JP2002534455A - 疎水性物質及び水感受性物質のための球状化自己乳化系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （Ｉ）微晶質セルロースから成る第一部分と、（ＩＩ）（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、（Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、（Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水とから成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部分の２−２００％の範囲であることを特徴とする自己乳化系が開示されている。該自己乳化系は乾燥または押出及び球状化によって疎水性または水感受性の物質を固体製剤形態にするために特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、疎水性及び水感受性の有効物質に配合するための適当な混合物、乾
燥状態のこれらの混合物、湿潤状態または乾燥状態の混合物から製剤形態を製造
する方法、得られた製剤形態自体に関する。

【０００２】 自己乳化性薬剤デリバリー系は、水に難溶性の有効物質例えば薬剤の生体内利
用効率を改善する１つの方法であり、脂肪親和性有効物質に使用されていた従来
の配合物に代替し得ることが証明された。

【０００３】 自己乳化系は油と界面活性剤との混合物であり、この混合物は穏やかな撹拌条
件下で水相に導入されると水中油型の微細エマルジョンを形成する。このような
混合物は、例えば脂肪親和性化合物から成る薬剤を油相に溶解させることによっ
て経口医薬の薬剤デリバリー系として使用できる。系は胃の水性内容物によって
速やかに自己乳化し、薬剤が小油滴の形態で溶液中に存在すると予想される。乳
化に必要な穏やかな撹拌は胃の消化運動によって与えられる。微細油滴は速やか
に胃から排出され、胃腸管全体にわたって薬剤の広範な分配が促進され、これに
よって、バルク薬剤と腸壁との長時間接触による炎症の発生が最小に抑制される
。自己乳化性薬剤デリバリー系はまた、薬剤が胃腸液に拡散する界面の面積を極
めて拡大させる。薬剤が油相に溶解しているので溶解段階を削除でき、水に難溶
性の薬剤の吸収率の低下が避けられる。

【０００４】 自己乳化系を製造するために油と界面活性剤との幾つかの組合せが使用されて
きた。最も頻用される成分は、中鎖トリグリセリド油（植物油）と経口摂取が許
される非イオン性界面活性剤である。自己乳化系の効率に影響を及ぼす係数は、
界面活性剤のＨＬＢ及び濃度である。これらの系から得られる通常の製剤形態は
液剤または硬質もしくは軟質のゼラチンカプセル剤である。

【０００５】 しかしながらこのような液状配合物は口当たりもよくないし、また、使用の利
便性もよくない。硬質ゼラチンカプセルの欠点は漏れ易いことであり、軟質ゼラ
チンカプセルはしばしば請負いによる配合及び製造（ｃｏｎｔｒａｃｔ ｆｏｒ
ｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）が必要なのでコスト高に
なる。

【０００６】 自己乳化系は、医薬を非限定例とする有効物質を固体製剤形態でデリバリーす
るために有利であろう。十分な品質のこのような配合物が得られたことはこれま
でになかった。本発明は意外にも固体配合物に好適な自己乳化系を提供する。

【０００７】 本発明は、 Ｉ．微晶質セルロースから成る第一部分と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
分の２−２００％の範囲であることを特徴とする自己乳化系を提供する。

【０００８】 微晶質セルロースは例えば商品名アビセル（Ａｖｉｃｅｌ，登録商標）で市販
されている。この用語は非限定的に、英国薬局方に規定された医薬品種の微晶質
セルロースを意味する。微晶質セルロース種々の品種がＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２^ｅ，Ｗａｄｅ ａ
ｎｄ Ｗｅｌｌｅｒ編，１９９４，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏ
ｎ，８４−８７頁に記載されている。微晶質セルロースに代替して粉末セルロー
スを使用してもよい。

【０００９】 また、粉末セルロースは医薬品種でもよいが医薬品種に限定はされない。種々
の品種が前出の参考文献の８８−９０頁に見出される。

【００１０】 油状物質は一般に脂肪酸エステルまたは長鎖飽和、部分不飽和もしくは不飽和
の長鎖炭化水素である。従って油状物質は好ましくはＣ_６−３０の酸のＣ_{１−２ ０} のエステルまたはＣ_{２０−１００}の炭化水素またはその混合物である。

