MXPA01009466A - Preparacion farmaceutica solubilizada en propelente de aerosol. - Google Patents

Abstract

Una formulacion con un agente farmaceutico solubilizado en un propelente puede administrarse bucalmente o en los pulmones utilizando un aplicador rociador de dosis medida. El agente farmaceutico se distribuye de un contenedor presurizado que contiene una mezcla solubilizada estable de propelente que es liquida bajo presion y una formulacion intermedia. La formulacion intermedia comprende el agente farmaceutico proteinico, agua, el primer ingrediente, el segundo ingrediente y al menos un tercer ingrediente. El primer ingrediente es glicerina y/o poliglicerina en una cantidad de desde 1- 50% peso/peso de la formulacion intermedia. El segundo ingrediente es fenol y/o fenol de metilo en una cantidad de desde 1-20% peso/peso de la formulacion intermedia. Cada tercer ingrediente se selecciona del grupo que consiste de sulfato de alquilo C8 a C22 de metal alcali, eteres de alquilo C6 a C40 de polidocanol, glicinas de oxo-colanilo de sodio trihidroxi, sorbitaneteres de polioxietileno, alcoholes de polieter de alquilo-arilo, acido hialuronico y sales farmaceutica mente aceptables de los mismos, monooleina, trioleina, lisina, polilisina, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, monooleatos y lauratos, acido glicolico, acido lactico, quenodeoxicolato, deoxicolato, extracto de manzanilla, extracto de pepino, aceite de borraja y ocaso de aceite de primavera y mezclas de los mismos, en una cantidad de desde 1-50% peso/peso de la formulacion intermedia. La concentracion total de los ingredientes, primero, segundo y tercero es menor a 90% peso/peso de la formulacion intermedia.

Description

PREPARACIÓN FARMACÉUTICA SOLUBILIZADA EN PROPELENTE DE AEROSOL Campo de la Invención La presente invención se refiere un sistema de suministro mejorado para la administración de preparaciones farmacéuticas de molécula grande, por ejemplo, medicamentos peptídicos, vacunas y hormonas. En particular, se refiere a preparaciones farmacéuticas que pueden administrarse por medio de un aerosol en la boca, para aplicación bucal o pulmonar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración de la enfermedad sub-óptima para enfermedad respiratoria, por ejemplo, ama, fibrosis cística, y enfermedad pul monar obstructiva crónica (COPD) representa colectivamente aoroximadamente un billón de dólares del mercado a nivel mundial para las p-oteína derivadas de la biotecnología. La proteína suministrada pulmonar, reoresenta una enorme oportunidad de mercado para el suministro del rredicamento pulmonar. El suministro del medicamento a través de la irnalación para el suministro local del pulmón superior (más comúnmente llamado en la forma de inhaladores de dosis medida) y para el suministro s stémico (en la corriente sanguínea) a través del pulmón profundo define e alcance del suministro del medicamento pulmonar, es el sujeto de irvestigación intensa. Por más de una década, las compañías han investigado e xtensivamente para encontrar una tecnología de suministro del medicamento que es amistosa para el paciente, no invasiva, y una alternativa económicamente viable para inyectar las proteínas de macromolécula grande. Algunos de sus esfuerzos anteriores incluyen el suministro transdérmico a través de electroporaciones pero esto se ha abandonado principalmente ya que las moléculas grandes simplemente no puede pasar a través de la piel. El suministro oral, que claramente sería la forma de dosis preferible, ha tenido algún éxito, pero un obstáculo principal es la degradación y desnaturalización de proteínas en el tracto gastrointestinal. El suministro del medicamento a través del pulmón parece óptimo por dos razones principales, es decir, el área de superficie enorme disponible para el suministro, y la permeabilidad a moléculas grandes. El pulmón tiene aproximadamente una mitad de billón de alvéolos. Los alvéolos en un pulmón adulto promedio tienen un área de superficie del tamaño de una corte de tenis, que excede demasiado del área de superficie de la mayoría de las vías de suministro, por ejemplo, tracto Gl , por varias ordenes de magnitud . Los alvéolos permiten que el oxígeno y otras moléculas se pasen fácilmente en el sistema circulatorio. Los inhaladores de dosis medida convencionales, principalmente utilizados para el asma, suministran medicamentos en las ramificaciones superiores del pulmón. En términos de permeabilidad , la cavidad bucal y el pulmón son áreas de absorción ideales tanto para moléculas grandes como peq ueñas. Las proteínas grandes, incluyendo anticuerpos, se absorben fácilmente a través de los alvéolos ya sea directamente en el sistema circulatorio o, más frecuentemente , a través del sistema linfático, que libre subsecuentemente el medicamento en la corriente sanguínea.

