ES2260952T3

ES2260952T3 - Inhibidores de gmpc pde 5 para su inhalacion en el tratamiento de disfunciones sexuales.

Info

Publication number: ES2260952T3
Application number: ES99964644T
Authority: ES
Inventors: Reto Naef
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-12-22
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2019-12-21
Also published as: WO2000037061A2; WO2000037061A3; EP1140044B1; AU3041900A; DE69930416T2; CA2355368A1; DE69930416D1; GB9828340D0; US20040214831A1; US20010055570A1; US20070197560A1; ATE320247T1; EP1140044A2; PT1140044E; JP2002532542A

Abstract

Uso de un inhibidor de GMPc PDE 5 en forma inhalable para la preparación de un medicamento inhalable para el tratamiento de disfunciones sexuales, en el que dicho inhibidor es 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinil- sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H- pirazolo[4, 3-d]-pirimidin-7-ona, 4-fenilmetilamino-6- cloro-2-(1-imidazolil)quinazolina, 4-fenil-metilamino-6- cloro-2-(3-piridil)-quinazolina, 1, 3-dimetil-6-(2-propoxi- 5-metano-sulfonilamidofenil)-1, 5-dihidro-pirazolo[3, 4- d]pirimidin-4-ona o 1-ciclopentil-3-etil-6-(3-etoxi-4- piridil)-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona.

Description

Inhibidores de GMPc PDE 5 para su inhalación en el tratamiento de disfunciones sexuales.

Esta invención se refiere al uso de compuestos orgánicos, en particular ciertos inhibidores de guanosina-3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (GMPc PDE), en forma inhalable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunciones sexuales, incluyendo disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina.

Las solicitudes de patente internacional WO 94/28902, WO 96/16644 y WO 96/16657 describen el uso de inhibidores selectivos de guanosina-3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (GMPc PDE), particularmente inhibidores de GMPc PDE 5, en el tratamiento de disfunciones sexuales. Estas referencias declaran que, para el uso en seres humanos, los inhibidores se administran por vía oral o, cuando el receptor padece un trastorno de la deglución o una insuficiencia de la absorción del fármaco tras la administración oral, por vía parenteral, sugiriéndose la administración sublingual y bucal como medios de administración parenteral.

La memoria descriptiva de la patente de los EE.UU. US 5436233 describe derivados de 4-aminoquinazolina y su uso como inhibidores de GMPc PDE o adicionalmente inhibidores de la TXA_{2} sintetasa para tratar diversos estados.

La memoria descriptiva de la patente europea EP 636626 describe derivados de pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de GMPc PDE para tratar trastornos cardiovasculares.

La memoria descriptiva de la patente de los EE.UU. US 5294612 describe 6-heterociclil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de PDE para tratar enfermedades cardiovasculares.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que ciertos inhibidores de GMPc PDE incluyendo compuestos eficaces en el tratamiento, es decir, tratamiento de cura o profiláctico, de disfunciones sexuales muestran una concentración máxima en plasma en muy poco tiempo tras una administración por inhalación, es decir, administrándolos al pulmón, lo que indica un comienzo más rápido de la acción de los compuestos cuando se administran por esta
vía.

En consecuencia, la presente invención proporciona, en un aspecto, el uso de un inhibidor de GMPc PDE 5 en forma inhalable para la preparación de un medicamento inhalable para el tratamiento de disfunciones sexuales, en el que dicho inhibidor es 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, 4-fenilmetilamino-6-cloro-2-(1-imidazolil)quinazolina, 4-fenil-metilamino-6-cloro-2-(3-piridil)-quinazolina, 1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metano-sulfonilamidofenil)-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona o 1-ciclopentil-3-etil-6-(3-etoxi-4-piridil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.

5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona se describe en el documento WO 94/28902.

4-fenilmetilamino-6-cloro-2-(1-imidazolil)quinazolina y 4-fenilmetilamino-6-cloro-2-(3-piridil)quinazolina se
describen en el documento US 5436233.