【００１１】 Ｃ_６−３０の酸は天然の酸または合成の酸であり、一般には１、２、３、４個
またはそれ以上の二重結合、特に１、２または３個の二重結合を含み、１個以上
のヒドロキシ基によって置換されていてもよい。Ｃ_１−２０のエステルは１、２
または３個のヒドロキシ基を含むＣ_１−２０のアルコールの残基であり、該アル
コールは天然アルコールでもよくまたは合成アルコールでもよい。酸及びエステ
ルは一般には直鎖状または分枝状であるが、環状部分を含んでもよい。

【００１２】 Ｃ_{２０−１００}の炭化水素は不飽和、部分飽和または飽和炭化水素であり、好
ましくは飽和炭化水素である。該炭化水素は直鎖状もしくは分枝状でもよくまた
は環状部分を含んでもよいが、好ましくは直鎖状である。該炭化水素は好ましく
は３０−８０個の炭素原子を含む。

【００１３】 脂肪酸の非限定例は、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、パ
ルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸、リノール酸、オクタン
酸、デカン酸、リノレン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキジン酸、
ミリスチン酸、ベヘン酸及びリグニン酸（ｌｉｇｎｉｃ ａｃｉｄ）である。こ
れらの脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドが好ましく、中鎖のモノ及びジグリ
セリドが特に好ましい。カプリン酸及びカプリル酸が好ましい。ダイズ油のよう
な天然産の植物油を使用してもよい。

【００１４】 Ｃ_{２０−１００}の炭化水素の例は種々の品種のパラフィンである。

【００１５】 界面活性剤は、水または油状物質の表面張力を低下させこれによって混合を促
進する公知の任意の界面活性剤でよい。界面活性剤はカチオン性、非イオン性ま
たは両性でよい。特に好ましい界面活性剤はポリソルベート８０であり、一般に
は１５−５０％ｗ／ｗで使用される。ポリソルベート８０とスパン８０との混合
物のような界面活性剤の混合物を使用してもよい。スパン８０は一般に５−２５
％ｗ／ｗで使用される。

【００１６】 油状物質の存在量は、第一部分の重量の９０％まで、特定的には５−８０％、
より特定的は１０−５０％、特に２０−４２％であるのが好ましい。

【００１７】 界面活性剤の存在量は、第一部分の重量の１０−９０％、特定的には２０−８
０％、より特定的には２０−５０％の範囲であるのが好ましい。

【００１８】 水の存在量は、好ましくは油と界面活性剤との重量の２−１５０％、より好ま
しくは２−１００％、特定的には３−８０％、より特定的には５−６０％、特に
８−４２％の範囲である。

【００１９】 第二部分の合計重量は、第一部分の重量の３０−９５重量％、特定的には３５
−９５重量％、特に４０−９０重量％の範囲であるのが好ましい。

【００２０】 存在し得る界面活性剤と油状物質と水との正確な量はこれらの物質の個々の種
類に依存する。

【００２１】 使用され得る油と界面活性剤との組合せの特定例は、モノ及びジグリセリドＵ
ＳＮＦ（５０％ｗ／ｗ）とポリソルベート８０ ＮＦ（５０％ｗ／ｗ）との組合
せ、モノ及びジグリセリドＵＳＮＦ（７０％ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０ Ｎ
Ｆ（２０％ｗ／ｗ）及びスパン８０（１０重量％）の組合せ、ダイズ油（３０％
ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０ ＮＦ（４９％ｗ／ｗ）及びスパン８０（２１％
ｗ／ｗ）の組合せである。

【００２２】 製剤形態に形成するための最適量または押出及び球状化に好適な混合物を製造
するための最適量は標準装置を使用して手探り法によって容易に決定できる。例
えば、球状化ペレットを望む場合、凝塊になるときは混合物が過度に湿潤してお
り、球状化中に粒子が崩壊するときは混合物が過度に乾燥している。しかしなが
ら、製剤形態を得るための充填または錠剤化によって使用し得る粉末にするため
に混合物を乾燥する場合には、もっと湿ったまたはもっと乾いた混合物も適当で
あろう。

