JP2002533471A - 新規７−アルファおよび１７−アルファ−ビス−アルキル化テストステロン誘導体とアンドロゲン依存疾患の長期療法へのその使用 - Google Patents
新規７−アルファおよび１７−アルファ−ビス−アルキル化テストステロン誘導体とアンドロゲン依存疾患の長期療法へのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）の７α、１７αおよび１７β置換した新しいテストステロン誘導体、および純粋な抗アンドロゲンとしてアンドロゲン依存疾患の長期療法、特に前立腺癌の長期抗アンドロゲン療法に使用することに関する。一般式（Ｉ）において、Ａは枝分かれしていないＣ6−Ｃ13−アルキレン基であり、Ｂは酸素原子、またはＳ（Ｏ）pでｐ＝０、１もしくは２であり、またはイミノカルボニル基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）、またはイミノ基Ｎ（Ｙ）、またはカルボニルイミノ基Ｎ（Ｙ）Ｃ（Ｏ）、またはスルホニルイミノ基Ｎ（Ｙ）Ｓ（Ｏ）2でＹは水素原子もしくはＣ1−Ｃ8アルキル基であり、またはスルホニルオキシ基ＯＳ（Ｏ）2、またはジメチルシリルオキシ基Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）2、またはカルボニルスルファニル基ＳＣ（Ｏ）を表し、またはＡとＣとの結合を表し、またはＣと共同でＡとＢとの結合を形成し、ＣはＢとＤとの結合を表し、Ｂと共同でＡとＤとの結合を形成し、または枝分かれしていないＣ1−Ｃ6−アルキレン基、またはフェニレン基、または置換フェニレン基、または５原子環もしくは６原子環ヘテロアリーレン基、またはフェニル環で濃縮した５原子環または６原子環ヘテロアリーレン基であり、Ｄは水素原子、またはＣ1−Ｃ4−アルキル基、またはビニル基、またはＣ1−Ｃ4−アルコキシ基、またはＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル基、またはビス（Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル）メチル基、またはアセチル（Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル）メチル基、またはシアン基、カルボキシ基、またはアジド基、またはヒドロキシ基、またはハロゲン原子を表し、または式ＣnＦmＨoの残基を表し、ｎ＝１、２、３または４、ｍ＞１およびｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である。
Description
【０００１】 本発明は、一般式Ｉの新規の７α、１７αおよび１７β置換したテストステロ
ン誘導体、および純粋な抗アンドロゲンとしてアンドロゲン依存疾患の長期療法
、特に前立腺癌の長期抗アンドロゲン療法に使用することに関する。
ン誘導体、および純粋な抗アンドロゲンとしてアンドロゲン依存疾患の長期療法
、特に前立腺癌の長期抗アンドロゲン療法に使用することに関する。
【０００２】 現在行われているアンドロゲン依存疾患の治療法は、アンドロゲン起因作用を
低減するか、またはできるだけ完全に除去することに基づいている。これはアン
ドロゲンが配位子として結合するアンドロゲン受容体（ＡＲ）の領域を遮断する
か、または利用可能なアンドロゲンそれ自体の量を少なくする（配位子枯渇 ｌ
ｉｇａｎｄ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）ことによって行うことができる。前立腺癌治
療において「配位子枯渇」とは、睾丸起源の血清テストステロンレベルを下げる
ことを意味し、これは除睾術（睾丸除去）または高用量のＬＨＲＨ類似体もしく
はエストロゲンを用いたホルモン治療によって達成される。しかし、このように
アンドロゲン合成を抑制し、および／またはアンドロゲン濃度を低減する療法は
、効果が限られている。なぜならば、アンドロゲンの完全な不存在下においてさ
え、遮断されないアンドロゲン受容体は生物的に活性であり得ることが最近確認
されたからである（配位子に依存しないＡＲ活性化）。
低減するか、またはできるだけ完全に除去することに基づいている。これはアン
ドロゲンが配位子として結合するアンドロゲン受容体（ＡＲ）の領域を遮断する
か、または利用可能なアンドロゲンそれ自体の量を少なくする（配位子枯渇 ｌ
ｉｇａｎｄ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）ことによって行うことができる。前立腺癌治
療において「配位子枯渇」とは、睾丸起源の血清テストステロンレベルを下げる
ことを意味し、これは除睾術（睾丸除去）または高用量のＬＨＲＨ類似体もしく
はエストロゲンを用いたホルモン治療によって達成される。しかし、このように
アンドロゲン合成を抑制し、および／またはアンドロゲン濃度を低減する療法は
、効果が限られている。なぜならば、アンドロゲンの完全な不存在下においてさ
え、遮断されないアンドロゲン受容体は生物的に活性であり得ることが最近確認
されたからである（配位子に依存しないＡＲ活性化）。
【０００３】 「配位子枯渇」の代替として、または補完として抗アンドロゲン療法を使用す
るが、これはいわゆる「抗アンドロゲン」(非ステロイド系またはステロイド系
化合物)によってアンドロゲン受容体を拮抗的に遮断することに基づいている。
すでに臨床的に前立腺癌の治療に用いられている公知の抗アンドロゲンは、ＣＰ
Ａ（シェリングＡＧ）、フルタミド（シェリング・プラフ）、カソデックス（ゼ
ネカ）およびアナンドロン（Ｒ）（ルーセル）である。
るが、これはいわゆる「抗アンドロゲン」(非ステロイド系またはステロイド系
化合物)によってアンドロゲン受容体を拮抗的に遮断することに基づいている。
すでに臨床的に前立腺癌の治療に用いられている公知の抗アンドロゲンは、ＣＰ
Ａ（シェリングＡＧ）、フルタミド（シェリング・プラフ）、カソデックス（ゼ
ネカ）およびアナンドロン（Ｒ）（ルーセル）である。
【０００４】 患者の８０％は最初は前記の療法に反応するが、ほとんどすべての患者におい
て、平均治療期間１２ないし１８カ月経過すると早くも再発が生じる。現在手に
入る抗アンドロゲンによるＡＲ遮断も十分でないことが判明した。なぜならば、
これらは効力が弱すぎ、さらにはアンドロゲン受容体を活性化することさえあり
、したがってアンドロゲンのように作用し得るからである（部分作動）。
て、平均治療期間１２ないし１８カ月経過すると早くも再発が生じる。現在手に
入る抗アンドロゲンによるＡＲ遮断も十分でないことが判明した。なぜならば、
これらは効力が弱すぎ、さらにはアンドロゲン受容体を活性化することさえあり
、したがってアンドロゲンのように作用し得るからである（部分作動）。
【０００５】 アンドロゲン合成の抑制薬および／またはアンドロゲン受容体の遮断薬として
作用し得る化合物は、ＷＯ９１／００７３２にも記載されている。これらは、位
置６α、７α、１４α、１５α、１６α、１７αおよび１７βのいずれか１つに
おいて少なくとも１個の長い側鎖を有する置換ステロイドである。好適な化合物
として、ＥＭ１０１、すなわち１７β位置においてヒドロキシで置換し、７α位
置において長鎖アルキルアミド置換したテストステロン、およびＥＭ１５０、す
なわち１７β位置においてヒドロキシで置換し、１７α位置で長鎖イオダルキン
で置換したテストステロンが記載されている。これらの化合物も上述した欠点を
有している。
作用し得る化合物は、ＷＯ９１／００７３２にも記載されている。これらは、位
置６α、７α、１４α、１５α、１６α、１７αおよび１７βのいずれか１つに
おいて少なくとも１個の長い側鎖を有する置換ステロイドである。好適な化合物
として、ＥＭ１０１、すなわち１７β位置においてヒドロキシで置換し、７α位
置において長鎖アルキルアミド置換したテストステロン、およびＥＭ１５０、す
なわち１７β位置においてヒドロキシで置換し、１７α位置で長鎖イオダルキン
で置換したテストステロンが記載されている。これらの化合物も上述した欠点を
有している。
【０００６】 総じて確認されるのは、現在アンドロゲン依存疾患、たとえば前立腺癌に対す
る満足できる療法は存在せず、特に長期療法は可能ではないということである。
公知の抗アンドロゲン化合物は、アンドロゲン受容体活性の完全な遮断を保証す
るのに必要な効力を有していないか、または部分的に作動薬として作用する。 本発明の課題は、アンドロゲン依存疾患の長期療法を可能にする、効力のある
抗アンドロゲン化合物を提供することである。特にこれらの化合物により前立腺
癌を効果的に治療できるものとする。
る満足できる療法は存在せず、特に長期療法は可能ではないということである。
公知の抗アンドロゲン化合物は、アンドロゲン受容体活性の完全な遮断を保証す
るのに必要な効力を有していないか、または部分的に作動薬として作用する。 本発明の課題は、アンドロゲン依存疾患の長期療法を可能にする、効力のある
抗アンドロゲン化合物を提供することである。特にこれらの化合物により前立腺
癌を効果的に治療できるものとする。
【０００７】 本発明の課題は、一般式Ｉの新しい７α、１７αおよび１７β置換テストステ
ロン誘導体：
ロン誘導体：
【０００８】
【化３】
【０００９】 （式中、 Ｒ6は水素原子、またはヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ10−アルコキシ基、また
はＣ1−Ｃ10−アルカノイルオキシ基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ15およびＲ16は、それぞれ１個の水素原子であるか、または共同で結合を形
成し、 Ｒ17aはＣ1−Ｃ4−アルキル基、またはＣ2−Ｃ4−アルキニル基、または式Ｃn ＦmＨoの残基を表し、ｎ＝１、２、３または４、ｍ＞１およびｍ＋ｏ＝２ｎ＋１
であり、 Ｒ17bはヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ10−アルコキシ基、またはＣ1−Ｃ10−
アルカノイルオキシ基であり、 Ａは枝分かれしていないＣ6−Ｃ13−アルキレン基であり、 Ｂは酸素原子、または基−Ｓ（Ｏ）p−でｐ＝０、１もしくは２であり、また
はイミノカルボニル基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）−、またはイミノ基−Ｎ（Ｙ）−、ま
たはカルボニルイミノ基−Ｎ（Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、またはスルホニルイミノ基−Ｎ
（Ｙ）Ｓ（Ｏ）2−でＹは水素原子もしくはＣ1−Ｃ8アルキル基であり、または
スルホニルオキシ基−ＯＳ（Ｏ）2−、またはジメチルシリルオキシ基−Ｏ−Ｓ
ｉ（ＣＨ3）2−、またはカルボニルスルファニル基−ＳＣ（Ｏ）−を表し、また
はＡとＣの結合を表し、またはＣと共同でＡとＢとの結合を形成し、 ＣはＢとＤとの結合を表し、Ｂと共同でＡとＤとの結合を形成し、または枝分
かれしていないＣ1−Ｃ6−アルキレン基、またはフェニレン基、または置換フェ
ニレン基、または５原子環もしくは６原子環ヘテロアリーレン基、またはフェニ
ル環で濃縮した５原子環または６原子環ヘテロアリーレン基であり、 Ｄは水素原子、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基、またはビニル基、またはＣ1−Ｃ4−ア
ルコキシ基、またはＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル基、またはビス（Ｃ1−Ｃ4 −アルコキシカルボニル）メチル基、またはアセチル（Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカ
ルボニル）メチル基、またはシアン基、カルボキシ基、またはアジド基、または
ヒドロキシ基、またはハロゲン原子を表し、または式ＣnＦmＨoの残基を表し、
ｎ＝１、２、３または４、ｍ＞１およびｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である）よって解決さ
れる。
はＣ1−Ｃ10−アルカノイルオキシ基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ15およびＲ16は、それぞれ１個の水素原子であるか、または共同で結合を形
成し、 Ｒ17aはＣ1−Ｃ4−アルキル基、またはＣ2−Ｃ4−アルキニル基、または式Ｃn ＦmＨoの残基を表し、ｎ＝１、２、３または４、ｍ＞１およびｍ＋ｏ＝２ｎ＋１
であり、 Ｒ17bはヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ10−アルコキシ基、またはＣ1−Ｃ10−
アルカノイルオキシ基であり、 Ａは枝分かれしていないＣ6−Ｃ13−アルキレン基であり、 Ｂは酸素原子、または基−Ｓ（Ｏ）p−でｐ＝０、１もしくは２であり、また
はイミノカルボニル基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）−、またはイミノ基−Ｎ（Ｙ）−、ま
たはカルボニルイミノ基−Ｎ（Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、またはスルホニルイミノ基−Ｎ
（Ｙ）Ｓ（Ｏ）2−でＹは水素原子もしくはＣ1−Ｃ8アルキル基であり、または
スルホニルオキシ基−ＯＳ（Ｏ）2−、またはジメチルシリルオキシ基−Ｏ−Ｓ
ｉ（ＣＨ3）2−、またはカルボニルスルファニル基−ＳＣ（Ｏ）−を表し、また
はＡとＣの結合を表し、またはＣと共同でＡとＢとの結合を形成し、 ＣはＢとＤとの結合を表し、Ｂと共同でＡとＤとの結合を形成し、または枝分
かれしていないＣ1−Ｃ6−アルキレン基、またはフェニレン基、または置換フェ
ニレン基、または５原子環もしくは６原子環ヘテロアリーレン基、またはフェニ
ル環で濃縮した５原子環または６原子環ヘテロアリーレン基であり、 Ｄは水素原子、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基、またはビニル基、またはＣ1−Ｃ4−ア