1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metano-sulfonilamidofenil)-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona se describe en el documento EP 636626.

1-ciclopentil-3-etil-6-(3-etoxi-4-piridil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona se describe en el documento US 5294612.

La forma inhalable de los inhibidores de GMPc PDE 5 mencionados, es decir, la forma adecuada para la administración al pulmón, puede ser, por ejemplo, una composición atomizable tal como un aerosol que comprende el principio activo en solución o dispersión en un propelente o una composición nebulizable que comprende una dispersión del principio activo en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico, o una forma particulada finamente dividida que comprende el principio activo en forma finamente dividida opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable en forma finamente dividida.

Una composición de aerosol adecuada para su uso como la forma inhalable del medicamento puede comprender uno de los inhibidores de GMPc PDE 5 como principio activo en solución o dispersión en un propelente, que puede seleccionarse de cualquiera de los propelentes conocidos en la técnica. Propelentes de este tipo adecuados incluyen hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o mezclas de dos o más de tales hidrocarburos, e hidrocarburos halógeno-sustituidos, por ejemplo, metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos o ciclobutanos fluoro-sustituidos, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y heptafluoropropano (HFA227), o mezclas de dos o más de tales hidrocarburos halógeno-sustituidos. Cuando el principio activo está presente en dispersión en el propelente, es decir, cuando está presente en forma particulada dispersadas en el propelente, la composición de aerosol también puede contener un lubricante y un tensioactivo, que pueden seleccionarse de los lubricantes y tensioactivos conocidos en la técnica. La composición de aerosol puede contener hasta aproximadamente el 5% en peso, por ejemplo del 0,002 al 5%, del 0,01 al 3%, del 0,015 al 2%, del 0,1 al 2%, del 0,5% al 2% o del 0,5 al 1% en peso del principio activo, basándose en el peso del propelente. Cuando están presentes, el lubricante y tensioactivo pueden estar en una cantidad de hasta el 5% y el 0,5% respectivamente en peso de la composición de aerosol. La composición de aerosol también puede contener etanol como codisolvente en una cantidad de hasta el 30% en peso de la composición, particularmente para la administración a partir de un dispositivo de inhalación de dosis medida presurizado.

Una forma particulada finamente dividida, es decir, un polvo seco, adecuada para su uso como la forma inhalable del medicamento, puede comprender el principio activo en forma particulada finamente dividida, opcionalmente junto con un excipiente particulado, que puede seleccionarse de materiales conocidos como excipientes en composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo, sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos y polisacáridos tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, manosa, sacarosa, lactosa, maltosa, almidones o dextrano y alcoholes de azúcar tales como manitol. Un excipiente especialmente preferido es la lactosa. El excipiente puede dividirse finamente, por ejemplo, dividirse finamente pero de tamaño de partícula mayor que el principio activo, o puede comprender una mezcla de partículas de tamaño similar al del principio activo y partículas mayores. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o plástico, o en blisteres, para su uso en un dispositivo de inhalación de polvo seco, preferiblemente en unidades de dosis de 5 mg a 40 mg del principio activo. Alternativamente, el polvo seco puede estar contenido en un depósito en un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis.

En la forma particulada finamente dividida del medicamento, y en la composición de aerosol cuando el principio activo esta presente en forma particulada, el principio activo puede tener un diámetro de partícula promedio de hasta aproximadamente 10 \mum, por ejemplo de 0,1 a 5 \mum, preferiblemente de 1 a 5 \mum. El tamaño de partícula del principio activo, y el de un excipiente sólido cuando está presente en composiciones de polvo seco, puede reducirse hasta el nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo moliendo en un molino con tobera de aire, molino de bolas o molino vibrador, microprecipitación, secado por pulverización, liofilización o recristalización en medio
supercrítico.