【００２３】 好ましい実施態様によれば、自己乳化系が更に有効物質を含む。有効物質の非
限定例は、医薬品、獣医薬品、農業化学薬品、農薬、染料または放射化学薬品で
ある。自己乳化系は任意の疎水性また水感受性の有効物質の担体として使用され
得る。

【００２４】 別の実施態様では第一部分が更に充填剤を含有する。充填剤は、ラクトースま
たは別の糖のような配合技術の種々の部門で使用される慣用の任意の充填用材料
でよい。慣用の別の充填剤は炭酸カルシウム及びモノステアリン酸エステルであ
る。充填剤は微晶質セルロースの重量を基準として０−７５％の量、特に０−５
０％の量で存在し得る。

【００２５】 本発明は特に、疎水性または水感受性の有効物質を固体製剤形態にするために
驚異的に有効である。

【００２６】 従って本発明は、 Ｉ．微晶質セルロース及び任意に充填剤から成る第一部分と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 （Ｄ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として０．１−１００％の有効成分
と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
分の２−２００％に相当する混合物であって、混合物が乾燥されていることを特
徴とする混合物を包含する。

【００２７】 有効成分は油状物質と界面活性剤との重量を基準として０．５−５０％、特定
的には２−４０％、より特定的には５−２５％の量で存在するのが好ましい。

【００２８】 一般には混合物の種類次第でほぼ室温からほぼ６０℃の温度で混合物を乾燥さ
せる。いずれかの成分の分解が生じるような温度よりも低温で乾燥させる。通常
は、混合物の水の減損がなくなるまでまたは少なくとも混合物が固体製剤形態に
加工できるようになるまで十分に乾燥させる。オーブン内でトレーに載せて乾燥
させるかまたは流動床によって乾燥させるかまはたは他の慣用の方法で乾燥させ
る。

【００２９】 乾燥段階は混合物の以後の加工の前に行ってもよくまたは後で行ってもよい。
混合物の加工の前に乾燥させたときは、乾燥混合物を圧縮して錠剤を形成するか
または製剤形態を得るための充填に乾燥混合物を使用する。

【００３０】 あるいは、乾燥前の混合物を例えば１ｍｍダイなどの慣用の手段から押出処理
してもよい。次いで押出物を乾燥し圧縮して錠剤にするかまたは乾燥前に慣用の
手段で球状化し得られたペレットを任意に圧縮して錠剤にする。

【００３１】 従って本発明は、 Ｉ．微晶質セルロース及び任意に充填剤から成る第一部分と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 （Ｄ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として０．１−１００％の有効成分
と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
分の２−２００％の範囲である混合物を乾燥することによって得られる固体製剤
形態を提供する。

【００３２】 より特定的には、製剤形態は錠剤または充填カプセル剤である。充填カプセル
剤は軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチン、特に硬質ゼラチンから製造され得る。

【００３３】 従って本発明は、 Ｉ．微晶質セルロース及び任意に充填剤から成る第一部分と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 （Ｄ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として０．１−１００％の有効成分
と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
分の２−２００％の範囲である混合物を乾燥し、乾燥混合物を圧縮して錠剤を形
成することによって得られる固体製剤形態の製造方法を提供する。

【００３４】 また、 Ｉ．微晶質セルロース及び任意に充填剤から成る第一部分と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 （Ｄ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として０．１−１００％の有効成分
と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
分の２−２００％の範囲である混合物を押出及び球状化し、球状化ペレットを乾
燥し、ペレットをカプセルに充填するかまたはペレットを錠剤に圧縮する段階か
ら成る固体製剤形態の製造方法が提供される。

【００３５】 混合物の構成成分に関する上記の好ましい数値は固体製剤形態に関しても同じ
である。

【００３６】 “球状化”なる用語は、実験室規模の加工に適したサイズであるかまたは工業
規模の加工に適したサイズであるかにかかわりなく配合の分野で使用される球状
化装置（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒ）で加工されたペレットまたは等価のペレット
を形成し得る別の装置で調製されたペレットを意味する。このような球状化装置
を慣用の速度で使用する。