ルコキシ基、またはＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル基、またはビス（Ｃ1−Ｃ4 −アルコキシカルボニル）メチル基、またはアセチル（Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカ
ルボニル）メチル基、またはシアン基、カルボキシ基、またはアジド基、または
ヒドロキシ基、またはハロゲン原子を表し、または式ＣnＦmＨoの残基を表し、
ｎ＝１、２、３または４、ｍ＞１およびｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である）よって解決さ
れる。
【００１０】 本発明の好適な実施形態において、一般式Ｉ中のＲ17aは、メチル基、または
エチル基、またはトリフルオロメチル基、またはペンタフロホロエチル基を意味
する。残基Ｒ17bは、ヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ5−アルコキシ基、またはＣ1 −Ｃ3−アルカノイル基を表す。特に好ましくはＲ17bは、ヒドロキシ基、メトキ
シ基、またはアセチロキシ基を意味する。残基Ｒ6に対して、水素原子、または
ヒドロキシ基、またはハロゲン原子が優先される。本発明の特に好適な実施形態
において、残基ＡＢＣＤは９−ヒドロキシノニル、または７−（アセチルスルフ
ァニル）ヘプチル、または７−（４−シアンブトキシ）ヘプチルを意味する。
エチル基、またはトリフルオロメチル基、またはペンタフロホロエチル基を意味
する。残基Ｒ17bは、ヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ5−アルコキシ基、またはＣ1 −Ｃ3−アルカノイル基を表す。特に好ましくはＲ17bは、ヒドロキシ基、メトキ
シ基、またはアセチロキシ基を意味する。残基Ｒ6に対して、水素原子、または
ヒドロキシ基、またはハロゲン原子が優先される。本発明の特に好適な実施形態
において、残基ＡＢＣＤは９−ヒドロキシノニル、または７−（アセチルスルフ
ァニル）ヘプチル、または７−（４−シアンブトキシ）ヘプチルを意味する。
【００１１】 本発明の枠内で、群Ａに対して挙げたアルキル基は、ヘプタン−１，７−ジイ
ル基、またはオクタン−１，８−ジイル基、ノナン−１，９−ジイル基、デカン
−１，１０−ジイル基、ウンデカン−１，１１−ジイル基、ドデカン−１，１２
−ジイル基およびトリデカン−１，１３−ジイル基である。同様のことは群Ｃと
して定義されたアルキル基に当てはまる。
ル基、またはオクタン−１，８−ジイル基、ノナン−１，９−ジイル基、デカン
−１，１０−ジイル基、ウンデカン−１，１１−ジイル基、ドデカン−１，１２
−ジイル基およびトリデカン−１，１３−ジイル基である。同様のことは群Ｃと
して定義されたアルキル基に当てはまる。
【００１２】 置換基ＹおよびＤに対して挙げたアルキル基は、枝分かれしない基、すなわち
メチル基、エチル基、プロピル基、相応に高い同族体が求められる限りはこれら
を代表し、また上記の炭素原子数の枝分かれした置換基、たとえば１−メチルエ
チル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチ
ル基なども代表している。さらにアルキル基には、環状置換基、たとえば挙げら
れた炭素原子数に応じてシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロペンチルメチル基
およびシクロヘキシル残基が含まれる。
メチル基、エチル基、プロピル基、相応に高い同族体が求められる限りはこれら
を代表し、また上記の炭素原子数の枝分かれした置換基、たとえば１−メチルエ
チル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチ
ル基なども代表している。さらにアルキル基には、環状置換基、たとえば挙げら
れた炭素原子数に応じてシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロペンチルメチル基
およびシクロヘキシル残基が含まれる。
【００１３】 アルコキシ基は、上記のアルキル基から導き出され酸素原子１個だけ長くした
残基、たとえばメタキシ残基、エトキシ残基、プロポキシ残基、１−メチルエト
キシ残基、１−メチルプロポキシ残基、２−メチルプロポキシ残基および１，１
−ジメチルエトキシ残基である。 本発明の枠内ではアルカノイルオキシ基は、上記の炭素原子数を有する枝分か
れした、および枝分かれしないカルボン酸でエステル化したヒドロキシ基、すな
わちホルミロキシ基、アセチルオキシ基、１−オキソプロポキシ基、１−オキソ
ブトキシ基、２−メチル−１−オキソプロポキシ残基を意味する。
残基、たとえばメタキシ残基、エトキシ残基、プロポキシ残基、１−メチルエト
キシ残基、１−メチルプロポキシ残基、２−メチルプロポキシ残基および１，１
−ジメチルエトキシ残基である。 本発明の枠内ではアルカノイルオキシ基は、上記の炭素原子数を有する枝分か
れした、および枝分かれしないカルボン酸でエステル化したヒドロキシ基、すな
わちホルミロキシ基、アセチルオキシ基、１−オキソプロポキシ基、１−オキソ
ブトキシ基、２−メチル−１−オキソプロポキシ残基を意味する。
【００１４】 群Ｃについて挙げたアリーレン基およびヘテロアリーレン基は、置換可能な場
所では群Ｂと結合されており、他の置換可能な場所では残基Ｄで置換されている
。好適なヘトロ芳香族は、ピロール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、
オキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、インドール、ベンゾキサゾール
、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジンである。このほかに、アリーレン基
またはヘテロアリーレン基はメチル基またはハロゲン原子で置換され得る。
所では群Ｂと結合されており、他の置換可能な場所では残基Ｄで置換されている
。好適なヘトロ芳香族は、ピロール、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、
オキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、インドール、ベンゾキサゾール
、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジンである。このほかに、アリーレン基
またはヘテロアリーレン基はメチル基またはハロゲン原子で置換され得る。
【００１５】 残基の１つにおいてハロゲン原子が置換基として挙げられている場合、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が考慮の対象となる。特に塩素とフ
ッ素が優先される。 本発明の枠内では、特に一般式Ｉの次の化合物が優先される。 １．７α−（９−クロルノニル）−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−
４−エン−１７β−イル−アセテート ２．７α−（９−クロルノニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアンド
ロスト−４−エン−３−オン ３．１７β−ヒドロキシ−７α−（９−ヨードノニル）−１７α−メチルアンド
ロスト−４−エン−３−オン ４．１７β−ヒドロキシ−７α−（９−ヒドロキシノニル）−１７α−メチルア
ンドロスト−４−エン−３−オン ５．７α−（１０−クロルデシル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアン
ドロスト−４−エン−３−オン ６．１７β−ヒドロキシ−７α−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１７α−メ
チルアンドロスト−４−エン−３−オン ７．７α−（１１−ブロモウンデシル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル
アンドロスト−４−エン−３−オン ８．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［７−（フェニルスルファニ
ル）ヘプチル］アンドロスト−４−エン−３−オン ９．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−［（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル］アンドロスト−４−エン
−３−オン １０．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−（フェニルスルファ
ニル）ノニル］アンドロスト−４−エン−３−オン １１．７α−［９−［（５−クロルペンチル）スルファニル］ノニル］−１７β
−ヒドロキシ−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン １２．１７β−ヒドロキシ−７α−［９−［（５−ヒドロキシペンチル）スルフ
ァニル］ノニル］−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン １３．７α−（９−アジドノニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアン
ドロスト−４−エン−３−オン １４．７α−［７−（アセチルスルファニル）ヘプチル］−１７β−ヒドロキシ
−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン １５．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［７−［（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ヘプチル］アンドロスト−４−
エン−３−オン １６．Ｎ−［７−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロ
スト−４−エン−７α−イル）ヘプチル］ペンタナミド １７．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４−エ
ン−７α−オクタンニトリル １８．５−［［７−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンド
ロスト−４−エン−７α−イル）ヘプチル］オキシ］ペンタンニトリル １９．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−［（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル］アンドロスト−４−エ
ン−３−オン ２０．Ｎ−［９−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロ
スト−４−エン−７α−イル）ノニル］メタンスルホンアミド ２１．７α−（９−クロルノニル）−６β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−
オキソアンドロスト−４−エン−１７β−イル−アセテート 本発明による化合物の製造は、ステリンおよびステロイドに関する文献中に詳
細に記載されている合成法によって行われる。次の書物はステロイド合成の基礎
をなしている。Ｌ．Ｆ．フィーザー＆Ｍ．フィーザー「ステロイド」、レインホ
ールド・パブリッシング・コーポレーション、ＮＹ１９５９；「ルードの炭素化
合物の化学」（Ｓ．コッフレイ編集）、エルゼビア・パブリッシング・カンパニ
ー、１９７１；特に「ステロイド辞典」（Ｒ．Ａ．ヒル、Ｄ．Ｎ．キルク、Ｈ．
Ｌ．Ｊ．メイキン、Ｇ．Ｍ．マーフィー編集）、チャップマン＆ホール。後者は
１９９０年までに出版された文献の詳細な参照リストを含んでいる。
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が考慮の対象となる。特に塩素とフ
ッ素が優先される。 本発明の枠内では、特に一般式Ｉの次の化合物が優先される。 １．７α−（９−クロルノニル）−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−
４−エン−１７β−イル−アセテート ２．７α−（９−クロルノニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアンド
ロスト−４−エン−３−オン ３．１７β−ヒドロキシ−７α−（９−ヨードノニル）−１７α−メチルアンド
ロスト−４−エン−３−オン ４．１７β−ヒドロキシ−７α−（９−ヒドロキシノニル）−１７α−メチルア
ンドロスト−４−エン−３−オン ５．７α−（１０−クロルデシル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアン
ドロスト−４−エン−３−オン ６．１７β−ヒドロキシ−７α−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１７α−メ
チルアンドロスト−４−エン−３−オン ７．７α−（１１−ブロモウンデシル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル
アンドロスト−４−エン−３−オン ８．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［７−（フェニルスルファニ
ル）ヘプチル］アンドロスト−４−エン−３−オン ９．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−［（４，４，５，５，
５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル］アンドロスト−４−エン
−３−オン １０．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−（フェニルスルファ
ニル）ノニル］アンドロスト−４−エン−３−オン １１．７α−［９−［（５−クロルペンチル）スルファニル］ノニル］−１７β
