JP2002533394A - リポソーム性ニフルム酸−新規経皮的抗炎症薬 - Google Patents
リポソーム性ニフルム酸−新規経皮的抗炎症薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、新しい経皮的非ステロイド抗炎症剤を作成することを目的として、リポソーム中に、薬剤であるニフルム酸を封入することに関する。ニフルム酸ならびにそのエステル誘導体は、活性化合物の有効性を上げるために、異なる脂質製造物でリポソーム中に封入されている。封入薬剤を含むかまたは含まないリポソーム懸濁物が、クリーム剤として製剤化され、最終製剤の安定性試験が行われる。
Description
【０００１】 リポソーム中の薬剤分子の封入技術は、その大きな科学的関心とともに、過去
数年間特に進展した。 多くの異なる分子の封入がすでに成功しており、毒性の直接的緩和、薬剤動力
学的性質の改良、および組織や標的臓器に対する選択性と特異性が向上している
。 国際的文献の中で、リポソーム製剤について膨大な文献がある。その多くは臨
床試験段階であるが、一部はすでに登録され市販されている。
数年間特に進展した。 多くの異なる分子の封入がすでに成功しており、毒性の直接的緩和、薬剤動力
学的性質の改良、および組織や標的臓器に対する選択性と特異性が向上している
。 国際的文献の中で、リポソーム製剤について膨大な文献がある。その多くは臨
床試験段階であるが、一部はすでに登録され市販されている。
【０００２】 特に、リポソーム型のエコナゾール、アンホテリシンＢ、ミノキシジル、およ
び臨床研究段階にあるいくつかの抗癌剤や抗ウイルス剤について記載する。 経皮的使用について、皮膚を通過する薬剤の大きな問題は、その物質の透過性
が充分ではないこと、または血液やリンパへの速い移動のため所望の時間制限内
で治療的濃度が低下することである。リポソーム製剤は、透過性が優れているの
みでなく、活性成分の制御放出の大きな可能性がある。これらの性質は、経皮的
使用についてリポソーム製剤を理想的なものにしている。
び臨床研究段階にあるいくつかの抗癌剤や抗ウイルス剤について記載する。 経皮的使用について、皮膚を通過する薬剤の大きな問題は、その物質の透過性
が充分ではないこと、または血液やリンパへの速い移動のため所望の時間制限内
で治療的濃度が低下することである。リポソーム製剤は、透過性が優れているの
みでなく、活性成分の制御放出の大きな可能性がある。これらの性質は、経皮的
使用についてリポソーム製剤を理想的なものにしている。
【０００３】 本発明の主目的は、リポソームを製造し、そこに抗炎症性物質であるニフルム
酸（niflumic acid）やそのエステルを封入することである。ニフルム酸は、種
々の経皮型ですでに放出されている、充分確立された活性成分である。 本発明は、主要なリポソーム型と優れた薬物動力学的性質を有する、新しい抗
炎症剤の開発である。この薬剤は、関節症や、外傷学やリウマチ学の同様の症状
に適用されるであろう。
酸（niflumic acid）やそのエステルを封入することである。ニフルム酸は、種
々の経皮型ですでに放出されている、充分確立された活性成分である。 本発明は、主要なリポソーム型と優れた薬物動力学的性質を有する、新しい抗
炎症剤の開発である。この薬剤は、関節症や、外傷学やリウマチ学の同様の症状
に適用されるであろう。
【０００４】 本発明により解決される最も重要な問題は、以下の基準を満たすリポソーム調
製物のためのこれらの脂質の選択である： − ヒトの皮膚との生体適合性 − 好適な物理化学的性質を有するリポソームへの製剤化（構造、形態、サイ
ズ、脂質２重層の数、時間、温度および濃度に関する結晶化と安定性） − その好ましい物理化学的性質を維持することにより薬剤を封入するリポソ
ームの能力。
製物のためのこれらの脂質の選択である： − ヒトの皮膚との生体適合性 − 好適な物理化学的性質を有するリポソームへの製剤化（構造、形態、サイ
ズ、脂質２重層の数、時間、温度および濃度に関する結晶化と安定性） − その好ましい物理化学的性質を維持することにより薬剤を封入するリポソ
ームの能力。
【０００５】 基準を満たすもののうちで脂質の選択は、薬物動力学試験の結果に従って行わ
れる。 評価される脂質分子は、天然のもの、例えばＨＳＰＣ（水素化ダイズ脂質）、
