JP4181038B2 - 血液からの代謝成分の除去 - Google Patents
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Description
第1の態様において、本発明は、対象の血液または血漿から代謝成分の濃度を除去または低減するための電気泳動システムであって、該システムが、
(a)陰極領域の陰極と、
(b)陽極領域の陽極であって、陰極と陽極との間に電位を適用することによってそれらの間の電界域において電界を生成するために陰極に対して配置された陽極と、
(c)電界域において配置された所定の孔径および孔径分布を有する第1のイオン透過性バリアと、
(d)それらの間に処理チャンバーを画定するために陰極領域と第1のバリアとの間に配置された所定の孔径および孔径分布を有する第2のイオン透過性バリアと、
(e)対象からの血液または血漿を冷却するように構成された手段と、
(f)陰極領域および陽極領域に透析液を供給するように構成された手段と、
(g)対象からの血液または血漿を処理チャンバーに供給するように構成された手段であって、電位の適用によって、血液または血漿からの代謝成分が少なくとも1つのバリアから陰極領域または陽極領域の少なくとも1つに移動させられる手段と、
を含むシステムを提供する。
(h)処理血液または血漿を対象に戻すように構成された手段をさらに含む。
(a)本発明の第1の態様による電気泳動システムの処理チャンバー内に対象からの血液または血漿を配置するステップと、
(b)2つの電極間に電位をかけ、血液または血漿から膜を通じて代謝成分を移動させ、電極領域のの少なくとも1つに入れるステップと、
(c)血液または血漿からの代謝成分の所望量の除去が達成されるまで、ステップ(b)を維持するステップと、
(d)処理チャンバー中の処理血液または血漿を対象に戻すステップと、を含む方法であって、該方法により実質的に血液または血漿が約37℃の生理的温度より高温に加熱されることがない方法を提供する。
(a)患者の血液または血漿の血液透析を行うステップと、
(b)本発明の第1の態様による電気泳動システムの処理チャンバー内に血液透析された患者のからの血液または血漿を配置するステップと、
(c)血液または血漿から代謝成分の所望量の除去が達成されるまでステップ(b)を維持するステップと、
(d)処理チャンバー内の処理血液または血漿を対象に戻すステップであって、該方法により実質的に血液または血漿が約37℃の生理的温度より高温に加熱されることがないステップと、
を含む。
略語および用語
本明細書では、血液処理における膜電気泳動およびその使用、ならびに試験された代謝パラメータと関連した特定のコンパートメントおよび工程を記載するために略語が用いられる。以下は、簡単な説明とともに略語のリストである。
A−G比−アルブミン:グロブリン比
AST−アミノトランスフェラーゼ。
BF200−グラジポア・リミテッド(Gradipore Limited)(オーストラリア)によって製造された一般グラジフロー(Gradiflow)(商標)実験電気泳動モデル。
緩衝液流または透析液流−膜の外側を循環する流れ。この流れには通常フレゼニウスの形の透析液が配置された。
C3a−補体因子C3a。最終的に膜を生成する補体カスケードに関与するタンパク質は、免疫反応中の錯体を攻撃する。
カートリッジ構成の1つの流れ(透析)−1つの流れ(S1)を形成した1つの制限膜および1つの分離膜を用いて構成された膜カートリッジ。カートリッジは通常、上部の制限膜、および株の分離膜で構成され、結果として試料の流れがS1にロードされる。カートリッジ構成を記載するための仕様は、上部から下部であったが、上部制限−分離は、例えば、100−100kDa分子量カットオフ。
カートリッジ構成の2つの流れ−2つの流れ(S1およびS2)を形成する2つの制限膜間の1つの分離膜を用いて構成された膜カートリッジ。カートリッジ構成を記載するための仕様は、上部から下部であったが、上部制限−分離−下部制限は、例えば、3−100−3kDa分子量カットオフ。
C−ビリルビン−抱合型ビリルビン。
CK−クレアチンキナーゼ。
コンソート電源−低導電率環境下に300V/2A/150W(通常、タンパク質分離において250V/1A/150Wに制限)に達する能力がある電源。
DF100−透析フロー100と呼ばれる本発明のために開発された膜電気泳動モデル。
ESRD−末期腎疾患。
ガンマGT−ガンマグルタミルトランスフェラーゼ。
GLDH−グルタミン酸デヒドロゲナーゼ。
Hb−ヘモグロビン。
MCH−平均細胞Hb。
MCHC−平均細胞Hb濃度。
MCV−平均細胞容積。
PCV−パック細胞容積。
RBC−赤血球。
RDW−RBC分布幅。
RS電源−高導電率環境下に最大63.3V/3Aで操作可能な電源。
S1−電気泳動システムの流れ1。
S2−電気泳動システムの流れ2.