El medicamento inhalable puede administrarse usando un dispositivo de inhalación adecuado para la forma inhalable, conociéndose bien tales dispositivos en la técnica. En consecuencia, la invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende uno de los inhibidores de GMPc PDE 5 en forma inhalable tal como se describió anteriormente en el presente documento en asociación con un dispositivo de inhalación. En un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo de inhalación que contiene uno de los inhibidores de GMPc PDE 5 en forma inhalable tal como se describió anteriormente en el presente documento.

Cuando la forma inhalable del principio activo es una composición de aerosol, el dispositivo de inhalación puede ser un vial de aerosol dotado de una válvula adaptada para administrar una dosis medida, tal como de 10 a 100 \mul, por ejemplo de 25 a 50 \mul, de la composición, es decir, un dispositivo conocido como inhalador de dosis medida. Tales viales de aerosol y procedimientos para contener en ellos composiciones de aerosol a presión adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica de la terapia por inhalación. Cuando la forma inhalable del principio activo es una dispersión nebulizable acuosa, orgánica o acuosa/orgánica, el dispositivo de inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo, un nebulizador neumático convencional tal como un nebulizador con tobera de aire, o un nebulizador por ultrasonidos, que puede contener, por ejemplo, desde 1 hasta 50 ml, comúnmente de 1 a 10 ml, de la dispersión; o un nebulizador accionado a mano tal como un nebulizador de AERx (de Aradigm, EE.UU.) o BINEB (Boehringer Ingelheim) que permite volúmenes nebulizados mucho menores, por ejemplo, de 10 a 100 \mul, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del principio activo es la forma particulada finamente dividida, el dispositivo de inhalación puede, por ejemplo, ser un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para administrar un polvo seco desde una cápsula o blister que contiene una unidad de dosis del polvo seco, por ejemplo un inhalador de cápsula de polvo seco tal como se describe en el documento US 3991761, que puede modificarse recubriendo las clavijas que perforan la cápsula con un polímero tal como se describe en el documento WO 99/45987, o un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis adaptado para administrar, por ejemplo, de 5 mg a 25 mg de polvo seco por accionamiento. Tales dispositivos de inhalación de polvo seco adecuados se conocen bien, por ejemplo, el dispositivo descrito en el documento WO 97/20589.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos

Ejemplo I

Se preparan cápsulas de gelatina adecuadas para su uso en un inhalador de cápsula, conteniendo cada cápsula un polvo seco que consiste en 10 mg de 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona (denominado compuesto A a continuación en el presente documento) que se ha triturado hasta un diámetro de partícula medio de 1-5 \mum en un molino con tobera de aire y 10 mg de lactosa monohidratada que tiene un diámetro de partícula inferior a 212 \mum. Se usan estas cápsulas en el tratamiento de pacientes con disfunción eréctil insertando una cápsula en la cámara de cápsula del inhalador descrito en el documento US 3991761 y haciendo funcionar los dispositivos de perforación para perforar la cápsula y liberar el polvo seco cuando un paciente inhala aire a través de la cámara de cápsula.

Ejemplos 2-34

Se repite el ejemplo 1 usando las cantidades de compuesto A y lactosa monohidratada mostradas a continuación en vez de las cantidades usadas en el ejemplo 1:

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Ejemplo	Cantidad de compuesto A	Cantidad de lactosa monohidratada
2	10 mg	15 mg
3	10 mg	20 mg
4	10 mg	25 mg
5	10 mg	30 mg
6	10 mg	35 mg
7	10 mg	40 mg
8	15 mg	5 mg
9	15 mg	10 mg
10	15 mg	15 mg
11	15 mg	20 mg
12	15 mg	25 mg
13	15 mg	30 mg
14	15 mg	35 mg
15	20 mg	5 mg
16	20 mg	10 mg
17	20 mg	15 mg
18	20 mg	20 mg
19	20 mg	25 mg
20	20 mg	30 mg
21	25 mg	5 mg
22	25 mg	10 mg
23	25 mg	15 mg
24	25 mg	20 mg
25	25 mg	25 mg
26	30 mg	5 mg
27	30 mg	10 mg
28	30 mg	15 mg
29	30 mg	20 mg
30	35 mg	5 mg
31	35 mg	10 mg
32	35 mg	15 mg
33	40 mg	5 mg
34	40 mg	10 mg

