continu
ous Tubular Push/Pull Solenoid)として入手
可能である。一実施形態において、ソレノイドは約1mmのストロークで、ファ
イバーを上下に移動させるように作動可能である。
圧式アクチュエータ、水圧式アクチュエータ、磁気アクチュエータおよび圧電式
アクチュエーター、ならびに下向きの運動力を生じ、続いてレシプロケーション
を生じるように作動可能なモーターアセンブリ(例えば、ステッパー)が挙げら
れる。いくつかの特定のアセンブリ(これは、移動手段として本明細書中で使用
するために容易に適合され得る)は、例えば、米国特許第3,164,304号
;同第3,329,964号;同第3,334,354号;同第5,443,7
91号;同第5,525,515号;同第5,551,487号;同第5,60
1,980号;および同第5,807,522号に開示され、これらの各々は、
本明細書中で参考として援用される。
内で移動し、選択された沈着位置にスポッティングデバイスを位置決めするため
に、使用され得る。この点において、特定の実施形態は、標的の基板を静止した
ままに保ちつつ、チューブの運動を提供する。他の実施形態によると、基板が所
定の位置で往復しつつ、チューブは固定位置に維持される。なおさらなる実施形
態は、チューブおよび標的の基板の両方の、連続または並行のいずれかの運動を
提供する。
−yポジショナーのアーム上に移送される。この配置において、アームは直線的
かまたはx−y平面に沿ってのいずれかで移動し、スポッティングデバイスを選
択された沈着位置に位置決めし得る。このような運動は、例えば、ロボットアセ
ンブリなどを使用して達成され得る。代表的なロボットデバイスには、例えば、
電気的に制御された連結または交差した移動可能アーム(例えば、SCARA、
ガントリーおよびCartesianロボット)が挙げられる。もちろん、実質
的に同じ目的が達成され得、そして実質的に同じ結果が確保され得さえすれば、
任意の他のロボットメカニズムが、本発明に従って使用され得ることが理解され
る。この点において、円筒形ロボット、ポーラーロボット、連接ロボットなどが
利用され得る。一実施形態において、位置付け手段は、電動式x−yキャリジま
たはレールアセンブリを備える。例えば、AUTOMOVE(登録商標)402
(Asymtek(Carlsbad,CA)から入手可能)は、x−yの位置
決めおよびソレノイドの活性化のために使用され得る。
持し得るクランプを備え得る。この配置により、所望ならば、チューブは異なる
チューブ(例えば、異なる液体試薬を充填されたチューブ)と交換され得る。
詳細に記載される。この装置は、平面の部分概略図で図2に示される。この装置
におけるスポッティングデバイス8は、図1に関して上で記載される基本構造を
有し、そして下側オリフィスで終結するチューブ14を備える。このスポッティ
ングデバイス8のチューブ14内で軸方向に配置されるファイバー12は、基板
の表面に向かいそしてこれから離れて移動するように適合されて、本明細書中で
記載されるように、選択された容量の液体サンプルまたは試薬を分配する。ソレ
ノイド24または他の移動手段は、この運動を行う。ソレノイド24は、制御装
置52の制御下にあり、この制御装置の作動は、以下に記載される。
ステッパーモーター62によって装置52の制御下で、所望の方向に駆動(また
は回転)されるウォームスクリュー58にネジで取り付けられる。この図の左末
端において、スクリュー58は、スクリューの軸の周りの回転のためにスリーブ
64内に移送される。この他方の末端において、このスクリューは、ステッパー
モーターのドライブシャフトに取り付けられ、次にスリーブ66上に移送される
。スポッティングデバイス、ウォームスクリュー、このウォームスクリューを取
り付ける2つのスリーブ、およびこのデバイスを図において「x」(水平)方向
に移動するのに使用されるステッパーモーターは、変位アセンブリ66とまとめ
て称されるものを形成する。
ち、図のx軸に沿う)を生成するように構成される。1つの様式において、この
アセンブリは、スポッティングデバイスを、5〜500μmの範囲の選択された
距離を有するx軸の増加量ずつ移動させるように機能する。別の様式において、
スポッティングデバイスは、スポッティングデバイスを隣接する基板上の関連し
た位置に位置決めするために、数ミクロン以上の正確なx軸増加量ずつ移動され
得る。
されたy軸の位置に位置決めするための変位アセンブリが取り付けられる。この
アセンブリを取り付ける構造は、一対のフレームバー70、72の間に固く取り
付けられた固定ロッド68、および一対のフレームバー76、78の間の回転の
ために取り付けられたウォームスクリュー74を備える。ウォームスクリューは
、装置52の制御下で作動するステッパーモーター80によって駆動(回転)さ
れる。このモーターは、示されるように、バー79に取り付けられる。
は、スクリューの正確なミクロ範囲の方向の移動(すなわち、図のy軸に沿う)
を生成するように構成される。上記のように、1つの様式において、この構造は
、スポッティングヘッドを、隣接する基板上の関連した位置に位置決めするため
に、スポッティングヘッドを5〜500μmの範囲の選択された距離を有するy
軸の増加量ずつ移動させるように機能し、第2の様式において、スポッティング
ヘッドを数ミクロン以上のy軸の正確な増加量ずつ移動させるように機能する。
2)(この基板上で、試薬領域のマイクロアレイがこの装置により形成される)
を保持するように機能する。ホルダーは、多数の溝型スロット(例えば、スロッ
ト86)を提供し、これは基板を受容し、そしてこれらをスポッティングデバイ
スの位置付け手段が取り付けられたフレームバーに関して正確な選択された位置
に位置決めする。
クロアレイを各複数の基板上に形成する際に、装置の自動作動のために設計され
た順で、2つのステッパーおよびソレノイドを作動するように機能する。
シグナルを、所定のタイミングの順で、適切なシグナル伝達時間の間、ソレノイ
ドおよびステッパーモーターの各々に提供する。この装置の構成、および所望の
アレイパターンを達成するように使用者によって選択される設定は、典型的な装
置の作動の以下の説明から理解される。
。モーター62、80は、次いで、スポッティングデバイスを、第1基板の選択
されたアレイの位置に位置決めするように作動される。スポッティングデバイス
のソレノイドの作動は、次いで、この位置において、試薬の選択された容量のア
リコートを分配する。この作動は、例えば、好ましくは約1μlより少ない選択
された容量(例えば、約2plと2nlとの間)の液体試薬を分配するのに有効