T−ビリルビン−総ビリルビン。
WCC−白血球数。
電気泳動システム
本発明に適したシステムの一般的な機能を例示する目的で分離装置20を利用する電気泳動システム10の概略図が図1に示されている。この純粋に例示的な実施例において、2つの電極領域(陰極領域22、陽極領域24)が陽極液流路に接続されている。流路40は、陽極液リザーバ42、陽極液管44、および陽極液ポンプ46を含む。
実験計画法
現行の腎透析療法では、リン酸塩および問題のある中分子量分子が十分には除去されない。腎透析設定において、本発明によるシステムおよび方法のタンパク質除去と電解質透析の結合特性は、腎不全患者の治療における大きな潜在的可能性を有する。本発明による電気泳動システムおよび方法では電位を用いて分離を推進するため、リン酸塩などの大きな電荷:質量比を有する分子は、きわめて迅速に除去された。アルブミンより小さい分子量のタンパク質である傾向がある中分子量毒素は、特定のpHで特定の電荷を有する。タンパク質上の電荷、および膜の分子量カットオフを用いることによって、中分子量タンパク質の低減が達成しうる。
結果
窒素/尿毒症性廃棄物除去
目的は、スパイクされた緩衝液、血漿、および全血からの尿毒症性廃棄物(尿素、クレアチニン、および尿酸)およびリン酸塩のその除去能について電気泳動システムを評価することであった。
方法
血液および血漿を健常ボランティアから得た。1mg/ml尿素(60Da)、0.1mg/mlクレアチニン(113Da、pKb10.4)、0.25mg/ml尿酸(168Da、pKa5.75)、および0.1mg/mlリン酸塩を、血液または血漿の試料12mlに添加した。このスパイクされた血液または血漿を電気泳動システムBF200のS1に配置した。炭酸水素塩血液透析透析液(フレゼニウス・メディカルケア・東南アジア(Fresenius Medical Care South East Asia)Ptyリミテッド(Ltd)(オーストラリア、ニューサウスウェールズ州(NSW)、スミスフィールド))を緩衝液流中で用いた。これらの実験のために、中間分離膜なしにカートリッジを組立て、1つの試料流れを得た。15Vの電位を25kDa/25kDa膜カートリッジ上にかけた。1時間にわたり5分毎に試料を採取し、標準の臨床試験キット(トレース・サイエンティフィック・リミテッド(Trace Scientific Ltd)(オーストラリア、ビクトリア州(Vic)、メルボルン)を用いて、尿素、クレアチニン、尿酸、およびリン酸塩の除去について検査した。観察される分子移動の明らかなプロフィールために15Vの電位を選択した。これらの分子の大半は電荷対質量比が高く、したがって移動性が高いため、確立される比較プロフィールのために高電圧が分子をきわめて迅速に移動した。
結果
尿素
血液透析と同じ原理の受動拡散によって、血漿、スパイクされた血液、およびスパイクされた血漿から非荷電分子の尿素を除去した。血漿は、1時間後に49%のクリアランスを示したが、スパイクされた血液およびスパイクされた血漿からの除去はそれぞれ、21%および43%であった(図2)。
クレアチニン
クレアチニンは生理的条件でわずかに陽性の電荷を有し、結果として電圧依存除去となる。1時間後、41%のクレアチニンが正常血漿試料から除去され、スパイクされた血液およびスパイクされた血漿から得られた除去はそれぞれ、14%および25%であった(図3)。
尿酸
生理的環境下では、尿酸は陰性の電荷を有し、したがって除去が電圧依存であることもわかった。1時間後、尿酸の89%が正常血漿試料から除去された。スパイクされた血液の除去は66%であり、96%がスパイクされた血漿から除去された(図4)。
リン酸塩
リン酸塩もpH7.4で陰性の電荷を有し、これもまた電圧依存除去率をもたらした。スパイクされた血漿からは、開始リン酸塩濃度の98%が1時間後に除去された(図5)。
結論
電気泳動システムは、少量の血液および血漿から尿毒症毒素を除去する能力があった。これらの結果は、腎不全患者の治療における電気泳動システムの潜在的可能性を示す。受動拡散または電圧依存手段のいずれかによる尿毒症毒素の除去は、独立型透析装置または既存の透析技術の補助としての電気泳動システムの役割を示唆した。最も重要な利点は、透析患者において一定のコントロールを必要とする問題のある分子であるリン酸塩の除去において確認された。
β−2−ミクログロブリンおよびリン酸塩除去
スパイクされた緩衝液実験
目的は、スパイクされた緩衝液からのβ−2−ミクログロブリンおよびリン酸塩の移動を調査することであった。
材料と方法
