JP2002532542A5

JP2002532542A5 -

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Publication number: JP2002532542A5
Application number: JP2000589172A
Authority: JP
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2007-01-25

Description

ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９６／１６６４４およびＷＯ９６／１６６５７は、性的不全の処置における、環状グアノシン３',５'−モノホスフェートホスホジエステラーゼ(ｃＧＭＡＰＰＤＥ)の選択的阻害剤、特にｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤の使用を記載している。これらの引用文献は、ヒトへの使用に関して、阻害剤を、経口で投与するか、または、レシピエントが嚥下障害または経口投与後の薬剤吸収の障害に罹患している場合、非経口的に、舌下および頬側投与が、非経口投与の手段として示されている。

医薬の吸入可能形として使用するのに適したエアロゾル組成物は、活性成分、例えば、ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９６／１６６５７、ＷＯ９８／４９１６６、ＥＰ−Ａ−０６３６６２６またはＵＳ５４３６２３３に記載のｃＧＭＰＰＤＥ阻害剤を、当分野で既知の任意の推進剤から選択され得る推進剤中の溶液または分散剤中に含み得る。適当なこのような推進剤は、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンのような炭化水素、またはこのような炭化水素の２個またはそれ以上の混合物、およびハロゲン置換炭化水素、例えば、フッ素置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、特に、１,１,２,２−テトラフルオロエタン(HFA134a)およびヘプタフルオロプロパン(HFA227)、またはこのようなハロゲン置換炭化水素の２個またはそれ以上の混合物を含む。活性成分が推進剤中の分散剤中に存在するとき、即ち、推進剤中に分散した粒子形で存在するとき、エアロゾル組成物はまた滑沢剤および界面活性剤を含み得、これらは当分野で既知の滑沢剤および界面活性剤から選択され得る。エアロゾル組成物は、推進剤の重量を基本にして、約５重量％まで、例えば、０.００２から５重量％、０.０１から３重量％、０.０１５から２重量％、０.１から２重量％、０.５から２または０.５から１重量％の活性成分を含み得る。存在する場合、滑沢剤および界面活性剤は、各々、エアロゾル組成物の重量の、５％および０.５％までの量で存在し得る。エアロゾル組成物はまた、特に加圧自動計量吸収器からの投与のために、組成物の３０重量％までの共溶媒としてエタノールを含み得る。

医薬の吸入可能形としての使用に適した粉砕粒子形、即ち、乾燥粉末は、活性成分、例えば、ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９６／１６６５７、ＷＯ９８／４９１６６、ＥＰ−Ａ−０６３６６２６またはＵＳ５４３６２３３に記載のｃＧＭＰＰＤＥ阻害剤を、粉砕粒子形で、所望により乾燥粉末吸入組成物における担体として既知の物質から選択し得る粒子担体、例えば、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、ラクトース、マルトース、澱粉またはデキストランのようなモノサッカライド、ジサッカライドおよびポリサッカライドを含むサッカライド、およびマンニトールのような糖アルコールと共に含み得る。特に好ましい担体はラクトースである。担体を粉砕し得、例えば、粉砕するが、活性成分よりも大きい粒子サイズに、または活性成分と同じサイズと大きい粒子の混合物を含み得る。乾燥粉末は、乾燥粉末吸入器で使用するための、ゼラチンカプセルまたはプラスチック中、またはブリスター中に、好ましくは活性成分５mgから４０mgの単位投与量で存在し得る。あるいは、乾燥粉末を複数回投与乾燥粉末吸入器の貯蔵部に包含させ得る。

したがって、更に別の態様において、本発明は、性的不全の処置において吸入により使用するための、ｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤を、所望により、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。

吸入可能医薬は、吸入可能形のために適した吸入器を使用して投与し得、このような装置は当分野で既知である。したがって、本発明は、前記のような吸入可能形のＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９６／１６６５７、ＷＯ９８／４９１６６、ＥＰ−Ａ−０６３６６２６またはＵＳ５４３６２３３に記載のようなｃＧＭＰＰＤＥ阻害剤を含む、吸入器と関連した医薬製品を提供する。更なる態様において、本発明は、前記のようなＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９６／１６６５７、ＷＯ９８／４９１６６、ＥＰ−Ａ−０６３６６２６またはＵＳ５４３６２３３に記載のようなｃＧＭＰＰＤＥ阻害剤を含む吸入器を提供する。

実施例１
カプセル吸入器での使用に適したゼラチンカプセルを製造し、各々、エアージェットミルで１−５μmの平均粒子直径に挽かれた１０mgの５−[２−エトキシ−５−(４−メチルピペラジニルスルフォニル)フェニル]−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリミジン−７−オン(以後、化合物Ａ)、および、１０mgの２１２μmより小さい粒子直径を有するラクトース１水和物から成る乾燥粉末を含む。これらのカプセルを、カプセルをＵＳ３９９１７６１に記載の吸入器のカプセルチャンバーに挿入し、空気が患者によりカプセルチャンバーを通って吸入されたとき、カプセルを穿孔するための穿刺装置を動かし、乾燥粉末を放出させることにより、勃起障害患者の処置に使用する。

