JP2002533168A - 血液に関連する透析および処理 - Google Patents

血液に関連する透析および処理

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チャン，グレース，スゼ，マン
ファラムス，エリー
リー，ジェイソン，イアン，キエン，フアト
ネイル，チェニチェリ，ハールハラン
ロエス，フィリップ，ジョン
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グラディポア リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 （a） 第1の溶媒流内に被験者から得た血液または血漿を入れ、該第1の溶媒流は、第2の溶媒流とは電気泳動膜により隔てられており、（ｂ） 上記2つの溶媒流の間に電位を負荷し、これにより、代謝性混入物は血液または血漿から膜を通過して第2の溶媒流内に移動し、一方、血液または血漿の細胞性および生体分子成分は実質的に第1のサンプル流に残るか、または膜に入った場合であっても第2の溶媒流への侵入を実質的に阻止され、（ｃ） 場合によっては、周期的に該電位を止めて逆にし、膜内に侵入した血液または血漿の細胞性および生体分子成分が第1の溶媒流内へと逆向きに移動するようにし、（ｄ） 第1の溶媒流中の血液または血漿から、所望の量の代謝性混入物が除去できるまで、ステップ（ｂ）、および利用する場合にはステップ（ｃ）を持続させ、そして、（e） 第1の溶媒流中の処理済みの血液または血漿を被験者に戻すことを含む、代謝性混入物を除去、またはその濃度を低減するための被験者の血液または血漿を処理する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明は、不要な成分を除去、またはその濃度を低減するための血液もしくは
血漿の処理または加工に適切な方法、特に、腎臓透析に適用可能な透析方法に関
する。
【０００２】従来技術 健常者においては、腎臓は血液循環から過剰な水分、塩、および小さなタンパ
ク質を除去する機能を果たしている。腎臓で除去される窒素性老廃物には、過剰
な食餌性窒素の最終代謝産物である尿素、筋肉の活動の際に生成されるクレアチ
ニン、およびヌクレオチド代謝の最終生成物である尿酸が含まれる。現在の腎臓
透析技術は、平衡/拡散の原理および膜にかかる圧力に基づいて、慢性または急
性腎不全を患っている患者の血流から窒素性老廃物、塩、および過剰な水分を除
去する。このためには、2〜３時間の透析治療が週に3、4回必要である。用いら
れる透析膜の生体適合性が最適ではないこと、現在の透析技術ではリン酸などの
ある種の溶質の除去が不十分であること、およびβ-2ミクログロブリンなどの低
分子量タンパク質をあまり除去できないことなど、現在の透析技術には大きな欠
陥がある。GradiFlow技術またはその改良法を用いて、腎代償療法を目的として
血液透析を行うことができ、これにより上述の従来の透析の欠陥に対して対処す
る。血液透析チャンバーに電位を負荷して、電荷を帯びた溶質（例えば、リン酸
イオンおよびタンパク質）、ならびに電荷を帯びた窒素性老廃物および他の塩イ
オン（例えば、ナトリウム、カリウム、塩素など）の除去を促進することなどに
より、上述の欠陥に対して対処することが可能である。GradiFlow技術の実証さ
れたタンパク質分離能力は、特定のタンパク質を介して起こる疾患症状の治療を
目的として血液または血漿循環から特定のタンパク質を除去するために適用でき
る。このような疾病状態の例としては、慢性関節リウマチおよび他の多くの自己
抗体介在性の自己免疫疾患が挙げられ、これらは、自己抗体または他の疾患関連
タンパク質を患者の血液循環から選択的に除去することにより治療可能である。
【０００３】 本発明者らは、血液または血漿のいずれかから、溶質、代謝産物、およびタン
パク質を選択的に除去するのに使用できるGradiFlow技術（AU601040）に基づく
装置を開発した。該装置は、現在の透析機器に付加するモジュールとして用いて
もよく、または、従来の透析治療を適用した後に代謝産物およびタンパク質を除
去するための特別な治療手段として、透析患者の血液をろ過するために用いる独
立型の装置として使用することができる。
【０００４】 Gradiflowの主要な利点の一つは、その脱塩能力である。本発明のシステムで
は、この脱塩能力は、2つの制御膜(restriction membranes)に挟まれたチャンバ
ー内に所望の高分子を保持することにより達成される。Gradiflowは実質的に再
構成できるので、成分混合物の透析が可能である。
【０００５】 全世界では、80万人が、腎臓がそのなすべき役割を果たさないという慢性腎不
全を患っている。医学的に、透析は、腎不全による毒性老廃物を体内から排除す
る治療である。透析にはa）血液透析、および、b)腹膜透析という2種類のものが
ある。
【０００６】 血液透析は通常、透析センターで実施され、この処置には4時間の透析が週に3
回必要である。このことは、明らかに患者の生活の質（QOL）を害し、また、患
者の一般社会に対する生産性をも害する。現在の技術は、身体からの血液を、プ
ラスティックの毛細管からなるフィルターへの別経路を通すことが必要である。
血液は、老廃生成物が血液から拡散してその微細な毛細管からなる膜を通過する
時に精製される。血液はその後、腕部から体内に戻される。このシステムの主要
な利点は、患者の訓練が不要であることである。主要な欠点は、透析移植片の不
全がよく起こることであり、処置のためにセンターへの届け出が必要なために患
者の自由が一部侵害されるということである。
【０００７】 腹膜透析においては、自己の体内の膜をフィルターとして利用して毒物を除去
するために体液を腹部に流入および流出させて腎臓の代わりとする。このシステ
ムには、自宅で実施できることを含む大きな利点がいくつかある。しかしながら
、この家庭内での使用は、注意を要する技術を必要とし、さらに腹膜炎および膜