【００３７】 本発明の別の利点は、目詰まりまたは崩壊を生じさせないための通常可能な圧
力よりも高い圧力を混合物の押出処理に使用できることである。更に、最初は崩
壊し易い押出物の場合にも、押出物から球状化ペレットを容易に形成し得る。ま
た、球状化ペレットの性質は、球状化ペレットが形成された後で球状化装置に維
持されているときの超過時間によって影響されない。従って混合物は加工中に優
れた取扱い特性及び安定性を示す。乾燥混合物もまた優れた安定性を示す。更に
、本発明の混合物は、湿潤混合物に少量の水を添加するときに予想外に大量の油
状物質を含有し得る。

【００３８】 国際特許ＷＯ−Ａ−９１１９５６３に開示されているようなモノ及びジグリセ
リドとポリソルベート８０との組合せ以外の自己乳化系を本発明に使用し得るこ
とは理解されよう。

【００３９】 以下の実施例は本発明を説明する。

【００４０】 実施例 微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）（ＦＭＣ Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｌｉｔｔｌｅ Ｉｓｌａｎｄ，Ｃｏｒｋ，Ｉｒｅｌａｎ
ｄ）とラクトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ）（ＤＭＶ Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｅｈｇｅｌ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）
とを充填材料及びペレット形成材料として使用した。ＭＰ（モノ−及びジグリセ
リドＵＳＮＦ（５０％ｗ／ｗ）／ポリソルベート８０ ＵＳＮＦ ５０％ｗ／ｗ
）及び脱イオン水（Ｗ）を使用してＭＰＷを調製した。

【００４１】 この試験で使用した実験計画は、２つの独立係数及び各係数の５つのレベルを
伴うセントラルコンポジットデザインであった。センターポイントと４つのイン
タラクションポイントとを含む合計１３の実験を行った（Ｐｏｄｃｚｅｃｋ，１
９９６）。独立係数としては、ラクトース対Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の比及び
ＭＰ対水の比を選択した。試験すべき応答は、ＭＰＷ及び粉末材料のＭＰ含有率
；押出力；ペレットのメジアンサイズ、サイズ分布、崩壊時間、引張強さ、表面
粗さ及び形状であった。各バッチに必要なＭＰＷの量は既知の値ではなく、手探
り法によって査定する必要があった。１３の配合物の組成に対する独立係数のレ
ベルの限度を設定するために予備実験を行った（表１：液体添加量及び定常状態
の押出力）。配合物をランダムに調製した。

【００４２】 Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＳＰＳＳ ８．０（Ｐｏｄｃｚｅｋ，１９９ ６）を使用し、独立係数と応答との間の統計的に有意な相関関係を識別し得る一 変量分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって結果を分析した。

【００４３】 ＭＰを水に添加し磁気撹拌機で１０分間撹拌することによってＭＰＷ混合物を
調製した。混合物を調製当日に使用した。

【００４４】 Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）とラクトース（合計５０ｇ）とを乳鉢及び乳棒によ
ってプレブレンドし、ＭＰＷを徐々に添加することによって湿潤させた。直径１
ｍｍ及び長さ６ｍｍのダイの付いたラム押出機（Ｌｌｏｙｄ ＭＸ５０）から押
出速度２００ｍｍ／分で押出した。各押出毎の押出力を決定するために力／進み
曲線を作成した。直径１２０ｍｍの球状化装置（Ｃａｌｅｖａ）でクロスハッチ
摩擦プレートを速度１８８０ｒｐｍで使用して押出物を１０分間球状化した。得
られたペレットをオーブンに入れ４０℃で一定重量になるまで乾燥した。

【００４５】 一群の英国標準篩（孔径５００，７１０，１０００，１４００，２０００，２
８００，４０００及び５０００μｍ）を使用し、振動篩に載せて１０分間振動さ
せることによってサイズ分析を行った。累積した網下粒子の分布％を算定するた
めに保存重量データを使用した。メジアン直径及び分布を５０％値及び９９％と
１％との間の差として決定した。

【００４６】 崩壊装置（ＢＰ１９９８，チューブ底部を１ｍｍメッシュに改造）を使用し、
３７℃の脱イオン水中のペレットの崩壊を試験した。各バッチから得られた６個
のペレットを試験した。エンドポイントをペレットの破壊所要時間とした。