−ヒドロキシ−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン １２．１７β−ヒドロキシ−７α−［９−［（５−ヒドロキシペンチル）スルフ
ァニル］ノニル］−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン １３．７α−（９−アジドノニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアン
ドロスト−４−エン−３−オン １４．７α−［７−（アセチルスルファニル）ヘプチル］−１７β−ヒドロキシ
−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン １５．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［７−［（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ヘプチル］アンドロスト−４−
エン−３−オン １６．Ｎ−［７−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロ
スト−４−エン−７α−イル）ヘプチル］ペンタナミド １７．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４−エ
ン−７α−オクタンニトリル １８．５−［［７−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンド
ロスト−４−エン−７α−イル）ヘプチル］オキシ］ペンタンニトリル １９．１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−［（４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル］アンドロスト−４−エ
ン−３−オン ２０．Ｎ−［９−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロ
スト−４−エン−７α−イル）ノニル］メタンスルホンアミド ２１．７α−（９−クロルノニル）−６β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−
オキソアンドロスト−４−エン−１７β−イル−アセテート 本発明による化合物の製造は、ステリンおよびステロイドに関する文献中に詳
細に記載されている合成法によって行われる。次の書物はステロイド合成の基礎
をなしている。Ｌ．Ｆ．フィーザー＆Ｍ．フィーザー「ステロイド」、レインホ
ールド・パブリッシング・コーポレーション、ＮＹ１９５９；「ルードの炭素化
合物の化学」（Ｓ．コッフレイ編集）、エルゼビア・パブリッシング・カンパニ
ー、１９７１；特に「ステロイド辞典」（Ｒ．Ａ．ヒル、Ｄ．Ｎ．キルク、Ｈ．
Ｌ．Ｊ．メイキン、Ｇ．Ｍ．マーフィー編集）、チャップマン＆ホール。後者は
１９９０年までに出版された文献の詳細な参照リストを含んでいる。
【００１６】 本発明の化合物は、次の一般的な構造式と例に挙げた製造方法に準じて示すこ
とができる。出発化合物として、好ましくは３−オキソアンドロスタ−４，６−
ジエン−１７β−イル−アセテートを使用する。その製造は、Ｂｏｗｅｒｓ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ．８１，５９９１（１９５９）に
記載されている。
とができる。出発化合物として、好ましくは３−オキソアンドロスタ−４，６−
ジエン−１７β−イル−アセテートを使用する。その製造は、Ｂｏｗｅｒｓ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ．８１，５９９１（１９５９）に
記載されている。
【００１７】 １７α位置に過フルオロアルキル残基を有する化合物を製造する場合において
、サクライ（Ｋ．ニッキッシュ、Ｈ．ラウレント「テトラヘドロン」Ｌｅｔｔ．
２９，１５３３−１５３６（１９８８）参照）に従い、次の構造式により７α位
置に鎖を導入し、次いで位置３にカルボニル保護基を導入し、その後で位置１７
αに過フルオロアルキル残基を導入する（例１−４３参照）。
、サクライ（Ｋ．ニッキッシュ、Ｈ．ラウレント「テトラヘドロン」Ｌｅｔｔ．
２９，１５３３−１５３６（１９８８）参照）に従い、次の構造式により７α位
置に鎖を導入し、次いで位置３にカルボニル保護基を導入し、その後で位置１７
αに過フルオロアルキル残基を導入する（例１−４３参照）。
【００１８】
【化４】
【００１９】 １７α位置にアルキル基またはアルキニル基を有する、本発明による化合物を
製造する際に、７α位置における鎖導入はそれ自体公知の仕方でグリニャール試
薬を用い、次の構造式に従って行うことができる。
製造する際に、７α位置における鎖導入はそれ自体公知の仕方でグリニャール試
薬を用い、次の構造式に従って行うことができる。
【００２０】
【化５】
【００２１】 ７α位置で得られるアルキレンイオジド残基の誘導体化は通常の有機的合成法
に従って行われ、ここに挙げた例に準じて実施できる。 さて、本発明による一般式Ｉの化合物は純粋な抗アンドロゲンとして作用し、
したがってアンドロゲン受容体活性を完全に遮断することが発見された。これら
の化合物は、ヒトの前立腺癌細胞ラインＬＮＣａＰのアンドロゲンに刺激された
成長を完全に抑制する。したがって本発明による化合物は、アンドロゲン依存疾
患、たとえば前立腺癌、尋常性アクネ、多毛症、早発思春期、性偏位、アンドロ
ゲン脱毛症、良性前立腺増殖または脂漏の長期抗アンドロゲン療法に適している
。
に従って行われ、ここに挙げた例に準じて実施できる。 さて、本発明による一般式Ｉの化合物は純粋な抗アンドロゲンとして作用し、
したがってアンドロゲン受容体活性を完全に遮断することが発見された。これら
の化合物は、ヒトの前立腺癌細胞ラインＬＮＣａＰのアンドロゲンに刺激された
成長を完全に抑制する。したがって本発明による化合物は、アンドロゲン依存疾
患、たとえば前立腺癌、尋常性アクネ、多毛症、早発思春期、性偏位、アンドロ
ゲン脱毛症、良性前立腺増殖または脂漏の長期抗アンドロゲン療法に適している
。
【００２２】 それゆえ本発明の目的物は、一般式Ｉの本発明による化合物および優先的に挙
げた前記化合物を、アンドロゲン依存疾患、特に前立腺癌の長期抗アンドロゲン
療法に使用することでもある。 本発明による化合物は、一般式Ｉの１つ以上の化合物の治療効果のある量、お
よび場合によっては製剤助剤および／または製剤基剤を含み、薬剤の経口投与ま
たは非経口投与を可能にする製剤として投与される。これらの製剤は、１回の適
用当たり用量１−２０００ｍｇ、好ましくは５−１０００ｍｇで投与される。そ
れゆえ本発明の目的物は、少なくとも１つの一般式Ｉのテストステロン誘導体を
含む製剤でもある。
げた前記化合物を、アンドロゲン依存疾患、特に前立腺癌の長期抗アンドロゲン
療法に使用することでもある。 本発明による化合物は、一般式Ｉの１つ以上の化合物の治療効果のある量、お
よび場合によっては製剤助剤および／または製剤基剤を含み、薬剤の経口投与ま
たは非経口投与を可能にする製剤として投与される。これらの製剤は、１回の適
用当たり用量１−２０００ｍｇ、好ましくは５−１０００ｍｇで投与される。そ
れゆえ本発明の目的物は、少なくとも１つの一般式Ｉのテストステロン誘導体を
含む製剤でもある。
【００２３】 以下に、本発明を実施例に基づいて詳細に説明する。 例１ ７α−（８−クロルオクチル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，
２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト−４−エン−４−オン １ａ）３−オキソ−７α−（プロプ−２−エニル）アンドロスト−４−エン−１
７β−イル−アセテート Ｂｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．８１，５９９１（１
９５９）に製造法が記載されている３−オキソアンドロスタ−４．６−ジエン−
１７β−イル−アセテート２３．１１ｇをジクロルメタン１２００ｍｌに溶かし
た溶液に、四塩化チタン３８．６ｍｌを−７８°Ｃ、窒素雰囲気でゆっくり滴下
する。１０分間撹拌した後、同温下で６７ｍｌのトリメチル（プロプ−２−エニ
ル）シランを滴下する。反応混合物を−７８°Ｃで２時間撹拌し、この温度下で
慎重に水を加える。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で
濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロ
マトグラフィーにより、標記化合物１４．８ｇが無色の泡として得られる。
２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト−４−エン−４−オン １ａ）３−オキソ−７α−（プロプ−２−エニル）アンドロスト−４−エン−１
７β−イル−アセテート Ｂｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．８１，５９９１（１
９５９）に製造法が記載されている３−オキソアンドロスタ−４．６−ジエン−
１７β−イル−アセテート２３．１１ｇをジクロルメタン１２００ｍｌに溶かし
た溶液に、四塩化チタン３８．６ｍｌを−７８°Ｃ、窒素雰囲気でゆっくり滴下
する。１０分間撹拌した後、同温下で６７ｍｌのトリメチル（プロプ−２−エニ
ル）シランを滴下する。反応混合物を−７８°Ｃで２時間撹拌し、この温度下で
慎重に水を加える。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で
濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロ
マトグラフィーにより、標記化合物１４．８ｇが無色の泡として得られる。
【００２４】
【表１】
【００２５】 １ｂ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−７α−（プロプ−２−
エニル）アンドロスト−４−エン−１７β−イル−アセテート １ａ）で製造した化合物４．６１ｇを、窒素雰囲気で氷酢酸５０ｍｌに溶かし
、１．０４ｍｌのエタン−１，２−ジチオールおよび４−メチルベンゾールスル
フォン酸一水化物１．１８ｇと混ぜる。反応生成物を室温下で４時間撹拌し、次
いで９００ｍｌの２分子苛性ソーダ水溶液に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。
有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通
して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート
混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物４．９９ｇが無色
の泡として得られる。
エニル）アンドロスト−４−エン−１７β−イル−アセテート １ａ）で製造した化合物４．６１ｇを、窒素雰囲気で氷酢酸５０ｍｌに溶かし
、１．０４ｍｌのエタン−１，２−ジチオールおよび４−メチルベンゾールスル
フォン酸一水化物１．１８ｇと混ぜる。反応生成物を室温下で４時間撹拌し、次
いで９００ｍｌの２分子苛性ソーダ水溶液に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。
有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通
して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート
混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物４．９９ｇが無色
の泡として得られる。
【００２６】
【表２】
【００２７】 １ｃ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−７α−（プロプ−２−
エニル）アンドロスト−４−エン−１７β−オール １ｂ）に記載された化合物４．９８ｇを、炭酸カリウム１．６９ｇと一緒に１
１１ｍｌのメタノールに入れて室温下で一晩撹拌する。反応生成物を、真空中で
十分濃縮する。残渣を水に入れ、エチルアセテートで抽出する。有機相を水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し
、真空中で濃縮する。１ｃ）４．４８ｇが得られ、これを原料生成物として次の
段階で使用する。
エニル）アンドロスト−４−エン−１７β−オール １ｂ）に記載された化合物４．９８ｇを、炭酸カリウム１．６９ｇと一緒に１
１１ｍｌのメタノールに入れて室温下で一晩撹拌する。反応生成物を、真空中で
十分濃縮する。残渣を水に入れ、エチルアセテートで抽出する。有機相を水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し
、真空中で濃縮する。１ｃ）４．４８ｇが得られ、これを原料生成物として次の
段階で使用する。
【００２８】
【表３】
【００２９】 １ｄ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−７α−（プロプ−２−
エニル）アンドロスト−４−エン−１７−オン １ｃ）で製造された化合物４．４７ｇを１１０ｍｌのトルエンに溶かし、５．
１１ｍｌのシクロヘキサノンおよびアルミニウムトリイソプロピレート１．０１
ｇと一緒に水滴分離器で５時間加熱して還流させる。精製のためエチルアセテー
トで希釈し、セライト（Ｒ）を通して濾過し、エチルアセテートで再洗浄する。
濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合
物を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた後で、標記化合物４．４５ｇが無
色の泡として得られる。