不全という不利な点がある。
【０００８】Gradiflow技術 Gradiflowは、膜を横切るように電荷を与えるとポリアクリルアミド膜にかか
るタンジェンシャルフローを利用する、高分子分離のための独特の分離用電気泳
動技術である。Gradiflowシステムの一般的な設計は、自然条件に近い条件下で
のタンパク質および他の高分子の精製を容易にする。その結果、より高い収量お
よび優れた回収率が得られる。
【０００９】 本質的に、Gradiflow技術は、電荷および/または分子量により高分子の分離が
可能な、特別な技術で作られたグリッドとガスケットからなるシステム内に装備
した３つの膜からなるカートリッジに集約される。該システムはまた、濃縮およ
び脱塩/透析が同時に実施可能である。該システムの多様な性質により、かかる
技術を、他の多くの領域、特に腎不全様の状況における血液の透析のための治療
に利用することが可能である。Gradiflow装置の構成は、利用が容易で、かつ、
透析の質の高いという2つの性能を有する、単純で持ち運びが可能な装置の作製
を可能にする。
【００１０】本発明の開示 第１の一般的な態様では、本発明は、血液もしくは血漿から不要な溶質および
高分子を除去するか、またはその濃度を低減させるための被験者からの血液もし
くは血漿の加工におけるGradiflowの使用である。
【００１１】 好ましい実施形態では、Gradiflowを、現在の透析方法の代替として、または
現在の腎臓透析の補助として腎臓透析に利用する。
【００１２】 第2の態様では、本発明は、代謝性混入物を除去、またはその濃度を低減する
ための被験者の血液または血漿の処理方法である。該方法は、 （a） 第1の溶媒流内に被験者からの血液または血漿を入れ、該第1の溶媒流は
、第2の溶媒流とは電気泳動膜により隔てられており、 （ｂ） 上記2つの溶媒流の間に電位を負荷し、これにより、代謝性混入物は血
液または血漿から膜を通過して第2の溶媒流内に移動し、一方、血液もしくは血
漿の細胞性および生体分子成分は実質的に第1のサンプル流に残るか、または膜
に侵入した場合であっても第2の溶媒流への侵入を実質的に阻止され、 （ｃ） 場合によっては、周期的に該電位を止めて逆にして、これにより、膜内
に侵入した血液または血漿の細胞性および生体分子成分全ては第1の溶媒流内へ
と逆向きに移動するが、第2の溶媒流に侵入した代謝性混入物は全て第1の溶媒流
に実質的に再侵入せず、 （ｄ） 第1の溶媒流中の血液または血漿から所望の量の代謝性混入物が除去さ
れるまで、ステップ（ｂ）、および利用する場合にはステップ（ｃ）を持続させ
、そして、 （e） 第1の溶媒流中の処理済みの血液または血漿を被験者に戻すこと、 を含む。
【００１３】 好ましい実施形態では、被験者は腎臓透析患者である。
【００１４】 血液または血漿を、被験者と第1の溶媒流との間を再循環させることが好まし
い。
【００１５】 本発明の第2の態様のさらに好ましい実施形態では、電気泳動膜は、代謝性混
入物の見かけの分子量に近い分子量カットオフを有する。しかし、膜は、適用に
応じて、あらゆる所望の分子量カットオフを有してよい。
【００１６】 好ましくは、代謝性混入物は、リン酸、尿素および尿酸などの窒素性老廃物、
またはβ-2ミクログロブリンおよび自己抗体を含む他の不要なタンパク質を含む
高分子である。
【００１７】 電気泳動膜は、約3〜1000kDaの範囲内の分子量カットオフを有することが好ま
しい。しかし、所望の処理方法に応じて他のサイズの膜を適用することも可能で
ある。所望する構成または有用な構成において、多くの異なった膜を用いること
も可能である。
【００１８】 該方法の際に適用される電位は、好ましくは、血液もしくは血漿中に存在する
細胞またはタンパク質に実質的に悪影響を及ぼさないことが好ましい。約100ボ
ルト以下の電位が適切であるということが分かっている。しかし、これ以外の電
圧を用いることもできる。
【００１９】 第3の態様では、本発明は腎臓透析の方法である。該方法は、患者の血液また
は血漿を血液透析した後に、該患者の血液または血漿を本発明の第2の態様の方
法に供することである。
【００２０】 従来の血液透析は、腎疾患患者の血液から特定の代謝性混入物を除去できない
ことがあり、そのために、これらの混入物が蓄積するが、本発明の第2の態様の
方法を用いる第2の処理方法は、これらの混入物を選択的に除去できる可能性を
有している。
【００２１】 好ましくは、該方法は、 （a） 患者の血液または血漿を血液透析し、 （ｂ） 血液透析した患者からの血液または血漿を第1の溶媒流内に入れ、該第1
の溶媒流は、第2の溶媒流と電気泳動膜により隔てられており、 （ｃ） 上記2つの溶媒流の間に電位を負荷し、これにより、代謝性混入物は血
液または血漿から膜を通過して第2の溶媒流内に移動するが、血液または血漿の
細胞性および生体分子成分は実質的に第1のサンプル流に残るか、または、膜に
侵入した場合は第2の溶媒流への侵入を実質的に阻止し、 （ｄ） 場合によっては、周期的に該電位を止めて逆にして、これにより、膜内
に侵入した血液または血漿の細胞性および生体分子成分の全ては第1の溶媒流内
へと逆向きに移動するが、第２の溶媒流に侵入した代謝性混入物はいずれも第1
の溶媒流に実質的に再侵入せず、 （e） 第1の溶媒流内の血液または血漿から、所望の量の代謝性混入物が除去ま
たは低減されるまで、ステップ（c）、および、利用する場合にはステップ（d）
を持続させ、そして、 （f） 第1の溶媒流内の処理済みの血液または血漿を患者に戻すこと、 を含む。
【００２２】 混入物は、リン酸またはβ-2ミクログロブリンまたは自己抗体などのタンパク
質でありうる。しかし、他の不要な代謝性混入物をこの方法で除去することも可
能である。
【００２３】 本明細書全文において、前後の文脈においてその他の意味を要求していない限
り、「含む」「含有する」という語は、記載の要素、数値もしくはステップ、ま