である。
れ、そして同じ容量の液体試薬がこの位置で分配される。このプロセスは、試薬
が各基板上のこの予め選択された対応する位置で分配されるまで繰り返される。
場合、このスポッティングデバイスは、スポッティングデバイスを新たな基板ま
で移動させる前に、各基板の異なるアレイ位置まで移動され得るか、または液体
試薬は、1つの選択された位置において、各基板上の別個の位置で分配され得、
次いでこのサイクルが各新たなアレイ位置ごとに繰り返される。
薬を含む別のこのようなデバイスと交換される。対応する第2のアレイ位置の各
々で試薬を分配するプロセスは、次いで、上記のように行われる。このプロセス
は、各基板上の液体試薬のマイクロアレイ全体が形成されるまで繰り返される。
の他のx−y位置決めアセンブリは、例えば、米国特許第5,443,791号
;同第5,551,487号;同第5,587,522号(これらの各々は、本
明細書中で参考として援用される)に開示される。
スポッティング位置まで移動させるように適合され得る。この点において、基板
はロボットアセンブリによる操作のために適合され得るか、またはコンベア、ま
たはx−y移動可能ステージもしくはプラットフォーム上で支持され得る。
スライド、カード、プレート、チップなどが挙げられる。1つの一般的な実施形
態において、基板表面は比較的親水性、すなわち、水和性である。例えば、表面
は、未変性か、結合したかまたは共有結合した荷電基を有し得る。1つのこのよ
うな表面は、ポリカチオン性ポリマー(例えば、ポリ−1−リジン)の吸収層を
有するガラス表面である。一実施形態において、例えば、水性または大部分が水
性の試薬溶液または生物学的サンプルが親水性表面を有するスライド上にスポッ
トされる。別の実施形態において、基板表面は比較的疎水特性(すなわち、表面
上に配置された水性媒体を玉にする)を有するかまたはこの特性を有するように
形成される。様々な公知の疎水性ポリマー(例えば、ポリスチレン、ポリプロピ
レン、またはポリエチレン)は、所望の疎水特性を有し、基板表面に塗布され得
る様々な潤滑剤または他の疎水性フィルムとして働く。
境に試薬をスポットすることが所望される。
す。概して、本発明のスポッティングデバイスは、基板の選択領域上に配置され
る。典型的な動作では、これは、基板の選択領域をスポッティングデバイスに合
わせることにより達成され、それにより、選択領域は、スポッティングデバイス
の中心縦軸の捕外法(extrapolation)により規定される直線を横
切る。次いで、アリコートの液体をチューブから基板の選択領域上に移動させる
ために効果的な方法で、スポッティングデバイス内で軸方向に動きを適合させた
細長いファイバーを、スポッティングデバイスの上位と下位との間で移行するか
、または振動させる。上記の移動手段および位置付け手段のうちのいずれもが、
以下の実施形態と共に使用され得ることに留意されたい。また、任意の適切な制
御装置(例えば、図2の52)が利用され得る。
ァイバーの終端および末端は、本明細書中で「ストローク」と呼ばれる経路を介
して移動することもまた留意されたい。フォワードストロークに沿って、先端は
前端から後端に移動する。バックストロークに沿って、先端は、後端から先端に
逆に移動する。
端)において、ファイバー12の先端12aは、ファイバー12の断面が、オリ
フィス16でチューブ14の末端リムが規定する平面を横切るように、チューブ
14の外部に位置する。ファイバーの先端12aは、図3Aに図示された開始位
置から選択基板(例えば、スライド22)の表面に移動させられ、結果的に、図
3bに示すように、先端12aが選択基板領域22aと接触する後端に至る。フ
ァイバー12が、先端12aの表面を含む自身の内部表面上で共に液体試薬18
の層を運ぶことに留意されたい。基板と接触して、液体試薬の少量部および制御
部は、先端12aから基板22の選択領域22aに届けられる。基板22と接触
した後、ファイバー12は、上位から移し戻され、基板の表面上28において液
体のスポットを残す。次いで、スポッティングデバイスは他の選択領域上に配置
され、所望ならばさらなるスポットを横たえ得る。利用される繰り返し率は、2
〜3ストローク/秒(例えば、約1〜10Hzの領域内)であり得る。1実施形
態において、繰り返し率は、約5ストローク/秒である。
グデバイスを使用して好結果を達成するために重要でないことが理解されるべき
である。つまり、ファイバーは、基板表面とほんのわずかに接触した後、自身の
上位まで後退し得るか、またはファイバーは、ファイバーの先端を基板との接点
に運ぶために、基板表面に向かい必要とされるものよりさらに低くなり得る。一
旦、先端が基板表面に接触すると、ファイバーの可撓性はファイバーが撓むこと
または曲がることを有利に可能にする。つまり、ファイバーが撓むことにより、
スポッティングデバイスの低端部と基板の表面との間の距離の差異が調整され得
る。図示を簡略化するために、これを図3Bに誇張様式で示す。
果的な伝送の運動を提供する。有利に、この特性は,比較的長いファイバー(例
えば、10、20、30cm、またはそれ以上)を含む、長さを変化させるファ
イバーの使用を可能にする。
ストロークは、接触を実質的に行うことなく、基板の選択表面領域と非常に近い
ファイバーの先端を運ぶ。これは、ファイバーの末端部の液体試薬が、基板表面
と接触し付着することを可能にすると同時に、先端自身と基板表面との間の物理
的接触を回避する。この実施形態は、特定の目的に有利である一方、この場合、
スポッティングデバイスと基板との間の正確な公差が必要とされるために、先に
記載の実施形態よりも概して好ましくないことが理解されるべきである。
点(すなわち、前端)において、ファイバー12の先端12aは、オリフィス1
6でチューブ14の末端リムが規定する平面上でチューブ14内に置かれる。フ
ァイバーの先端12aは、図4Aに示すこの開始点から選択された基板(例えば
、スライド22)へと移動される。先端12aの、プランジャーまたはピストン
のような作用は、チューブ14の低端部領域18から液体試薬18のアリコート
を押し出すように作用する。このような方法で押し出された液体量は、先端12
aが基板22へと移動する時に、先端12aの下側領域を占有する液体容積に部
分的に依存する。従って、本実施形態において、チューブ内の先端の前端の位置
は、基板上にスポットすることを所望される液体量により、典型的に少なくとも
部分的に規定される。本実施形態において堆積された液体量を制御するために調
節され得る他の変数は、先端12aの表面領域およびファイバーをチューブの内
部表面から分離する間隙の距離を含む。