ＥＰＣ（卵からの飽和脂質と不飽和脂質の混合物）、および合成のもの、例えば
ホスファチジルコリンの飽和エステルであるＤＳＰＣ、ＤＭＰＣおよびＤＰＰＣ
がある。リポソーム封入化薬剤系のためのこれらの脂質との、リポソームの製造
と生理化学的性状解析に使用される技術、および薬物動力学的研究法を以下に説
明する。
れる。 評価される脂質分子は、天然のもの、例えばＨＳＰＣ（水素化ダイズ脂質）、
ＥＰＣ（卵からの飽和脂質と不飽和脂質の混合物）、および合成のもの、例えば
ホスファチジルコリンの飽和エステルであるＤＳＰＣ、ＤＭＰＣおよびＤＰＰＣ
がある。リポソーム封入化薬剤系のためのこれらの脂質との、リポソームの製造
と生理化学的性状解析に使用される技術、および薬物動力学的研究法を以下に説
明する。
【０００６】 科学的方法（詳細かつ分析的説明） １．脂質と原料供給、ニフルム酸エステルの製造 リポソームの製造に使用される脂質は、ＨＳＰＣ（水素化ダイズ脂質）、ＥＰ
Ｃのような天然の脂質、またはリン脂質ＤＳＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣのような
合成脂質である。合成脂質の脂肪族鎖は、ステアリン酸、ミリスチン酸、または
パルミチン酸であり、これらは、炭素原子の数、脂肪族鎖の長さと融点（リポソ
ームの生理化学的性質にとって決定的に重要なパラメータ）が異なる。
Ｃのような天然の脂質、またはリン脂質ＤＳＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣのような
合成脂質である。合成脂質の脂肪族鎖は、ステアリン酸、ミリスチン酸、または
パルミチン酸であり、これらは、炭素原子の数、脂肪族鎖の長さと融点（リポソ
ームの生理化学的性質にとって決定的に重要なパラメータ）が異なる。
【０００７】 リポソームは、異なるリン脂質を一緒にするのみでなく、異なるレベルのコレ
ステロールを有するリン脂質によっても、製造される。コレステロールは、リポ
ソームの安定性を制御しており、従って薬剤の制御放出に必須である。リポソー
ムはまた、セラミド、コレステロール、コレステロール硫酸および脂肪酸のよう
な成分を有する皮膚と類似の組成物で製造される。目的は、できるだけ生体適合
性の高い生成物の製造である。
ステロールを有するリン脂質によっても、製造される。コレステロールは、リポ
ソームの安定性を制御しており、従って薬剤の制御放出に必須である。リポソー
ムはまた、セラミド、コレステロール、コレステロール硫酸および脂肪酸のよう
な成分を有する皮膚と類似の組成物で製造される。目的は、できるだけ生体適合
性の高い生成物の製造である。
【０００８】 II．リポソームの製造と物理化学的性状解析 製造法 ａ）脂質分子の水和による脂質フィルムの製造。水和は、真空回転蒸留装置（フ
ラッシュエバポレーター）中で有機溶媒（クロロホルム）を除去した後に起きる
。 水和剤の選択は、リポソームの内部環境のｐＨ調整にとって重要である。ＴＥ
Ｓ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル２−アミノエタンスルホン酸）、Ｍ
ＥＳ（２−［Ｎ−モルホリノ］−エタンスルホン酸）ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒ
ドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸）、硫酸アンモニウム
が使用され、そこでｐＨ、浸透圧、およびイオン強度が追跡される。脂質の水和
は、多層リポソームへの自己形成を起こす。
ラッシュエバポレーター）中で有機溶媒（クロロホルム）を除去した後に起きる
。 水和剤の選択は、リポソームの内部環境のｐＨ調整にとって重要である。ＴＥ
Ｓ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル２−アミノエタンスルホン酸）、Ｍ
ＥＳ（２−［Ｎ−モルホリノ］−エタンスルホン酸）ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒ
ドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸）、硫酸アンモニウム
が使用され、そこでｐＨ、浸透圧、およびイオン強度が追跡される。脂質の水和