Ejemplos 35-54

Se repite el ejemplo 1, pero usando 4-fenilmetilamino-6-cloro-2-(1-imidazolil)quinazolina (denominado compuesto B a continuación en el presente documento) como principio activo en lugar del compuesto A usado en ese ejemplo y usando las cantidades de principio activo y lactosa monohidratada mostradas a continuación:

Ejemplo	Cantidad de compuesto B	Cantidad de lactosa monohidratada
35	10 mg	5 mg
36	10 mg	10 mg
37	10 mg	15 mg
38	10 mg	20 mg
39	10 mg	25 mg
40	10 mg	30 mg
41	10 mg	35 mg
42	10 mg	40 mg
43	20 mg	5 mg
44	20 mg	10 mg
45	20 mg	15 mg
46	20 mg	20 mg
47	20 mg	25 mg
48	20 mg	30 mg

(Continuación)

Ejemplo	Cantidad de compuesto B	Cantidad de lactosa monohidratada
49	30 mg	5 mg
50	30 mg	10 mg
51	30 mg	15 mg
52	30 mg	20 mg
53	40 mg	5 mg
54	40 mg	10 mg

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Ejemplos 55-69

Se repite el ejemplo 1, pero usando 1-ciclopentil-3-etil-6-(3-etoxi-4-piridil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (denominado como alternativa compuesto C a continuación en el presente documento) como principio activo en lugar del compuesto A usado en ese ejemplo y usando las cantidades de principio activo y lactosa monohidratada mostradas a continuación:

Ejemplo	Cantidad de compuesto C	Cantidad de lactosa monohidratada
55	10 mg	5 mg
56	10 mg	10 mg
57	10 mg	15 mg
58	10 mg	20 mg
59	10 mg	25 mg
60	10 mg	30 mg
61	10 mg	40 mg
62	20 mg	5 mg
63	20 mg	10 mg
64	20 mg	15 mg
65	20 mg	20 mg
66	20 mg	30 mg
67	30 mg	5 mg
68	30 mg	10 mg
69	30 mg	20 mg

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos 70-82

Se repite el ejemplo 1, pero usando 1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metano-sulfonilamidofenil)-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (denominado compuesto D a continuación en el presente documento) como principio activo en lugar del compuesto A usado en ese ejemplo y usando las cantidades de compuesto D y lactosa monohidratada mostradas a continuación:

Ejemplo	Cantidad de compuesto D	Cantidad de lactosa monohidratada
70	10 mg	10 mg
71	10 mg	15 mg
72	10 mg	20 mg
73	10 mg	30 mg
74	10 mg	40 mg
75	20 mg	5 mg
76	20 mg	10 mg
77	20 mg	15 mg
78	20 mg	20 mg
79	20 mg	30 mg
80	30 mg	5 mg
81	30 mg	10 mg
82	30 mg	20 mg

Ejemplos 83-92

Se repite el ejemplo 1, pero usando 4-fenil-metilamino-6-cloro-2-(3-piridil)-quinazolina (denominado compuesto E a continuación en el presente documento) como principio activo en lugar del compuesto A usado en ese ejemplo y usando las cantidades de compuesto E y lactosa monohidratada mostradas a continuación:

Ejemplo	Cantidad de compuesto D	Cantidad de lactosa monohidratada
83	10 mg	10 mg
84	10 mg	15 mg
85	10 mg	20 mg
86	10 mg	30 mg
87	20 mg	5 mg
88	20 mg	10 mg
89	20 mg	15 mg
90	20 mg	20 mg
91	30 mg	5 mg
92	30 mg	10 mg