2aは結果的に基板22と接触するファイバーの末端に到達する。基板22と接
触した後、ファイバー12は、図4Cの28におけるように液体のスポットを基
板表面上に残してファイバーの上位に逆移行される。次いで、スポッティングデ
バイスは他の選択領域上に配置され、所望ならばさらなるスポットを横たえ得る
。先に記載された実施形態と同様に、利用される繰り返し率は、2〜3ストロー
ク/秒(例えば、約1〜10Hzの領域内)であり得る。1実施形態において、
繰り返し率は、約5ストローク/秒である。
の実施形態と比較して液体の厚い層をファイバーの低端部領域で生成させること
が理解されるべきである。従って、本実施形態は、より大きな容積を有する試薬
スポットを生成するために使用される。
先端は、基板と接触することなく基板の選択表面領域へと移動され得る。例えば
、基板に向かうファイバーの先端は、例えば、慣性により、基板上のファイバー
から液体が投じられるまたは排出されるように突然停止するか、または反転する
。または、ファイバーの先端は、ファイバー上で運ばれる液体試薬が基板に届い
て付着するように、物理的に基板と接触することなく、基板表面と非常に接近し
た近傍に移動させられ得る。
計測する使用方法を提供する。1実施形態において、図5および図6に示すよう
に、チューブ14は、先に記載されたスポッティングデバイス同様に、上端部に
おいて試薬供給リザーバ20に通じて、低端部においてオリフィス16で終端す
る。ファイバー12は、軸方向の振動運動用にチューブ14中に配置される。
状態でオリフィス16を介する流体フローを妨げるように設計される。例えば、
1実施形態において、チューブ14は、約200μm未満の低端部直径、および
好適には、約100μm未満の低端部直径を有し、低端部におけるファイバーと
チューブとの間隔は、約50μm未満、および好適には約25μm未満である。
続する。振動手段は、例えば、ファイバーに適応される振動振幅、振動周波数、
および振動時間を規定する制御ユニットを備える振動ユニットを含み、それによ
り、液体量がオリフィス16を通過することを可能にする。振動ユニットは、こ
のように制御された方法で、ファイバーをチューブ内で軸方向に振動させること
が可能な任意のデバイスを備える。適切な振動ユニットは、例えば、ソレノイド
またはモータアセンブリか、あるいは含気性、水硬性、磁気ひずみ、または圧電
性のアクチュエータを備え得る。1実施形態において、振動手段は、少なくとも
約10Hzの、および好適には、少なくとも約100MHzの振動周波数を生成
するために適合される。好適に、振動手段は、少なくとも約10μm、および好
適には少なくとも100μmの振動振幅を生成するために適合される。
位から他の選択された側方変位へ配置する位置付け手段をさらに備え得る。1実
施形態において、位置付け手段はチューブ、ファイバー、および振動手段と有効
に接続される。位置付け手段は、スポッティングデバイスに関して上記したよう
なデバイスを備え得る。
hion)で、液体保持チューブ内で軸方向に移動し得る。このような振動運動
は周波数および振幅において、ならびにチューブ14の低端部でオリフィス16
を介して選択液体試薬量18を吸い出すのに十分な時間長さで発生し、これによ
り、図5の18aにおけるような、ぶら下がった液滴を形成する。ぶら下がった
液滴は、液滴を選択基板領域に接触させることにより、基板の選択領域において
配置され得る。1実施形態において、ファイバーの先端12aは、基板との接触
点に移動される。このような接触点は周期的(例えば、ファイバーの振動につき
1回)であり得るか、または、ファイバーが自身の振動サイクル全体にわたり基
板と連動するように連続的であり得る。図6に示すような「液体ブリッジ」のよ
うな構成は、比較的大きな試薬スポットの生成を可能にすることが理解されるべ
きである。あるいは、ぶら下がった液滴は、選択領域上で間隔の開いた関係を維
持し、ぶら下がった液滴が重力で落下するまで、自身を増大させることにより基
板上に配置され得る。
実施形態と同様に、可撓性ファイバー12は、低オリフィス16を有するチュー
ブ14を介して縦方向に伸張する。しかしながら、本実施形態において、チュー
ブ14の内径は、規定量のチューブおよび領域の下側に進むにつれて次第に細く
なり、概して14aに示すように、実質的に均一な直径を有する。好適に、チュ
ーブの端部領域14aの直径は、オリフィス16の直径と実質的に同一である。
さらに、チューブ14の低端部領域14a、近接オリフィス16に沿う内径は、
ファイバー12の直径と非常に近く(例えば、約10μm)、好適には、実質的
にファイバー12の直径と同一である。例えば、1実施形態において、領域14
aに沿うファイバーの直径およびチューブの内径の両方は、約200μm未満で
あり、好適には約100μm未満である。他の実施形態において、これらの量は
約50μmである。チューブの上位のより大きな直径部は、スポッティング動作
が達成されるにつれて、液体試薬を下位のチューブ部に搬送するための供給リザ
ーバ20として機能し得る。
2と効果的に接続される。上記装置は、1つの選択された側方変位から他の選択
された側方変位へ、基板に関してチューブおよびファイバーを配置する位置付け
手段をさらに備え得る。1実施形態において、位置付け手段は、チューブ、ファ
イバー、および振動手段と効果的に接続される。移動手段および位置付け手段は
、本明細書中で先に述べられたようなデバイスを備える。
示せず)は、ファイバー12を、図7Aの自身の上位からスライド22のような
基板へと移行する。特に、ファイバー12が自身の上位にあると、ファイバーの
先端12aは、チューブの端部領域14a上に配置される。ファイバー12が、
自身の上位から下位に移行するにつれて、チューブの端部領域14aを占有する
液体試薬18の容積は、図7Bに示すようにチューブ14から放出される。図7
Cに示すように、ファイバー12が自身の下位に到達すると、放出された液体試
薬は基板22の選択領域22aに移動させられる。図7Dおよび図7Eに示すよ
うに、ファイバー12を、自身の上位へ逆移行させるにつれて、液体試薬28の
スポットは基板22の表面上に残される。ファイバーが流体コンテナ(図7E)
中へ完全に縮まされると、所望ならば、他の配置サイクルは開始される状態にあ
る。
デバイスと基板との間の正確な公差は、今述べたスポッティングデバイスを使用
し好結果を達成するために重要でないことが理解されるべきである。図示の簡略
化のために図7Cに誇張様式で示すように、一旦、先端が基板表面に接触すると
、ファイバーの可撓性は、有利にファイバーが撓むことまたは曲がることを可能