は、多層リポソームへの自己形成を起こす。
【０００９】 ｂ）１層および少数層リポソームの製造。経皮的応用のために、少数層リポソー
ムは、多層リポソームの利点（サイズの小ささによる良好な透過性）を有する。
製造のために使用される方法は、−７０℃の温度で多層リポソームを凍結し、直
ちに脂肪族鎖（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ）の融点より高い温度で加熱することを含む
。この方法は、１０分間であり、最終的に少数層リポソームが得られ、これは次
の段階でのサイズを均一にするのを促進する。
ムは、多層リポソームの利点（サイズの小ささによる良好な透過性）を有する。
製造のために使用される方法は、−７０℃の温度で多層リポソームを凍結し、直
ちに脂肪族鎖（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ）の融点より高い温度で加熱することを含む
。この方法は、１０分間であり、最終的に少数層リポソームが得られ、これは次
の段階でのサイズを均一にするのを促進する。
【００１０】 ｃ）特定の直径の多炭素フィルターによる押出し系により、均一（大きさ）なリ
ポソーム試料が得られる。
ポソーム試料が得られる。
【００１１】 ｄ）緩衝液（これはリポソーム内に封入されていなくてもよい）の分離は、ゲル
クロマトグラフィーにより行われる。 試験の実施のために、ＭＬＶ（マルチラメラビヒクル）、ＳＵＶ（小ユニラメ
ラビヒクル）、およびＬＵＶ（大ユニラメラビヒクル）リポソームが製造および
評価され、一方では、ニフルム酸の親水性部分が単一層リポソームの水和部分に
封入され、他方では、エステルの親油性生成物がマルチラメラリポソームの脂質
２重層中に封入される。
クロマトグラフィーにより行われる。 試験の実施のために、ＭＬＶ（マルチラメラビヒクル）、ＳＵＶ（小ユニラメ
ラビヒクル）、およびＬＵＶ（大ユニラメラビヒクル）リポソームが製造および
評価され、一方では、ニフルム酸の親水性部分が単一層リポソームの水和部分に
封入され、他方では、エステルの親油性生成物がマルチラメラリポソームの脂質
２重層中に封入される。
【００１２】 物理化学的性状解析 この段階で評価する必要のあるリポソームの物理化学的パラメータ： 大きさ − 大きさの均一性 − ２重層の数 − 形態、熱力学的安定性（
温度と脂質試料濃度に関して）、試料中の相互作用の有無、相分離の可能性。
温度と脂質試料濃度に関して）、試料中の相互作用の有無、相分離の可能性。
【００１３】 使用される物理化学的方法は、定量的および定性的光熱的方法として特定され
る、高分解能のものである。 １．準弾性光散乱。リポソームの大きさの完全な分布を試験することができる。 試料中の可能な相互作用の試験。リポソームの可能な凝集の試験。球状形態の
評価（Bi-reftactiveness） ２．顕微鏡。画像処理分析と一緒の位相差顕微鏡と倒立位相差顕微鏡（ノマルス
キー（Nomarski）−ＤＩＣ）。この方法は、０．５μｍを超えるサイズのリポソ
ームを表示する能力を有する。 ３．原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）：１０nm〜２μｍのサイズを有するリポソームの
表示。脂質２重層も表示する能力。 ４．示差走査熱分析（ＤＳＣ）：リポソームの安定性の熱力学的試験。脂質２重
層の相変換の試験および性状解析。リポソームの間接的純度試験。
る、高分解能のものである。 １．準弾性光散乱。リポソームの大きさの完全な分布を試験することができる。 試料中の可能な相互作用の試験。リポソームの可能な凝集の試験。球状形態の
評価（Bi-reftactiveness） ２．顕微鏡。画像処理分析と一緒の位相差顕微鏡と倒立位相差顕微鏡（ノマルス
キー（Nomarski）−ＤＩＣ）。この方法は、０．５μｍを超えるサイズのリポソ
ームを表示する能力を有する。 ３．原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）：１０nm〜２μｍのサイズを有するリポソームの
表示。脂質２重層も表示する能力。 ４．示差走査熱分析（ＤＳＣ）：リポソームの安定性の熱力学的試験。脂質２重
層の相変換の試験および性状解析。リポソームの間接的純度試験。