エニル）アンドロスト−４−エン−１７−オン １ｃ）で製造された化合物４．４７ｇを１１０ｍｌのトルエンに溶かし、５．
１１ｍｌのシクロヘキサノンおよびアルミニウムトリイソプロピレート１．０１
ｇと一緒に水滴分離器で５時間加熱して還流させる。精製のためエチルアセテー
トで希釈し、セライト（Ｒ）を通して濾過し、エチルアセテートで再洗浄する。
濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合
物を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた後で、標記化合物４．４５ｇが無
色の泡として得られる。
【００３０】
【表４】
【００３１】 １ｅ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−１７α−（１，１，２
，２，２−ペンタフルオロエチル）−７α−（プロプ−２−エニル）アンドロス
ト−４−エン−１７β−オール １，１，１，２，２−ペンタフルオロ−２−ヨードエタン２２ｇを室温下、窒
素雰囲気で凝縮し、−７８°Ｃで１ｄ）で製造した化合物４．４４ｇの溶液を５
０ｍｌのトルエンに混ぜる。１０分後に同温下でメチルリチウム臭化リチウム錯
体の１．５分子溶液５１ｍｌをジエチルエーテルに、内部温度が−６５°Ｃを越
えないようにゆっくり滴下する。反応混合物を−７８°Ｃと０°Ｃで順次それぞ
れ１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニア溶液に注ぎ、エチルアセテートで抽
出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルア
セテート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物５．６７
ｇが無色の泡として得られる。
，２，２−ペンタフルオロエチル）−７α−（プロプ−２−エニル）アンドロス
ト−４−エン−１７β−オール １，１，１，２，２−ペンタフルオロ−２−ヨードエタン２２ｇを室温下、窒
素雰囲気で凝縮し、−７８°Ｃで１ｄ）で製造した化合物４．４４ｇの溶液を５
０ｍｌのトルエンに混ぜる。１０分後に同温下でメチルリチウム臭化リチウム錯
体の１．５分子溶液５１ｍｌをジエチルエーテルに、内部温度が−６５°Ｃを越
えないようにゆっくり滴下する。反応混合物を−７８°Ｃと０°Ｃで順次それぞ
れ１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニア溶液に注ぎ、エチルアセテートで抽
出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルア
セテート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物５．６７
ｇが無色の泡として得られる。
【００３２】
【表５】
【００３３】 １ｆ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−７α−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンド
ロスト−４−エン−１７β−オール １ｅ）で製造した化合物５．６５ｇを１１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶か
した溶液に、テトラヒドロフランに溶かしたボラン硫化ジメチル錯体の１０分子
溶液１．１ｍｌを０°Ｃ、窒素雰囲気で滴下する。９０分後に２２ｍｌの２分子
苛性ソーダ水溶液および１１ｍｌの過酸化水素３０％水溶液をゆっくり滴下する
。反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌し、水で希釈し、エチルアセテートで抽出す
る。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
を通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテ
ート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２．３４ｇが
無色の泡として得られる。
シプロピル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンド
ロスト−４−エン−１７β−オール １ｅ）で製造した化合物５．６５ｇを１１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶か
した溶液に、テトラヒドロフランに溶かしたボラン硫化ジメチル錯体の１０分子
溶液１．１ｍｌを０°Ｃ、窒素雰囲気で滴下する。９０分後に２２ｍｌの２分子
苛性ソーダ水溶液および１１ｍｌの過酸化水素３０％水溶液をゆっくり滴下する
。反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌し、水で希釈し、エチルアセテートで抽出す
る。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
を通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテ
ート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２．３４ｇが
無色の泡として得られる。
【００３４】
【表６】
【００３５】 １ｇ）３−［３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト−
４−エン−７α−イル］プロピル−（４−メチルベンゾールスルホネート） １ｆ）で製造した化合物２．３ｇをメチルベンゾール塩化スルフォニル３．２
６ｇおよび６ｍｌのトリエチルアザンと一緒に８５ｍｌのジクロルメタンに入れ
て室温下、窒素雰囲気で４時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、エチルアセテートで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮す
る。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマトグ
ラフィーにより、標記化合物１．８ｇが無色の泡として得られる。
キシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト−
４−エン−７α−イル］プロピル−（４−メチルベンゾールスルホネート） １ｆ）で製造した化合物２．３ｇをメチルベンゾール塩化スルフォニル３．２
６ｇおよび６ｍｌのトリエチルアザンと一緒に８５ｍｌのジクロルメタンに入れ
て室温下、窒素雰囲気で４時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、エチルアセテートで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮す
る。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマトグ
ラフィーにより、標記化合物１．８ｇが無色の泡として得られる。
【００３６】
【表７】
【００３７】 １ｈ）３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）−７α−（３−ヨードプロ
ピル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト
−４−エン−１７β−オール １ｇ）で製造した化合物１．７５ｇを２５ｍｌのアセトンに溶かしたヨウ化ナ
トリウム４９０ｍｇと一緒に一晩加熱して還流させる。反応混合物を濾過し、濾
液を真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用い
たカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１．３６ｇが無色の泡として得
られる。
ピル）−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト
−４−エン−１７β−オール １ｇ）で製造した化合物１．７５ｇを２５ｍｌのアセトンに溶かしたヨウ化ナ
トリウム４９０ｍｇと一緒に一晩加熱して還流させる。反応混合物を濾過し、濾
液を真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用い
たカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１．３６ｇが無色の泡として得
られる。
【００３８】
【表８】
【００３９】 １ｉ）７α−（８−クロルオクチル）−３．３−［１．２−エタンジイルビス（
チオ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロス
ト−４−エン−１７β−オール ２．２ｍｌのテトラヒドロフランに入れたマグネシウム片２１４ｍｇに、６．
６ｍｌのテトラヒドロフランに１．１６ｍｌの１−ブロム−５−クロルペンタン
を溶かした溶液を滴下し、内部温度３５°以下で３０分間撹拌して、グリニャー
ル化合物５−クロルペンチル臭化マグネシウムを製造する。別のフラスコでは、
塩化リチウム７．５ｍｇおよび無水塩化（第二）銅１１．８ｇを０．８８ｍｌの
テトラヒドロフランに溶かし、室温下で１５分間撹拌してジリチウムテトラクロ
ル第二銅酸塩の褐色の溶液を製造する。これに１ｈ）で製造した化合物５７５ｍ
ｇを２ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして滴下する。１時間以内に−１０°Ｃ
でグリニャール溶液をステロイド溶液に滴下する。１時間撹拌する間に反応混合
物を０°Ｃにする。次いでこれを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、エチル
アセテートで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキ
サン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記
化合物３４２ｍｇが無色の油として得られる。
チオ）］−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロス
ト−４−エン−１７β−オール ２．２ｍｌのテトラヒドロフランに入れたマグネシウム片２１４ｍｇに、６．
６ｍｌのテトラヒドロフランに１．１６ｍｌの１−ブロム−５−クロルペンタン
を溶かした溶液を滴下し、内部温度３５°以下で３０分間撹拌して、グリニャー
ル化合物５−クロルペンチル臭化マグネシウムを製造する。別のフラスコでは、
塩化リチウム７．５ｍｇおよび無水塩化（第二）銅１１．８ｇを０．８８ｍｌの
テトラヒドロフランに溶かし、室温下で１５分間撹拌してジリチウムテトラクロ
ル第二銅酸塩の褐色の溶液を製造する。これに１ｈ）で製造した化合物５７５ｍ
ｇを２ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして滴下する。１時間以内に−１０°Ｃ
でグリニャール溶液をステロイド溶液に滴下する。１時間撹拌する間に反応混合
物を０°Ｃにする。次いでこれを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、エチル
アセテートで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキ
サン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記
化合物３４２ｍｇが無色の油として得られる。
【００４０】
【表９】
【００４１】 １ｊ）７α−（８−クロルオクチル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１
，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト−４−エン−３−オン １ｉ）で製造した化合物３３０ｍｇを１６ｍｌの酢酸に溶かし、グリオキシ酸
２．４３ｇと混合し、室温下で１５分間撹拌する。次いで２ｍｌの４分子塩酸水
溶液を添加する。室温下で１時間撹拌した後、反応混合物を５００ｍｌの２分子
苛性ソーダ水溶液に滴下し、エチルアセテートで抽出する。有機相を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真
空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラ
ムクロマトグラフィーにより、標記化合物１７２ｍｇが無色の油として得られる
。
，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト−４−エン−３−オン １ｉ）で製造した化合物３３０ｍｇを１６ｍｌの酢酸に溶かし、グリオキシ酸
２．４３ｇと混合し、室温下で１５分間撹拌する。次いで２ｍｌの４分子塩酸水
溶液を添加する。室温下で１時間撹拌した後、反応混合物を５００ｍｌの２分子
苛性ソーダ水溶液に滴下し、エチルアセテートで抽出する。有機相を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真
空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラ
ムクロマトグラフィーにより、標記化合物１７２ｍｇが無色の油として得られる
。
【００４２】
【表１０】
【００４３】 例２ １７β−ヒドロキシ−７α−（８−ヨードオクチル）−１７α−（１，１，２，
２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト−４−エン−３−オン １ｊ）で製造した化合物１６１ｍｇをヨウ化ナトリウム８７ｍｇと一緒に３ｍ
ｌの２−ブタノンに溶かして一晩で８０°Ｃに加熱する。反応混合物を水で希釈
し、エチルアセテートで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカ
ゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーに
より、標記化合物１８２ｍｇが無色の油として得られる。
２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロスト−４−エン−３−オン １ｊ）で製造した化合物１６１ｍｇをヨウ化ナトリウム８７ｍｇと一緒に３ｍ
ｌの２−ブタノンに溶かして一晩で８０°Ｃに加熱する。反応混合物を水で希釈
し、エチルアセテートで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカ
ゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーに
より、標記化合物１８２ｍｇが無色の油として得られる。
【００４４】
【表１１】
【００４５】 例３ １７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフル
オロエチル）アンドロスト−４−エン−７α−ノナンニトリル ２）で製造した化合物３０ｍｇをシアン化カリウム９ｍｇと一緒に１ｍｌのＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして室温下で１６時間撹拌する。反応混合物
を水で希釈し、エチルアセテートで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲ
ルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによ
り、標記化合物２０ｍｇが無色の油として得られる。
オロエチル）アンドロスト−４−エン−７α−ノナンニトリル ２）で製造した化合物３０ｍｇをシアン化カリウム９ｍｇと一緒に１ｍｌのＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして室温下で１６時間撹拌する。反応混合物
を水で希釈し、エチルアセテートで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲ
ルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによ
り、標記化合物２０ｍｇが無色の油として得られる。
【００４６】
【表１２】
【００４７】 例４ １７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）
−７α−［８−（フェニルスルファニル）オクチル］アンドロスト−４−エン−
３−オン ２）で製造した化合物８０ｍｇをナトリウムフェニルチオレート２２ｍｇと一
緒に１．５ｍｌのエタノールに溶かし６０°Ｃで１６時間撹拌する。反応混合物
を真空中で濃縮してエチルアセテート中に取る。有機相を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮
する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマト
グラフィーにより、標記化合物６６ｍｇが無色の油として生じる。
−７α−［８−（フェニルスルファニル）オクチル］アンドロスト−４−エン−
３−オン ２）で製造した化合物８０ｍｇをナトリウムフェニルチオレート２２ｍｇと一
緒に１．５ｍｌのエタノールに溶かし６０°Ｃで１６時間撹拌する。反応混合物
を真空中で濃縮してエチルアセテート中に取る。有機相を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾過し、真空中で濃縮
する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用いたカラムクロマト
グラフィーにより、標記化合物６６ｍｇが無色の油として生じる。
【００４８】
【表１３】
【００４９】 例５ １７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）
−７α−［８−（フェニルスルフィニル）オクチル］アンドロスト−４−エン−
３−オン ４）で製造した化合物３６ｍｇを０．３４ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし
、８６μｌの水および０．３４ｍｌのメタノールに溶かした過ヨウ素酸ナトリウ
ム５５ｍｇと混合して、室温下で１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、エチ
ルアセテートで再洗浄し、真空中で濃縮する。残渣をエチルアセテートと水に取
る。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
を通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテ
ート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２０ｍｇが無
色の油として得られる。
−７α−［８−（フェニルスルフィニル）オクチル］アンドロスト−４−エン−
３−オン ４）で製造した化合物３６ｍｇを０．３４ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし
、８６μｌの水および０．３４ｍｌのメタノールに溶かした過ヨウ素酸ナトリウ
ム５５ｍｇと混合して、室温下で１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、エチ
ルアセテートで再洗浄し、真空中で濃縮する。残渣をエチルアセテートと水に取
る。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
を通して乾燥濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテ
ート混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２０ｍｇが無
色の油として得られる。
【００５０】
【表１４】
【００５１】 例６ ７α−［８−［（２−クロルフェニル）スルファニル］オクチル］−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロス
ト−４−エン−３−オン １ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの鉱油中に６０％の水素化ナトリウム
２．１ｍｇを分散させた懸濁液に、５．９μｌの２−クロルベンゾールチオール
を加える。室温下で１時間放置した後、２）で製造した化合物３０ｍｇを１ｍｌ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして添加する。反応混合物を室温下で１
４時間濾過し、水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、真空中で濃縮する。有
機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾
過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用
いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１７ｍｇが無色の油として生
じる。
ドロキシ−１７α−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）アンドロス
ト−４−エン−３−オン １ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの鉱油中に６０％の水素化ナトリウム
２．１ｍｇを分散させた懸濁液に、５．９μｌの２−クロルベンゾールチオール
を加える。室温下で１時間放置した後、２）で製造した化合物３０ｍｇを１ｍｌ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして添加する。反応混合物を室温下で１
４時間濾過し、水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、真空中で濃縮する。有
機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥濾
過し、真空中で濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルアセテート混合物を用
いたカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物１７ｍｇが無色の油として生
じる。
【００５２】
【表１５】
【００５３】 同様に、次の化合物が得られた。
【００５４】
【表１６】
【００５５】
【表１７】
【００５６】
【表１８】
【００５７】
【表１９】
【００５８】
【表２０】
【００５９】
【表２１】
【００６０】
【表２２】
【００６１】
【表２３】
【００６２】
【表２４】
【００６３】
【表２５】
【００６４】
【表２６】
【００６５】
【表２７】
【００６６】 例４４ ７α−［９−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ノニル
］−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−イル−アセ
テート ５６ｍｌの乾燥テトラヒドロフランにマグネシウム片２．８２ｇ（１１６ｍｍ
ｏｌ）を懸濁させ、微量の［（９−ブロモノニル）オキシ］（１，１−ジメチル
−エチル）ジメチルシラン、少量のジブロムメタンおよび若干のヨウ素粒子でグ
リニャール化合物の生成を開始する。反応後、３６ｍｌの乾燥テトラヒドロフラ
ンに計３９．０ｇの［（９−ブロモノニル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシラン（１１６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、内部温度が３５°Ｃを
越えないように滴下する。この溶液を１５分間８０°Ｃに加熱した後、−６０°
Ｃで、５４ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに取ったヨウ化（第１）銅１１．０ｇ
（５８ｍｍｏｌ）に臭化リチウム２０．１ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を添加して氷冷
し２１ｍｌの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリミジノンで希釈した溶液と混合する。添加の際に内部温度は−５０°Ｃを越
えてはならない。−２０°Ｃで１５分間撹拌した後、−７０°Ｃに冷却し、Ｖ．
Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６
，１９５８−１９６６（１９６１）に製造が記載されている１７α−メチル−３
−オキソアンドロスタ−４，６−ジエン−１７β−イル−アセテート（４０ｍｍ
ｏｌ）の溶液と、６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶かした１３ｍｌのクロ
ルトリメチルシランおよび１６ｍｌの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンを、内部温度が−６５°Ｃを越えないよう
に素早く添加する。混合物を１時間撹拌し、温度が−５０°Ｃになり、最後に１
６ｍｌの氷酢酸と混合し、さらに１時間室温下で放置する。次いでこの調合液を
エチルアセテートで希釈し、半飽和塩化アンモニウム水溶液と２分子アンモニア
水溶液で１回、飽和食塩水で２回振とう抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ蒸発濃縮する。残渣をシリカゲルとジクロルメタン／ヘキサン混合物を用い
たクロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量は１３．９ｇ（理論収量の５
７％）である。次いで７β−［９−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］ノニル］−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β
−イル−アセテート４ｇ（理論収量の１５％）を分離する。両化合物は油性で、
ＭＳ特性は計算値６００、測定値６００であった。
］−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β−イル−アセ
テート ５６ｍｌの乾燥テトラヒドロフランにマグネシウム片２．８２ｇ（１１６ｍｍ
ｏｌ）を懸濁させ、微量の［（９−ブロモノニル）オキシ］（１，１−ジメチル
−エチル）ジメチルシラン、少量のジブロムメタンおよび若干のヨウ素粒子でグ
リニャール化合物の生成を開始する。反応後、３６ｍｌの乾燥テトラヒドロフラ
ンに計３９．０ｇの［（９−ブロモノニル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシラン（１１６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、内部温度が３５°Ｃを
越えないように滴下する。この溶液を１５分間８０°Ｃに加熱した後、−６０°
Ｃで、５４ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに取ったヨウ化（第１）銅１１．０ｇ
（５８ｍｍｏｌ）に臭化リチウム２０．１ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を添加して氷冷
し２１ｍｌの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリミジノンで希釈した溶液と混合する。添加の際に内部温度は−５０°Ｃを越
えてはならない。−２０°Ｃで１５分間撹拌した後、−７０°Ｃに冷却し、Ｖ．
Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６
，１９５８−１９６６（１９６１）に製造が記載されている１７α−メチル−３