La habilidad para suministrar oralmente medicamentos de molécula grande, por ejemplo, bucalmente y/o en el pulmón profundo representará una de las interferencias técnicas más significativas en el suministro del medicamento. Se descubren nuevos productos que dirigen estas necesidades del suministro del medicamento, que proporciona simultáneamente a los pacientes un mecanismo amistosamente conveniente para el usuario y a los doctores una herramienta para mejorar la terapia, conformidad , y para prevenir o reducir las estancias hospitalarias costosas. El suministro oral ofrece una variedad de beneficios para el suministro sistémico del medicamento. Por ejemplo, proporciona acceso no invasivo, fácil a una mucosa permeable, que facilita la absorción rápida del medicamento y un comienzo rápido de acción del medicamento. En comparación con el tracto Gl y otros órganos, el ambiente bucal tiene actividad enzimática inferior y un pH neutral. La absorción de proteínas y péptidos se cree que se aumenta por la difusión de las moléculas grandes atrapadas en la forma de gota a través de los poros acuosos y la perturbación de la estructura celular de las uniones paracelulares estrechas. Con objeto de mejorar más la penetración y absorción de la formulación se ha encontrado ahora q ue tales formulaciones pueden mezclarse con un propelente (preferentemente un no CFC) y suministrarse, por ejemplo, aplicarse a la mucosa bucal , a través de inhaladores de dosis medida (M D Is) o lo similar. La presente invención utiliza nuevas formulaciones que se proponen mejorar la calidad (en términos de absorción), estabilidad , y desempeño de preparaciones farmacéuticas suministradas por MD I . Se utiliza un nuevo método para solubilizar medicamentos en un propelente. Los ingredientes de la formulación se selecciona específicamente para dar aumento en la penetración a través de los poros y facilita la absorción de los medicamentos para alcanzar los niveles terapéuticos en el plasma. 5 Con formulaciones previas, con objeto de administrar el agente farmacéutico, es necesario agitar el frasco con objeto de mezclar temporalmente de manera íntima las dos fases, de manera que una mezcla de formulación farmacéutica y propelente se expelan del frasco después de la abertura de una válvula de dosificación. Las fases de la preparación 10 farmacéutica y propelente se separan rápidamente después de la agitación. La separación de las fases pueden conducir a situaciones en donde la persona que administra el medicamento no agita el frasco suficientemente, olvida agitar el frasco o espera demasiado tiempo antes de abrir la válvula de dosificación. Tales situaciones conducen a la falta de uniformidad en la 15 cantidad de preparación farmacéutica administrándose de una abertura de la válvula a la siguiente, es decir, de "disparo" a "disparo". Esto es particularmente problemático en donde la cantidad del agente farmacéutico a ad ministrarse es crítica, por ejemplo, con insulina y algunos narcóticos y med icamentos que matan el dolor. Por lo tanto, es deseable, que la 20 formulación y propelente se mezclen uniformemente, por ejemplo, como una solución, suspensión estable o lo similar. La presente invención se dirige a proporcionar una mezcla estable de propelente y agente farmacéutico. Los términos "que comprende" y "comprende" cuando se 25 utilizan en esta especificación se toman para especificar la presencia de las características establecidas, íntegros, etapas o componentes pero no *^¡>£* impiden la presencia o adición de una o más características, íntegros, etapas , componentes o grupos de los mismos. El termino "solubilizado" se utiliza en esta especificación para referirse a una mezcla íntima estable de ingredientes. No se ha determinado si la mezcla es una solución, suspensión u otra forma de mezcla íntima. Tal mezcla solubilizada es estable por periodos substanciales de tiempo, por ejemplo, meses, sin separación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un contenedor presurizado que contiene una mezcla solubilizada estable de propelente que es líquida bajo presión y una formulación intermedia que comprende un agente farmacéutico proteínico, agua, el primer ingrediente, el segundo ingrediente y al menos un tercer ingrediente, en donde el primer ingrediente se selecciona de glicerina y poliglicerina y mezclas de las mismas en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia, el segundo ingrediente se selecciona de fenol, fenol de metilo y mezclas de los mismos en una cantidad de desde 1 -20% peso/peso de la formulación intermedia, cada tercer ingrediente se selecciona del grupo que consiste de sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali, éteres de alquilo C6 a C40 de polidocanol , glicinas de oxo-colanilo de sodio trihidroxi y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, éteres de polioxietileno, alcoholes de poliéter de alquilo-arilo, ácido hialurónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, monooleína, trioleína, lisina, polilisina , ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, monooleatos y lauratos, ácido glicólico, ácido láctico, quenodeoxicolato, deoxicolato, extracto de manzanilla, extracto de pepino, aceite de borraja y ocaso de aceite de primavera y mezclas de los mismos, en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia, y en donde la concentración total de los ingredientes, primero, segundo y tercero es menor a 90% peso/peso de la formulación intermedia. En una modalidad el sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali se encuentra en una concentración de desde 2 a 20% peso/peso de la formulación intermedia, especialmente 5 a 1 5% peso/peso. En una modalidad adicional, el fenol de metilo es m-cresol . En otra modalidad, el sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali es sulfato de laurilo sodio. En una modalidad adicional, éter de alquilo de polidocanol es un polidocanol de éter de laurilo 1 0 o 20. En otra modalidad , el éter de polioxietileno es éter de sorbitan del polioxietileno, y particularmente éter de laurilo 80 de sorbitan de polioxietileno. En todavía otra modalidad , el tercer ingrediente se encuentra presente en una concentración de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 25% peso/peso. En todavía otra modalidad, el propelente se selecciona del grupo que consiste de