【００１４】 III．薬剤分子の封入、薬剤−リポソーム系の物理化学的特性の試験 薬剤分子の封入のために異なる種類のリポソームが使用される。 ａ）ニフルム酸封入 ニフルム酸は、リポソームの内外に形成される異なるｐＨにより、能動輸送の
方法に従って、リポソームの内部に封入される。薬剤分子はイオン性基を含むた
め、リポソームの酸性内部環境では、分子はプロトンを受け、従って封入される
。封入は、リポソーム脂肪族鎖の遷移温度で起きる。封入のパーセントは、約６
０％〜８０％。ニフルム酸と脂質の比 １：５３（理論値１：５０）。非封入ニ
フルム酸の分離は、ゲルクロマトグラフィーにより行われ、ニフルム酸を含有す
るリポソームが得られる。封入ニフルム酸の測定は、ＨＰＬＣとＵＶ−Ｖｉｓで
行われる。 ニフルム酸／脂質の評価は、ＵＶ／Ｖｉｓで行われる。ニフルム酸の封入のた
めに、ＭＬＶ（マルチラメラビヒクル）、ＳＵＶ（小ユニラメラビヒクル）、お
よびＬＵＶ（大ユニラメラビヒクル）リポソームが使用され、可能な最大の内部
値が得られた。 ＭＬＶリポソームへの封入は９０％を超え、ニフルム酸対脂質の比は１：５５
であった（理論値１：５０）。
方法に従って、リポソームの内部に封入される。薬剤分子はイオン性基を含むた
め、リポソームの酸性内部環境では、分子はプロトンを受け、従って封入される
。封入は、リポソーム脂肪族鎖の遷移温度で起きる。封入のパーセントは、約６
０％〜８０％。ニフルム酸と脂質の比 １：５３（理論値１：５０）。非封入ニ
フルム酸の分離は、ゲルクロマトグラフィーにより行われ、ニフルム酸を含有す
るリポソームが得られる。封入ニフルム酸の測定は、ＨＰＬＣとＵＶ−Ｖｉｓで
行われる。 ニフルム酸／脂質の評価は、ＵＶ／Ｖｉｓで行われる。ニフルム酸の封入のた
めに、ＭＬＶ（マルチラメラビヒクル）、ＳＵＶ（小ユニラメラビヒクル）、お
よびＬＵＶ（大ユニラメラビヒクル）リポソームが使用され、可能な最大の内部
値が得られた。 ＭＬＶリポソームへの封入は９０％を超え、ニフルム酸対脂質の比は１：５５
であった（理論値１：５０）。
【００１５】 ｂ）ニフルム酸の親油性エステルの封入 ニフルム酸の親油性エステルは、リポソームの脂質２重層中に封入される。封
入のための利用できる容量（２重層の）を増やすために、マルチラメラリポソー
ムが使用される。脂質フィルムの製造のために脂質から有機溶媒を留去する時に
、親油性分子の添加が起きる（２ａを参照）。非封入薬剤の分離は、ゲルクロマ
トグラフィーで、薬剤／脂質比を試験しながら行われる。薬剤の測定は、ＨＰＬ
Ｃで行われる。
入のための利用できる容量（２重層の）を増やすために、マルチラメラリポソー
ムが使用される。脂質フィルムの製造のために脂質から有機溶媒を留去する時に
、親油性分子の添加が起きる（２ａを参照）。非封入薬剤の分離は、ゲルクロマ
トグラフィーで、薬剤／脂質比を試験しながら行われる。薬剤の測定は、ＨＰＬ
Ｃで行われる。
【００１６】 ｃ）薬剤−リポソーム系の物理化学的性状解析 物理化学的パラメータは、４、５頁の１、２、３、４である。さらに、薬剤物
質の封入の熱力学的試験のために等温力価測定を行った。
質の封入の熱力学的試験のために等温力価測定を行った。
【００１７】 この点で、薬剤の封入のためにリポソーム内で起きている物理化学的変化に関
して大きな科学的興味がある。 使用される方法は２頁のものと似ている。 さらに、薬剤分子の封入の熱力学的試験のために等温マイクロ熱量測定法が適
用される。提唱されている顕微鏡の更新により、試験中のリポソーム表面の化学
的組成物を詳細に示すことができるであろう。特に、脂質２重層への封入では、
活性成分の「チャーティング」が可能である。
して大きな科学的興味がある。 使用される方法は２頁のものと似ている。 さらに、薬剤分子の封入の熱力学的試験のために等温マイクロ熱量測定法が適
用される。提唱されている顕微鏡の更新により、試験中のリポソーム表面の化学
的組成物を詳細に示すことができるであろう。特に、脂質２重層への封入では、
活性成分の「チャーティング」が可能である。
【００１８】 IV．薬物動力学試験 薬剤の動力学的試験には、緩衝液（インビトロ）への放出試験、およびラット
の５０％血漿への試験（インビボ）を含む。 動力学的試験は、薬剤の安定性（冷蔵温度２℃、室温２５℃）を試験するため
に、および３７℃で薬剤の放出を試験するために、経時的に行われる。 徐々に放出される薬剤を試験するために、かつ可能な毒性現象を避けるために