にする。つまり、ファイバーの可撓性は、スポッティングデバイスの低端部と基
板の表面との間の距離の差異を調整し得る。ファイバーの縦方向の非圧縮性は、
移動手段からファイバーの先端までの効果的な伝送の運動を提供することがまた
理解されるべきである。
て、図7A〜図7Eの動作と実質的に同様の動作を提供する。例えば、慣性によ
り、基板上のファイバーから液体が投じられるまたは排出されるように、基板へ
のファイバーの先端の運動は突然停止し得るか、または反転し得る。または、フ
ァイバーの先端は、ファイバー上で運ばれる液体試薬が基板に届いて付着するよ
うに、物理的に基板と接触することなく、基板表面と非常に接近した近傍に移動
させられ得る。
提供する。本実施形態において、チューブは、操作者の手中に十分適合するよう
に設計される。この点において、ハンドデバイスの外形寸法は、好適に標準的な
筆記用具(例えば、インクペン、シャープペン等)の外形寸法と類似する。例え
ば、チューブは約0.75〜1.50cmの間の外径および約10〜20cmの
間の長さを有し得る。細長い可撓性ファイバー、例えば光ファイバーは、チュー
ブ内で、軸方向の運動のために上位と下位との間に配置される。チューブは、(
例えば、毛細管力(capillary force)を手段として)堆積用の
選択液体試薬を保持するように適合される。チューブの内側寸法およびファイバ
ーの寸法は先の実施形態のいずれかについて設計され得る。
逆運動に適合させる位置に取りつける。通常、その位置は、コイルスプリングま
たは他の偏向機構により、チューブの低オリフィスから離れてチューブの頂点へ
と向けられる。この位置において、ファイバーは自身の上位へと移行され、実質
的にチューブ内へ縮まされる。本実施形態において、移動手段は、チューブの上
端部において開口部を通して突き出る端部領域を有する下降シャフトを備える。
チューブ内に位置する他の移行の終端は、効果的にピストンを行う。(例えば、
操作者の握り手の親指を使用して)ロッドを押し下げる際に、ピストンがチュー
ブを通して下側に押されるように、コイルスプリングの通常の偏向力は超越し得
る。ピストンのこのような運動は、ファイバーの低端部がチューブの低オリフィ
スから突き出るように、ファイバーをチューブ内の軸方向に移動させる。この位
置において、液体スポットはファイバーの先端から、基板の選択位置に伝送され
得る。押し下げシャフトを解放する際に、コイルスプリングは自身の上位へファ
イバーを戻す。
ポッティングヘッドを提供する。以下でより完全に記述するように、本発明のス
ポッティングヘッドは、1秒につき、多数の(例えば、数百、数千の)スポット
を横たえるように適応され得る。
ホルドとして本明細書中でまた参照されるコンデットまたはチャネルアセンブリ
101は、114a〜114bのような複数のチャネルを備える。各チャネル1
14a、114bは、それぞれ115a〜115bおよび116a〜116bに
おいて、逆の上端部および下端部を有する。チャネルは、互いに間隔をあけ固定
して維持される。1実施形態において、チャネルはチューブ、バレル、または漏
斗の形状を取り、フレームまたはラック本体中に固定される。他の実施形態にお
いて、チャネルはモノリシックな構造である。例えば、チャネルアセンブリは、
射出成形プロセスを使用し、プラスチックを材料として完全に作製され得るか、
または各チャネルは、1単位の材料(例えば、ガラス、プラスチック、金属等)
に穴を開けることにより、形成され得る。
少する。例えば、チャネルは、概して、円錐形状か、または角型形状であり得る
。各チャネルの縦軸は直線状、角状、曲線状、または他の適切な形状であり得る
。この点について、図8に示す一般的な形状のチャネルに注意が向けられる。
ャネルに配置される生体サンプルまたは試薬溶液)が通常、毛細管力を用いてチ
ャネル中で保持されるような毛細管サイズ(capillary size)で
ある。所望の毛細管作用(capillary action)をもたらす任意
の内径は、本発明の精神内で利用され得る。例えば、毛細管サイズの領域は、約
1mm未満の内径、好適には約200μmの内径を用いて使用され得る。所望の
毛細管作用をさらに促進するために、各コンデットの毛細管サイズの領域は、親
水性の内部表面を提供され得る。
ある一方、任意の適度な数のチャネルが、任意の所望の空間配置に配置され得る
ことが理解されるべきである。例えば、マニホルドは、24,48,96,38
4,1024,1536個、またはそれ以上のチャネルを備え得る。他のレイア
ウトが可能であるが、このような配列においては、上端部および低端部の開口部
は、典型的には規則的配列(例えば、8×12、16×24、32×32、また
は32×48配列)に配列される。
の運動に適合させる。図8の実施形態において、これらは、支持材105が先導
される、109aおよび109bとして示すような間隔の開いた平行直線レイル
部から構成されるトラックを有するフレーム(例えば、107)を提供すること
により達成される。例えば、支持材105は、側端領域の各々に沿って形成され
る溝またはスロット(図示せず)、各レイル上で滑走可能に取り付けられる各ス
ロットを有する近接レイル109a、109bを備え得る。
より達成され得る。この点について、図9を追加的に参照して、モータアセンブ
リ121がコントローラ123および電力供給源125と通じている。可撓性ワ
イアまたはライン127は、モータ121と支持材105との間で伸長する。ワ
イヤ127の一端は、支持材105の上側で接続される。ワイヤ127の他の側
は、モータアセンブリ121が、回転用に適合させるスプール(図示せず)に固
定される。1形態において、モータアセンブリ121は、ワイヤ127をそれら
の周りで巻くために、スプールを回転させ得、それにより支持材105をトラッ
クに沿ってトラックの上位(図8)へと上に移行させる。他の形態において、モ
ータアセンブリ121は、ワイヤ127をそれらから巻き戻し、次いで伸ばすた
めに、スプールを回転させ得、それにより支持材105をトラックに沿ってトラ
ックの下位(図9)へと下に移行させる。モータを支持材とつなぐワイヤを利用
することよりもむしろ、他の実施形態では、ギアアセンブリの使用が考えられる
。本明細書中の使用に適切な他の自動移動手段が、例えば、水硬性、または圧電
性のアクチュエータを備えることに留意されたい。あるいは、支持材105は手
動で移行され得る。
の運動のために支持材105上に搬送される。ファイバーは、任意の適切な方法
で支持材に固定され得る。例えば、各ファイバーの上端部領域は、支持材105