tetrafluoroetano, tetrafluopropano, dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter de dimetilo, n-butano e isobutano. En una modalidad adicional, la proporción de peso de la formu lación intermedia a propelente es desde 5:95 a 25:75. En una modalidad , el agente farmacéutico, agua , ingredientes, primero, segundo y tercero, se han solubilizado por un proceso que comprende las etapas de: a) disolver el agente farmacéutico proteínico en agua y ajustar el pH a un nivel adecuado para el uso farmacéutico; b) mezclar con el primer ingrediente en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia; c) después mezclar con el segundo ingrediente en una cantidad de desde 1 -20% peso/peso de la formulación intermedia; d) agregar subsecuentemente y mezclar al menos un tercer ingrediente 0 para formar la formulación intermedia; e) cargar la formulación intermedia a un contenedor presurizable y cargar subsecuentemente el contenedor con el propelente. La invención también proporciona un proceso para hacer una composición farmacéutica de aerosol estable, en la cual un propelente y 5 una formulación intermedia, que comprende un agente farmacéutico, agua e ingredientes primero, segundo y tercero, se han solubuilizado por un proceso que comprende las etapas de: a) disolver el agente farmacéutico proteínico en agua y ajustar el pH a un nivel adecuado para el uso farmacéutico; |0 b) mezclar con el primer ingrediente seleccionado de glicerina, poliglicerina y mezclas de los mismos en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia; c) después mezclar con el segundo ingrediente seleccionado de fenol , fenol de metilo y mezcla.s de los mismos en una cantidad de desde 1 -20% ¡5 peso/peso de la formulación intermedia; d) agregar subsecuentemente y mezclar al menos un tercer ingrediente para formar la formulación intermedia, dicho tercer ingrediente seleccionándose del grupo que consiste de sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali, éteres de alquilo C6 a C40 de polidocanol, glicinas de oxo- colanilo de sodio trihidroxi y sales farmacéuticamente aceptables de los 5 mismos, éteres de polioxietileno, alcoholes de poliéter de alquilo-arilo, ácido hialurónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, monooleína, trioleína, lisina, polilisina, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, monooleatos y lauratos, ácido glicólico, ácido láctico, quenodeoxicolato, deoxicolato, extracto de manzanilla, extracto de pepino, 0 aceite de borraja y ocaso de aceite de primavera y mezclas de los mismos, cada uno de dichos tercer ingrediente estando presente en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia, y en donde la concentración total de los ingredientes, primero, segundo y tercero es menor a 90% peso/peso de la formulación intermedia; 5 e) cargar la formulación intermedia a un contenedor presurizable y cargar subsecuentemente el contenedor con el propelente. En una modalidad el sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali se encuentra en una concentración de desde 2 a 25% peso/peso de la formulación intermedia. ¿0 En una modalidad adicional , el fenol de metilo es m-cresol. En otra modalidad , el sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali es sulfato de laurilo sodio. En una modalidad adicional, el éter de alquilo de polidocanol es un polidocanol de éter de laurilo 1 0 o 20. , ¿5 En otra modalidad , el éter de polioxietileno es éter de sorbitan del polioxietileno, particularmente éter de laurilo 80 de sorbitan de polioxietileno. En todavía otra modalidad, el tercer ingrediente se encuentra presente en una concentración de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 25% peso/peso. En otra modalidad , en la etapa a) el pH se ajusta a entre 6.0 y 9.0, y preferentemente entre 7.0 y 8.0. En todavía otra modalidad, el propelente se selecciona del g rupo que consiste de tetrafluroetano, tetrafluoropropano, d i metilfluoropropano, heptafluoropropano, éter de dimetno, n-butano e isobutano. En una modalidad adicional , la proporción de peso de la formulación intermedia a propelente es desde 5:95 hasta 25:75. En todavía otra modalidad , la etapa d ) se realiza con un mezclador de velocidad elevada o sonicador. La presente invención también proporciona un distribuidor de aerosol de dosis medida con la composición farmacéutica de aerosol estable de la presente invención en el mismo. La presente invención también proporciona un método para ad ministrar las composiciones farmacéuticas de aerosol estables de la presente invención , al rociar una cantidad predeterminada de la composición en la boca con un dispositivo rociador de dosis medida. La presente invención también proporciona un método para la ad ministración de un agente farmacéutico proteínico en una cavidad bucal de un ser humano al rociar en la cavidad , sin inhalación de un distribuidor rociador de dosis medida, una cantidad predeterminada de mezcla solubilizada estable de propelente que es l íq uida bajo presión y una formulación intermedia que comprende un agente farmacéutico proteínico, agua, el primer ingrediente, el segundo ingrediente y al menos un tercer ingrediente, en donde el primer ingrediente se selecciona de glicerina y poliglicerina y mezclas de las mismas en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia, el segundo ingrediente se selecciona de fenol, fenol de metilo y mezclas de los mismos en una cantidad de desde 1 -20% peso/peso de la formulación intermedia, cada tercer ingrediente se selecciona del grupo que consiste de sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali, éteres de alquilo C6 a C40 de polidocanol, glicinas de oxo-colanilo de sodio trihidroxi y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, éteres de polioxietileno, alcoholes de poliéter de alq uilo-arilo, ácido hialurónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, monooleína, trioleína, lisina, polilisina, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, monooleatos y lauratos, ácido glicólico, ácido láctico, quenodeoxicolato, deoxicolato, extracto de manzanilla, extracto de pepino, aceite de borraja y ocaso de aceite de primavera y mezclas de los mismos, en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia, y en donde la concentración total de los ingredientes, primero, segundo y tercero es menor a 90% peso/peso de la formulación intermedia.

MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una formulación estable, mejorada. La formulación permite el suministro de agentes farmacéuticos macromoleculares (de peso molecular elevado), particularmente a través de las membranas en la boca o pulmones. El agente farmacéutico cubre un amplio espectro de agentes, incluyendo proteínas, péptidos, hormonas, vacunas, y medicamentos. Los pesos moleculares de los agentes farmacéuticos macromoleculares son preferentemente arriba de 1000, especialmente entre 1 000 y 2 000 000. El agente farmacéutico proteínico puede seleccionarse de una amplia variedad de agentes macromoleculares, dependiendo del desorden a tratarse, generalmente con pesos moleculares mayores a aproximadamente 1 000 y especialmente entre aproximadamente 1000 y 2 000 000. Los agentes farmacéuticos preferidos se seleccionan del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog , hirugen, huridina, ¡nterferones, interleukinas, citoquinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, g licoproteínas, toxoides bacteriales, hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento (IGF) como insulina; péptidos como glucagon (GLP-1 ), antibióticos de molécula grande, compuestos trombóticos a base de proteína, inhibidores de plaqueta, ADN , ARN , agentes terapéuticos de gen y oligonucleótidos antisensibles y muchos opoides inyectables, narcóticos, hipnóticos, esteroides y matadores del dolor (medicamentos antii nflamatorios no esteroidales). Como se entenderá, la concentración del agente farmacéutico es una cantidad suficiente para ser eficaz para tratar o prevenir un desorden o para regular una condición fisiológica en un animal o humano. La concentración o cantidad de agente farmacéutico administrado dependerá de los parámetros determinados para el agente y el método de administración, por ejemplo, nasal, bucal, pulmonar. Por ejemplo, Jas formulaciones nasales tienden a requerir concentraciones mucho más inferiores de algunos ingredientes con objeto de evitar la irritación o quemado de los pasajes nasales. Algunas veces es deseable diluir una formulación oral hasta 1 0-1 00 veces con objeto de proporcionar una formulación nasal adecuada. Para el revestimiento de insulina y algunas otras composiciones, la composición también puede contener al menos una sal inorgánica que ayuda a abrir los canales en las membranas de la boca o pulmones, y puede proporcionar estimulación adicional para liberar insulina. Los ejemplos no limitantes de sales inorgánicas son sales de sodio, potasio, calcio y zinc, especialmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de zinc y bicarbonato de sodio. Se reconocerá por aquellos expertos en la materia que para las composiciones farmacéuticas es usual agregar al menos un antioxidante para prevenir la degradación y oxidación de los ingredientes farmacéuticamente activos. También se entenderá por aquellos expertos en la materia que los colorantes, agentes saborizantes y cantidades no terapéuticas y otros compuestos pueden incluirse en la formulación . Los agentes saborizantes típicos son mentol , sorbitol y sabores de frutas. El antioxidante puede seleccionarse del grupo q ue consiste de tocoferol, mesilato de deteroxima, parabeno de metilo, parabeno de etilo y ácido ascórbico y mezclas de los mismos. Un antioxidante preferido es tocoferol. En una modalidad preferida al menos un inhibidor de proteasa se agrega a la formulación para inhibir la degradación del agente farmacéutico por la acción de enzimas proteolíticas. De los in hibidores de proteasa conocidos, la mayoría son eficaces en concentraciones de desde 1 hasta 3% peso/peso de la formulación .

Los ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa eficaces son batricina, semilla de soya, tripsina, aprotinina, y derivados de bactitracina, por ejemplo, disalicilato de metileno de batricina. La batricina es la más eficaz de aquellas nombradas cuando se utiliza en concentraciones de desde 1 .5 a 2% peso/peso. La tripsina de semilla de soya y aprotinina dos pueden utilizarse en concentraciones de aproximadamente 1 a 2% peso/peso de la formulación. La cantidad del primer ingrediente se encuentra presente en una concentración de desde 1 a 50% peso/peso de la formulación intermedia. La cantidad del segundo ingrediente se encuentra prsente en una concentración de desde 1 a 20% peso/peso de la formulación intermedia y el tercer ingrediente se encuentra presente en una concentración de desde 1 a 50% peso/peso de la formulación intermedia, y la concentración total de tales ingredientes es menor a 90% peso/peso de la formulación. Se cree que los compuestos fenólicos actúan principalmente como conservadores y agentes de complejación para estabilizar los medicamentos, por ejemplo, insulina. A pesar de su función como un conservador y estabilizador, también pueden actuar como agentes antisépticos y además pueden ayudar en la absorción. El fenol de metilo puede ser o-creso, m-cresol o p-cresol, pero se prefiere m-cresol. El orden de adición de los ingredientes en la formulación es importante con objeto de obtener una mezcla estable. Primero, el agente farmacéutico se disuelve en agua. Preferentemente, el pH se ajusta a entre aproximadamente 6.0 y 9.0, y aún más preferentemente a entre aproximadamente 7.0 y 8.0. Segundo, la mezcla de agente farmacéutico acuosa se mezcla primero con glicerina, poliglicerina o mezclas de los mismas (el primer ingrediente), y después con fenol, fenol de metilo o mezclas de los mismos (el segundo ingrediente). Subsecuentemente, el