市販のβ−2−ミクログロブリン(リサーチ・ディアグノスティック社(Research Diagnostics,Inc))およびリン酸塩を20mlの流れ1緩衝液(緩衝液+20mg/mlデキストラン−遮断薬)にスパイクし、最終濃度を0.1mg/ml(3.23mmol/l)とした。流れ2は、10ml緩衝液+デキストランを有した。0、5、10、15、20、30、45、60、および62分の時点で、流れ1および流れ2から試料を採取した。60分の時点で、電圧のスイッチを切り、最後の試料が採取される前の2分間、各流れを再循環させた。各実験を3通り行い、各時点の試料を3通り分析した。
結果
電気泳動システムは、β−2−ミクログロブリンとリン酸塩の両方を移動させた。リン酸塩の移動は、電位には依存していたが、pH、イオン強度、および膜の孔径には非依存性であった(図6、図7、および図8)。しかし、β−2−ミクログロブリンの移動は、膜の孔径、pH、イオン強度、および印加電位に依存していた(図7)。
スパイクされた血液および血漿
目的は、スパイクされた血液および血漿からのβ−2−ミクログロブリンおよびリン酸塩の移動を調査することであった。
材料と方法
流れ1は、正常な腎機能を有するボランティアからの新鮮へパリン添加血漿または血液30mlを含有した。S1における血液または血漿を市販のβ−2−ミクログロブリンおよびリン酸塩でスパイクし、最終濃度を0.1mg/ml(3.23mmol/L)とした。緩衝液15ml+デキストラン20mg/mlおよびへパリン12単位/mlをS2に配置した。0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、および122分の時点で流れS1と流れS2の両方から試料を採取した。120分の時点で、63Vの電位のスイッチを切り、最後の試料が採取される前の2分間、各流れを再循環させた。各実験を2通り行い、各時点の試料を3通り分析した。
結果
スパイクされた市販のβ−2−ミクログロブリンおよびリン酸塩の移動は、緩衝液と比べ、へパリン添加血液または血漿にスパイクされると遅れた。63.3Vの電位では、5±14%および10±8%のβ−2−ミクログロブリンがそれぞれ、100kDaおよび200kDaの膜を用いた120分で血液から移動した。比較すると、7%および10±12%のβ−2−ミクログロブリンが同じ条件下に血漿中で移動した(図9)。β−2−ミクログロブリンの除去は、アルブミン(β−2−ミクログロブリンの5倍のサイズ)と同等であった。より大きな孔径の膜によるβ−2−ミクログロブリンの除去の改善傾向が確認された。注目すべきは、アルブミンが分離に対する第2のタンパク質マーカーとして除去されたことである。電気泳動システムが医療機器として用いられる場合、用途に適した孔径の膜が使用されることになる。腎透析の場合、アルブミンの除去を除外する孔径が推奨されるであろう。
生体適合性態様
この研究の部の目的は、ヒト血漿および血液の細胞および生化学成分上のヒドロゲル膜および電位の生体適合性の疑問に答えることであった。
方法
生体適合性を調査するために、電気泳動システムによって全血および血漿を処理し、溶血、凝固、補体、および細胞活性化を測定した。
溶血
540nmでのヘモグロビンの吸光度を用いて溶血を測定した。溶解の量を可能な全溶解の割合として計算し、開始と終了との間の差、または種々の時点を溶解の発生と考えた。
APTT(活性化部分トロンボプラスチン時間)
グラジポア(Gradipore)の0.2M塩化カルシウムおよびデイド・ベーリング(Dade Behring)(ドイツ)のPTT試薬を用いて、MLAエレクトラ(Electra)800自動凝固計でAPTTを分析した。
TAT(トロンビン抗−トロンビンIII複合体)
エンザイグノスト(Enzygnost)TAT ELISAキット(デイド・ベーリング(Dade Behring)、ドイツ)を用いてTATの形成を測定した。
C3a(補体因子C3a)
クイデル(Quidel)(米国、カリフォルニア州)(サーモ・トレース(Thermo Trace)によって供給)のC3a−des arg ELISAキットを用いてC3aを分析した。
血小板、リンパ球、および好中球の活性化
血小板およびリンパ球の活性化分析をフローサイトメトリーによって行った。電位の適用の有無によって電気泳動システムで全血を処理した。血小板の活性化については、アリコートを取り、CD61 PerCPおよびC62P PEモノクローナル抗体(ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、米国、ニュージャージー州)で染色し、FSC/SSC−およびCD61−染色特性に基づきゲートした。リンパ球については、CD45 PerCPおよびCD62L PEモノクローナル抗体(ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、米国、ニュージャージー州)を活性化の尺度として用いた。FSC/SSC/CD45ゲートを用いてリンパ球を同定し、CD62Lの発現について分析した。好中球については、CD45 PerCPおよびCD62L PEモノクローナル抗体(ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、米国、ニュージャージー州)を活性化の尺度として用いた。FSC/SSC/CD45ゲートを用いて好中球を同定し、CD62Lの発現について分析した。