【００４７】 ５ｋｇのロードセルを備えたＣＴ５試験機（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｙｓ
ｔｅｍｓ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）を１．０ｍｍ／分の速度で使用してペ
レットの圧潰強度を分析した。任意にサンプリングした１０個のペレットを試験
した。以下の等式を使用して圧潰荷重を表面引張応力に変換した（Ｓｈｉｐｗａ
ｙ ａｎｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ，１９９３）： σ_ｆ＝（０．４Ｆ_０）／（ΠＲ^２） 式中、σ_ｆは表面引張応力〔Ｎ／ｍ^２〕、Ｆは圧潰荷重〔Ｎ〕、Ｒは半径〔ｍ
〕である。半径はＦｅｒｅｔ直径から計算した。

【００４８】 ズームレンズ（１８−１０８／２．５，Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇ
ｅｒｍａｎｙ）に接続した白黒カメラ（ＣＣＤ−４小型ビデオカメラモジュール
，Ｒｅｎｇｏ Ｃｏ．Ｌｔｄ．Ｔｏｙｏｈａｓｈｉ，Ｊａｐａｎ）を完備したＳ
ｅｅｓｃａｎ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ（Ｓｅｅｓｃａｎ，Ｃａｍｂｒｉ
ｄｇｅ，ＵＫ）を使用したイメージ解析によってペレットの形状を観察した。各
バッチからランダムにサンプリングした１００個のペレットを分析することによ
ってペレットの球形度を表す形状関数及びＦｅｒｅｔ直径を決定した（Ｐｏｄｃ
ｚｅｃｋ ａｎｄ Ｎｅｗｔｏｎ，１９９４：Ｐｏｄｃｚｅｃｋ ａｎｄ Ｎｅ
ｗｔｏｎ，１９９５）。

【００４９】 ペレットの表面粗さは、光スポット直径１μｍ及び測定範囲±５００μｍの非
接触レーザープロファイロメーター（ＵＢＭ Ｍｉｃｒｏｆｏｃｕｓ Ｍｅａｓ
ｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ，ＵＢＭ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ，
Ｅｔｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定した。０．３×０．３ｍ
ｍの面積を１０００点／ｍｍの解像度で双方向に走査した。基底面の勾配または
曲率を完全に除去するために走査をレベリングした。レーザープロファイロメー
ター系に組合せたＵＢＳＯＦＴ（ＵＢＭ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ，
Ｅｔｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して４つの異なる粗さパラメータ
ー：Ｒａ，Ｒｑ，Ｒｔｍ及びフラクタルディメンションを測定した（Ｐｏｄｃｚ
ｅｃｋ，１９９８）。各バッチの５個のペレットを試験した。

【００５０】 各配合物に必要なＭＰＷの量は既知の値でなく、見掛け凝塊が全く形成されな
い“良質の”製品が得られるまで手探り法で査定する必要があった。配合物で凝
塊が生じるときは、ＭＰＷの量を減少させた。幾つかの配合物では最初の試験で
良質の製品が得られた。全部で２５のバッチを作製した（表１）。篩にかけて各
配合物の“最良の”バッチを選択し以後の分析に使用した。２８００μｍよりも
大きいペレットを含むバッチは排除した（表２：サイズ画分中のペレットの保存
重量（ｇ））。

【００５１】 モデル等式に従い、水が完全に蒸発したと想定すると、添加可能なＭＰの最大
量は３６ｇ（ＭＰ：水の比９２：８、ラクトース：Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の
比０：１００）であり、これは乾燥ペレット重量の４２％である。

【００５２】 押出力の統計的分析によれば、押出力はＭＰ：水の比に対して線形の関係を有
しており、ＭＰが大きくなるほど、押出力が増加した。ラクトース：Ａｖｉｃｅ
ｌ（登録商標）の比は統計的に有意な影響を与えなかった。球状化処理に関して
は、配合物９は従来文献による説明（Ｃｈａｐｍａｎ，１９８５）とは異なる球
状化メカニズムを有していると考えられた。押出物が先ず粉末になり、数分後に
ペレットの形成が始まった。多くの配合物において、ある程度の粉末が球状化後
にプレートに付着していた。これは、個々のバッチを順次に球状化装置に充填す
る医薬製造の場合には問題を生じるであろう。