たは1群の他の要素、数値もしくはステップを含むことを意味するが、他の要素
、数値もしくはステップ、または1群の他の要素、数値もしくはステップを排除
する意味ではないと解されるべきである。
【００２４】 本発明がより明確に理解されるように、添付した図面を参照として、好ましい
形態を記載する。
【００２５】発明の実施の形態 本発明の適用例 受動拡散による尿素の除去水性溶液からの尿素除去の実施例 方法 1 mg/mLの尿素を食塩加リン酸バッファー液(PBS)中に溶解し、GradiFlow装置
の上流に入れた。氷で4℃に冷却したPBSバッファーをバッファー流中で再循環し
た。上流および下流はポンプを用いて20mL/minでGradiFlow装置を通過させ、サ
ンプルはその双方の流れから10分毎に採取した。この操作の間には電圧もしくは
電流をかけなかった。時間毎に採取したサンプルについて尿素含量をアッセイし
た。
【００２６】 結果 図1のデータは上流(黒四角)および下流(斜線入り四角)の尿素濃度を示してい
る。上流の尿素濃度は時間と共に減少し、一方下流の尿素濃度は増加した。この
結果は受動拡散によって水性溶液から尿素が除去されうることを示している。
【００２７】血漿からの尿素の除去 方法 未処理のヒト血漿、もしくは1mg/mLの尿素を添加したヒト血漿をGradiFlow装
置の上流に入れた。氷で4℃に冷却したPBSバッファーをバッファー流中で再循環
した。上流および下流はポンプを用いて20mL/minでGradiFlow装置を通過させ、
サンプルはその双方の流れから10分毎に採取した。この操作の間には電圧もしく
は電流をかけなかった。時間毎に採取したサンプルについて尿素含量をアッセイ
した。
【００２８】 結果 図2のデータは、この実験で未処理のヒト血漿を用いた場合の、上流 (黒菱形)
および下流 (斜線入り菱形)の内因性尿素濃度を示している。サンプルに外因性
の尿素を添加した場合の上流および下流の尿素濃度は赤四角およびピンクの三角
でそれぞれ示している。水性溶液について上記で示したことと同様に、上流の尿
素濃度は時間と共に減少し、一方下流の尿素濃度は増加した。この結果は受動拡
散によって血漿から尿素を除去することができることを示している。
【００２９】水性溶液からの尿素の除去に影響を及ぼす因子 方法 尿素を適切なバッファーに溶解し、GradiFlow装置のサンプル流中に入れ、Gra
diFlowのカートリッジは透析用の配置に設定した。循環バッファー流は尿素を溶
解した溶液と調和するように選択した。尿素の初濃度、バッファーのpH、塩濃度
、システムの温度、および負荷する電圧/電流は、各変数が尿素除去速度に及ぼ
す影響を測定するために系統的に変えた。尿素溶液はポンプで20mL/minでGradiF
low装置を通過させ、サンプルは通常は10分毎に採取した。時間毎に採取したサ
ンプルについて尿素含量をアッセイした。
【００３０】尿素除去に及ぼす電流の影響 1mg/mLの尿素をTrisホウ酸バッファーpH9.0に溶解し、上述のとおり、GradiFl
owを通過させて処理した。0から1.5アンペアの電流をシステムに流したが、尿素
除去速度に変化は見られず、このことは尿素除去速度が流す電流には影響されな
いことを示している。
【００３１】尿素の動態の電圧依存性 1mg/mLの尿素をTrisホウ酸バッファーpH9.0に溶解し、透析の配置に設定したG
radiFlowカートリッジのサンプル流中で循環させた。0から100ボルトの種々の電
圧をGradiFlowシステムに負荷した。電圧を変えてもサンプル流からの尿素の除
去速度に有意な変動はなかった。
【００３２】尿素除去のpH依存性 1mg/mLの尿素を、GABA/酢酸バッファーpH3、Hepes/イミダゾールバッファーpH
6.0、およびTris/ホウ酸バッファーpH9.0に溶解し、負荷電圧50VでGradiFlowを
通過させて処理した。バッファーのpHが変化しても尿素除去速度には有意差は認
められなかった。
【００３３】尿素除去に及ぼすNaCl濃度の影響 1mg/mLの尿素を0から150mMのNaClを含有する20mMリン酸バッファーに溶解し、
50kDaのカットオフ値の膜を用いて透析の配置で、GradiFlowを通過させて処理し
た。これらの実験では電圧はかけなかった。NaClの濃度を増加させてもGradiFlo
w機器中での尿素の拡散には影響がなかった。
【００３４】水性溶液からの尿素の除去に及ぼす膜の孔径の影響 1mg/mLの尿素をPBSに溶解し、分子量カットオフ値が3から75kDaの膜を用いてG
radiFlowで処理した。これらの実験中、10分毎にサンプルを採取し、これらによ
って描かれる曲線の傾斜によって尿素除去速度を求めた。図3は膜の分子量カッ
トオフ値と水性溶液からの尿素除去速度との相関性を示している。
【００３５】尿素の除去に及ぼす温度の影響 1mg/mLの尿素をPBSに溶解し、前述のとおりGradiFlow中で処理した。バッファ
ーの温度を4から37℃の間に維持し、尿素の除去を測定した。図4は、バッファー
の温度を高くすると尿素除去速度が増加することを示し、これは受動拡散現象と
一致している。
【００３６】尿素除去速度に及ぼす尿素濃度の影響 1から50mg/mLの濃度で、尿素をPBS中に溶解し、上述のとおりGradiFlowを通過
させて処理した。尿素除去速度はタイムコース実験から決定し、1分間に除去さ
れた尿素のユニット数で計算した。図5は尿素濃度の増加につれて尿素除去速度
が増加することを示し、これも受動拡散現象と一致している。
【００３７】電気的に行うクレアチニンの除去 クレアチニンの移動の実施例 100μg/mLのクレアチニンをGABA/酢酸バッファーpH3に溶解し、3kDaの制限膜
と50kDaの分離膜を備えたGradiFlow装置の上流に入れた。4℃に冷却したGABA/酢
酸バッファーをバッファー流中で再循環させた。逆極性(reverse polarity)を利
用してシステムに25Vの電圧をかけた。サンプルは上流および下流から5分毎に採