結果
溶血
溶血率を測定し、抗凝固処理した全血に対する電位の影響を判定した。国際標準に従い、5%未満の溶血が医療機器用に許容可能である。データは、電位の適用の有無によって、観察された溶血が許容可能な範囲内であることを示した(図12)。結果は、電位が再循環血液の溶血を増大させることも示した。しかし、電界の1回の通過後、わずか0.05%の赤血球が溶解した。
APTT
これらの実験では、クエン酸添加全血および血漿の凝固性に対する電位の影響が測定された。結果は、電位が血液または血漿のいずれかに適用された場合にAPTT時間のわずかな減少が確認されたが、この変化は健常成人の25〜39秒の基準範囲内であったことを示した(図13)。APTT時間の変化は5秒未満であったが、10秒以内が健常個人の対照と関連した正常範囲であった。
TAT
これらの結果は、へパリン添加血液におけるTAT形成を示さず、凝固活性化が起こらないことを示した。TAT複合体濃度または溶解のわずかな低下が30分後に確認され、これはTAT複合体から離れた補助因子および小分子の移動に帰するとみられる(図14)。ポリアクリロニトリル、アクリロニトリルコポリマー(AN69)、キュプロファン、およびポリスルホンの試験により、27分後に75〜175ng/mlのTATが生じたが、電位をかけたポリアクリルアミド膜は、60分後に対照から3ng/ml未満のTATを生じた。
C3a
へパリン添加血液からのC3a−desArgの測定値は、ポリアクリルアミド膜および電位が、補体経路を活性化しないことを示した。ポリアクリロニトリル、アクリロニトリルコポリマー(AN69)、キュプロファン、およびポリスルホンの比較試験では、80ng/ml〜3000ng/mlを超えるC3aが、基準対照から27分以内に生じた。電気泳動システムにより、C3aレベルの最大の上昇は30分の時点で基準対照から44ng/mlであり、これは実行中の血液から低下または除去された(図15)。
血小板
電位の適用の有無によって電気泳動システムで全血を処理した。アリコートを取り、CD61 PerCPおよびC62P PEモノクローナル抗体で染色した。FSC/SSCおよびCD61染色特性に基づき血小板をゲートした。CD62Pの発現を血小板の活性化の指標として測定した。全血への電位の適用は、顕著な血小板の活性化をひき起こさなかった(図16)。血小板の活性化の陽性対照は、ADPによる処理であった。
リンパ球
全血を図12におけるように処理した。CD45 PerCPおよびCD62L PEモノクローナル抗体でアリコートを染色した。FSC/SSC/CD45ゲートを用いてリンパ球を同定し、CD62Lの発現について分析した。陽性対照は、酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)による処理であり、表面CD62Lの急速な喪失をひき起こした。電位の有無による全血の処理は、リンパ球CD62Lの発現に顕著な変化をひき起こさなかった(図17)。
好中球
電位の適用の有無によって電気泳動システムで全血を処理した。全血への電位の適用は、顕著な好中球の活性化をひき起こさなかった(図18)。
結論
これらの実験の結果は、ポリアクリルアミド膜および電位印加による電気泳動システムを用いた血液および血漿の処理が、生体適合性の工程であったことを示す。示された結果は、補体系および凝固系、ならびに細胞血液成分が、電気泳動システムによって有害な影響を受けなかったことを示す。この生体適合性のデータを、電気泳動システムは窒素廃棄物を除去する能力があったという以前の所見と組合せると、本技術が腎不全患者の治療おいて大きな潜在的可能性を有することが示される。この可能性は、体液からの毒性物質の除去を必要とする他の疾患状態の治療的処理におけるその使用についても存在した。
電気泳動システムの設計
この部では、2つの電気泳動装置、すなわちBF200およびDF100を使用した。BF200は、主にタンパク質の精製/分離に使用される初期のモデルであった。DF100は、本発明による小規模の臨床透析装置としての使用に設計された。
分離装置とハウジング