−オキソアンドロスタ−４，６−ジエン−１７β−イル−アセテート（４０ｍｍ
ｏｌ）の溶液と、６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶かした１３ｍｌのクロ
ルトリメチルシランおよび１６ｍｌの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンを、内部温度が−６５°Ｃを越えないよう
に素早く添加する。混合物を１時間撹拌し、温度が−５０°Ｃになり、最後に１
６ｍｌの氷酢酸と混合し、さらに１時間室温下で放置する。次いでこの調合液を
エチルアセテートで希釈し、半飽和塩化アンモニウム水溶液と２分子アンモニア
水溶液で１回、飽和食塩水で２回振とう抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ蒸発濃縮する。残渣をシリカゲルとジクロルメタン／ヘキサン混合物を用い
たクロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量は１３．９ｇ（理論収量の５
７％）である。次いで７β−［９−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］ノニル］−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４−エン−１７β
−イル−アセテート４ｇ（理論収量の１５％）を分離する。両化合物は油性で、
ＭＳ特性は計算値６００、測定値６００であった。
【００６７】 同様に次の化合物が得られた。
【００６８】
【表２８】
【００６９】 例４９ ７α−［９−ヒドロキシノニル）−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−
４−エン−１７β−イル−アセテート ４４）で製造した化合物１３．９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのメタノー
ル／テトラヒドロフラン（２：１）に溶かし、２５ｍｌの８％硫酸水溶液を添加
し、室温下で２時間撹拌する。次にエチルアルコールで希釈し、飽和食塩水で洗
浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後蒸発濃縮する。残渣をシリカゲル
とジクロルメタン／ヘキサン混合物を用いたクロマトグラフィーにかける。標記
化合物の収量は１０．８ｇ（理論収量の９６％）である。 例５０ ７α−［９−（クロルノニル）−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４
−エン−１７β−イル−アセテート ４９）で製造した化合物１０．８ｇを１００ｍｌのテトラクロルメタンと３５
ｍｌのアセトニトリルに溶かし、トリフェニルホスフィン１０．５ｇ（４０ｍｍ
ｏｌ）と室温下で１時間反応させる。次いでジクロルメタンで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液と食塩水で振とう抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せて蒸発濃縮する。油性残渣をシリカゲルとヘキサン／ｔブチルメチルエーテル
を用いたクロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量は１０．２ｇ（理論収
量の９１％）である。
４−エン−１７β−イル−アセテート ４４）で製造した化合物１３．９ｇ（３２ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのメタノー
ル／テトラヒドロフラン（２：１）に溶かし、２５ｍｌの８％硫酸水溶液を添加
し、室温下で２時間撹拌する。次にエチルアルコールで希釈し、飽和食塩水で洗
浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後蒸発濃縮する。残渣をシリカゲル
とジクロルメタン／ヘキサン混合物を用いたクロマトグラフィーにかける。標記
化合物の収量は１０．８ｇ（理論収量の９６％）である。 例５０ ７α−［９−（クロルノニル）−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４
−エン−１７β−イル−アセテート ４９）で製造した化合物１０．８ｇを１００ｍｌのテトラクロルメタンと３５
ｍｌのアセトニトリルに溶かし、トリフェニルホスフィン１０．５ｇ（４０ｍｍ
ｏｌ）と室温下で１時間反応させる。次いでジクロルメタンで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液と食塩水で振とう抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せて蒸発濃縮する。油性残渣をシリカゲルとヘキサン／ｔブチルメチルエーテル
を用いたクロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量は１０．２ｇ（理論収
量の９１％）である。
【００７０】 同様に次の化合物が得られた。
【００７１】
【表２９】
【００７２】
【表３０】
【００７３】
【表３１】
【００７４】 例６９ １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−［（４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル］アンドロスト−４−エン−３
−オン Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５，９１４１−
９１４４（１９９４）に製造法が記載されているチオ酢酸−Ｓ−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）エステル６９ｍｇを０．７ｍｌのメタノール
に溶かした溶液（０．３ｍｏｌ）に、メタノールのナトリウムエタノレートを溶
かした３０％溶液０．０７ｍｌ（０．３３ｍｏｌ）を添加して、室温下で３０分
間撹拌する。次に５２）で製造された化合物１２８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を
２．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を添加する。反応混
合物を室温下で一晩撹拌し、水と混ぜ、エチルアセテートで３回抽出する。有機
相を水と塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥、濾
過させ、真空中で濃縮する。残渣をエチルアセテート／ヘキサン混合物を用いた
クロマトグラフィーにかけて分離する。標記化合物の収量は９５ｇ（理論収量の
６６％）である。ＭＳ分析結果は、計算値６２０、測定値６２０であった。
ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル］アンドロスト−４−エン−３
−オン Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５，９１４１−
９１４４（１９９４）に製造法が記載されているチオ酢酸−Ｓ−（４，４，５，
５，５−ペンタフルオロペンチル）エステル６９ｍｇを０．７ｍｌのメタノール
に溶かした溶液（０．３ｍｏｌ）に、メタノールのナトリウムエタノレートを溶
かした３０％溶液０．０７ｍｌ（０．３３ｍｏｌ）を添加して、室温下で３０分
間撹拌する。次に５２）で製造された化合物１２８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を
２．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を添加する。反応混
合物を室温下で一晩撹拌し、水と混ぜ、エチルアセテートで３回抽出する。有機
相を水と塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥、濾
過させ、真空中で濃縮する。残渣をエチルアセテート／ヘキサン混合物を用いた
クロマトグラフィーにかけて分離する。標記化合物の収量は９５ｇ（理論収量の
６６％）である。ＭＳ分析結果は、計算値６２０、測定値６２０であった。
【００７５】 同様に次の化合物が得られた。
【００７６】
【表３２】
【００７７】
【表３３】
【００７８】
【表３４】
【００７９】
【表３５】
【００８０】
【表３６】
【００８１】 例９３ １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−［４，４，５，５，５−ペ
ンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル］アンドロスト−４−エン−３−
オン ６９）で製造した化合物８３ｍｇを５ｍｌのジクロルメタンに溶かし、氷浴で
冷却し、７０％３−クロル過安息香酸３２ｍｇを添加する。１５分間撹拌した後
、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と混合し、次いでジクロルメタンで希釈する。
有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させて蒸発濃縮する。残渣を薄層プレートにシリカゲルを塗布しアセトン／ヘ
キサンを使用するクロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量は５２ｍｇ（
理論収量の６２％）である。ＭＳ：計算値６３６、測定値６３６。
ンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル］アンドロスト−４−エン−３−
オン ６９）で製造した化合物８３ｍｇを５ｍｌのジクロルメタンに溶かし、氷浴で
冷却し、７０％３−クロル過安息香酸３２ｍｇを添加する。１５分間撹拌した後
、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と混合し、次いでジクロルメタンで希釈する。
有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させて蒸発濃縮する。残渣を薄層プレートにシリカゲルを塗布しアセトン／ヘ
キサンを使用するクロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量は５２ｍｇ（
理論収量の６２％）である。ＭＳ：計算値６３６、測定値６３６。
【００８２】 同様に次の化合物が得られた。
【００８３】
【表３７】
【００８４】
【表３８】
【００８５】 例１０１ １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４−エン−７
α−ヘプタン酸 ５５）で製造した化合物４１６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水アセトンに溶かし、
ジョンス反応薬１分子溶液（クロム酸溶液）５ｍｌと氷冷下で混合する。１５分
後に亜硫酸ナトリウム水溶液と混合し、この酸溶液をエチルアセテートで振とう
抽出し、有機相を飽和食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発濃縮す
る。残渣をシリカゲルとアセトン／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにかけ
る。標記化合物の収量は７８ｍｇ（理論収量の１８％）である。ＭＳ：計算値６
３６、測定値６３６。 例１０２ Ｎ−ブチル−１７β−ヒドロキシ−Ｎ，１７α−ジメチル−３−オキソアンドロ
スト−４−エン−７α−ヘプタンアミド １０１）で製造した化合物７８ｍｇを６ｍｌのジクロルメタンに溶かし、−１
０°Ｃに冷却し、３０μｌの４−メチルモルホリンおよび３０μｌのクロルギ酸
−（２−メチルプロピル）エステルと順次混合し、１０分後に４０μｌのブチル
メチルアザンと混合する。室温下で１時間撹拌した後、ジクロルメタンで希釈し
、１モルの硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発濃縮する。残渣をシリカゲル
とアセトン／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量
は４０ｍｇ（理論収量の４５％）である。ＭＳ：計算値４９９、測定値４９９。
α−ヘプタン酸 ５５）で製造した化合物４１６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水アセトンに溶かし、
ジョンス反応薬１分子溶液（クロム酸溶液）５ｍｌと氷冷下で混合する。１５分
後に亜硫酸ナトリウム水溶液と混合し、この酸溶液をエチルアセテートで振とう
抽出し、有機相を飽和食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発濃縮す
る。残渣をシリカゲルとアセトン／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにかけ
る。標記化合物の収量は７８ｍｇ（理論収量の１８％）である。ＭＳ：計算値６
３６、測定値６３６。 例１０２ Ｎ−ブチル−１７β−ヒドロキシ−Ｎ，１７α−ジメチル−３−オキソアンドロ
スト−４−エン−７α−ヘプタンアミド １０１）で製造した化合物７８ｍｇを６ｍｌのジクロルメタンに溶かし、−１
０°Ｃに冷却し、３０μｌの４−メチルモルホリンおよび３０μｌのクロルギ酸
−（２−メチルプロピル）エステルと順次混合し、１０分後に４０μｌのブチル
メチルアザンと混合する。室温下で１時間撹拌した後、ジクロルメタンで希釈し
、１モルの硫酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発濃縮する。残渣をシリカゲル
とアセトン／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量
は４０ｍｇ（理論収量の４５％）である。ＭＳ：計算値４９９、測定値４９９。
【００８６】 同様に次の化合物が得られた。
【００８７】
【表３９】
