JP2002533299A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】一般式I
【化1】
または一般式II
【化2】
の環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物の合成方法であって、
ここでLはリンカー単位であり、該環状ペプチドを固体支持体
【化3】
に連結し、ここで該環は単環、二環または多環であり、1から15個のモノマーを含み、該方法は:
a)該ペプチドまたはペプチド模倣化合物のフレキシビリティを可逆的N置換によって、またはシス−アミド結合代用物を用いてシスアミド結合配座を強制することによって誘導して、環化を促進する工程、および必要ならば
b)該環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物を環縮小反応に供する工程を包含する、方法。
【請求項2】前記環が1から10個のモノマーを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】前記環が1から5個のモノマーを含む、請求項2に記載の方法。
【請求項4】前記環が単環である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】前記環が二環である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】前記環が2つより多い環を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】前記化合物が一般式IIの化合物であり、そして前記リンカーLが骨格窒素に、あるいは前記モノマーの側鎖中の原子に接続してる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】溶液中で行われる請求項1から6のいずれか一項に記載の方法であって、以下:
a)一般式III
【化4】
の直鎖状ペプチドを調製する工程であって、
ここでPは1から15モノマーの直鎖状ペプチドであり;
A1は可逆または不可逆のいずれかの、ペプチド骨格上の1つ以上のN置換基であり、あるいは骨格のシス配座を強制する化学的部分であり、
A2は原子の共有結合基であり、環縮小して所望の置換環状ペプチドとなる前に大きい初期環状ペプチドを形成するための反応性官能基を含む、工程;
b)C末端を活性化して一般式IV:
【化5】
の環状ペプチドを形成する工程;
c)一般式IVのペプチドを環縮小反応(これは自発的に生じ得る)によって再配置して、一般式V:
【化6】
の環状ペプチドを形成する工程;および必要に応じて
d)一般式Vの環状ペプチドを脱保護反応に供して基A1およびA2を除去し、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程
を包含する、方法。
【請求項9】Pが1から10モノマーの直鎖状ペプチドである、請求項8に記載の方法。
【請求項10】Pが1から5モノマーの直鎖状ペプチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項11】A1および/またはA2がペプチドに接続したまま残る、請求項8または10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】A1および/またはA2が次に固体支持体に連結し、誘導体化されるか、あるいは他の環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物と連結する、請求項11に記載の方法。
【請求項13】A1が可逆的N置換基である、請求項8から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】A1が2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル、2−ヒドロキシベンジルまたは2−ヒドロキシ−6−ニトロベンジル置換基である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】A2が自発的環縮小によって除去される、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】A2が求核基を含み、該求核基がC末端と迅速に反応して大きい初期環を形成し、これが次に自発的に、あるいは加熱またはさらなる化学的処理のいずれかによって、縮小する、請求項8から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】A2がチオールまたはヒドロキシルである、請求項16に記載の方法。
【請求項18】A2が不可逆的置換基であり、環縮小の後に除去されるか、あるいいは環縮小の際に自発的に除去される、請求項8から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】A2が一般式(a):
【化7】
の化合物であり、ここで該環は
(a)必要に応じて、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み;