DF100を製造するために用いられた分離装置とハウジングは、容易に分解され、加圧滅菌および化学的方法を含む種々の手段によって衛生化されるように設計された。ハウジング装置は、S1、S2、および緩衝液タンクの開放容器を囲むことができ、これらの領域間の交差汚染を予防することができる。分離装置は、洗浄目的のために容易に分解されるように設計され、かつカートリッジの漏出汚染除去のための領域も包含した。DF100は、BF200において見られるよりもはるかに少ないデッドゾーンまたは鋭い内側面をも有した。DF100のすべての部品は、加熱または化学的方法によって浄化しえた。
管
BF200は、一般の実験用グレードのPVCおよびファーメド(Pharmed)を用いた成分によるシリコーンを含む管の混合物を包含した(すべての管がマスターフレックス(Masterflex)製)。BF200は、血液から異なる反応を禁じうる各種の異なる管を包含したため、単一の管タイプの使用がDF100に導入された。DF100用に選択された最初の管タイプは、メーカーがC−Flexは「優れた生体適合性」を有すると報告した、C−Flex(マスターフレックス(Masterflex)であった。しかし、C−Flexは、試験すると、生体適合性の反応が生じることはなく、長期使用後に十分に長持ちしなかった。ポンプは、実験中に流れS1、S2、または緩衝液に管の小さな断片を放出する傾向があった。断片化の問題を除去し、医療ガイドラインを満たし、将来に試験される必要のある材料の量を削減するために、使用される最後の管は、病院のブラッドライン(Bloodline)で現在見られるものであった。現行のブラッドラインの大半はPVCで製造されているため、C−Flexを医療グレードの蠕動PVC(マスターフレックスによるタイゴン(Tygon)LFL)と交換した。
温度コントロール
BF200における血液および血漿の実験中の温度測定値は、温度をコントロールするアイスバケット法が、血液/血漿の作業に際して理想的ではないことを示した。BF200の異なる構成(血液/血漿、平行/逆電流、プラス/マイナス冷却、異なるパワーパック、単一/複数パス)は、構成に応じて、温度が5℃〜22℃の間で変化しうることを示した(図19)。BF200試験からの結果は、分離装置によって平均8℃の上昇が生じたことを示した。生理的な37℃の血液試料からの8℃の上昇は、許容不可能であると考えられた。温度の問題を解決するために、分離装置、BF200の反対、および現行の透析療法に入る前に血液/血漿を冷却するようにDF100を構成した。血液がDF100の分離装置を出ると、血液は生理的温度であり、患者に戻るために適していることが予想された。DF100流体路の設計により、血液および緩衝液が分離装置に入る前に外部の熱交換器/冷却装置によって冷却されることになった。熱交換器/冷却装置は、アイスバケットの代わりに用いられ、システムの良好な温度コントロールが得られた。
生体適合性
目的は、電気泳動システムDF100の生体適合性を評価することであった。
方法
生体適合性を評価するために、全血および血漿を電気泳動システムによって試験し、溶血、凝固、補体、および細胞の活性化を生体適合性態様試験により測定した。
結果
溶血
溶血率を測定し、抗凝固処理した全血における赤血球溶解に対する電位の影響を判定した。国際標準に従い、5%未満の溶血が医療機器用に許容可能である。データは、電位の適用の有無によって、観察された溶血が許容可能な範囲内であることを示した。結果は、電位が再循環血液の溶血を増大させることも示した。溶血の増大は、再循環血液に80Vの電位がかけられると確認された。80Vの適用は、赤血球の1%未満の溶解をもたらしたが、これは許容される国際標準(5%)未満であり、推定上温度の上昇によってひき起こされる。しかし、血液が63.3Vの電位で再循環された後、0.5%未満の溶血が確認された。63.3Vの使用による溶血は、0V背景値の誤差範囲内であった(図20)。
凝固
DF100のAPTTの測定値は、BF200の生体適合性調査において確認されたものとの違いを示さなかった。
TAT形成
へパリン添加血液におけるTAT形成は、凝固活性化が起こらないことを示した。ポリアクリロニトリル、アクリロニトリルコポリマー(AN69)、キュプロファン、およびポリスルホンの試験により、27分後に75〜175ng/mlのTATが生じたが、電位をかけたポリアクリルアミド膜は、60分の実験内で6±2ng/mlTATのTAT濃度を維持した(図21)。
補体C3a
へパリン添加血液からのC3a−desArgの測定値は、ポリアクリルアミド膜および電位が、補体経路を活性化しないことを示した。ポリアクリロニトリル、アクリロニトリルコポリマー(AN69)、キュプロファン、およびポリスルホンの比較試験では、80ng/ml〜3000ng/mlを超えるC3aが、基準対照から27分以内に生じた。電気泳動システムにより、C3aレベルの最大の上昇は基準対照から平均46ng/mlであり、電位の適用によるC3a活性化における顕著な変化は認められなかった(図22)。