、４５℃および５５℃で高温試験が行われる。すべての場合に、ゲルクロマトグ
ラフィーを使用して、遊離の薬剤対封入されたもの薬剤が調節され、測定はＵＶ
−Ｖｉｓで行われる。薬剤／脂質比もまた測定される。
の５０％血漿への試験（インビボ）を含む。 動力学的試験は、薬剤の安定性（冷蔵温度２℃、室温２５℃）を試験するため
に、および３７℃で薬剤の放出を試験するために、経時的に行われる。 徐々に放出される薬剤を試験するために、かつ可能な毒性現象を避けるために
、４５℃および５５℃で高温試験が行われる。すべての場合に、ゲルクロマトグ
ラフィーを使用して、遊離の薬剤対封入されたもの薬剤が調節され、測定はＵＶ
−Ｖｉｓで行われる。薬剤／脂質比もまた測定される。
【００１９】 分析法は以下の通りである。 ａ）緩衝液中の放出試験 ＴＥＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル２−アミノエタンスルホン酸
）、ＭＥＳ（２−［Ｎ−モルホリノ］−エタンスルホン酸）ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［
２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸。 これは、リポソームからの物質の放出の指標である。リポソームへの物質の封
入後、特定の間隔で、物質は高速液体クロマトグラフィー（移動相エタノール−
水）とＵＶ−ＶＩＳで測定される。
）、ＭＥＳ（２−［Ｎ−モルホリノ］−エタンスルホン酸）ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［
２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸。 これは、リポソームからの物質の放出の指標である。リポソームへの物質の封
入後、特定の間隔で、物質は高速液体クロマトグラフィー（移動相エタノール−
水）とＵＶ−ＶＩＳで測定される。
【００２０】 ｂ）皮膚への薬剤のインビトロ放出 無毛のマウスから背中の皮膚を得て、ナイフで脂肪組織を取り、６０秒間加熱
して、コリウム（chorium）から表皮を分離する。リポソーム溶液を適用し、血
清試料を標準的時間感覚で採取し、ＨＰＬＣ法で分析する。
して、コリウム（chorium）から表皮を分離する。リポソーム溶液を適用し、血
清試料を標準的時間感覚で採取し、ＨＰＬＣ法で分析する。
【００２１】 ｃ）皮膚からの薬剤吸収のインビボ試験 血液試料を取り、ここから遠心分離して血清または血漿を取り、活性成分を抽
出し、ＨＰＬＣとＵＶ−Ｖｉｓで測定する。 この方法で薬剤の濃度が、局所的に皮膚、血液、体内で全身性吸収とともに特
定される。
出し、ＨＰＬＣとＵＶ−Ｖｉｓで測定する。 この方法で薬剤の濃度が、局所的に皮膚、血液、体内で全身性吸収とともに特
定される。
【００２２】 Ｖ．最終製剤の開発−品質管理 最も優れた吸収結果を示したリポソーム薬剤を、クリーム剤、ゲル剤またはロ
ション剤として形成する。このために、リポソーム生成物の分散および／または
溶解を可能にする処方が選択される。 製造された生成物から、いくつかの基準（例えば、適用法、外観および粘度）
を最もよく満たす２つの処方が選択される。 ２つの生成物を安定性試験に伏して、以下のパラメータを調べることにより寿
命を決定する：外観、ｐＨ、粘度、固体残渣、活性成分、および保存剤測定など
。試験は、異なる温度（例えば、４、２５、３７、４５℃）で、かつ凍結−融解
の交互サイクル下で行われる。 選択された生成物は、微生物試験に伏して微生物の濃度を調べる。保存システ
ムの有効性を証明するために、負荷試験も行う。
ション剤として形成する。このために、リポソーム生成物の分散および／または
溶解を可能にする処方が選択される。 製造された生成物から、いくつかの基準（例えば、適用法、外観および粘度）
を最もよく満たす２つの処方が選択される。 ２つの生成物を安定性試験に伏して、以下のパラメータを調べることにより寿
命を決定する：外観、ｐＨ、粘度、固体残渣、活性成分、および保存剤測定など
。試験は、異なる温度（例えば、４、２５、３７、４５℃）で、かつ凍結−融解
の交互サイクル下で行われる。 選択された生成物は、微生物試験に伏して微生物の濃度を調べる。保存システ