tercer ingrediente se agrega y mezcla para formar la formulación intermedia. El tercer ingrediente es al menos uno de los siguientes compuestos: sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali, éteres de alquilo C6 a C40 de polidocanol , glicinas de oxo-colanilo trihidroxi y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, éteres de polioxietinelo, alcoholes de poliéter de alquilo-arilo, ácido hialurónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, monooleína, trioleína, lisina, polilisina, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, monooleatos y lauratos, ácido glicólico, ácido láctico, quenodeoxicolato, deoxicolato, extracto de manzanilla, extracto de pepino, aceite de borraja y ocaso de aceite de primavera. Los ingredientes se mezclan juntos con un mezclador. Cuando se agrega el tercer ingrediente, un mezclador de velocidad elevado o sonicador se prefiere. La mezcla resultante se refiere en la presente como la formulación intermedia. Cada una de las substancias no farmacéuticas referida en el párrafo anterior puede agregarse en concentraciones previamente indiadas, siempre que la cantidad total de tales substancias no exceda 90% peso/peso de la formulación intermedia. Después de la formación de la formulación intermed ia, la formulación se carga a un contenedor presurizable. Preferentemente, el contenedor es un frasco adecuado para utilizarse con un aplicador o inhalador de dosis medida. Entonces el frasco se carga con propelente. A med ida que el propelente se introduce en el frasco, existe una mayor turbulencia en el frasco y el propelente y la formulación farmacéutica se mezclan inmediatamente y no se separan en importancia. Se cree que el propelente y la mezcla farmacéutica así formada sería estable por varios meses. Como un resultado, no es necesario agitar el frasco antes del uso, aunque, a través del hábito con otras formulaciones, muchos usuarios 5 pueden agitar el frasco. La ventaja de la formulación solubilizada será inmediatamente aparente por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, la homogeneidad relativa de la mezcla proporciona buena exactitud de la preparación farmacéutica que se distribuye de "disparo" a "disparo" y del primero disparo al último disparo del contenedor. Como se sabe, con 10 objeto de suministrar el agente farmacéutico al pulmón, es necesario para el usuario respirar profundamente cuando el rociador de aerosol del contenedor presurizado se libera. Sin respirarlo, el agente farmacéutico se suministra a la cavidad bucal. El método elegido dependerá de un número de factores, incluyendo el tipo de agente farmacéutico, la concentración en 15 el aerosol, la velocidad deseada de absorción requerida y lo similar. Una ventaja particular con el uso de inhaladores o aplicadores de dosis medida es q ue la formulación puede suministrarse en una dosis relativamente precisa, por ejemplo, valorable a la inyección dentro de 1 unidad de dosis de insulina. El tamaño de gota de la formulación 20 preferentemente cae entre 1 -5 µm con objeto de que las gotas penetren la mucosa bucal o alcancen la superficie del pulmón profunda. De esta manera , la presente invención es adecuada para el suministro de med icamentos proteínicos tal como insulina para el tratamiento de diabetes. Los inhaladores presurizados también ofrecen un rango de 25 dosificación amplio y eficacia de dosificación consistente. Con tal sumin istro, más de aproximadamente 95% de la dosis puede alcanzar el ^^¡¡^¿^¡^^Ui^^^^^^^ área objetivo. El tamaño de partícula más pequeño ( 1 -5 µm) obtenido utilizando inhaladores presurizados también aumenta la dosificación debido a la cobertura más amplia dentro de la cavidad del pulmón . En esta situación, la cobertura incrementada puede ayudar a más absorción de un medicamento como insulina. Además, debido a que estos dispositivos se auto-contienen , se evita la contaminación ambiental. La cantidad de proteína o péptido fisiológicamente activo en las composiciones de esta invención es típicamente una cantidad q ue proporciona una cantidad eficaz del medicamento para producir la actividad fisiológica (nivel de plasma terapéutico) para la cual el péptido o proteína se administra. En consideración al hecho de que la biodisponibilidad de cualquier substancia activa nunca puede ser 1 00% , es decir la dosis administrada del medicamento activo no se absorbe completamente, es preferible incorporar ligeramente la cantidad más grande que la dosis deseada. Cuando la forma de dosis es un rociador (aerosol) o lo similar que se distribuye repetidamente desde el mismo contenedor, es preferible as í instalado que la dosis de unidad será ligeramente mayor que la dosis deseada. Debe entenderse que la dosis variará con especies de animales de sangre caliente tal como el hombre, animales domésticos, y sus pesos corporales. La utilización de dispositivos rociadores de aerosol o atomizador (nebulizadores o inhaladores de dosis med ida) es importante proporcionar tamaños de partícula para la absorción eficaz de la cavidad de pulmón o nasal , o en la boca, por ejemplo, en la cavidad bucal , de manera ' q ue el medicamento puede absorberse exitosamente o alcanzar el sitio específico. Se cree que una variedad de proteínas retiene su actividad biológica aún después de la exposición prolongada a propelentes q comúnmente utilizados en inhaladores de dosis medida. Las concentraciones específicas de los ingredientes esenciales pueden determinarse por experimentación relativamente directa. Se entenderá