結論
DF100の生体適合性実験からのデータは、溶血の改善を示した。凝固および補体の測定値は、工程に対する改良はなされていたが、これらの因子に顕著な改善が認められないことを示した。60Vと80Vの溶血データ間の比較に基づき、80Vでの溶血は5%未満であったため、より大きな電位を用いて尿毒症の低減処置を加速しうる。
電位
目的は、細胞損傷の尺度として溶血を用いてDF100における血液上にかけられうる最大の電位を調査することであった。
方法
2Aおよび150Wに制限したコンソート電源を用いて、血液(100ml)を1時間、DF100を通過させた。印加電圧は、63V、80V、100V、125V、150V、および200Vであった。本明細書において既述された分光測光法を用いて、0、5、10、15、30、45、および60分の時点で溶血を測定した。
結果
これらの実験から得られた結果は、100V、125v、150V、および200Vのデータがn=1であったが、しかし0V、63V、および80VではN≧4であったため、主に予備的である。データは、仮の「S]曲線の仕方での溶解増大が電圧およびワット数として上昇する傾向を示した(図23)。溶血の増大は、実際の電位よりも分離装置内で生じる熱(ワット数)に多く帰すると思われる。ワット数が増大し、分離装置を通過する血液の温度が上昇するにつれ、対応する溶解の増大が確認された。血液をより効果的に冷却する利点は、2つの150Vの実験を比較すると確認された(図23)。1つの実行のための血液路は、熱交換器を通じて2回閉回路にされるが、他の実行は血液を熱交換器に1回通過させた。血液を熱交換器に2回通過させることにより、血液は分離装置に入る前にさらに冷却され、溶血の減少がもたらされた。しかし、血液が分離装置に入る前に冷却されうる下限があるとみられる。この血液冷却限界の背景理由は、血液/血漿の温度が低下するにつれ、タンパク質が潜在的に沈殿を開始し、または生物系が生理的条件への再加熱で活性化しうることである。
第1相動物試験−電気泳動システムの生体適合性の調査
本試験の目的は、インビボのヒツジモデルを用いて、電気泳動システム技術の生体適合性を判定することであった。電気泳動システムを用いて6匹のヒツジを処理し、細胞および血漿に対する影響を分析した。さらに別の6匹のヒツジを用いて、電気泳動システムの部品なしの体外回路の基準の影響を判定した。体外回路および頸動脈−頸静脈シャント経由のアクセスを用いて、全血と血漿の両方の処理における生体適合性を評価した。生体適合性は、血液学的および生化学的パラメータに対する実験および対照の手順の影響を測定することによって評価された。
実験手順
血液(図24)および血漿(図25)の処理に際しての電気泳動システムの生体適合性を調査するモデルとしてヒツジを用いた。使用したヒツジ99は、健康な交雑種去勢ヒツジであり、体重が約50〜70kg、年齢が2歳であった。すべての手順において、血管アクセスは、全身麻酔下の動物の頸動脈および外頸静脈の直接切開によって得た。「生体材料の血液適合性試験のためのヒツジ頸静脈シャントモデル」(タタリノフ(Tatarinoff)V、プール・ワレン(Poole−Warren)LA、タンステル(Tunstell)Aとシンドヘルム(Schindhelm)K。心臓技術のための共同研究センター、ニュー・サウス・ウェールズ大学生体医用工学大学院(シドニー2052)。生体材料の血液適合性試験のためのヒツジ頸静脈シャントモデル)に概要が示された手順に従い、シャント100を頸動脈と頸静脈との間に挿入した。
「濃度曲線下面積」と同等の加重平均を各1時間について計算した。これは、台形法によって計算された。注意すべきは、平均がこのよにして計算される場合、30分と60分の時点の所見は、0、5、および10分の時点の所見よりもはるかに重みを持っていることである。また、処置前(基準)試料が計算に含まれていないことも注意すべきである。
主要かつ優先的な関心であった特定の検定
P*GR交互作用。もしあれば、電気泳動システムが回路内にあった場合、パターンは時間の経過とともに異なっていたか。これは、反復測定分散分析で検定された。
結果と考察
生体適合性なる用語は、単一の、包括的な、かつ一様に容認された定義を有さない。ジョナサン・ブラック(Jonathan Black)(ブラックJ著、材料の生物学的性能、生体適合性の基礎、第2版、1992年、デッカー(Dekker)、ニューヨーク)は、これを「その状況に適していると判断される特定の用途における生物学的性能」と記載した。これは、生物系の生理に対する処置、装置、または材料の影響を評価する概念である。
これらの実験の目的は、全血の電気泳動システム処理中の電解質濃度を調査することであった。また、電気泳動システム処理による全血に対する異なる緩衝液(乳酸および酢酸−炭酸水素緩衝液)および緩衝液濃度の変化の影響を試験した。