(b)5から7原子であり;
(c)各々XH、Z、およびYで置換される3つの炭素原子を含み;そして
(d)さらに、基R3およびR4で置換されており、ここで該化合物は5員環であるか、あるいは基R3、R4、およびR5で置換されており、ここで該化合物は6員環であるか、あるいはさらに基R3、R4、R5およびR6で置換されており、ここで該化合物は7員環であり、
ここで
Xは、酸素、硫黄、CH2O−、またはCH2S−であり;
Yは、電子吸引性基であり;
Zは炭素−窒素共有結合の形成を可能とする任意の基であり;そして
R3、R4およびR5は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、XHまたはYであるか、あるいは固体支持体に対する共有結合であり、そして
ここで、R3およびR4またはR4およびR5は必要に応じて該環と共に5員、6員、または7員の環を形成し得る、請求項8から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】以下の構造:
【化8】
の環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物の固相合成方法であって、
ここでLはリンカー単位であり、該環状ペプチドを固体支持体
【化9】
に連結し、ここで該方法は:
a)リンカーLを介して固体支持体に結合した一般式VI:
【化10】
の直鎖状ペプチドの合成であって、ここで
Pは1から15モノマーの直鎖状ペプチドであり、そして
A1は可逆または不可逆のいずれかの、ペプチド骨格上の1つ以上のN置換基であるか、あるいは骨格のシス配座を強制する化学的部分であり、そして
Lは該ペプチドの任意の原子と該固体支持体との間のリンカーである、工程;および
b)以下のいずれか
(i)該ペプチドを環化および付随する固体支持体からの切断に供して、一般式VII、
【化11】
の環状ペプチドを得、次いで、A1を選択的に除去または誘導体化して、必要であれば次に、該ペプチドの側鎖を脱保護し、そしてA1を除去して、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程;あるいは
(ii)該ペプチドを環化して、一般式VIII
【化12】
の第2固体支持体結合環状ペプチドを得、そして一般式VIIIの該化合物をA1の除去および任意のペプチド側鎖保護基の除去、および固体支持体からの切断に供して、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程
を包含する、方法。
【請求項21】前記リンカーLが骨格窒素または前記モノマーの側鎖中の原子に接続する、請求項20に記載の方法。
【請求項22】前記環が単環である、請求項20または21に記載の方法。
【請求項23】前記環が二環である、請求項20または21に記載の方法。
【請求項24】前記環が2つより多い環を含む、請求項20または21に記載の方法。
【請求項25】ペプチドの側鎖の脱保護、A1の除去および固体支持体からの切断が別々に行われる、請求項20から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】ペプチドの側鎖の脱保護、A1の除去および樹脂からの切断が同時に行われる、請求項20から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】環状ペプチドの固相合成の方法であって:
a)一般式IX:
【化13】
の直鎖状樹脂結合ペプチドを調製する工程であって、
ここでPは1から15モノマーの直鎖状ペプチドであり;
A2は原子の共有結合基であり、環縮小して所望の置換環状ペプチドとなる前に大きい初期環状ペプチドを形成するための反応性官能基を含み;
Lは該ペプチドの任意の原子と該固体支持体との間のリンカーである、工程;および
b)一般式IXの該ペプチドを環化および付随する樹脂からの切断に供して、一般式I:
【化14】
の環状ペプチドを得る工程;
c)該環状ペプチドXを環縮小(これは自発的に生じ得る)させて、一般式XI:
【化15】
の第2の環状ペプチドを得る工程、および
d)基A2を誘導体化するか、あるいはA2を除去して、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程、を包含する方法。
【請求項28】一般式IXの直鎖状樹脂結合ペプチドが初期環化および環縮小に固体支持体上で供されて、一般式XII
【化16】
の固体支持体結合環状ペプチドを得、そして
(i)固体支持体から切断してA2−置換環状ペプチドを得るか、あるいは
(ii)脱保護および固体支持体からの切断により、一般式Iの環状ペプチドを得る、請求項27に記載の方法。
【請求項29】A2が固相または溶液中で誘導体化される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】ペプチドの側鎖脱保護、A2の除去および樹脂からの切断が別々に行われる、請求項28または29に記載の方法。
【請求項31】ペプチドの側鎖脱保護、A2の除去および固体支持体からの切断が同時に行われる、請求項28または29に記載の方法。
【請求項32】環状ペプチドの固相合成の方法であって:
a)一般式XIII
【化17】
の直鎖状固体支持体結合ペプチドの合成工程であって、
ここでPは1から15モノマーの直鎖状ペプチドであり;
A1は可逆または不可逆のいずれかの、ペプチド骨格上の1つ以上のN置換基であるか、あるいは骨格のシス配座を強制する化学的部分であり、そして
A2は原子の共有結合基であり、環縮小して所望の置換環状ペプチドとなる前に大きい初期環状ペプチドを形成するための反応性官能基を含み;
Lは該ペプチドの任意の原子と該固体支持体との間のリンカーである、工程、および
b)一般式XIIIのペプチドを環化および付随する固体支持体からの切断に供して、一般式XIV
【化18】
の環状ペプチドを得る工程、
c)一般式XIVの環状ペプチドを環縮小(これは自発的であり得る)に供する工程、
d)基A1およびA2を切断させて、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程、を包含する方法。
【請求項33】環状ペプチドの固相合成の方法であって:
a)一般式XIIIの直鎖状固体支持体結合ペプチドの合成工程;
b)直鎖状ペプチドを固体支持体上で環化に供して、一般式XV
【化19】
の環状ペプチドを得る工程、
c)該環状ペプチドを環縮小(これは自発的に生じ得る)に供して、一般式XVI
【化20】
の環状ペプチドを得る工程、および以下のいずれか
d)基A1およびA2を切断する工程であって、他方、該ペプチドは固体支持体に結合しており、一般式II
【化21】
の樹脂結合環状ペプチドを得る工程、あるいは
e)該環状ペプチドを脱保護および付随する固体支持体からの切断に供して、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程を包含する、方法。
【請求項34】前記ペプチドの側鎖脱保護、A1の除去および固体支持体からの切断が別々に行われる、請求項33に記載の方法。
【請求項35】前記ペプチドの側鎖脱保護、A1の除去および固体支持体からの切断が同時に行われる、請求項33に記載の方法。
【請求項36】1つ以上のモノマーが側鎖保護基を有する、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】シクロ[Tyr−Arg−D−Phe Gly]。
【請求項38】シクロ[Tyr−Arg−Phe−Gly]。
【請求項39】シクロ[Tyr−Arg−D−Phe Gly]および/またはシクロ[Tyr−Arg−Phe−Gly]を、薬学的に受容可能なキャリアと共に含む、組成物。
【請求項40】請求項37または請求項38の化合物の医薬中での使用。
【請求項41】疼痛の処置のための医薬の製造における請求項37または請求項38の化合物の使用。
【請求項1】一般式I
【化1】
または一般式II
【化2】
の環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物の合成方法であって、
ここでLはリンカー単位であり、該環状ペプチドを固体支持体
【化3】
に連結し、ここで該環は単環、二環または多環であり、1から15個のモノマーを含み、該方法は:
a)該ペプチドまたはペプチド模倣化合物のフレキシビリティを可逆的N置換によって、またはシス−アミド結合代用物を用いてシスアミド結合配座を強制することによって誘導して、環化を促進する工程、および必要ならば
b)該環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物を環縮小反応に供する工程を包含する、方法。
【請求項2】前記環が1から10個のモノマーを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】前記環が1から5個のモノマーを含む、請求項2に記載の方法。
【請求項4】前記環が単環である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】前記環が二環である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】前記環が2つより多い環を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】前記化合物が一般式IIの化合物であり、そして前記リンカーLが骨格窒素に、あるいは前記モノマーの側鎖中の原子に接続してる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】溶液中で行われる請求項1から6のいずれか一項に記載の方法であって、以下:
a)一般式III
【化4】
の直鎖状ペプチドを調製する工程であって、
ここでPは1から15モノマーの直鎖状ペプチドであり;
A1は可逆または不可逆のいずれかの、ペプチド骨格上の1つ以上のN置換基であり、あるいは骨格のシス配座を強制する化学的部分であり、
A2は原子の共有結合基であり、環縮小して所望の置換環状ペプチドとなる前に大きい初期環状ペプチドを形成するための反応性官能基を含む、工程;
b)C末端を活性化して一般式IV:
【化5】
の環状ペプチドを形成する工程;
c)一般式IVのペプチドを環縮小反応(これは自発的に生じ得る)によって再配置して、一般式V:
【化6】
の環状ペプチドを形成する工程;および必要に応じて
d)一般式Vの環状ペプチドを脱保護反応に供して基A1およびA2を除去し、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程
を包含する、方法。
【請求項9】Pが1から10モノマーの直鎖状ペプチドである、請求項8に記載の方法。
【請求項10】Pが1から5モノマーの直鎖状ペプチドである、請求項9に記載の方法。
【請求項11】A1および/またはA2がペプチドに接続したまま残る、請求項8または10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】A1および/またはA2が次に固体支持体に連結し、誘導体化されるか、あるいは他の環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物と連結する、請求項11に記載の方法。
【請求項13】A1が可逆的N置換基である、請求項8から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】A1が2−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル、2−ヒドロキシベンジルまたは2−ヒドロキシ−6−ニトロベンジル置換基である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】A2が自発的環縮小によって除去される、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】A2が求核基を含み、該求核基がC末端と迅速に反応して大きい初期環を形成し、これが次に自発的に、あるいは加熱またはさらなる化学的処理のいずれかによって、縮小する、請求項8から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】A2がチオールまたはヒドロキシルである、請求項16に記載の方法。
【請求項18】A2が不可逆的置換基であり、環縮小の後に除去されるか、あるいいは環縮小の際に自発的に除去される、請求項8から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】A2が一般式(a):
【化7】
の化合物であり、ここで該環は
(a)必要に応じて、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み;
(b)5から7原子であり;
(c)各々XH、Z、およびYで置換される3つの炭素原子を含み;そして
(d)さらに、基R3およびR4で置換されており、ここで該化合物は5員環であるか、あるいは基R3、R4、およびR5で置換されており、ここで該化合物は6員環であるか、あるいはさらに基R3、R4、R5およびR6で置換されており、ここで該化合物は7員環であり、
ここで
Xは、酸素、硫黄、CH2O−、またはCH2S−であり;
Yは、電子吸引性基であり;
Zは炭素−窒素共有結合の形成を可能とする任意の基であり;そして
R3、R4およびR5は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、XHまたはYであるか、あるいは固体支持体に対する共有結合であり、そして
ここで、R3およびR4またはR4およびR5は必要に応じて該環と共に5員、6員、または7員の環を形成し得る、請求項8から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】以下の構造:
【化8】
の環状ペプチドまたはペプチド模倣化合物の固相合成方法であって、
ここでLはリンカー単位であり、該環状ペプチドを固体支持体
【化9】
に連結し、ここで該方法は:
a)リンカーLを介して固体支持体に結合した一般式VI:
【化10】
の直鎖状ペプチドの合成であって、ここで
Pは1から15モノマーの直鎖状ペプチドであり、そして
A1は可逆または不可逆のいずれかの、ペプチド骨格上の1つ以上のN置換基であるか、あるいは骨格のシス配座を強制する化学的部分であり、そして
Lは該ペプチドの任意の原子と該固体支持体との間のリンカーである、工程;および
b)以下のいずれか
(i)該ペプチドを環化および付随する固体支持体からの切断に供して、一般式VII、
【化11】
の環状ペプチドを得、次いで、A1を選択的に除去または誘導体化して、必要であれば次に、該ペプチドの側鎖を脱保護し、そしてA1を除去して、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程;あるいは
(ii)該ペプチドを環化して、一般式VIII
【化12】
の第2固体支持体結合環状ペプチドを得、そして一般式VIIIの該化合物をA1の除去および任意のペプチド側鎖保護基の除去、および固体支持体からの切断に供して、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程
を包含する、方法。
【請求項21】前記リンカーLが骨格窒素または前記モノマーの側鎖中の原子に接続する、請求項20に記載の方法。
【請求項22】前記環が単環である、請求項20または21に記載の方法。