que puede necesitarse que las cantidades de ciertos ingredientes se limiten con objeto de evitar las composiciones que prod ucen espuma cuando se rocían en lugar de formar un rociado fino. Para la absorción a través de las cavidades orales, con frecuencia es deseable incrementar, por ejemplo, doble o triple, la dosis, que se requiere normalmente a través de la inyección o administración a través del tracto gastrointestinal. Como se entenderá, la cantidad de cada componente de la formulación variará dependiendo del agente farmacéutico y el sitio de aplicación. Las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden almacenarse a temperatura ambiente o a temperatura fría. El almacenamiento de medicamentos proteínicos es preferible a temperatura fría para evitar la degradación de los medicamentos y para extender su vida en el anaquel. El tamaño deseado de las gotas de aerosol que se rocían desde el distribuidor de aerosol dependerán en parte, en donde se va a depositar la preparación farmacéutica. Por ejemplo, para la deposición en los pulmones, los tamaños de partícula de menos de aproximadamente 5 µm se prefieren , mientras que para la absorción en la cavidad bucal de la boca , los tamaños de partícula de aproximadamente 6-1 0 µm se prefieren. La cantidad de proteína o péptido de manera fisiológica en las composiciones de esta invención es típicamente una cantidad que proporciona una cantidad eficaz de la preparación farmacéutica o medicamento para producir la actividad fisiológica (nivel de plasma terapéutico) para la cual el péptido o proteína se administra. En consideración del hecho de que la biodisponibilidad de cualquier substancia adecuada nunca puede ser 100%, es decir la dosis administrada del medicamento no se absorbe completamente, es preferible incorporar una cantidad ligeramente más grande que la dosis deseada. La administración de la formulación en la cavidad bucal es al rociar la formulación en la boca, substancialmente sin inhalación, de manera que las gotas permanecen en la boca en lugar de irse a los pulmones. Las ventajas de la presente invención se ilustran por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales la insulina es el agente farmacéutico. Ejemplo 1 Método de Preparación de Solución de Insulina: (U200, 400, 600, 800 y 1 000 por mL) Las cantidades apropiadas de polvo de insulina (con objeto de hacer 200 unidades, 400 unidades o 600 unidades, 800 unidades o 1000 unidades por mL; dependiendo de la cavidad (27.5-28.3 unidades/mg) se pesaron exactamente en un balance analítico. Los polvos se transfieren a vasos de precipitación de vidrio equipados con agitador. El agua destilada se agrega a los vasos de precipitación y la solución se agita a baja velocidad . A cada vaso de precipitación se agregan 5M HCl (pH 2) de solución gota a gota hasta que el polvo de insulina en el mismo se solubiliza completamente. Estas soluciones se neutralizan entonces con 5M NaOH gota a gota a pH 7-8. La solución se agita continuamente a baja velocidad . La solución se agita además por 30 minutos y se almacena a 10°C o a temperatura ambiente. Esto da soluciones que contienen insulina con 200U , 400U , 600U , 800U y 1 000U/mL. La glicerina se agrega a cada una de estas soluciones, con agitación, en una cantidad de 20% peso/peso glicerina en la formulación intermedia. Después de esto, se agrega fenol , con agitación , en una cantidad de 10% peso/peso de fenol en la formulación intermedia. Entonces 1 5% peso/peso de sulfato de laurilo sodio, 10% peso/peso de glicina de oxo-colanilo de trihidroxi y 20% peso/peso de éter 20 de polidocanol se agregan y mezclan con un agitador a velocidad elevada. Las porciones de un mililitro de las soluciones de insulina (U200, U400, U600, U800 o U 1000/mL) se pusieron en frascos de vidrio especiales revestidos en el exterior con un revestimiento plástico, para la protección en el caso de falla mecánica del vidrio. Los frascos se cargan entonces con propelente de tetrafluoroetano sin CFC ( 1 34a) con la ayuda de un equipo de llenado de gas semi-automático Pamasol 2008 (marca comercial). La cantidad de propelente 1 34a en cada frasco se ajusta a un tamaño de disparo de 9 mL con objeto de suministrar cantidades de insulina equiva lentes a 2, 4, 6 , 8 o 1 0 unidades/accionamiento cuando se acciona a través de la válvula del frasco. Por ejemplo, el tamaño de disparo de 2 unidad es por accionamiento se refiere a la solución de insulina U200 en un frasco. Las válvulas se diseñan especialmente para suministrar exacta mente 100 µL de rocío por accionamiento. Tamaño de Partícula Aerodinámico: Los tamaños de partícula aerodinámicos de formulaciones rociadas de los frascos se determinan entonces por el Impactor-Mark-l l (marca comercial) en Cascada de Múltiples Etapas Anderson USP de 8 etapas. El Impactor en Cascada de Múltiples Etapas se limpia con metanol y se seca al aire a 30°C. Los filtros de fibra de vidrio se colocan en las placas de recolección. Los sellos se alinean de manera apropiada y el accionador se une a una boquilla y se ensambla en el puerto de inducción USP y las etapas de inyección . Una bomba al vacío se conecta y la velocidad de flujo de aire se establece a 28.3 litros/min . Cada frasco se acciona dos veces para desechar. Los disparos se suministran entonces al descargar el accionador en la boquilla y se repite 25 veces. La insulina depositada se recolecta al enjuagar la boquilla con 0.6 mg/mL de EDTA en 10 mL de agua en pH 8.7. Los filtros se remueven cuidadosamente y se colocan en frascos de