取し、これらのサンプル中のクレアチニン濃度を測定した。得られた結果はクレ
アチニンが上流から急速に除去されたことを示している。下流のクレアチニン濃
度の一過性の上昇は、クレアチニンが下流を経由して動くが3kDaの膜では保持さ
れないことを示している。従ってクレアチニンは制限膜を通過してバッファー流
中に動いたこととなる。
【００３８】 図6は、25VでクレアチニンがGradiFlow装置の上流から急速に除去されたこと
を示している。クレアチニンはGradiFlowの下流に入るが、3kDaの制限膜では保
持されず、そのため下流の濃度もまた急速に減少した。
【００３９】GradiFlowでのクレアチニン除去に影響する因子 方法 クレアチニンを適切なバッファーで溶解し、透析の配置に設定してGradiFlow
カートリッジを備えたGradiFlow装置のサンプル流中に入れた。循環バッファー
流はクレアチニンを溶解した溶液に調和するものを選択した。バッファーのpH、
塩濃度、システムの温度、および負荷する電圧/電流は、各変数がクレアチニン
除去速度に及ぼす影響を測定するために系統的に変えた。クレアチニン溶液はポ
ンプで20mL/minでGradiFlow装置を通過させ、サンプルは通常は5分毎に採取した
。時間毎に採取したサンプルについてクレアチニン含量をアッセイした。
【００４０】クレアチニン除去に及ぼすpHの影響 100μg/mLのクレアチニンを3から9の様々な pHでバッファー中に溶解し、20V
の電圧を用いてGradiFlowを通過させて処理した。クレアチニンのpKは10.4で、
このことはクレアチニンがpH10.4では電荷を持たず、そのpK値よりも低いpH条件
では正に荷電していることを示している。クレアチニンの除去はpH3のときに最
も急速で、バッファーのpHを9まで上げていくにつれて次第に遅くなることが観
察された。
【００４１】 図7はクレアチニン除去がpHに依存することを示し、低いpH条件では水性溶液
からクレアチニンがより急速に除去された。
【００４２】クレアチニン除去に及ぼす電圧の影響 100μg/mLのクレアチニンをGABA/酢酸バッファーpH3に溶解し、上述のとおりG
radiFlowで処理した。このシステムに0から100Vの電圧を負荷した。電圧を高く
するとサンプル流からのクレアチニンの除去が加速された。
【００４３】 図8はGradiFlowシステムの電圧を上げるとサンプル流からのクレアチニンの除
去が加速されることを示している。
【００４４】クレアチニンの除去に及ぼすNaClの影響 100μg/mLのクレアチニンをNaClを0から150mMの濃度で含有するGABA/酢酸バッ
ファーpH3に溶解した。NaClの添加はクレアチニン除去速度のわずかな増加をも
たらし、このことは溶液中に他の荷電を持つ分子が存在するとクレアチニン除去
に利用しうる電気的な力のレベルを減少させることを示唆している。
【００４５】クレアチニン除去に及ぼす膜の分子量カットオフ値の影響 100μg/mLのクレアチニンをGABA/酢酸バッファーpH3に溶解し、上述のとおりG
radiFlowで3から75kDaの種々の分子量カットオフ値を有する膜を用いて処理した
。得られた結果は、クレアチニンの動態が膜の分子量カットオフ値の影響を受け
、膜の孔径が大きくなるにつれてクレアチニン除去速度が次第に早くなった。
【００４６】 図9は膜の分子量カットオフ値が大きくなるとクレアチニン除去が次第に早く
行われるようになることを示している。
【００４７】クレアチニン除去速度に及ぼす温度の影響 100μg/mLのクレアチニンをGABA/酢酸バッファーに溶解し、上述のとおりGrad
iFlowで処理した。循環しているGABA/酢酸バッファーの温度を4から37℃の温度
に維持してクレアチニン除去速度に及ぼす温度の影響を調べた。バッファーの温
度の上昇につれてクレアチニン除去速度も増加することが観察された。
【００４８】血漿からのクレアチニンの除去 正常ヒト血漿をクレアチニンが100μg/mL含まれるようにし、その血漿を10お
よび20Vの電圧を用いてGradiFlowで処理した。図10はこれらの条件下でクレアチ
ニンがヒト血漿からうまく除去されたことを示している。
【００４９】電気的に行う尿酸の除去 尿酸除去のデモンストレーション 300μg/mLの尿酸をHepesイミダゾールバッファーpH7.26中に溶解し、GradiFlo
w機器の上流の中に入れた。4℃に冷却したHepesイミダゾールバッファーをGradi
Flow装置のバッファー流中で再循環させた。用いた膜カートリッジには3kDaの制
限膜および50kDAの分離膜を備えた。GradiFlow機器を15Vの電圧を用いて作動さ
せた場合には尿酸は上流から除去されることが見出された。尿酸は一過性に下流
に蓄積し、次いでそこからバッファー流中へと除去されることが見出された。
【００５０】 図11は尿酸が上流から急速に除去されて下流を通過してバッファー流に到達し
たことを示している。
【００５１】尿酸の除去に影響を及ぼす因子 方法 尿酸を適切なバッファー中に溶解し、GradiFlow装置のサンプル流中に入れ、G
radiFlowのカートリッジは透析用の配置とした。循環バッファー流は尿酸を溶解
した溶液と調和するように選択した。膜の孔径、塩濃度、システムの温度、およ
びかける電圧/電流は、各変数が尿酸除去速度に及ぼす影響を測定するために系
統的に変えた。尿酸溶液はポンプで20mL/minでGradiFlow装置を通過させ、サン
プルは通常は5分毎に採取した。時間毎に採取したサンプルについて尿酸含量を
アッセイした。
【００５２】尿酸除去に及ぼす電圧の影響 300μg/mLの尿酸を含有するHepes/イミダゾールバッファーを0から100Vの電圧
を用いてGradiFlowで処理した。電圧を上げるほど尿酸除去が早くなることが観
察された。
【００５３】 図12は電圧の上昇がHepes/イミダゾールバッファーからの尿酸のより急速な除
去をもたらすことを示している。