【００８８】 例１０９ ２−［９−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−
４−エン−７α−イル）ノニル］プロパン二酸−ジエチルエステル １０９ａ）７α−（９−クロルノニル）−３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−１７β−オール ５１）で製造した化合物１．４８ｇを２０ｍｌのジクロルメタンに溶かし、２
０ｍｌの１．２−エタンジオール、１２ｍｌのトリメトキシメタンおよびピリジ
ニウム−ｐ−硫酸トルオールを添加する。この混合物を室温下で一晩撹拌し、次
いでトリエチルアザンと混合し、ジクロルメタンで希釈し、水と飽和食塩水で振
とう抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発濃縮し、シリカゲルと
ヘキサン／ｔブチルメチルエーテルを用いたクロマトグラフィーにかける。標記
化合物の収量は１．１２ｇ（理論収量の６９％）である。ＭＳ：計算値５０６／
５０８、測定値５０６／５０８。 １０９ｂ）３，３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−７α−（９−ヨ
ードノニル）−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−１７β−オール １０９ａ）で製造した化合物１．０９ｇを、例２で記載した方法と同様にヨウ
化ナトリム１．５ｇと反応させて無色の油として標記化合物１．３７ｇを得る。
ＭＳ：計算値５９８、測定値５９８。 １０９ｃ）２−（９−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキサアン
ドロスト−４−エン−７α−イル）ノニル］プロパン二酸−ジエチルエステル ０．５ｍｌの無水テトラヒドロフランにプロパンジ酸ジエチルエステル８０ｍ
ｇを溶かした溶液を８０％水素化ナトリウム１２ｍｇで脱プロトン化し、１０９
ｂ）で製造した化合物６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を１ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに添加し、５時間８０°Ｃに加熱する。冷却後、通常のように
エチルアセテートで精製する。残渣を０．５ｍｌのアセトンに溶かし、０．１ｍ
ｌの４分子食塩水と混ぜて室温下で１５分間撹拌する。次いでエチルアセテート
で精製し、クロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量は２９ｍｇ（理論収
量の４９％）である。ＭＳ：計算値５８６、測定値５８６。 同様に次の化合物
が得られた。
４−エン−７α−イル）ノニル］プロパン二酸−ジエチルエステル １０９ａ）７α−（９−クロルノニル）−３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−１７β−オール ５１）で製造した化合物１．４８ｇを２０ｍｌのジクロルメタンに溶かし、２
０ｍｌの１．２−エタンジオール、１２ｍｌのトリメトキシメタンおよびピリジ
ニウム−ｐ−硫酸トルオールを添加する。この混合物を室温下で一晩撹拌し、次
いでトリエチルアザンと混合し、ジクロルメタンで希釈し、水と飽和食塩水で振
とう抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発濃縮し、シリカゲルと
ヘキサン／ｔブチルメチルエーテルを用いたクロマトグラフィーにかける。標記
化合物の収量は１．１２ｇ（理論収量の６９％）である。ＭＳ：計算値５０６／
５０８、測定値５０６／５０８。 １０９ｂ）３，３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−７α−（９−ヨ
ードノニル）−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−１７β−オール １０９ａ）で製造した化合物１．０９ｇを、例２で記載した方法と同様にヨウ
化ナトリム１．５ｇと反応させて無色の油として標記化合物１．３７ｇを得る。
ＭＳ：計算値５９８、測定値５９８。 １０９ｃ）２−（９−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキサアン
ドロスト−４−エン−７α−イル）ノニル］プロパン二酸−ジエチルエステル ０．５ｍｌの無水テトラヒドロフランにプロパンジ酸ジエチルエステル８０ｍ
ｇを溶かした溶液を８０％水素化ナトリウム１２ｍｇで脱プロトン化し、１０９
ｂ）で製造した化合物６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を１ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに添加し、５時間８０°Ｃに加熱する。冷却後、通常のように
エチルアセテートで精製する。残渣を０．５ｍｌのアセトンに溶かし、０．１ｍ
ｌの４分子食塩水と混ぜて室温下で１５分間撹拌する。次いでエチルアセテート
で精製し、クロマトグラフィーにかける。標記化合物の収量は２９ｍｇ（理論収
量の４９％）である。ＭＳ：計算値５８６、測定値５８６。 同様に次の化合物
が得られた。
【００８９】
【表４０】
【００９０】 例１１４ ７α−（９−クロルノニル）−６β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソ
アンドロスト−４−エン−１７β−イル−アセテート ５０）で製造した化合物３．３ｇを２２ｍｌの２．２−ジメトキシプロパンに
溶かし、ピリジニウム−ｐ−スルホン酸トルオール０．４ｇを添加し、２２時間
加熱して還流させる。冷却後、トリエチルアザンと混合し、蒸発乾燥させる。残
渣をシリカゲルとヘキサン／ｔブチルメチルエーテルを用いたクロマトグラフィ
ーにかける。７α−（９−クロルノニル）−３−メトキシ−１７α−メチルアン
ドロスタ−３，５−ジエン−１７β−イル−アセテート２．９１ｇ（理論収量の
８４％）を得、これを直ちにさらに置換する。この物質をエタノール／水を９５
：５で混合した溶液に懸濁させ、３−クロル過安息香酸１．７ｇ（６．８ｍｍｏ
ｌ）と混合し、室温下で４５分間撹拌する。次いで５ｍｌの２分子硫酸水溶液を
添加し、室温下で１５分間撹拌し、エチルアセテートで希釈する。有機相を水、
二チオン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび食塩の飽和水溶液で振とう抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルア
セテートを用いたクロマトグラフィーにより、標記化合物１．０ｇ（理論収量の
３０％）が得られる。ＭＳ：計算値５２０／５２２、測定値５２０／５２２。
アンドロスト−４−エン−１７β−イル−アセテート ５０）で製造した化合物３．３ｇを２２ｍｌの２．２−ジメトキシプロパンに
溶かし、ピリジニウム−ｐ−スルホン酸トルオール０．４ｇを添加し、２２時間
加熱して還流させる。冷却後、トリエチルアザンと混合し、蒸発乾燥させる。残
渣をシリカゲルとヘキサン／ｔブチルメチルエーテルを用いたクロマトグラフィ
ーにかける。７α−（９−クロルノニル）−３−メトキシ−１７α−メチルアン
ドロスタ−３，５−ジエン−１７β−イル−アセテート２．９１ｇ（理論収量の
８４％）を得、これを直ちにさらに置換する。この物質をエタノール／水を９５
：５で混合した溶液に懸濁させ、３−クロル過安息香酸１．７ｇ（６．８ｍｍｏ
ｌ）と混合し、室温下で４５分間撹拌する。次いで５ｍｌの２分子硫酸水溶液を
添加し、室温下で１５分間撹拌し、エチルアセテートで希釈する。有機相を水、
二チオン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび食塩の飽和水溶液で振とう抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発濃縮する。シリカゲルとヘキサン／エチルア
セテートを用いたクロマトグラフィーにより、標記化合物１．０ｇ（理論収量の
３０％）が得られる。ＭＳ：計算値５２０／５２２、測定値５２０／５２２。
【００９１】 同様に次の化合物が得られた。
【００９２】
【表４１】
【００９３】 例１１９：ヒトの前立腺癌細胞ラインＬＮＣａＰによる抗増殖試験 ヒトの前立腺癌細胞ラインＬＮＣａＰ［Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌ
ｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）−Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．：
ＣＲＬ１７４０；Ｈｏｒｏｓｚｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ，４３，ｐ１８０９−１８，１９８３］を、前立腺癌患者のリンパ
節転移から単離した。これはアンドロゲン受容体を試験し、その成長はアンドロ
ゲンによって刺激可能である。アンドロゲンが媒介する成長刺激は、抗アンドロ
ゲンを同時に投与することによって遮断できる。用量効果関係により、試験化合
物の抗アンドロゲン効力（ＩＣ５０）を求めることができる。試験化合物を単独
で投与して成長刺激を生じるならば、これは本発明による化合物が有していない
アンドロゲン作用で説明できる。
ｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）−Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．：
ＣＲＬ１７４０；Ｈｏｒｏｓｚｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ，４３，ｐ１８０９−１８，１９８３］を、前立腺癌患者のリンパ
節転移から単離した。これはアンドロゲン受容体を試験し、その成長はアンドロ
ゲンによって刺激可能である。アンドロゲンが媒介する成長刺激は、抗アンドロ
ゲンを同時に投与することによって遮断できる。用量効果関係により、試験化合
物の抗アンドロゲン効力（ＩＣ５０）を求めることができる。試験化合物を単独
で投与して成長刺激を生じるならば、これは本発明による化合物が有していない
アンドロゲン作用で説明できる。
【００９４】 実施 ペニシリン（１００００単位／ｌ）、ストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｌ）
、グルタミン（２００ｍＭｏｌ）、１０％胎生子牛血清および０．１ｎＭの剛性
アンドロゲンＲ１８８１（メトリボロン、ルーセル）を入れたＲＰＭＩ１６６４
０培地で細胞を培養する。 １日目：９６穴ウェルプレートに５０００−６０００／１００μｌ／ウェルの密
度で細胞を入れる。０．２ｎＭ（最終濃度０．１ｎＭ）のＲ１８８１を入れた培
地に試験化合物（１００μｌ／ウェル、２倍濃縮）を添加する。３７°Ｃ、ＣＯ 2 ５％、湿度９０％で７２時間または９６時間保温する。この培地に、胎生子牛
血清を５％活性炭処理（無ステロイド）血清によって入れる。 ３日目または４日目：培地交換：培地のそれぞれ５０％を、試験化合物を含んだ
新鮮な培地と交換する。細胞を３７°Ｃ、ＣＯ2 ５％、湿度９０％で９６時間ま
たは７２時間保温する。 ７日目：ウェル当たり２５μｌＭＴＴ｛ＭＴＴ＝（３［４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル］−２，５−ジフェナルテトラゾリウムブロミド，チアゾリルブ
ルー｝を添加する。３７°Ｃ、ＣＯ2 ５％、湿度９０％で９６時間または３時間
保温。上澄みを取り除いた後で、ウェル当たり１００μｌＤＭＳＯを添加。５７
０ｎｍで最適密度を測定。
、グルタミン（２００ｍＭｏｌ）、１０％胎生子牛血清および０．１ｎＭの剛性
アンドロゲンＲ１８８１（メトリボロン、ルーセル）を入れたＲＰＭＩ１６６４
０培地で細胞を培養する。 １日目：９６穴ウェルプレートに５０００−６０００／１００μｌ／ウェルの密
度で細胞を入れる。０．２ｎＭ（最終濃度０．１ｎＭ）のＲ１８８１を入れた培
地に試験化合物（１００μｌ／ウェル、２倍濃縮）を添加する。３７°Ｃ、ＣＯ 2 ５％、湿度９０％で７２時間または９６時間保温する。この培地に、胎生子牛
血清を５％活性炭処理（無ステロイド）血清によって入れる。 ３日目または４日目：培地交換：培地のそれぞれ５０％を、試験化合物を含んだ
新鮮な培地と交換する。細胞を３７°Ｃ、ＣＯ2 ５％、湿度９０％で９６時間ま
たは７２時間保温する。 ７日目：ウェル当たり２５μｌＭＴＴ｛ＭＴＴ＝（３［４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル］−２，５−ジフェナルテトラゾリウムブロミド，チアゾリルブ
ルー｝を添加する。３７°Ｃ、ＣＯ2 ５％、湿度９０％で９６時間または３時間
保温。上澄みを取り除いた後で、ウェル当たり１００μｌＤＭＳＯを添加。５７
０ｎｍで最適密度を測定。
【００９５】 臨床で用いられている抗アンドロゲンＯＦフルタミドおよびカソデックス、な
らびにＷＯ９１ＥＭ−１０１（Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１７′β−ヒ
ドロキシ−４′−アンドロストテン−３′−オン−７′α−イル）ウンデカンア
ミド）を試験した。 結果
らびにＷＯ９１ＥＭ−１０１（Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１７′β−ヒ
ドロキシ−４′−アンドロストテン−３′−オン−７′α−イル）ウンデカンア
ミド）を試験した。 結果
【００９６】
【表４２】
【００９７】 ＊０．１ｎＭのＲ１８８１による成長刺激を１００％と仮定した。 結果により、本発明による化合物は抗アンドロゲン効果を改善し（ＩＣ５０値
が低くなる）、アンドロゲン作用を生じないことが分かる。