centello y los frascos se sonican por 1 5 minutos. La cantidad de la insulina se analiza utilizando RP-H PLC. Los resultados se muestra en las Tablas I , I I y l l l para las soluciones U400, U600 y U 800. Tabla I (U400, 4 unidades/accionamiento) Etapa vol . mg unidades accionamiento unidades/ Tar nañc # m L accion a mi ento partía µm 0 1 0 1 1 0 2 1 0 3 1 0 0.77 20.1 5 4.0 4.0 4 1 0 0.78 20.1 5 4.0 3.8 5 1 0 0.81 20.0 5 4.0 3.0 6 1 0 0.80 20.3 5 4.0 2.1 7 1 0 0.80 20.1 5 4.0 1 .0 8 1 0 0.79 20.1 5 4.0 0.7 Tabla II (U600.6 unidades/accionamiento) Etapa vol. mg unidades acciona unidades/ Tamaño de # L accionamiento partícula µm 0 10 n/d 1 10 n/d 2 10 n/d 3 10 0.77 30.1 5 6.0 4.0 4 10 0.78 30.1 5 6.0 3.8 5 10 0.81 30.0 5 6.0 3.0 6 10 0.80 30.3 5 6.0 2.1 7 10 0.80 30.1 5 6.0 1.0 8 10 0.79 30.1 5 6.0 0.7 Tabla lll (U800.8 unidades/accionamiento) Etapa vol. mg unidades acciona unidades/ Tamaño de # mL accionamiento partícula µ 0 10 n/d 1 10 n/d 2 10 n/d 3 10 0.77 40.1 5 8.0 3.8 4 10 0.78 40.1 5 8.0 3.3 5 10 0.81 40.0 5 8.0 3.0 6 10 0.80 40.3 5 8.0 2.0 7 10 0.80 40.1 5 8.0 1.0 8 10 0.79 40.1 5 8.0 0.6 Conclusión; Los tamaños de partícula se determina que son aproximadamente 3 µm y las etapas 0-2 no mostraron deposición de insulina que indica que la mayoría de las partículas fueron más pequeñas que 6 µm. De esta manera, este análisis sugiere probabilidad más pequeña de deposición en el pulmón profunda ya que los tamaños de gota fueron generalmente menores a 4 µm. Exactitud del tamaño de disparo: La exactitud del tamaño de disparo se determina al disparar en tubos tiel de vidrio designados y pesar los tubos ¿SíSí. .n antes y después de la recolección de muestra. Cada frasco tiene una capacidad de 100 disparos. El número de unidades por accionamiento se muestra en la Tabla IV Tabla IV (U400) Número de Disparo Pese i del Disp aro (9) 4 unidades/ acc. 6 unidades/ acc 8 unidades/ac' 10 0.076 0.090 0.179 15 0.073 0.093 0.180 20 0.076 0.096 - 25 0.074 0.094 - 30 0.070 0.090 0.178 40 - - 0.176 70 - - 0.177 5 Conclusión: El análisis indica la uniformidad del tamaño de disparo suministrado a través de las válvulas. Dosis de Insulina: El volumen de dosis de insulina suministrada, en términos de unidades/accionamiento se determina entonces por análisis 10 HPLC. Los frascos se accionan dos veces para desechar. Los disparos se suministran al descargar el accionador en la boquilla y repetirlo 25 veces. La insulina depositada se recolecta al enjuagar la boquilla con 0.6 mg/mL de EDTA en 10 mL de agua en pH 8.7, remover cuidadosamente 15 los filtros y colocarlos en frascos de centelleo y sonicar los frascos por 15 minutos. La cantidad de la insulina se analiza entonces utilizando RP- HPLC. Los resultados para las formulaciones de 6 y 8 unidades/accionamiento se muestran en las Tablas V y VI. Cada frasco tiene una capacidad de 100 disparos. El número de disparos 5-10 fueron al 20 comienzo de la descarga del frasco, 45-50 fueron en medio y 85-90 fueron al final. *l-t .*~ Bfq*m* *-»*m, . *,*.*. -. ... mf?M*** ,r,.

Tabla V (6 unidades/accionamiento) Nos. de disparos Dosis suministrada Unidades de dosis suministrada µg 5-10 118 6.2 45-50 110 6.0 85-90 105 5.8 Tabla VI (8 unidades/accionamiento) Nos. de disparos Dosis suministrada Unidades de dosis suministrada µg 5-10 173.3 8.1 45-50 171.1 7.9 85-90 172.7 8.0 Conclusión: En análisis indica la uniformidad de la dosis suministrada por accionamiento a través de las válvulas. Resultados Clínicos: A 15 voluntarios saludables se les da las siguientes dosis de insulina por tres días. Día 1: 5 soplos de 4 unidades cada uno (total 20 unidades) Día 2: 5 soplos de 6 unidades cada uno (total 30 unidades) Día 1: 5 soplos de 8 unidades cada uno (total 40 unidades) Los niveles de insulina de plasma, en pmol/L, se miden cada 15 minutos por los primeros 90 minutos y después cada 30 minutos por 2 horas. Los resultados se muestra en la Tabla Vil en la siguiente página.

Tabla Vil Día 1 Día 2 Día 3 Tiempo 20 unidades 30 unidades 40 unidades 0 35 38 42 15 56 62 72 30 89 97 112 45 119 138 178 60 160 178 202 75 160 175 190 90 142 157 173 120 78 112 141 150 62 87 92 180 37 49 67 Estos datos muestra absorción significativa de insulina a través de mucosa bucal , orofarinx, y regiones del pulmón . Ejemplo 2 Como una comparación , es decir, fuera del alcance de la invención , las pruebas se cond ucen con una formulación de insulina que no tienen ninguna de los ingred ientes de solubilización. Las cantidades apropiadas de polvo de insulina (con objeto de elaborar 200 unidades, 400 unidades o 600 unidades, 800 unidades 0 1 000 unidades por mL, dependiendo de la actividad (27.5-28.3 unidades/mg) se pesan exactamente en un balance analítico. Los polvos se transfieren a vasos de precipitación de vidrio equipados con agitador. El agua destilada se agrega a los vasos de precipitación y la solución se agita a baja velocidad . A cada vaso de precipitación se agregan 5M HCl (pH 2) de solución gota a gota hasta q ue el polvo de insulina en el mismo se solubiliza completamente. Esta solución se neutraliza entonces con 5M NaOH gota a gota a pH 7-8. La solución se agita continuamente a baja -tÁ?g &<t» *r velocidad. La solución se agita además por 30 minutos y se almacena a 10°C o a temperatura ambiente. Esto da soluciones que contienen insulina con 200U, 400U, 600U, 800U y 1000U/mL. Tamaño de disparo: La exactitud del tamaño de disparo se determina al disparar en tubos tiel de vidrio y pesar los tubos antes y después de la recolección de muestra. Cada frasco tiene