Ejemplo 93

Se mide el tiempo de absorción de 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, compuesto A a continuación en el presente documento, tras la administración mediante inhalación en un modelo farmacocinético de roedor que simula la inhalación como vía de administración. Las ratas Wistar:Han macho usadas para este modelo las suministró Harlan UK Ltd con 105 días de edad y aproximadamente 350 g de peso. Se les alimenta a voluntad con dieta de laboratorio habitual y se les aloja en condiciones controladas (12 horas de ciclo luz/oscuridad; 20ºC) durante al menos una semana antes del experimento.

Se disuelve el compuesto A, en una concentración de 1,75 mg/ml en solución salina al 0,9% que se ha acidificado con HCL acuoso 1 M (5 \mul), dando una solución clara de pH 5,0. A la solución se le añade NaOH acuoso 1 M (2 \mul) para aumentar el pH hasta 6,0, dando como resultado una suspensión muy fina. Se administra la suspensión a las ratas directamente en la traquea a través de la boca y las cuerdas vocales desde una jeringuilla de plástico de 1,0 ml y un micropulverizador Penn-Century. Cada animal recibe una dosis de 2,1 \mumol/kg en 200 \mul de suspensión.

Se usa el siguiente procedimiento quirúrgico para preparar a los animales para el experimento: se anestesian los animales, inicialmente con halotano al 4%, se les mantiene con halotano al 2%, ambos en un excipiente de mezcla de oxígeno:óxido nitroso 1:1. Se afeita a los animales anestesiados en el cuello ventral y la espalda craneodorsal, luego se les limpia con una solución de hibitane al 5% en una solución al 70% de etanol en agua. Se realiza una incisión longitudinal de 10 mm en el cuello ventral, se separan el tejido conectivo, las glándulas salivales, los músculos omohioideo y esternohioideo mediante una disección roma y se expone la arteria carótida común izquierda, se separa del nervio vago y luego se eleva. Se aplica una grapa y una cánula a la arteria carótida con una longitud de 150 mm de tubo pp50 Portex unido a una jeringuilla de 1 ml con una aguja roma 26G llena de solución salina heparinizada (500 u.i./ml en solución salina al 0,9%). Se insertan 10 mm de cánula, se atan en su lugar usando suturas de seda trenzada proximales y distales al punto de inserción, y se retira la grapa. Se realiza un túnel subcutáneo e incisión de 2 mm en el cuello craneodorsal entre la escápula con una aguja de sonda nasogástrica curva 16G de 100 mm que emerge adyacente al sitio de canulación y la glándula salival derecha. Se sujeta la cánula con abrazaderas 20 mm por encima del punto de inserción con pinzas arteriales cubiertas con tubo de polietileno para evitar dañar la cánula. Se retiran la jeringuilla y la aguja de la cánula y se hace pasar el extremo libre a través de la aguja de sonda nasogástrica. Se retira la aguja de sonda nasogástrica y se vuelven a colocar la jeringuilla y la aguja en la cánula. Se retiran las pinzas y se retira la cánula para formar una curva suave a través de la tráquea, permitiendo cerrarse la incisión sin interferencia y dejando que se pruebe un flujo de sangre libre tirando hacia atrás la jeringuilla. Se administran 50 \mul de solución salina heparinizada. Se cierra la incisión ventral con grapas de Michel (12 mm x 2,5 mm). Se forma un pequeño bucle de sutura distal de 10 mm del punto de salida de la cánula y se ata la cánula exterior al mismo de modo que yace a lo largo de la línea del medio de la espalda. Vuelve a probarse la cánula para determinar un flujo de sangre libre y se administran 50 \mul adicionales de solución salina heparinizada. Se sujeta con abrazaderas la cánula con pinzas arteriales modificadas cerca de la sutura de sujeción y se corta hasta una longitud de 20 mm. Se inserta un alfiler para sellar la cánula y se retiran las pinzas. Se administra Buprenorfina (Vetergestic, Reckitt and Colman) (0,06 mg/kg i.m.) y se colocan los animales en jaulas sobre una almohadilla térmica hasta que pudieron deambular completamente. Después, se colocan en jaulas de metabolismo con acceso libre a comida y agua. Se evalúa la permeabilidad de la cánula inmediatamente después del experimento.