【００５４】尿酸除去に及ぼす膜の孔径の影響 300μg/mLの尿酸を含有するHepes/イミダゾールバッファーを10Vの電圧を用い
て上述のとおりGradiFlowで処理した。GradiFlowカートリッジに用いた膜の分子
量カットオフ値は3から75kDaの間で変化させた。膜の分子量カットオフ値が大き
くなるにつれて尿酸がGradiFlowサンプル流からより急速に除去されることが観
察された。
【００５５】 図13はGradiFlow膜の分子量カットオフ値の増大がサンプル流からの尿酸のよ
り急速な除去をもたらしたことを示している。
【００５６】尿酸除去に及ぼすNaClの影響 300μg/mLの尿酸を含有するHepes/イミダゾールバッファーを25kDaのカットオ
フ値の膜を用い、10Vの電圧でGradiFlowで処理した。NaClはサンプル中およびバ
ッファー流中に0から150mMの濃度で含有させた。バッファー流に添加するNaClの
濃度を増加させると尿酸除去速度が次第に減少する。
【００５７】 図14はNaClの添加が用量依存性の尿酸除去速度の減少を起こしたことを示して
いる。
【００５８】尿酸除去速度に及ぼす温度の影響 300μg/mLの尿酸を含有するHepes/イミダゾールバッファーを25kDaの膜および
10Vの電圧を用いて上述のとおりGradiFlowで処理した。再循環バッファーは4か
ら37℃の温度に維持した。温度が上昇するにつれて尿酸除去速度の増加が認めら
れた。
【００５９】 図15はバッファーの温度の上昇が尿酸のより早い除去をもたらしたことを示し
ている。
【００６０】血漿からの尿酸の除去 正常ヒト血漿を尿酸含量300μg/mLに調製し、この処理した血漿を25kDaの膜、
PBSバッファー、および10から30Vの電圧を用いて前述のとおりGradiFlowで処理
した。図16は尿酸がヒト血漿から容易に電圧依存的に除去されたことを示してい
る。
【００６１】電気的に行うリン酸イオンの除去 リン酸イオンが除去できないことは現在の腎透析の技術の重大な欠点の１つで
ある。GradiFlowの水性溶液を急速に脱塩/透析する能力は、GradiFlow技術を血
液から急速なリン酸イオン除去に適用しうることを示唆するものである。GradiF
lowシステムは水性溶液および血漿の双方からリン酸イオンを急速に除去するこ
とが見出された。
【００６２】水性溶液からのリン酸イオンの除去の実施例 100μg/mLのリン酸ナトリウムをHepes/イミダゾールバッファーに溶解し、Gra
diFlow装置の上流に入れた。Hepes/イミダゾールバッファーpH7.2をGradiFlow機
器の下流およびバッファー流中に入れた。用いた膜カートリッジには3kDaの制限
膜と10kDaの分離膜を装備した。0から50Vの電圧をかけ、時間の変化に対するリ
ン酸イオン濃度の変化をモニターした。電圧を負荷するとリン酸イオンは上流を
出て下流に入ることが見出された。下流のリン酸イオンの量も急速に減少し、こ
のことはリン酸イオンが下流から出て再循環しているバッファー流中に入り、継
続的に陽極側に移動することを示している。リン酸イオン除去速度も負荷した電
圧に依存することが観察された。
【００６３】 図17はリン酸イオンが上流から下流を経由してバッファー流中に電圧依存的に
移動することを示している。
【００６４】血漿からのリン酸イオンの除去 未処理のヒト血漿、もしくは0.1mg/mLのリン酸塩を含有する血漿をGradiFlow
で処理した。膜カートリッジは10kDaの制限膜および分離膜、Hepes/イミダゾー
ルバッファーpH7.2、および50Vの電圧を用い、透析用の配置に設定した。血漿の
サンプルを5分毎に採取し、リン酸イオン含量をアッセイした。図18に示した結
果はヒト血漿からのリン酸イオンの急速な除去を示している。
【００６５】血漿および全血からのタンパク質の除去 一般的タンパク質除去(ヒト血清アルブミン(HSA)を例として用いる) 患者の循環血液中から疾病に関連するタンパク質を排除する能力は、GradiFlo
wシステムの全血からタンパク質を除去する能力に依存している。アルブミンを
本発明の処理を実際に示すための標的血液タンパク質として選択した。しかし実
際には自己抗体(典型的にはIgGもしくはIgMのクラスのもの)のようなタンパク質
が、全血もしくは血漿から除去する標的となろう。この現象を実際に示すために
、全血をGradiFlow装置の上流で循環させ、PBSバッファーを下流およびバッファ
ータンクの中に入れ、これを4℃もしくは室温に維持した。GradiFlowシステムに
50もしくは100Vの電圧をかけた。下流のサンプルを採取し、4-20% ポリアクリル
アミドゲル上でnative PAGEで分析した。図19は多量の血液をGradiFlowを通過さ
せた後にアルブミン(血液中で最も豊富に存在するタンパク質)が容易に除去され
ること、ならびに除去されるタンパク質の量はGradiFlowシステムの温度および
負荷する電圧に依存することを示している。
【００６６】β2-ミクログロブリンの除去 β2-ミクログロブリンはMHCクラスI分子の正常な1構成成分であり、全ての有
核細胞の表面に認められる。このタンパク質は感染などの免疫学的症状の出現の
際には血液循環中にしばしば放出される。正常血漿は非常に低い濃度のβ2-ミク
ログロブリンを含んでおり、それは3μg/mLのオーダーである。腎透析を行って
いる患者ではこの濃度は上昇しているが、その第1の理由は透析を行っている際
に起こる感染の頻度の増加のためであり、第2には従来の腎透析技術がこのタン
パク質を除去する能力が低いためである。従来の腎置換療法がβ2-ミクログロブ
リンを除去できないことの結果として、腎透析患者の血液循環中ではこのタンパ
ク質の濃度が上昇する。β2ミクログロブリンの蓄積による主たる結果は、腎透
析患者の骨およびその他の組織中でのβ2-ミクログロブリンアミロイド原線維の
出現であり、それは骨の構造および骨髄機能に影響を及ぼす。