ムの有効性を証明するために、負荷試験も行う。
【００２３】 VI．リポソーム薬剤の薬効 ａ）薬物動力学的試験 これは、第４節のように行われ、すなわち指定の結果についてインビトロでか
つ無毛マウスについてインビボで行われる。使用される方法は、第４節と同様で
あるが、ただし、リポソーム試料の代わりに、最終生成物の皮膚への直接適用が
使用される。行われる試験は、非リポソーム型の薬剤と比較される。 前項の最終生成物から、最適の薬物動力学的結果を与えるものを選択するが、
薬剤の放出に関連して、組成物をさらに改良することも可能である。
つ無毛マウスについてインビボで行われる。使用される方法は、第４節と同様で
あるが、ただし、リポソーム試料の代わりに、最終生成物の皮膚への直接適用が
使用される。行われる試験は、非リポソーム型の薬剤と比較される。 前項の最終生成物から、最適の薬物動力学的結果を与えるものを選択するが、
薬剤の放出に関連して、組成物をさらに改良することも可能である。
【００２４】 ｂ）薬理学的試験 最終的に選択された生成物を、インビボで薬理学的性質について試験する。こ
のために、紫外線を使用して無毛マウスの皮膚に炎症を発生させる。プロスタグ
ランジン生成の測定、遊離ラジカルの発生（これは、天然の抗酸化剤皮膚防御の
減少により評価される）について、炎症を試験する。これは、皮膚の抗酸化剤（
例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ユビキノンおよびユビキノール）の低下によ
り表される。
のために、紫外線を使用して無毛マウスの皮膚に炎症を発生させる。プロスタグ
ランジン生成の測定、遊離ラジカルの発生（これは、天然の抗酸化剤皮膚防御の
減少により評価される）について、炎症を試験する。これは、皮膚の抗酸化剤（
例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ユビキノンおよびユビキノール）の低下によ
り表される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/70 Ａ６１Ｋ 9/70 47/16 47/16 47/24 47/24 47/28 47/28 51/00 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ Ａ６１Ｋ 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＥ，ＡＬ，Ａ Ｍ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラリス、ミカリス ギリシャ国 グリファダ アッティキス、 ロントウ 38 (72)発明者 パパイオアノウ、ジェオルジオス ギリシャ国 ロフォス スコウゼ アティ ノン アッティキス、 ボリオウ イピロ ウ 89 (72)発明者 ジェオルゴポウロス、アリスティディス ギリシャ国 パグラティ アッティキス、 パジテロウス ４ (72)発明者 トサモウリス、ジェオルジオス ギリシャ国 グリファダ アッティキス、 ティルテオウ 57 (72)発明者 ハトジアントニオウ、ソフィア ギリシャ国 ボウラ アッティキス、 レ オフォロス ボウリアグメニス 127 (72)発明者 ジアニシス、ジェオルジオス ギリシャ国 アジオス ステファノス ア ッティキス、カポディストリオウ 89 (72)発明者 ノウネシス、ジェオルジオス ギリシャ国 アジア パラスケビイ アッ ティキス、 パトリアルコウ グリゴリオ ウ 21 (72)発明者 サブバ − ディモポウロウ、クリスチナ ギリシャ国 アテンス、アポストロウ パ ブロウ 41 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA12 AA16 AA19 AA22 AA72 BB05 BB22 BB31 CC05 DD52 DD63 DD70 4C084 AA12 MA05 MA17 MA22 MA24 MA28 MA32 MA57 MA58 MA63 NA10 NA11 NA12 ZA332 ZA962 ZB112 ZB152 4C086 AA02 BC17 MA02 MA05 MA17 MA22 MA24 MA28 MA32 MA57 MA58 MA63 NA10 NA11 NA12 ZA33 ZA96 ZB11 ZB15