方法
乳酸緩衝液および種々の濃度のフレゼニウス緩衝液を血液および血漿の電気泳動システムの実行において用いた。0、5、10、15、30、45、および60分の時点で電気泳動システムの実行をサンプリングした。血液を遠心分離し、血漿を遊離ヘモグロビンについて分析した。血液血漿および血漿試料を電解質およびグルコース濃度についてNATA認定病理実験室によって分析した。
結果
電解質
大量の尿毒症性廃棄物除去の実験中、尿素、クレアチニン、およびリン酸塩とともに電解質(カルシウム、塩化物、マグネシウム、リン酸塩、カリウム、およびナトリウム)濃度を測定した。電解質の分析の結果、血液を電気泳動システムによって処理した後、ナトリウムと塩化物の濃度が正常レベル以上に上昇することを示した(図26)。しかし、他の電解質(カリウム、マグネシウム、リン酸塩、およびカリウム)濃度が、血液を電気泳動システムによって処理すると低下した。血漿を処理したところ、すべての電解質レベルが低下した(図27)。電気泳動システムによる処理後に血漿を全血電解質濃度と比較すると、血液の細胞成分がナトリウムおよび塩化物の濃度に影響を与えていることを示す。ナトリウムおよび塩化物の増大が緩衝液依存であるかどうを確認するために、乳酸緩衝液(バクスター(Baxter)PD透析液)を酢酸−炭酸水素透析液の代わりに用いた。緩衝液を変更したところ、ナトリウムおよび塩化物レベルの同じ増大が確認された(図28)。
溶血
透析液中に存在する塩分濃度は希釈によって低減されているため、溶血に対して示しうる影響を検討することが必要であった。これらの実験は、ナトリウム濃度を139.8mMから130mMに低減するフレゼニウスのわずかな希釈(「希釈フレゼニウス」)が、わずかであるが望ましくない溶質量の増大をひき起こしたことを示す。フレゼニウス緩衝液を水で1:1に希釈し、希釈による総浸透圧を補正するようにグルコースで補償することにより、80ボルトの電位でそのままの濃度でのフレゼニウスと比べ、溶血に対する有利な効果を有することが示された。これは、フレゼニウス透析液の希釈により低い伝導性がもたらされ、したがって電圧がかけられた場合に低い温度の上昇が生じるという事実によるものであったとみられる。乳酸腹膜透析液(バクスター(Baxter))は推定上、溶血を増大させ、したがって、透析用の電気泳動システムとともに用いられる適切な緩衝液ではありえない(図31)。
結論
このデータから、低い伝導性の緩衝液が溶質の対して有利な効果を有するだけではなく、ナトリウムおよび塩化物の血流における塩分のプールを低減することも示唆されよう。
電気泳動システムの他の用途
体液から毒性物質の除去を必要とする他の疾患状態の処理における治療的用途。一部のオプションが簡単に以下に記載されている。
肝透析
肝不全の死亡率は、80〜90%であり、有効な肝移植なしに急死(1週間または2週間)する。肝不全中、毒性窒素産物(すなわち、アンモニア、トリトファン、ベンゾジアゼピン、GABA、アセトアミノフェン)、外来生物学的要素、体内の電解質および水分不均衡が、重篤な損傷の原因となりうる。現行の技術は、適切な移植臓器が確認されるまでの時間を埋める技術を開発中である。これらの技術では、種々型のフィルターが使用され、血中に蓄積した過剰な分子および毒素の形成を除去する。腎透析用途において、電気泳動システムは、代謝産物、過剰な塩分の除去能、選択的タンパク質の除去、および体液不均衡のコントロールのほか、生体適合性システムであることが示されている。したがって、本発明によるシステムは、補助として、適切な肝移植臓器発見の橋渡しの増加を支援する肝透析治療に組込まれる潜在的可能性を有する。
サイトカイン
IL−6、TNFα、およびIL−1βなどの炎症性サイトカインは、敗血症、ショック、および臓器不全の病因において役割を果たす。すべてのサイトカインを除去することは好ましくないが、患者に存在する過剰な量のサイトカインを低減する研究が行われている。ある研究では、サイトカインに対する治療的モノクローナル抗体の応用例が用いられたが、可溶性受容体および/または受容体拮抗薬により臨床的に重要な結果は得られていない。別の調査では、存在するサイトカインの量を低減する血液ろ過/血液透析ろ過の使用を伴うが、しかしそれらはその結果の臨床的妥当性のためさらに調査が必要であった。予備的データは、本発明によるシステムがサイトカインを低減/除去する潜在的可能性を有することを示す。これらの実験の結果は、IL−6などのサイトカインが、本発明によるシステムを用いて除去されうることを示している。
全般的考察と結論