【００６７】 本発明者らは、GradiFlowの正常ヒト血漿からβ2-ミクログロブリンを除去す
る能力について試験した。40mLの血漿をTris/ホウ酸バッファーpH9で1:1に希釈
し、3kDaの制限膜および25kDaの分離膜を用いてGradiFlowで処理した。循環バッ
ファーを4℃に維持しつつ、このシステムに負荷しうる最大電圧である250Vをか
けた。下流の280nmの吸光度を30分毎に測定し、下流のβ2-ミクログロブリン含
量は、1時間毎に採取したサンプルをELISAで測定した。このELISA法ではβ2-ミ
クログロブリンを特異的に検出するウサギ抗血清を用いた。図20は、低分子量の
タンパク質は血漿から急速に除去され、β2-ミクログロブリンは下流に検出され
ることを示している。下流の総タンパク質(A280で示される)の漸減はおそらく非
常に小さいタンパク質およびペプチドが3kDa制限膜を通過して徐々に電気泳動さ
れるか、もしくは制限膜の底部にタンパク質が付着することに関連しているので
あろう。
【００６８】要約 尿素の除去は電圧、電流、pH、および塩濃度に無関係であることが示された。
尿素の除去は温度、膜の分子量カットオフ値、および尿素の初濃度に依存するこ
とが示された。血漿からの尿素の除去を実際に示した。尿素は荷電されていない
分子であるので、電場の変動に応じては動かず、むしろその動態はもっぱら受動
拡散現象によっている。尿素は除去すべき主要な窒素性老廃物であるため、Grad
iFlowシステムが尿素を除去する能力は、GradiFlowの腎透析への適用に重要であ
る。これはまたGradiFlowシステムにおける受動拡散現象を初めて実際に示した
ものであり、このことはGradiFlowが、荷電した分子を電気泳動によって同時に
除去しつつ、荷電していない溶質を除去および/もしくは精製するために用いる
ことができることを示している。
【００６９】 クレアチニンは血漿から除去されうることが示された荷電した窒素性老廃物で
あり、その除去速度は電圧、pH、塩濃度、温度、および膜の孔径に依存すること
が示されている。GradiFlowシステムが荷電した窒素性老廃物を急速に除去しう
る能力は、腎透析におけるGradiFlowの能力に重要である。
【００７０】 尿酸は水性溶液および血漿から除去された。尿酸の除去は電圧、膜の孔径、温
度、および塩濃度に依存することが示された。尿酸の除去は、血漿からの窒素性
老廃物の急速な除去を可能とする電気的に行う透析の別の1例である。
【００７１】 血液および血漿からのリン酸イオンの除去はGradiFlow技術の腎透析分野への
適用に重要である。現在の透析技術ではリン酸イオンを除去できないが、これは
荷電した溶質を除去する電気的透析を用いたGradiFlow技術の変法によって容易
に取り扱いうる分野である。本明細書で実際に示している荷電イオンを除去する
一般原理は、例えばナトリウム、カリウム、塩素などの他の塩のイオンにも適用
できると考えられる。過剰な濃度のこれらのイオンを除去することも電気的透析
システムを用いてより急速に処理しうる。
【００７２】 GradiFlow技術の、タンパク質、特にアルブミンおよびβ2-ミクログロブリン
を全血および血漿から除去する能力が実際に示されたことは、膜の分子量カット
オフ値、電圧、およびバッファー溶液について適正な条件を用いれば、疾患関連
のタンパク質を個々に血液もしくは血漿から治療目的で除去しうることを意味し
ている。この可能性はこの原理を実際に示した2種類のタンパク質に限定される
べきではない。理論的には、どのようなタンパク質でも電場と膜選択性の特異的
な組み合わせが特定できれば、治療目的で血液もしくは血漿から除去しうる。
【００７３】結論 本明細書に示したデータから、GradiFlowシステムが窒素性老廃物、リン酸イ
オン、およびアルブミンおよびβ2-ミクログロブリンなどのタンパク質の、水性
溶液、血漿、および血液からの除去に有用であることは明らかである。拡散と電
気泳動の原理を単一のカートリッジシステム内で同時に用いることによって、血
液もしくは血漿から老廃物もしくは望ましくない物質を除去することができるこ
とは有利である。例えば、他の老廃物が同じプロセス中で電荷に基づいて除去さ
れうる一方で、尿素は潜在的拡散に基づいて除去されうる。基本的なGradiFlow
システムがこれらの機能を行うことができることは、GradiFlowシステムを循環
血液もしくは血漿からタンパク質およびその他の荷電したもしくはしていない物
質の選択的除去を必要とする腎透析および他の血液精製用途にGradiFlowシステ
ムを適用しうる可能性を示している。塩、リン酸塩、窒素性老廃物、血液のpHを
平衡化している過剰な水分の除去を含む腎置換療法の全ての要求を処理し、β2-
ミクログロブリンを除去しうる完全な腎透析装置としても用いうるGradiFlow装
置の改変型を作ることができる。あるいはまた、現在の腎透析システムの付加装
置として機能するより単純な装置を作ることもでき、その機能は現在のシステム
に欠けていること、すなわちリン酸塩およびβ2-ミクログロブリンを血液もしく
は血漿のいずれかから除去することである。本発明はGradiFlowシステムがこれ
らの溶質およびタンパク質の全てを除去しうることを実際に示した。膜の化学的
性質、透析液、電圧と電流の条件、カートリッジとチューブの材質、ポンプのデ
ザインなどの適正な組み合わせはこのシステムを機能させるために不可欠である
。
【００７４】 さらに、血液および/または血漿から個々のタンパク質を除去することができ
るので、例えば関節リウマチ、狼瘡、などの自己免疫性疾患に関連する自己抗体
やその他の疾患の病因因子となりうる他のタンパク質といったタンパク質を選択
的に除去するように設計したGradiFlowのバージョンを作ることが可能であろう
。他のタンパク質もしくは血液夾雑物の例としては、敗血症ショックまたは脂質
代謝障害の治療法として、血液または血漿からの細菌性エンドトキシンもしくは
特定のリポタンパク質の除去が挙げられる。