の下側から伸びる各穴の中で受け取られ得る。各ファイバーの上端部は、例えば
、摩擦力を用いおよび/または従来の接着剤を用いて、ファイバーの穴で保持さ
れ得る。ファイバーは配列され、その結果、隣接するファイバー間の空間が、マ
ニホルド101の隣接する上端部の開口の間の空間と実質的に一致し、これによ
り、支持材105が低位置へと向かうにつれて、チャネルにつき1つのファイバ
ーの挿入が可能にされる。典型的な配列において、ファイバーは、規則的配列で
配置される。
領域の内部寸法は、前述の実施形態のいずれかについて設定されたものと同様で
ある。例示的な配置において、各チャネルの直径は、約200μm未満であり、
そして各チャネルは、付随のファイバーの直径より約10〜100μm大きい。
別の配置において、各チャネルの下端領域に沿った内径は、実質的に付随のファ
イバーの直径と実質的に同じである。
ニホルド101の各チャネルを通して通過され、基板によって占められるように
適応される面に導かれる。図9に示されるように、プレート22のような基板が
このような面を占める場合、ファイバーチップは、この位置で基板の表面に当接
する。この様式において、各ファイバーはその各チャネル内に保持された液体試
薬のアリコートを基板の表面へ移動し得る。マニホルド101の下端開口部アレ
イが基板22上に形成されたスポットのアレイを規定することは注目されるべき
である。
同じ長さではない。むしろ、それらのファイバーは、それらの各チャネルを通っ
て下降する際に、ファイバーがほぼ同時にまたは互いの間隔が短時間で、下に横
たわる基板と接触するように、切断される。適切なファイバー長は、チャネルを
通してファイバーを通過させることによって確立され得、次いで基板の表面によ
て占められるように適応された面と交差する領域で各ファイバーを切断する。種
々のファイバーが基板面に対してそれぞれ厳密な精度で切断されることは、本発
明の首尾一貫した操作にとって重要ではない。なぜなら、ファイバーの付随のチ
ャネルと基板上のファイバーの接触点との間で延びるファイバーの長さの変動は
ファイバーのたわみによって適応され得るためである。
する試薬スポットのアレイの形成を必要とする適用において、上方開口部アレイ
と下方開口部アレイの両方のピッチは、ほぼ等しく形成され得る。例えば、1実
施形態において、(i)ファイバーアレイ、(ii)上端開口部アレイ、および
(iii)下端開口部アレイ、の各々は、全て、実質的に同じ中心間の間隔を有
する。他方では、ファイバーアレイと比較して減少したピッチを有する試薬スポ
ットアレイの形成を必要とする適用において、ピッチの異なる上端開口部アレイ
と下端開口部アレイを有するチャネルアセンブリを利用することは有利である。
この型の1つの例示的な実施形態において、チャネル下端開口部アレイは、上端
開口部アレイの中心間のピッチより小さい中心間のピッチを有して設けられる。
図8および図9は、例えば、下端開口部アレイのピッチが上端開口部アレイのピ
ッチより実質的に小さい実施形態を示す。例えば、下端開口部アレイの中心間の
ピッチは、上端開口部アレイの約1/2〜1/4の間であり得る。1つの特定の
実施形態において、下端開口部アレイの中心間の間隔は、上端開口部アレイの中
心間の間隔の約1/3である。
返される。例えば、コンベアは、マニホルド下を通過する輸送通路にそって多数
の直列配置した基板を運び得る。マニホルドのチャネルは、単一の型の液体試薬
、または複数の型の液体試薬を保持し得る。マニホルド下に選択された基板を位
置付けする際に、コンベアは休止し得る。この地点で、ファイバーは、それらの
上昇位置と下降位置との間を移動し得、基板上にスポットのアレイを置く。所望
される場合、このような移動は、1回以上繰り返され、追加の液体を基板に移し
得る。所望される場合、このような追加の液体は、すでに置かれたスポットに設
置され得るか、またはマニホルド下で側方的に基板を漸進的に移動する際に、以
前に基板のスポットされていない領域に設置され得る。次いで、ちょうどスポッ
トされた基板は、マニホルド下から移動され得、新たな上流の基板がスポッティ
ングのための位置まで移動され得る。所望される場合、幾つかのスポッティング
ヘッドは、輸送通路に沿って各位置に置かれ得る。1実施形態において、コンベ
アは、互いから側方的にズレた位置で実質的に輸送通路に沿って配置される幾つ
かのスポッティングヘッド下で延びる輸送通路に沿って1つ以上の基板を折り返
す。たとえ、いずれか1つのスポッティングヘッドによって置かれたスポットが
広い間隔を有する場合であっても、この配置は、所与の基板上に非常に緻密なス
ポットの交互配列(interleaving)を提供し得る。
ニホルドとの置換は、迅速かつ効率的な様式で達成され得る。例えば、オペレー
ターまたはロボットは、単純に、存在するマニホルドを除去し得、そしてその位
置に別のマニホルドを挿入し得る。この点において、マニホルドは、フレーム内
に取り外し可能にスナップロック(snap−lock)するように構成され得
る。第1組の液体試薬を保持する1つのマニホルドが第2の異なる組の試薬を保
持する別のマニホルドと交換される位置で、ファイバーアレイは容易に変更され
得る。この目的のために、ファイバー支持体はまた、フレーム内に取り外し可能
にスナップフィット(snap−fit)するように構成され得る。
成され得る。この点において、チャネルの上端開口部は、ピペットまたはシリン
ジのような流体充填の従来の手段へ即時アクセスを可能にするのに十分大きい(
例えば、直径3mmより大きい)寸法にされ得る。
安価な材料(例えば、プラスチック、金属またはガラス)から、従来のツールお
よび/またはモールド手順を使用して構成される。この構成要素のコストを低く
維持することによって、新しい試薬セットが導入される際に、ファイバー支持体
(ファイバーを有する)および/またはマニホルドを捨てることがコスト効率を
良くし得る。これらの構成要素の洗浄および再使用よりむしろ、これらの構成要
素の1つまたは両方の廃棄が、夾雑の潜在的原因を除去する。さらに、廃棄可能
な構成要素の利用は、洗浄/乾燥の試みに付随する時間、設備、および労働コス
トを回避するのに役立つ。対照的に、クイル、インクジェット、またはピンのよ
うな最も従来のスポッティングシステムは、新たな流体が堆積される各時間にお
いて洗浄されなければならない。
ーアプローチを提供する。例えば、スポッティングヘッドは、1秒間あたり多く
のスポット(例えば、数百または数千)を置くための高度に平行なアプローチを
利用し得る。注目すべきことに、任意の単一のスポットを置くプロセスは、比較
的遅いプロセスである。例えば、各々の別個のファイバーは、1秒間あたり1つ