【００５３】 ペレットのサイズ分布を表す２つのパラメーター、即ちメジアン直径とサイズ
分布とはＭＰ：水の比に依存することが判明した（表３：サイズ分析の結果）。
メジアン直径はＭＰ量の増加に伴って増大し、横ばいになる。サイズ分布はＭＰ
：水の比に対して線形の関係を有しており、ＭＰ量の増加に伴って拡大する。ラ
クトース：Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の比に対する統計的に有意な相関関係は全
く見出されなかった。

【００５４】 崩壊の統計的分析結果は、１０００−１４００μｍのサイズ画分中では崩壊時
間とＭＰ：水の比との間に三次の相関関係が存在することを示した。サイズ画分
は６個のペレットの平均である（表４）。含水率が７０％から１００％まで増加
すると、崩壊時間は劇的に延長した。ラクトース：Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の
比は統計的に有意な影響を全く有していなかった（表５：７１０−１０００μｍ
及び１０００−１４００μｍのサイズ画分中のペレットに対する圧潰荷重、数値
は１０個のペレットの平均である）。

【００５５】 ２つのサイズ画分中の表面引張応力を測定した。結果の統計的分析は、双方の
サイズ画分中で引張応力とＭＰ：水の比との間に二次の関係が存在することを示
した。ラクトース：Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の比は７１０−１００μｍのサイ
ズ画分の引張応力には小さい影響を有していたが、１０００−１４００μｍのサ
イズ画分には全く影響しなかった。この違いの理由は、ペレットが異なる方法で
形成されるか、または、異なる組成を有するので機械的特性が影響を受けている
からであろう。

【００５６】 ある種のペレット、ＭＰ含有率６０％以上のペレットは、急激に破壊されずに
、定盤間で押し潰された。このようなペレットは塑性変形し、降伏荷重が残存し
ていた。

【００５７】 形状関数の統計的分析は、形状関数が２つの独立係数のいずれにも統計的に有
意な相関関係を有していないことを示した（表６：、数値は１００個のペレット
の平均）。これは、独立係数の変化に伴う形状の系統的変化が存在しないことを
示す。

【００５８】 表面粗さは１０００−１４００μｍのサイズ画分のピーク−バレー差の最大値
Ｒｔｍとして表される（表７）。一方向ＡＮＯＶＡは、このパラメーターが表面
粗さを最もよく表すことを示した。統計的分析は、ＲｔｍがＭＰ：水の比及びラ
クトース：Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の比の双方に依存することを示した。粗さ
が最小値を有しかつモデル等式によって最も平滑なペレットは１００％のＡｖｉ
ｃｅｌ（登録商標）と５９％ＭＰのＭＰＷとから成ることを示した。

【００５９】

【参考文献目録】

【００６０】

【化１】

【図面の簡単な説明】

【図１】 液体添加量及び定常状態の押出力を示す。

【図２】 サイズ画分中のペレットの保存重量（ｇ）を示す。

【図３】 サイズ分析の結果を示す。

【図４】 サイズ画分は６個のペレットの平均を示す。

【図５】 ７１０−１０００μｍ及び１０００−１４００μｍのサイズ画分中のペレット
に対する圧潰荷重を示す。

【図６】 ７１０−１０００μｍ及び１０００−１４００μｍのサイズ画分中のペレット
の形状関数（Ｅｃｃ）を示す。

【図７】 １０００−１４００μｍのサイズ画分のピーク−バレー差の最大値Ｒｔｍを示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 47/38 47/38 47/44 47/44 47/46 47/46 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブース，ステイーブン・ウイリアム イギリス国、ハートフオードシヤー・イ ー・エヌ・11・９・ビー・ユー、ホツデス ドン、ハートフオード・ロード、エム・エ ス・デイー（番地なし) (72)発明者 クラーク，アシユリイ イギリス国、ハートフオードシヤー・イ ー・エヌ・11・９・ビー・ユー、ホツデス ドン、ハートフオード・ロード、エム・エ ス・デイー（番地なし) (72)発明者 ニユートン，ジヨン・マイクル イギリス国、グレーター・ロンドン・ダブ リユ・シー・１・エヌ・１・エイ・エツク ス、ロンドン、ブランズウイツク・スクエ ア、スクール・オブ・フアーマシー，ユニ バーシテイ・オブ・ロンドン（番地なし) Ｆターム(参考） 4C076 AA29 AA36 AA53 AA95 BB01 CC50 DD01 DD07 EE31 EE51 FF16 GG05 GG14 GG16