A los 0 min., es decir, antes de administrar la dosis con el compuesto A, se recoge una muestra de sangre de 300 \mul de la cánula dentro de una jeringuilla de plástico de 2,0 ml que contiene 60 \mul de citrato de trisodio acuoso al 3,8%. Se transfieren inmediatamente las muestras a un tubo Eppendorf de 1,9 ml y se mantienen sobre hielo. Se extraen muestras de sangre en serie a intervalos de tiempo de diez hasta 1440 minutos después de administrar la dosis con el compuesto A. En cada punto de tiempo, la muestra de sangre extraída se sustituye con un volumen igual de solución salina heparinizada (10 u.i./ml en solución salina al 0,9%). Tras la muestra de sangre final, se matan las ratas mediante una sobredosis de pentobarbitona de sodio (Sagatal, Rhone Merieux, RU), seguido de una dislocación cervical.

Las muestras de sangre extraídas se analizan tal como sigue:

Se centrifugan las muestras de sangre completa heladas a 11.000 rpm (Hereaus Biofuge 15) durante 6 minutos y se recoge el sobrenadante del plasma. Se coloca el plasma (100 \mul) en un tubo de extracción que contiene acetonitrilo (300 \mul). Tras agitar durante 10 minutos y centrifugar durante 12 minutos, se transfieren 200 \mul del sobrenadante del tubo de extracción a un vial de automuestreo y se diluyen con agua (200 \mul). Se analiza la muestra resultante mediante LC-MS/MS (cromatografía de líquidos – espectrometría de masas en serie). Se preparan muestras de calibración añadiendo 1 \mul de una solución 10 mM de compuesto A en dimetilsulfóxido a 2 ml de plasma de rata de blanco para dar un patrón de plasma 5 \muM, y diluyendo este patrón de plasma con plasma de blanco para dar concentraciones finales de 1,67 \muM, 0,56 \muM, 0,19 \muM, 0,062 \muM, 0,021 \muM y 0,007 \muM. Se preparan muestras de validación mediante la dilución apropiada del patrón de plasma 5 \muM con plasma de rata de blanco para dar concentraciones de 1, 0,5, 0,2, 0,1 y 0,05 \muM. Se analizan las muestras de patrón de calibración mediante LC-MS/MS tal como para las muestras de plasma extraídas. Se generan curvas de calibración (y = mx + b), representadas por las gráficas de las razones de área máximas (y) del compuesto A frente a las concentraciones (x) de las muestras de calibración, usando regresión lineal por mínimos cuadrados ponderada (1/x) como modelo matemático. Se calculan las concentraciones en las muestras extraídas, de calibración y de validación a partir de las áreas máximas resultantes y la ecuación de regresión de la curva de calibración. Se calculan los parámetros farmacocinéticos mediante Win Nonlin (versión profesional 1.5) usando análisis no compartimental. Los resultados (media de 6 animales) dan un Tmax de 5 minutos, es decir, la concentración del compuesto A en el plasma alcanza un máximo en un plazo de 5 minutos después de la administración intratraqueal.

Ejemplo 94

Se mide el tiempo de absorción Tmax para el compuesto A, tras la administración como polvo seco (tamaño de partícula de 0-5 \muM) en un modelo farmacocinético de roedor que simula la inhalación como vía de administración esencialmente tal como se describió en el ejemplo 93.