のみかまたは幾つかのスポットを置き得る。結果として、スパッタリングおよび
誤方向射出(サテライト(satellite))のような非常にエネルギー性
のあるスポット堆積、およびそれらから生じる夾雑に関する問題は、本発明によ
って回避される。
と比べて減少した試薬損失を提供する。本発明によれば、基板上に堆積される液
体は、チューブまたはチャネルから、基板の表面上に、使用媒介容器なしに、直
接、移される。回避されずに残る残渣およびフィルムのために、媒介容器が代表
的に流体を浪費することは、理解されるべきである。非常に少量の流体(例えば
、1μm以下)を必要とする適用において、インクジェット内のリザーバまたは
クイル内のスプリットのような媒介容器は、許容できない量の流体を浪費し得る
。
ウェルまたは凹部内に液体試薬を分配するための方法および装置を提供する。図
10A〜10Eを参照して、スパイク217のような突出部は、マルチウェルト
レイ222のウェル219の底部から上向きに延びる。伸長チューブ216のよ
うな液体容器は、分配のための液体218を保持する。チューブ216は、毛細
管または表面張力によって液体を保持するように適応される。図10A〜10B
に示されるように、メニスカス218aは、チューブ216の下方領域で形成し
得る。液体218は、スパイク217がメニスカス218aを貫通するまで、ウ
ェル219に向かってチューブ216を移動することによって分配される。好ま
しくは、湿潤性の表面を有するスパイクは、チューブからウェル内に液体を引き
出す。
時に送達するための自動化システムを示す。このシステムは、マルチウェルトレ
イ322のような、基板上の上昇位置と下降位置との間を移動するために適応さ
れた、図8および9に関して上で記載されたものと同じマニホルドまたはチャネ
ルアセンブリ301を備える。マニホルド301は、314aおよび314bの
ような複数のチャネルを備え、各々は、図10A〜10Eのチューブ216の内
部と実質的に同じ下端領域を有する。移動手段は、上昇位置と下降位置との間で
マニホルド301を移動するように作動可能である。図11の実施形態において
、例えば、支持体305は、マニホルド301の上方領域と取り外し可能に係合
するように構成される。次いで、支持体305は、フレームアセンブリ307上
に設けられた一対の平行レール309a、309bに沿って乗るように適応され
る。モーター321、コントローラ323、および電源325は、支持体305
、従ってマニホルド301をレール309a、309bに沿ってワイア327を
介して、上下に移動するように作動可能である。図11に示していないが、トレ
イ322の各トレイは、その床部から上向きに延びるスパイクのような突出部を
備える。このスパイクは、実質的に図10A〜10Eに示されるような様式で、
マニホルド301がその下降位置に向かって移動される際に、各チャネルから液
体試薬を抽出するように適応される。
述の記載から理解し得る。それ故に、本発明は特定の実施形態およびそれらの実
施例と組み合わせて記載される一方で、本発明の真の範囲は限定されるべきでは
ない。種々の変更および改変は、添付の特許請求の範囲によって規定されるよう
に、本発明の範囲から逸脱することなく行なわれ得る。
添付の図面と共に理解される以下の記載を参照することによって、最も良く理解
され得る。
ティングデバイスの部分を断面で示す。
化装置の要素を示す。
表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
基板の表面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
ら基板の表面までマイクロ容量の液体を移動させるための非接触送達方法を示す
。
から基板の表面までマイクロ容量の液体を移動させるための接触送達方法を示す
。
面に送達するためのスポッティングデバイス、および使用方法を示す。
下ろすためのスポッティングヘッドの部分概略側面図である。
下ろすためのスポッティングヘッドの部分概略側面図である。
らマイクロプレートのウェルまで送達するための装置、および使用方法を示す。
達するための自動化システムの部分概略側面図である。
Claims (35)
- 【請求項1】 基板(単数または複数)上の複数の間隔をあけた領域に予め
決定された容量の液体をミクロスポッティングするための装置であって、以下: 該液体を含むように適応され、約200μm未満の内径を有するオリフィスを
規定する下端を有する、チューブ; 該基板を保持するためのワークピースホルダー、 約100μm未満の直径および遠位端を有する、伸長した可撓性ファイバーで
あって、該ファイバーが、上昇位置と下降位置との間で、該チューブ内の軸方向
の運動のために該チューブ内に配置され、ここで、該上昇位置のファイバーの自
由端が該基板の表面から離れ、そして該下降位置のファイバーが該基板の表面と
接触し、該基板が該ワークピース内に保持される、ファイバー、 該上昇位置と該下降位置との間に該ファイバーを移動するために該ファイバー
に作動可能に接続された、移動手段、 該基板に対して選択された堆積位置に、該ホルダーに対して、該チューブおよ
び付随のファイバーを側方的に位置付けするための、位置付け手段、および 連続的に、(i)基板に対する選択された堆積位置で該チューブおよび付随の
ファイバーを位置付けし、そして(ii)該下方位置にファイバーを移動して、
該基板上に選択された容量の液体を堆積する際における使用のために、該位置付
け手段および移動手段に作動可能に接続された、制御ユニットであって、該チュ
ーブの下端と該基板との間の距離の変動が該ファイバーのたわみによって適応さ
れる、制御ユニット、 を備える、装置。 - 【請求項2】 前記位置付け手段が、前記チューブおよび前記移動手段に作
動可能に接続される、請求項1に記載の装置。 - 【請求項3】 請求項1または2のいずれかに記載の装置であって、前記ワ
ークピースホルダー内の複数の異なる基板の各々上の予め選択された位置に、予
め決定された容量の液体をミクロスポットする際における使用のための装置であ
って、前記制御ユニットが、各基板上の該予め選択された位置において連続的に
前記チューブを位置付けするのに作動可能である、装置。 - 【請求項4】 請求項1〜3のいずれかに記載の装置であって、前記オリフ
ィスの前記直径が、前記ファイバーの直径より約10〜100μm大きい、装置
。 - 【請求項5】 請求項1〜4のいずれかに記載の装置であって、前記チュー
ブが、実質的に均一な直径を有し、前記液体を保持するためのより大きな直径の