【００７５】 広義に記述されている本発明の精神もしくは特許請求の範囲を逸脱することな
く、特定の実施形態において示された本発明に、多数の変更および/または改変
を行いうることは当業者であれば理解しうるであろう。本実施形態は、従って、
全ての点において説明のためであって制限するものではないと考えられるべきで
ある。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、PBS中の尿素のGradiFlowの上流から下流への除去を示す。
【図２】 図２は、受動拡散による血漿から内因性および外因性の尿素の除去を示す。
【図３】 図３は、尿素除去速度が膜の分子量カットオフに依存することを示す。
【図４】 図４は、GradiFlow装置内の温度上昇により尿素除去速度が増加することを示
す。
【図５】 図５は、尿素除去速度を1分あたりに除去される尿素のmgで示し、該尿素除去
速度がサンプル流内の尿素濃度に比例することを示す。
【図６】 図６は、25VでGradiFlow装置の上流からクレアチニンが迅速に除去されること
を示す。クレアチニンは、GradiFlow装置の下流に侵入したが、3kDaの制御膜で
は保持されず、下流側の濃度が迅速に減少した。
【図７】 図７は、クレアチニンの除去はpH依存性であり、低pH条件下では、水溶液中か
らクレアチニンはより迅速に除去されることを示す。
【図８】 図８は、GradiFlowシステムに負荷する電圧を上昇させると、サンプル流から
のクレアチニンの除去が促進されたことを示す。
【図９】 図９は、膜の分子量カットオフ値を大きくすると、より迅速にクレアチニンの
除去が進行したことを示す。
【図１０】 図１０は、10Vおよび20Vの電位を用いて血漿からクレアチニンが除去されたこ
とを示す。
【図１１】 図１１は、尿酸が上流から迅速に除去され下流を通過してバッファー流に到達
したことを示す。
【図１２】 図１２は、電圧を増大させるとHepes/イミダゾールバッファーから尿酸がより
迅速に除去されたことを示す。
【図１３】 図１３は、GradiFlowの膜の分子量カットオフを大きくすると、サンプル流か
ら尿酸がより迅速に除去されたことを示す。
【図１４】 図１４は、NaClの添加は、その量に依存して尿酸の除去速度を低下させること
を示す。
【図１５】 図１５は、バッファー温度を上げると、より迅速に尿酸が除去されることを示
す。
【図１６】 図１６は、尿酸が、ヒト血漿から電圧依存的に容易に除去されたことを示す。
【図１７】 図１７は、電圧依存的に、リン酸が上流から下流を通過してバッファー流へと
移動することが認められたことを示す。
【図１８】 図１８は、50Vの電位を用いると、リン酸が迅速に血漿から除去されたことを
示す。
【図１９】 図１９は、GradiFlowシステムを用いて全血から除去されたタンパク質の未変
性ポリアクリルアミドゲル電気泳動(native PAGE)分析を示す。レーン1と10は、
分子量マーカーで、右側にkDaでマーカーのサイズを示している。レーン２は、
希釈した血漿である。レーン３は、赤血球細胞溶解液であり、大部分がヘモグロ
ビンである。レーン４は、4℃で50Vの電圧を負荷して10回GradiFlowを通過させ
た血液から除去されたアルブミンおよび他のより小さなタンパク質を示す。レー
ン５、およびレーン６は、4℃で100Vを用いて、それぞれ5回、および10回通過さ
せた血液から除去されたタンパク質を示す。レーン7、８、および9は、室温でそ
れぞれ０、50、100Vを用いて、10回通過させた後の全血から除去されたタンパク
質を示す。
【図２０】 図２０は、血漿から除去されたタンパク質の蓄積を示す。三角印は、下流側で
のA280(総タンパク質吸光度)を示す。四角印は、下流側のβ-2ミクログロブリン
の相対量を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月５日（２００１．１０．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０３Ｃ 5/00 Ｂ０３Ｃ 5/00 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リー，ジェイソン，イアン，キエン，フア ト オーストラリア国 エヌエスダブリュ 2119，ビークロフト，コープランド ロー ド イースト 208 (72)発明者 ネイル，チェニチェリ，ハールハラン オーストラリア国 エヌエスダブリュ 2154，キャッスル ヒル，コンバラ アヴ ェニュウ １ (72)発明者 ロエス，フィリップ，ジョン オーストラリア国 エヌエスダブリュ 2154，キャッスル ヒル，ブラッケット ドライブ 46 Ｆターム(参考） 4C077 AA05 BB01 BB02 HH02 JJ02 JJ03 JJ12 KK12 LL01 LL17 LL21 LL30 NN14 4D006 GA17 KE17Q MB05 MC38 PB09 PB52 PC41 4D054 FA10 FB08 FB12

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 代謝性混入物を除去する、またはその濃度を低減するための
    、被験者の血液もしくは血漿を処理する方法であって、 （a） 被験者から得た血液または血漿を第1の溶媒流内に入れ、該第1の溶媒流
    は第2の溶媒流と電気泳動膜により隔てられており、 （ｂ） 上記2つの溶媒流の間に電位を負荷し、これにより、代謝性混入物は血
    液または血漿から膜を通過して第2の溶媒流内に移動し、一方、血液もしくは血
    漿の細胞性および生体分子成分は実質的に第1のサンプル流内に残るか、または
    膜に侵入した場合であっても第2の溶媒流への侵入を実質的に阻止され、 （ｃ） 場合によっては、周期的に該電位を止めて逆にし、これにより、膜内に
    侵入した血液または血漿の細胞性および生体分子成分の全ては第1の溶媒流内へ