本試験の目的は、臨床的医療機器として使用するための膜電気泳動の実行可能性を判定することであった。凝固、補体、溶血、および予備的細胞活性化などのインビトロおよびインビボの生体適合性パラメーターは、本発明によるシステムおよび方法による血液および血漿の処理が、測定された生体適合性パラメーターについて、生体適合性の工程であることを示した。動物試験中、本発明による処置は動物によって十分に耐えられた。生化学的または血液学的値について対照群と治療群との間に統計的に有意な有害な作用は認められなかった。分子クリアランスのインビトロ分析では、リン酸塩などの高電荷質量の尿毒症毒素が、本発明によるシステムによって最も有効に除去されたことを示した。一方、尿素(中性)など、生理的条件下に低い電荷質量比を有した尿毒症毒素は、本発明によるシステムおよび方法によって有効に除去されなかった。したがって、リン酸塩や荷電中分子量毒素などの問題のある尿毒症毒素の除去は、既存の基準の補助として電気泳動システムの使用で増強されるであろう。本発明によるシステムは、血液透析、血液ろ過、血液透析ろ過、REDY吸着剤血液透析および/または血漿交換も含めて、既存の医療技術のいずれかと併用しうる。
Claims (15)
- 対象の血液または血漿から代謝成分の濃度を除去または低減するための電気泳動システムであって、該システムが、
(a)陰極領域の陰極と、
(b)陽極領域の陽極であって、陰極と陽極との間に電位を適用することによってそれらの間の電界域において電界を生成するために陰極に対して配置された陽極と、
(c)電界域において配置された第1のイオン透過性バリアであって、
第1のイオン透過性バリアを通して血清アルブミンの移動を可能にしない所定の孔径および孔径分布を有する第1のイオン透過性バリアと、
(d)第1および第2のバリアの間に処理チャンバーを画定するために陰極領域と第1のバリアとの間に配置された第2のイオン透過性バリアであって、
第2のイオン透過性バリアを通して血清アルブミンの移動を可能にしない所定の孔径および孔径分布を有する第2のイオン透過性バリアと、
(e)対象からの血液または血漿を冷却するように構成された手段と、
(f)陰極領域および陽極領域に透析液を供給するように構成された手段と、
(g)対象からの血液または血漿を処理チャンバーに供給するように構成された手段であって、電位の適用によって、血液または血漿からの代謝成分が少なくとも1つのバリアから陰極領域または陽極領域の少なくとも1つに移動させられる手段と、
を含むシステム。 - (h)処理血液または血漿を対象に戻すように構成された手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 第1および第2のバリアが同じ所定の孔径および孔径分布を有する、請求項1に記載のシステム。
- 第1および第2のバリアが異なる所定の孔径および孔径分布を有する、請求項1に記載のシステム。
- 前記バリアがポリアクリルアミドで形成された膜ヒドロゲルである、請求項1に記載のシステム。
- 前記バリアが、約60kDa未満の公称分子量カットオフを有する、請求項1に記載のシステム。
- 第2の処理チャンバーを形成する電界域において配置された所定の孔径および孔径分布を有する第3のイオン透過性バリアをさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 複数の処理チャンバーを形成する電界域において配置された所定の孔径および孔径分布を有する複数のイオン透過性バリアをさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記処理チャンバーを形成する前記バリアが、システムの電極領域間に配置されたカートリッジまたはカセットとして提供される、請求項1に記載のシステム。
- 前記カートリッジまたはカセットは、カートリッジを含有し、または受入れるように構成された電気泳動装置から取外し可能である、請求項9に記載のシステム。
- 前記冷却手段が、気体、液体、または固体の熱伝達方式、冷却流体ジャケット熱交換器、およびペルチェ冷却器からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。
- 前記冷却手段が、気体、液体、または固体の熱伝達方式である、請求項11に記載のシステム。
- 前記陰極領域および陽極領域が、ポンプ手段によって透析液または緩衝液で供給される、請求項1に記載のシステム。
- 血液または血漿がポンプ手段によって処理チャンバーに供給される、請求項1に記載のシステム。
- 前記電極領域および処理チャンバーが、それぞれの透析液および血液/血漿のフローを可能にし、それを通して流れを形成するように構成されている、請求項1に記載のシステム。
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