上方リザーバをさらに備える、装置。 - 【請求項6】 請求項1〜5のいずれかに記載の装置であって、前記チュー
ブの内径が、前記オリフィスの前記直径を有する規定された容量のチューブ末端
領域へ下向きに向かって先細となり、該チューブ末端領域の直径が前記ファイバ
ーの直径と実質的に同じであり、上昇位置にある該ファイバーの末端が、該チュ
ーブ末端領域上に配置され、その結果、該ファイバーの上昇位置から下降位置ま
での該ファイバーの移動が、該チューブ末端領域内に含まれるある容量の液体を
該チューブから放出するのに効果的である、装置。 - 【請求項7】 請求項1〜6のいずれかに記載の装置であって、基板上の選
択された堆積領域において予め決定された容量の前記液体を同時にミクロスポッ
ティングする際における使用のための装置であって、複数の前記チューブ、付随
のファイバーおよび移動手段をさらに備える、装置。 - 【請求項8】 基板上で予め決定された容量の液体をミクロスポッティング
するための装置であって、該装置は、以下: 該液体を含むように適応され、約500μm未満の実質的に均一な直径を有す
る規定された容量のチューブ末端領域へ下向きに向かって先細となる内径を有す
る、チューブ; 該チューブ末端領域の直径と実質的に同じ直径を有する伸長ファイバーであっ
て、該ファイバーが、上昇位置と下降位置との間で、該チューブ内の軸方向の運
動のために該チューブ内に配置され、ここで、該上昇位置のファイバーの自由端
が該チューブ末端領域の上に配置され、そして該下降位置のファイバーが該チュ
ーブ末端領域の下に配置される、ファイバー、および 該上昇位置と該下降位置との間に該ファイバーを移動するために該ファイバー
に作動可能に接続された、移動手段であって、それによって該チューブ末端領域
内に含まれる規定された容量の液体が、該チューブから該チューブの下に配置さ
れた該基板上に放出される、移動手段、 を備える、装置。 - 【請求項9】 前記チューブ末端領域が、約200μm未満の直径を有する
、請求項8に記載の装置。 - 【請求項10】 請求項8または9のいずれかに記載の装置であって、前記
ファイバーが可撓性ファイバーであり、そして下降位置にある該ファイバーが、
該基板と接触するように適応される、装置。 - 【請求項11】 請求項8〜10のいずれかに記載の装置であって、複数の
基板の各々の予め選択された位置に予め決定された容量の液体をミクロスポッテ
ィングする際における使用のための装置であって、該装置が、該予め選択された
位置において前記チューブおよび付随のファイバーを連続的に位置付けするため
の位置付け手段をさらに備え、該チューブの下端と該異なる基板位置との間の距
離の変動がファイバーのたわみによって適応される、装置。 - 【請求項12】 請求項8〜11のいずれかに記載の装置であって、基板上
の複数の選択された堆積領域において予め決定された容量の該液体を同時にミク
ロスポッティング際における使用のための装置であって、複数の該チューブおよ
び付随のファイバーおよび移動手段をさらに備える、装置。 - 【請求項13】 前記チューブ末端領域が約200μm未満の直径を有し、
該ファイバーが可撓性ファイバーであり、下降位置にあるファイバーが、該基板
と接触するように適応され、該チューブの下端と該基板上の関連した位置との間
の距離の変動がファイバーのたわみによって適応される、請求項8〜12のいず
れかに記載の装置。 - 【請求項14】 基板上に液体−試薬スポットのアレイを製造するための装
置であって、該装置が以下: 複数の毛細管チャネルを有するマニホルドであって、各々が、選択された液体
を保持するように適応され、該チャネルが対向する上端開口部および下端開口部
を有し、その内径が該上端開口部から該下端開口部へ向かって減少し、該下端開
口部が該アレイを形成する、マニホルド、 前記マニホルドに対して、上昇位置と下降位置との間で可動性である支持体、
および 支持体との運動のために該支持体上に保有された複数のファイバーであって、
該支持体が上昇位置と下降位置との間で運動する際に、各々のファイバーが、付
随のチャネル内で長手軸方向に移動するように適応される、複数のファイバーで
あって、上昇位置から下降位置までの該ファイバーの運動が、該マニホルド内の
各チャネルから選択された容量の液体を堆積するのに効果的である、複数のファ
イバー、 を備える、装置。 - 【請求項15】 前記上端開口部間の間隔が、隣接する下端開口部間の間隔
より大きい、請求項14に記載の装置。 - 【請求項16】 請求項14または15のいずれかに記載の装置であって、
上昇位置と下降位置との間で前記支持体を移動するために該支持体に作動可能に
接続された接続された移動手段をさらに備える、装置。 - 【請求項17】 請求項14〜16のいずれかに記載の装置であって、前記
下端の前記チャネルの直径が約200μm未満であり、付随のファイバーの直径
より約10〜約100μm大きい、装置。 - 【請求項18】 請求項14〜17のいずれかに記載の装置であって、前記
ファイバーが、前記基板を下方位置の支持体と接触するように適応され、そして
付随のチャネル末端と該基板上の接触点との間で延びるファイバーの長さの変動
がファイバーのたわみによって適応される、装置。 - 【請求項19】 請求項14〜18のいずれかに記載の装置であって、各チ
ャネルが、該チャネルの下端で終結する下端領域に沿って延びる実質的に均一な
直径を有し、各チャネル末端領域の直径が、付随のファイバーの直径と実質的に
同じであり、上昇位置のファイバーの末端が、該チャネル末端領域の上に配置さ
れ、その結果、上昇位置から下降位置への該ファイバーの移動が、該チャネル末
端領域内に含まれる前記容量の液体を該チャネルから放出するのに効果的である
、装置。 - 【請求項20】 基板の表面上の選択された量の液体を測定する際における
使用のためのバルブ装置であって、以下: 該液体を保持するためのリザーバ、 該リザーバから延び、そして該基板の表面によって占められるように適応され
た面に隣接した下端オリフィスで終端する、チューブ、 軸方向の振動運動のために該チューブ内に配置されたファイバーであって、該
ファイバーの下方部分が該オリフィスを通って延び、該チューブの内径および該
ファイバーの直径が、ファイバー振動の非存在下で流体流れが該オリフィスを通
ることを防止するような寸法である、ファイバー、 該ファイバーを振動するために該ファイバーに作動可能に接続された振動手段
であって、該ファイバーに適用される振動振幅、振動周波数および振動時間を決
定するための制御ユニットを備え、それによって、該量の液体が該チューブオリ