En este caso, se formula el compuesto A (sal de citrato) como polvo seco mediante micronización para dar un diámetro de partícula promedio inferior a 5 \muM y luego se diluye cuidadosamente en lactosa para dar una mezcla que contiene compuesto A diluido al 40% en peso. Se administra una dosis nominal calculada de 8,4 \mumol/kg a cada una de 3 ratas Wistar:Han macho mediante administración directamente en la traquea a través de la boca y las cuerdas vocales desde un dispositivo de administración de polvo seco Penn-Century operado mediante una jeringuilla de 2 ml que contiene aire como propelente.

Se determina el tiempo hasta la concentración en plasma máxima como de 2 minutos.

Ejemplo 95

Se mide el tiempo de absorción Tmax para 1-ciclopentil-3-etil-6-(3-etoxi-4-piridil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, denominado compuesto C a continuación en el presente documento, tras la administración mediante inhalación de polvo seco en un modelo farmacocinético de roedor que simula la inhalación como vía de administración esencialmente tal como se describió para el compuesto A en el ejemplo 93 con las siguientes variaciones significativas:

se formula el compuesto C como un polvo seco para dar una combinación al 6% con lactosa.

Se administra una dosis nominal calculada de 2,1 \mumol/kg a cada una de las 4 ratas Wistar:Han macho mediante administración directamente en la traquea a través de la boca y las cuerdas vocales desde un dispositivo de administración de polvo seco Penn-Century operado mediante una jeringuilla de 2 ml que contiene aire como propelente.

Se determina el tiempo de absorción Tmax como de 2 a 20 minutos.

Ejemplo 96

Se mide el tiempo de absorción Tmax para 1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metano-sulfonilamidofenil)-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, denominado compuesto D a continuación en el presente documento, tras la administración mediante inhalación de polvo seco en un modelo farmacocinético de roedor que simula la inhalación como vía de administración esencialmente tal como se describió para el compuesto C en el ejemplo 95 con las siguientes variaciones significativas:

se formula el compuesto D como un polvo seco para dar una combinación al 6% con lactosa.

Cada uno de los 3 animales recibe una dosis equivalente a 2,1 \mumol/kg.

Se determina el tiempo de absorción para el compuesto D, Tmax, como de 10 minutos.

Claims

1. Uso de un inhibidor de GMPc PDE 5 en forma inhalable para la preparación de un medicamento inhalable para el tratamiento de disfunciones sexuales, en el que dicho inhibidor es 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, 4-fenilmetilamino-6-cloro-2-(1-imidazolil)quinazolina, 4-fenil-metilamino-6-cloro-2-(3-piridil)-quinazolina, 1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metano-sulfonilamidofenil)-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona o 1-ciclopentil-3-etil-6-(3-etoxi-4-piridil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la forma inhalable de dicho medicamento es una forma de composición atomizable o particulada finamente dividida.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha forma inhalable es un aerosol que comprende dicho inhibidor en solución o dispersión en un propelente o una composición nebulizable que comprende una dispersión de dicho inhibidor en un medio acuoso u orgánico/acuoso.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha forma inhalable es una forma particulada finamente dividida que comprende dicho inhibidor en forma particulada finamente dividida, opcionalmente junto con un excipiente particulado.

5. Medicamento que comprende 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-
7H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-ona, 4-fenilmetilamino-6-cloro-2-(1-imidazolil)quinazolina, 4-fenil-metilamino-6-
cloro-2-(3-piridil)-quinazolina, 1,3-dimetil-6-(2-propoxi-5-metano-sulfonilamidofenil)-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona o 1-ciclopentil-3-etil-6-(3-etoxi-4-piridil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma inhalable.

6. Medicamento según la reivindicación 5, en el que la forma inhalable es según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

7. Producto farmacéutico que comprende un medicamento según las reivindicaciones 5 o 6, en asociación con un dispositivo de inhalación.

8. Dispositivo de inhalación que contiene un medicamento según las reivindicaciones 5 o 6.