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｉ．微晶質セルロースから成る第一部分と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
   分の２−２００％の範囲であることを特徴とする自己乳化系。
2. 【請求項２】 油状物質の存在量が第一部分の重量の２０−４２％であるこ
   とを特徴とする請求項１に記載の自己乳化系。
3. 【請求項３】 界面活性剤の存在量が第一部分の重量の２０−５０％である
   ことを特徴とする請求項１または２に記載の自己乳化系。
4. 【請求項４】 水の存在量が油と界面活性剤との重量の８−４２％であるこ
   とを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の自己乳化系。
5. 【請求項５】 第二部分の合計重量が第一部分の４０−９０重量％の範囲で
   あることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の自己乳化系。
6. 【請求項６】 更に、医薬品、獣医薬品、農業化学薬品、農薬、染料及び放
   射化学薬品から任意に選択された有効成分を油状物質と界面活性剤との重量を基
   準として０．１−１００％の量で含むことを特徴とする請求項１から５のいずれ
   か一項に記載の自己乳化系。
7. 【請求項７】 第一部分が更に、微晶質セルロースの重量を基準として０−
   ７５％の量の充填剤を含有することを特徴とする請求項１から６のいずれか一項
   に記載の自己乳化系。
8. 【請求項８】 界面活性剤がポリソルベート８０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ
   ８０）またはポリソルベート８０とスパン８０（ｓｐａｎ ８０）との混合物
   であることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の自己乳化系。
9. 【請求項９】 油状物質と界面活性剤との組合せが、モノ及びジグリセリド
   ＵＳＮＦ（５０％ｗ／ｗ）とポリソルベート８０ ＮＦ（５０％ｗ／ｗ）との組
   合せ、モノ及びジグリセリドＵＳＮＦ（７０％ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０
   ＮＦ（２０％ｗ／ｗ）及びスパン８０（１０％ｗ／ｗ）の組合せ、または、ダイ
   ズ油（３０％ｗ／ｗ）、ポリソルベート８０ ＮＦ（４９％ｗ／ｗ）及びスパン
   ８０（２１％ｗ／ｗ）の組合せであることを特徴とする請求項１から７のいずれ
   か一項に記載の自己乳化系。
10. 【請求項１０】 Ｉ．微晶質セルロース及び任意に充填剤から成る第一部分
    と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 （Ｄ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として０．１−１００％の有効成分
    と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
    分の２−２００％に相当する混合物であって、前記混合物が乾燥されていること
    を特徴とする混合物。
11. 【請求項１１】 有効成分が、油状物質と界面活性剤との重量を基準として
    ５−２５％の量で存在することを特徴とする請求項１０に記載の混合物。
12. 【請求項１２】 Ｉ．微晶質セルロース及び任意に充填剤から成る第一部分
    と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 （Ｄ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として０．１−１００％の有効成分
    と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
    分の２−２００％の範囲である混合物を乾燥することによって得られる固体製剤
    形態。
13. 【請求項１３】 Ｉ．微晶質セルロース及び任意に充填剤から成る第一部分
    と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 （Ｄ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として０．１−１００％の有効成分
    と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
    分の２−２００％の範囲である混合物を乾燥し、乾燥混合物を錠剤に圧縮する段
    階から成る固体製剤形態の製造方法。
14. 【請求項１４】 Ｉ．微晶質セルロース及び任意に充填剤から成る第一部分
    と、 ＩＩ．（Ａ）第一部分の重量を基準として２００％までの油状物質と、 （Ｂ）第一部分の重量を基準として２−１００％の界面活性剤と、 （Ｃ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として２−１０００％の水と、 （Ｄ）油状物質と界面活性剤との重量を基準として０．１−１００％の有効成分
    と、 から成る第二部分とから構成され、油状物質と界面活性剤との合計重量が第一部
    分の２−２００％の範囲である混合物を押出及び球状化し、球状化ペレットを乾
    燥し、ペレットをカプセルに充填するかまたはペレットを錠剤に圧縮する段階か
    ら成る固体製剤形態の製造方法。