が低くなる）、アンドロゲン作用を生じないことが分かる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｊ 7/00 Ｃ０７Ｊ 7/00 17/00 17/00 31/00 31/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フーベ，クリストフ ドイツ連邦共和国，デー−13505 ベルリ ン，ザンドハウザー シュトラーセ 111 (72)発明者 パルツィク，カールステン ドイツ連邦共和国，デー−12207 ベルリ ン，アーレナー ベーク ９ (72)発明者 ホフマン，イェンス ドイツ連邦共和国，デー−16567 ミュー レンベック，グロスシュテュッケンフェル ト 27 (72)発明者 シュナイダー，マルティン ドイツ連邦共和国，デー−13469 ベルリ ン，シュルフゼーシュトラーセ ６アー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 EA19 MA01 NA05 NA14 ZA89 ZB26 ZC10 4C091 AA02 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 FF04 GG02 GG06 GG09 GG10 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM01 NN01 PA02 PA03 PA05 PA06 PA07 PA09 PA12 PB01 PB02 PB03 PB04 PB05 QQ01
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式Ｉのテストステロン誘導体： 【化１】 （式中、 Ｒ6は、水素原子、またはヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ10−アルコキシ基、ま
たはＣ1−Ｃ10−アルカノイルオキシ基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ15およびＲ16はそれぞれ１個の水素原子であるか、または共同で結合を形成
し、 Ｒ17aはＣ1−Ｃ4−アルキル基、またはＣ2−Ｃ4−アルキニル基、または式Ｃn ＦmＨoの残基を表し、ｎ＝１、２、３または４、ｍ＞１およびｍ＋ｏ＝２ｎ＋１
であり、 Ｒ17bはヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ10−アルコキシ基、またはＣ1−Ｃ10−
アルカノイルオキシ基であり、 Ａは枝分かれしていないＣ6−Ｃ13−アルキレン基であり、 Ｂは酸素原子、または基−Ｓ（Ｏ）p−でｐ＝０、１もしくは２であり、また
はイミノカルボニル基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）−、またはイミノ基−Ｎ（Ｙ）−、ま
たはカルボニルイミノ基−Ｎ（Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、またはスルホニルイミノ基−Ｎ
（Ｙ）Ｓ（Ｏ）2−でＹは水素原子もしくはＣ1−Ｃ8アルキル基であり、または
スルホニルオキシ基−ＯＳ（Ｏ）2−、またはジメチルシリルオキシ基−Ｏ−Ｓ
ｉ（ＣＨ3）2−、またはカルボニルスルファニル基−ＳＣ（Ｏ）−を表し、また
はＡとＣとの結合を表し、またはＣと共同でＡとＢとの結合を形成し、 ＣはＢとＤとの結合を表し、Ｂと共同でＡとＤとの結合を形成し、または枝分
かれしていないＣ1−Ｃ6−アルキレン基、またはフェニレン基、または置換フェ
ニレン基、または５原子環もしくは６原子環ヘテロアリーレン基、またはフェニ
ル環で濃縮した５原子環または６原子環ヘテロアリーレン基であり、 Ｄは水素原子、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基、またはビニル基、またはＣ1−Ｃ4−ア
ルコキシ基、またはＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル基、またはビス（Ｃ1−Ｃ4 −アルコキシカルボニル）メチル基、またはアセチル（Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカ
ルボニル）メチル基、またはシアン基、カルボキシ基、またはアジド基、または
ヒドロキシ基、またはハロゲン原子を表し、または式ＣnＦmＨoの残基を表し、 ｎ＝１、２、３または４、ｍ＞１およびｍ＋ｏ＝２ｎ＋１）。 - 【請求項２】 Ｒ17aが、メチル基、またはエチル基、またはトリフルオロ
メチル基、またはペンタフロホロエチル基を表すことを特徴とする、請求項１記
載のテストステロン誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ17bが、ヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ5−アルコキシ基、
またはＣ1−Ｃ3−アルカノイル基であることを特徴とする、請求項１または２記
載のテストステロン誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ17bが、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、または
アセチルオキシ基であることを特徴とする、請求項３記載のテストステロン誘導
体。 - 【請求項５】 Ｒ6が、水素原子、またはヒドロキシ基、またはハロゲン原
子を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項記載のテストステロ
ン誘導体。 - 【請求項６】 Ｒ15およびＲ16が、それぞれ水素原子を表すことを特徴とす
る、請求項１から５のいずれか１項記載のテストステロン誘導体。 - 【請求項７】 残基ＡＢＣＤが、９−ヒドロキシノニル、または７−（アセ
チルスルファニル）ヘプチル、または７−（４−シアンブトキシ）ヘプチルを意
味することを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載のテストステロン
誘導体。 - 【請求項８】 残基Ｃの５原子環もしくは６原子環ヘテロ芳香族が、ピロー
ル、またはチオフェン、またはイミダゾール、またはチアゾール、またはオキサ
ゾール、またはトリアゾール、またはチアジアゾール、またはインドール、また
はベンゾキサゾール、またはベンゾチアゾール、またはピリジン、またはピリミ
ジンであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載のテストステ
ロン誘導体。 - 【請求項９】 次の化合物、すなわち ７α−（９−クロルノニル）−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４
−エン−１７β−イル−アセテート、 ７α−（９−クロルノニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアンドロ
スト−４−エン−３−オン、 １７β−ヒドロキシ−７α−（９−ヨードノニル）−１７α−メチルアンドロ
スト−４−エン−３−オン、 １７β−ヒドロキシ−７α−（９−ヒドロキシノニル）−１７α−メチルアン
ドロスト−４−エン−３−オン、 ７α−（１０−クロルデシル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアンド
ロスト−４−エン−３−オン、 １７β−ヒドロキシ−７α−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１７α−メチ
ルアンドロスト−４−エン−３−オン、 ７α−（１１−ブロモウンデシル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルア
ンドロスト−４−エン−３−オン、 １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［７−（フェニルスルファニル
）ヘプチル］アンドロスト−４−エン−３−オン、 １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−［（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ノニル］アンドロスト−４−エン−
３−オン、 １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−（フェニルスルファニル
）ノニル］アンドロスト−４−エン−３−オン、 ７α−［９−［（５−クロルペンチル）スルファニル］ノニル］−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン、 １７β−ヒドロキシ−７α−［９−［（５−ヒドロキシペンチル）スルファニ
ル］ノニル］−１７α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン、 ７α−（９−アジドノニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアンドロ
スト−４−エン−３−オン、 ７α−［７−（アセチルスルファニル）ヘプチル］−１７β−ヒドロキシ−１
７α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［７−［（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチル）スルファニル］ヘプチル］アンドロスト−４−エン
−３−オン、 Ｎ−［７−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト
−４−エン−７α−イル）ヘプチル］ペンタナミド、 １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト−４−エン−
７α−オクタンニトリル、 ５−［［７−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロス
ト−４−エン−７α−イル）ヘプチル］オキシ］ペンタンニトリル １７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−［９−［（４，４，５，５，５
−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル］アンドロスト−４−エン−
３−オン、 Ｎ−［９−（１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキソアンドロスト
−４−エン−７α−イル）ノニル］メタンスルホンアミド、 ７α−（９−クロルノニル）−６β−ヒドロキシ−１７α−メチル−３−オキ
ソアンドロスト−４−エン−１７β−イル−アセテートであることを特徴とする
、請求項１から８のいずれか１項記載のテストステロン誘導体。 - 【請求項１０】 一般式Ｉのテストステロン誘導体： 【化２】 （式中、 Ｒ6は水素原子、またはヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ10−アルコキシ基、また
はＣ1−Ｃ10−アルカノイルオキシ基またはハロゲン原子を表し、 Ｒ15およびＲ16は、それぞれ１個の水素原子であるか、または共同で結合を形
成し、 Ｒ17aは、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基、またはＣ2−Ｃ4−アルキニル基、または式
ＣnＦmＨoの残基を表し、ｎ＝１、２、３または４、ｍ＞１およびｍ＋ｏ＝２ｎ
＋１であり、 Ｒ17bはヒドロキシ基、またはＣ1−Ｃ10−アルコキシ基、またはＣ1−Ｃ10−
アルカノイルオキシ基であり、 Ａは枝分かれしていないＣ6−Ｃ13−アルキレン基であり、 Ｂは酸素原子、またはＳ（Ｏ）ｐでｐ＝０、１もしくは２であり、またはイミ
ノカルボニル基Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ）、またはイミノ基Ｎ（Ｙ）、またはカルボニル
イミノ基Ｎ（Ｙ）Ｃ（Ｏ）、またはスルホニルイミノ基Ｎ（Ｙ）Ｓ（Ｏ）2でＹ
は水素原子もしくはＣ1−Ｃ8アルキル基であり、またはスルホニルオキシ基ＯＳ
（Ｏ）2、またはジメチルシリルオキシ基Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）2、またはカルボニ
ルスルファニル基ＳＣ（Ｏ）を表し、またはＡとＣの結合を表し、またはＣと共
同でＡとＢとの結合を形成し、 ＣはＢとＤとの結合を表し、Ｂと共同でＡとＤとの結合を形成し、または枝分
かれしていないＣ1−Ｃ6−アルキレン基、またはフェニレン基、または置換フェ
ニレン基、または５原子環もしくは６原子環ヘテロアリーレン基、またはフェニ
ル環で濃縮した５原子環または６原子環ヘテロアリーレン基であり、 Ｄは水素原子、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基、またはビニル基、またはＣ1−Ｃ4−ア
ルコキシ基、またはＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル基、またはビス（Ｃ1−Ｃ4 −アルコキシカルボニル）メチル基、またはアセチル（Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカ
ルボニル）メチル基、またはシアン基、カルボキシ基、またはアジド基、または
ヒドロキシ基、またはハロゲン原子を表し、または式ＣnＦmＨoの残基を表し、
ｎ＝１、２、３または４、ｍ＞１およびｍ＋ｏ＝２ｎ＋１である）のアンドロゲ
ン依存疾患の長期抗アンドロゲン療法への使用。 - 【請求項１１】 テストステロン誘導体を前立腺癌の長期療法に使用するこ
とを特徴とする、請求項１０記載の使用。 - 【請求項１２】 請求項２から９のいずれか１項に記載したテストステロン
誘導体を使用することを特徴とする、請求項１０または１１記載のテストステロ
ン誘導体の使用。 - 【請求項１３】 請求項１から９のいずれか１項記載の少なくとも１つの一
般式Ｉのテストステロン誘導体と、製剤において慣用の生理的に適合した助剤お
よび／または基剤を包含している薬剤。
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