実施例８３−９２
活性成分として、化合物Ａの代わりに４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−(３−ピリジル)キナゾリン(以後、代替として化合物Ｅと呼ぶ)を本実施例で使用して、実施例１を繰り返し、使用する化合物Ｅおよびラクトース１水和物の量は下に示す：

以下の外科的手順を使用して、実験用動物を準備する：動物を、最初に４％ハロタンで麻酔し、２％ハロタンで維持し、両方とも１：１酸素：一酸化二窒素混合物担体中である。麻酔された動物を、腹側の首および頭蓋背部を剃り、次いで５％Hibitaneの７０％エタノール水溶液中の溶液で拭う。１０mm長の切開を腹側の首に行い、結合組織、唾液腺、肩甲舌骨筋および胸骨舌骨筋をブラント切断により分離し、左総頸動脈を曝露し、迷走神経を除き、次いで持ち上げる。頸動脈をクリップで挟み、ヘパリン処理食塩水(０.９％食塩水中５００i.u.／ml)で充たした２６Ｇ太針を有する１mlシリンジに接続した１５０mm長のpp50 Portex管のカニューレを挿入する。１０mmのカニューレを挿入し、編んだ絹糸を使用して、挿入点に近いおよび遠い場所で結び、クリップを外す。２mm切開および皮下トンネルを、カニューレ挿入部位に隣接して出る１００mm１６Ｇ弯曲胃管栄養針を入れた肩甲骨と、右唾液腺の間の頭蓋背部頸部に作る。カニューレを挿入点の２０mm上で、カニューレの損傷を避けるためにポリエチレン管でカバーした動脈鉗子で挟む。シリンジと針をカニューレから除き、フリーの末端に胃管栄養針を通す。胃管栄養針を引き、シリンジと針をカニューレ上に戻す。鉗子を外し、カニューレを更に引いて気管を超えて穏やかな曲線を作り、切開を干渉なしに閉じさせ、シリンジを引くことにより試験する自由な血流を可能にする。５０μlのヘパリン処理食塩水を投与する。腹部切開をMichelクリップ(１２mm×２．５mm)で閉じる。小さい縫糸のループをカニューレ出口から１０mmの距離に作り、体外のカニューレをそれに結び、背中の中心に沿って位置するようにする。カニューレを再び自由な血流に関して試験し、更に５０μlのヘパリン処理食塩水を投与する。カニューレを、止めた縫糸の近くに修飾した動脈鉗子で止め、２０mmの長さに切る。洋裁用ピンをカニューレを止めるために入れ、鉗子を除く。ブプレノルフィン(Vetergesic, Reckitt and Colman)を投与し(０.０６mg／kg i.m.)、動物を、ケージに、完全に歩くことができるまで、加温パッド上に置く。その後、それらを餌と水に自由に近づける代謝ケージに入れる。カニューレの開放を、実験の直前に評価する。

０分に、即ち、化合物Ａの投与前に、血液の３００μlサンプルを、カニューレから、６０μl水性３.８％クエン酸三ナトリウム含有２.０mlプラスチックシリンジに集める。サンプルを直ぐに１.９mlエッペンドルフ試験管に移し、氷上に置く。連続した血液サンプルを、化合物Ａ投与後１４４０分まで１０回の間隔で取る。各時点で、採取した血液サンプルを等量のヘパリン処理食塩水と置きかえる(０.９％食塩水中１０i.u.／ml)。最終血液サンプル後、ラットをペントバルビタールナトリウム(Sagatal, Rhone Merieux, UK)を過剰投与にし、次いで頚椎を脱臼させることにより殺す。

この場合、化合物Ａ(クエン酸塩)を微粉化により乾燥粉末として製剤し、５μM以下の平均粒子直径とし、次いで注意深くラクトースで希釈し、４０重量％まで希釈された化合物Ａを含む混合物とする。計算した数字上の８.４μmol／kgの量を各々３匹の雄Wistar:Hanラットに、Penn-Century乾燥粉末送達装置から、推進剤として空気を含む２mlシリンジを介して、口から声帯を通って気管へ直接投与する。
ピーク血漿濃度は２分と測定される。

計算された数字上の２.１μmol／kgの量を各々４匹の雄Wistar:Hanラットに、Penn-Century乾燥粉末送達装置から、推進剤として空気を含む２mlシリンジを介して、口から声帯を通って気管へ直接投与する。
吸収時間Ｔmaxは２から２０分と測定される。

実施例９６
乾燥粉末吸入後の、以後化合物Ｄと呼ぶ１,３−ジメチル−６−(２−プロポキシ−５−メタンスルホニルアミドフェニル)−１,５−ジヒドロピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オンの吸収時間Ｔmaxを、本質的に実施例９５における化合物Ｃに関して記載の、投与の経路として吸入を模した齧歯類薬物動態モデルにおいて測定するが、以下の変更を有する：
化合物Ｄを乾燥粉末として製剤し、ラクトースとの６％ブレンドを得る。