Claims (17)
- 【請求項１】 ＥＰＣ（卵ホスファチジルコリン）、ＤＳＰＣ（ジステアロ
イルホスファチジルコリン）、ＤＭＰＣ（ジミリストイルホスファチジルコリン
）、ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）、ＨＳＰＣ（水素化ダイ
ズホスファチジルコリン）およびこれらの混合物のような脂質、および該脂質の
混合物、ならびにコレステロールおよびセラミドとのこれらの組合せ、により製
造されるリポソームへの、抗炎症薬ニフルム酸および合成エステルとしてのその
すべての誘導体の封入。 - 【請求項２】 内部脂質層およびリポソームの表面への、請求項１に記載の
封入。 - 【請求項３】 新しいリポソーム生成物は、局所的に皮膚、眼、耳および口
腔に、抗炎症薬、抗リウマチ薬、および鎮痛薬として、ならびに関節症および外
傷的不安のある類似の疾患に、投与することができることを特徴とする。請求項
１に記載の封入。 - 【請求項４】 ＥＰＣ（卵ホスファチジルコリン）、ＤＳＰＣ（ジステアロ
イルホスファチジルコリン）、ＤＭＰＣ（ジミリストイルホスファチジルコリン
）、ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）、ＨＳＰＣ（水素化ダイ
ズホスファチジルコリン）およびこれらの混合物のような脂質、および該脂質の
混合物、ならびにコレステロールとセラミドとのこれらの組合せ、により製造さ
れるリポソームへの、放射能標識ニフルム酸および合成エステルとしてのそのす
べての誘導体の封入。 - 【請求項５】 薬剤の能動輸送は、リポソームの内部（ｐＨ勾配）に行われ
る封入方法を特徴とする、請求項１、２、および４に記載のニフルム酸およびそ
のすべての合成エステルの封入。 - 【請求項６】 皮膚、眼、耳および口腔への局所的投与後に、皮膚の炎症が
減少することを特徴とする、請求項１、２、３、４に記載のリポソーム生成物お
よびその製剤。 - 【請求項７】 ｐＨ＝１〜１０での薬剤の溶解試験を特徴とする、請求項１
，２および３に記載のリポソームへのニフルム酸およびそのすべての合成エステ
ルの封入。 - 【請求項８】 ｐＨ＝４．５での薬剤の溶解試験を特徴とする、請求項１，
２、３および７に記載のリポソームへのニフルム酸およびそのすべての合成エス
テルの封入。 - 【請求項９】 ｐＨ＝７．１での薬剤の溶解試験を特徴とする、請求項１，
２、３、７および８に記載のリポソームへのニフルム酸およびそのすべての合成
エステルの封入。 - 【請求項１０】 高分解能、定性的、定量的、および光熱的方法のような物
理化学的方法を使用する、薬剤−リポソーム系の物理化学的パラメータを特徴と
する、請求項１，２、３、４、５に記載のリポソームへの封入後のニフルム酸お
よびそのすべての合成エステル。 - 【請求項１１】 ２〜５５℃の温度でのマウス、ラットについてのインビト
ロおよび／またはインビボ薬剤動力学試験のためのこれらの生成物の使用を特徴
とする、請求項１に記載のリポソーム生成物。 - 【請求項１２】 請求項１、２、３および４に記載の封入されたニフルム酸
およびそのすべての合成エステルを含有することを特徴とする製剤。 - 【請求項１３】 封入したニフルム酸を含有し、クリーム剤、ゲル剤、軟膏
剤、皮膚乳剤、皮膚懸濁剤、経皮パッチ、含浸外傷用医薬材料でもよい、請求項
１２に記載の皮膚および経皮的使用のための製剤。 - 【請求項１４】 封入したニフルム酸を含有し、うがい剤、歯肉用液剤、口
粘膜懸濁剤、口粘膜滴剤、口粘膜ゲル剤、歯肉用ゲル剤、口粘膜液剤、口内洗浄
剤でもよい、請求項１２に記載の経口的使用のための製剤。 - 【請求項１５】 封入したニフルム酸を含有し、眼用クリーム剤、眼用軟膏
剤、眼用ゲル剤、点眼液剤、点眼懸濁剤、点眼除放性剤でもよい、請求項１２に
記載の眼用使用のための製剤。 - 【請求項１６】 封入したニフルム酸を含有し、耳用クリーム剤、耳用ゲル
剤、耳用軟膏剤、点耳液剤、点耳懸濁剤、点耳乳剤、耳タンポンでもよい、請求
項１２に記載の耳用使用のための製剤。 - 【請求項１７】 請求項１に記載のリポソーム生成物、および封入したニフ
ルム酸を含有する、請求項１２、１３、１４、１５、１６に記載の製剤。
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