    と逆向きに移動するが、第2の溶媒流内に入った全ての代謝性混入物は第1の溶媒
    流へは実質的に再侵入せず、 （ｄ） 第1の溶媒流中の血液または血漿から、所望の量の代謝性混入物が除去
    されるまで、ステップ（ｂ）、および利用する場合にはステップ（ｃ）を持続さ
    せ、そして、 （e） 第1の溶媒流内の処理済みの血液または血漿を被験者に戻すこと、 を含む、上記方法。
  2. 【請求項２】 被験者が腎臓透析患者である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 血液または血漿が被験者と第1の溶媒流との間を再循環する
    ことを含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 電気泳動的または拡散的手段により代謝性混入物を除去また
    は低減することを含む、請求項１〜３のいずれか1項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 代謝性混入物が尿素、クレアチニン、尿酸、およびリン酸イ
    オンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 代謝性混入物がタンパク質である、請求項１〜４のいずれか
    1項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 タンパク質がβ-2ミクログロブリンおよび自己抗体からなる
    群から選択される、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 電気泳動膜が代謝性混入物の見かけの分子量に近い分子量カ
    ットオフを有する、請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 電気泳動膜が3〜1000kDaの分子量カットオフを有する、請求
    項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 適用する電位が血液もしくは血漿中に存在する細胞または
    タンパク質に実質的に悪影響を及ぼさない、請求項１〜９のいずれか1項に記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 適用する電位が100ボルト以下である、請求項１０記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 腎疾患患者の血液もしくは血漿から不要な代謝性混入物を
    除去する、またはその濃度を低減するための腎臓透析の方法であって、 （a） 患者の血液または血漿を血液透析し、 （ｂ） 血液透析した患者からの血液または血漿を第1の溶媒流内に入れ、該第1
    の溶媒流は第2の溶媒流とは電気泳動膜により隔てられており、 （ｃ） 上記2つの溶媒流の間に電位を負荷し、これにより、代謝性混入物は血
    液または血漿から膜を通過して第2の溶媒流内に移動し、一方、血液もしくは血
    漿の細胞性および生体分子成分は実質的に第1のサンプル流に残るか、または膜
    に侵入した場合であっても第2の溶媒流への侵入を実質的に阻止され、 （ｄ） 場合によっては、周期的に該電位を止めて逆にして、これにより、膜内
    に侵入した血液または血漿の細胞性および生体分子成分の全ては第1の溶媒流内
    へと逆向きに移動するが、この際、第2の溶媒流に侵入した全ての代謝性混入物
    は第1の溶媒流へ実質的に再侵入せず、 （e） 第1の溶媒流中の血液または血漿から、所望の量の代謝性混入物が除去ま
    たは低減されるまで、ステップ（c）、および利用する場合にはステップ（d）を
    持続させ、そして、 （f） 第1の溶媒流中の処理済みの血液または血漿を患者に戻すこと、 を含む、上記方法。
  13. 【請求項１３】 血液または血漿が腎疾患患者と第1の溶媒流との間を再循
    環することを含む、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 電気泳動的または拡散的手段により代謝性混入物を除去ま
    たは低減することを含む、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 代謝性混入物が尿素、クレアチニン、尿酸、およびリン酸
    イオンからなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか1項に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】 代謝性混入物がタンパク質である、請求項１２〜１４のい
    ずれか1項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 タンパク質がβ-2ミクログロブリンおよび自己抗体からな
    る群から選択される、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 電気泳動膜が代謝性混入物の見かけの分子量に近い分子量
    カットオフを有する、請求項１２〜１７のいずれか1項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 電気泳動膜が3〜1000kDaの分子量カットオフを有する、請
    求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 適用する電位が血液もしくは血漿中に存在する細胞または
    タンパク質に実質的に悪影響を及ぼさない、請求項１２〜１９のいずれか1項に
    記載の方法。
  21. 【請求項２１】 適用する電位が100ボルト以下である、請求項２０記載の
    方法。
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