【請求項23】前記環が二環である、請求項20または21に記載の方法。
【請求項24】前記環が2つより多い環を含む、請求項20または21に記載の方法。
【請求項25】ペプチドの側鎖の脱保護、A1の除去および固体支持体からの切断が別々に行われる、請求項20から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】ペプチドの側鎖の脱保護、A1の除去および樹脂からの切断が同時に行われる、請求項20から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】環状ペプチドの固相合成の方法であって:
a)一般式IX:
【化13】
の直鎖状樹脂結合ペプチドを調製する工程であって、
ここでPは1から15モノマーの直鎖状ペプチドであり;
A2は原子の共有結合基であり、環縮小して所望の置換環状ペプチドとなる前に大きい初期環状ペプチドを形成するための反応性官能基を含み;
Lは該ペプチドの任意の原子と該固体支持体との間のリンカーである、工程;および
b)一般式IXの該ペプチドを環化および付随する樹脂からの切断に供して、一般式I:
【化14】
の環状ペプチドを得る工程;
c)該環状ペプチドXを環縮小(これは自発的に生じ得る)させて、一般式XI:
【化15】
の第2の環状ペプチドを得る工程、および
d)基A2を誘導体化するか、あるいはA2を除去して、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程、を包含する方法。
【請求項28】一般式IXの直鎖状樹脂結合ペプチドが初期環化および環縮小に固体支持体上で供されて、一般式XII
【化16】
の固体支持体結合環状ペプチドを得、そして
(i)固体支持体から切断してA2−置換環状ペプチドを得るか、あるいは
(ii)脱保護および固体支持体からの切断により、一般式Iの環状ペプチドを得る、請求項27に記載の方法。
【請求項29】A2が固相または溶液中で誘導体化される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】ペプチドの側鎖脱保護、A2の除去および樹脂からの切断が別々に行われる、請求項28または29に記載の方法。
【請求項31】ペプチドの側鎖脱保護、A2の除去および固体支持体からの切断が同時に行われる、請求項28または29に記載の方法。
【請求項32】環状ペプチドの固相合成の方法であって:
a)一般式XIII
【化17】
の直鎖状固体支持体結合ペプチドの合成工程であって、
ここでPは1から15モノマーの直鎖状ペプチドであり;
A1は可逆または不可逆のいずれかの、ペプチド骨格上の1つ以上のN置換基であるか、あるいは骨格のシス配座を強制する化学的部分であり、そして
A2は原子の共有結合基であり、環縮小して所望の置換環状ペプチドとなる前に大きい初期環状ペプチドを形成するための反応性官能基を含み;
Lは該ペプチドの任意の原子と該固体支持体との間のリンカーである、工程、および
b)一般式XIIIのペプチドを環化および付随する固体支持体からの切断に供して、一般式XIV
【化18】
の環状ペプチドを得る工程、
c)一般式XIVの環状ペプチドを環縮小(これは自発的であり得る)に供する工程、
d)基A1およびA2を切断させて、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程、を包含する方法。
【請求項33】環状ペプチドの固相合成の方法であって:
a)一般式XIIIの直鎖状固体支持体結合ペプチドの合成工程;
b)直鎖状ペプチドを固体支持体上で環化に供して、一般式XV
【化19】
の環状ペプチドを得る工程、
c)該環状ペプチドを環縮小(これは自発的に生じ得る)に供して、一般式XVI
【化20】
の環状ペプチドを得る工程、および以下のいずれか
d)基A1およびA2を切断する工程であって、他方、該ペプチドは固体支持体に結合しており、一般式II
【化21】
の樹脂結合環状ペプチドを得る工程、あるいは
e)該環状ペプチドを脱保護および付随する固体支持体からの切断に供して、一般式Iの所望の環状ペプチドを得る工程を包含する、方法。
【請求項34】前記ペプチドの側鎖脱保護、A1の除去および固体支持体からの切断が別々に行われる、請求項33に記載の方法。
【請求項35】前記ペプチドの側鎖脱保護、A1の除去および固体支持体からの切断が同時に行われる、請求項33に記載の方法。
【請求項36】1つ以上のモノマーが側鎖保護基を有する、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】シクロ[Tyr−Arg−D−Phe Gly]。
【請求項38】シクロ[Tyr−Arg−Phe−Gly]。
【請求項39】シクロ[Tyr−Arg−D−Phe Gly]および/またはシクロ[Tyr−Arg−Phe−Gly]を、薬学的に受容可能なキャリアと共に含む、組成物。
【請求項40】請求項37または請求項38の化合物の医薬中での使用。
【請求項41】疼痛の処置のための医薬の製造における請求項37または請求項38の化合物の使用。
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