フィスを通過することが可能となる、振動手段、 を備える、バルブ装置。 - 【請求項21】 前記振動手段が、少なくとも約10Hzの振動周波数を生
じるように適応される、請求項20に記載の装置。 - 【請求項22】 前記振動手段が、少なくとも約100Hzの振動周波数を
生じるように適応される、請求項20または21のいずれかに記載の装置。 - 【請求項23】 前記振動手段が、少なくとも約10μmの振動周波数を生
じるように適応される、請求項20〜22のいずれかに記載の装置。 - 【請求項24】 前記振動手段が、少なくとも約100μmの振動振幅を生
じるように適応される、請求項20〜23のいずれかに記載の装置。 - 【請求項25】 前記チューブが、約100μm未満の下端直径を有し、そ
して前記ファイバーと下端のチューブとの間の間隔が約25μm未満である、請
求項20〜24のいずれかに記載の装置。 - 【請求項26】 前記ファイバーが、振動サイクルの少なくとも一部の間に
前記基板と接触するように適応される、請求項20〜25のいずれかに記載の装
置。 - 【請求項27】 前記ファイバーが、振動サイクルにわたって、前記基板と
接触したままであるように適応される、請求項20〜26のいずれかに記載の装
置。 - 【請求項28】 請求項20〜27のいずれかに記載の装置であって、一方
の選択された側方位置から他方の選択された側方位置まで、前記基板に対して前
記チューブおよびファイバーを位置付けするための位置付け手段をさらに備える
、装置。 - 【請求項29】 前記位置付け手段が、前記チューブ、ファイバーおよび振
動手段に作動可能に接続される、請求項20〜28のいずれかに記載の装置。 - 【請求項30】 基板上に試薬スポットを形成するための方法であって、該
方法は以下: 前記チューブの下端においてオリフィスを通して選択された液体の一部をポン
プ上げするのに十分な周波数および振幅で、該選択された液体を保持する毛細管
チューブ内で長手軸方向に伸長した可撓性ファイバーを往復運動する工程であっ
て、それによってペンダントドロップを形成する、工程;および 該ペンダントドロップを該基板上の選択された領域に配置する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項31】前記ペンダントドロップが、前記ファイバーの末端を前記基
板の前記選択された領域と接触させる工程によって該基板上に配置される、請求
項30に記載の方法。 - 【請求項32】 前記選択された領域上に間隔をあけてファイバーを維持し
、そして重力下で前記ペンダントドロップが落下するまで該ペンダントドロップ
を拡大することによって、該ペンダントドロップが、該基板上に配置される、請
求項30または31のいずれかに記載の方法。 - 【請求項33】 基板(単数または複数)上の複数の間隔をあけた領域にお
いて予め決定された容量の液体をミクロスポッティングするための装置であって
、以下: 該液体を含むように適応され、そして約200μm未満の内径を有するオリフ
ィスを規定する下端を有する、チューブ; 該基板を保持するためのワークピースホルダー、 約100μm未満の直径および遠位自由端を有する、伸長した可撓性ファイバ
ーであって、該ファイバーが、上昇位置と下降位置との間で該チューブ内での軸
方向の運動のために該チューブ内に配置され、該上昇位置のファイバーの自由端
が該基板の表面から離れ、該下降位置のファイバーの自由端が該基板の表面と接
触し、該基板が該ワークピースホルダー内に保持される、ファイバー、 2つの位置の間で可動性であるアクチュエータであって、該アクチュエータが
、該ファイバーの上昇位置と下降位置との間で該ファイバーを移動するために該
ファイバーに作動可能に接続された、アクチュエータ、および 該基板に対する選択された堆積位置で、該ホルダーに対して側方的に該チュー
ブおよび付随のファイバーを位置付けするために該チューブに作動可能に接続さ
れたx−yポジショナー、および 連続的に、(i)基板に対する選択された堆積位置に該チューブおよび付随の
ファイバーを位置付けし、そして(ii)該下方位置にファイバーを移動して、
該基板上に選択された容量の液体を堆積する際における使用のために、該x−y
ポジショナーおよび垂直なアクチュアルに作動可能に接続される、制御ユニット
であって、該チューブの下端と該基板との間の距離の変動が、該ファイバーのた
わみによって適応される、制御ユニット、 を備える、装置。 - 【請求項34】 基板上に予め決定された容量の液体をミクロスポッティン
グするための装置であって、該装置は以下: 該液体を含むように適応され、そして約500μm未満の実質的に均一な直径
を有する規定された容量のチューブ末端領域に下向きに向かって先細となる内径
を有する、チューブ、 前記チューブ末端領域の直径と実質的に同じ直径を有する伸長したファイバー
であって、該ファイバーが、該チューブ内での上昇位置と下降位置との間の軸方
向の運動のための該チューブ内に配置され、該上昇位置のファイバーの自由端が
該チューブ末端領域の上に配置され、該下降位置のファイバーの自由端が該チュ
ーブ末端領域の下に配置される、ファイバー、および 2つの位置間で可動性であるアクチュエータであって、該アクチュエータが、
該ファイバーの上昇位置と下降位置との間で該ファイバーを移動するために該フ
ァイバーに作動可能に接続され、それによって、該チューブ末端領域内に含まれ
る規定された容量の液体が、該チューブから該チューブの下に配置された該基板
上に放出される、アクチュエータ、 を備える、装置。 - 【請求項35】 基板の表面上に、選択された量の液体を測定する際におけ
る使用のためのバルブ装置であって、以下: 該液体を保持するためのリザーバ、 該リザーバから延び、そして該基板の表面によって占められるように適応され
た面に隣接する下端オリフィスにおいて終結する、チューブ、 該チューブ内での軸方向の振動運動のために該チューブ内に配置されたファイ
バーであって、該ファイバーの下方部分が該オリフィスを通って延び、そして該
チューブの内径および該ファイバーの直径が、ファイバーの振動の非存在下で流
体流れが該オリフィスを通るのを防止するような寸法にされた、ファイバー、 該ファイバーを振動するために該ファイバーに作動可能に接続された振動ユニ
ットであって、該ファイバーに適用される振動振幅、振動周波数、および振動時
間を決定するための制御ユニットを備え、それによって該量の液体が該チューブ
オリフィスを通過することが可能となる、振動ユニット、 を備える、バルブ装置。
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