una capacidad de 100 disparos. Los pesos de disparo promedios para 5 disparos secuenciales se determina, como se muestra en las Tablas VIII, IX y X. Tabla VIII (400U/mL) Disparo # # de Disp aros Peso del disparo (g) 10-15 5 0.065 20-25 5 0.087 30-35 5 0.077 40-45 5 0.063 70-75 5 0.051 Tabla IX (600U/mL) Disparo # # de Disparos Peso del disparo (g) 10-15 5 0.077 20-25 5 0.064 30-35 5 0.091 40-45 5 0.051 70-75 5 0.083 Tabla X (800U/mL) Disparo # # de Disparos Peso del disparo (g) 10-15 5 0 049 20-25 5 0.071 30-35 5 0.065 40-45 5 0.088 70-75 5 0.102 La distribución del peso altamente irregular se observa debido a la insolubilidad de insulina en el propelente y la inhabilidad para facilitar la formación de gotas pequeñas. Tamaño de Partícula Aerodinámico: Los tamaños de partícula aerodinámicos de formulaciones rociadas de los frascos se determinan entonces por el Impactor-Mark-ll (marca comercial) en Cascada de Múltiples Etapas Anderson USP de 8 etapas mediante el mismo procedimiento subrayado en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en las Tablas XI y XII. Tabla XI (U600..6 unidades/accionamiento) Etapa vol. mg unidades accionamiento unidades/ Tamaño de # mL accionamiento partícula µm 0 10 0.91 56.5 5 11.3 >9 1 10 0.60 46.7 5 9.3 >7 2 10 0.42 33.3 5 6.7 >5 3 10 no detectado Tabla XII (U800..8 unidades/accionamiento) Etapa vol. mg unidades accionamiento unidades/ Tamaño de # L accionamiento partícula µ 0 10 0.97 77.7 5 15.5 >9 1 10 0.88 66.9 5 13.4 >7 2 10 0.42 55.6 5 11.1 >5 3 10 no detectado Esto demuestra tamaños de gota altamente irregulares y número de unidades suministrados á través de las válvulas de aerosol. Ejemplo 3 Otro experimento se conduce para proporcionar datos para propósitos comparativos. Este ejemplo no, cae dentro del alcance de la presente invención. La insulina en polvo se coloca en un vaso de precipitación de vidrio equipado con un agitador. El agua destilada se agrega y la solución se agita a baja velocidad. A esta solución se agregan 5 M HCl (pH 2) gota a gota hasta que la insulina se solubiliza completamente. Esta solución se neutraliza entonces con una solución de 5 M de NaOH gota a gota hasta que el pH se encuentra entre 7 y 8. Siete mg de fenol y 7 mg de m-cresol se agregan a la solución y mezclan completamente. La solución de diluye con agua destilada hasta que existen 200 unidades de insulina por milímetro de solución . Porciones de un milímetro se transfieren entonces a frascos de vidrio, mientras se cargan entonces con 10.8 g de propelente 134a HFA utilizando un aparato de llenado de gas semi-automático de Pamasol 2008 (marca comercial). Ejemplo 4 Un experimento comparativo adicional se conduce. La insulina en polvo se coloca en un vaso de precipitación de vidrio equipado con un agitador. El agua destilada se agrega y la solución se agita a baja velocidad. A esta solución se agregan 5 M HCl (pH 2) gota a gota hasta que la insulina se solubiliza completamente. Esta solución se neutraliza, mientras se agita lentamente, con una solución de 5 M de NaOH gota a gota hasta que el pH se encuentra entre 7 y 8. A esta solución se agregan 7 mg de sulfato de lauril sodio, 7 mg de éter de polioxietileno (lauríl 1 0) y 7 mg de glicina de oxo-colanilo trihidroxi y se disuelve completamente. Siente mg de lecitina, solubilizada en una solución de alcohol de agua (7 mg/mL) se agrega entonces mientras se agita a velocidad elevada, es decir, 2000 rpm. La solución se agita por 30 minutos y después se almacena a 10°C. La solución micelar mezclada resultante tuvo aproximadamente 200 unidades de insulina . A esta mezcla 5 mg de fenol , 5 mg de m-cresol y 1 0 mg de glicerina se agregan. La solución se coloca (1 mL/frasco) en frascos de vidrio de 10 mL de capacidad . Los frascos se cargan entonces con propelente 1 34a H FA con un aparato de llenado automático Pamasol 2008. La cantidad de propelente se ajusta a tamaño de disparo de 9 mL con objeto de suministrar 2 unidades de insulina por accionamiento del frasco de aerosol. Las válvulas de los frascos se diseñan para suministar 1 0 µL de rociado por accionamiento, que contienen 2 unidades de insulina. La composición farmacéutica acuosa y el propelente permanecen como fases separadas. Antes de descargar los disparos de la formulación, la agitación del frasco fue necesaria con objeto de introd ucir la preparación farmacéutica en al fase propelente. Después de descargar un disparo, el propelente separado de la composición farmacéutica acuosa dentro de aproximadamente 20 segundos. El tamaño de partícula aerodinámico se determina por un Impactor Mark I I en Cascada Anderson (marca comercial) USP. El impactor se limpia con metanol y se seca al aire a 30°C. Los filtros de fibra de vidrio se colocan en la boquilla del impactor y se unen sobre el puerto de inducción USP y las etapas de inyección . Una bomba al vacío se conecta y la velocidad de flujo de aire se establece a 28.3 litros por minuto. El frasco se carga al agitar por 1 0 segundos y accionar dos veces para desechar. El d isparo se suministra al descargar el accionador en la boquilla y repetir 25 veces. La insulina depositada se recolecta al enjuagar la boquilla con 0.6 mL EDTA en 1 0 mL de agua a pH 8.7. Los filtros se remueven y colocan en frascos de centelleo y sónica por 1 5 minutos. La cantidad de insulina se analiza entonces utilizando RP-HPLC. Los resultados se muestra en la Tabla XIII (2 unidades por accionamiento) y XIV (4 unidades por accionamiento). Tabla XIII Etapa No. 0 1 2 3 Volumen (mL) 10 10 10 10 Masa (mg) 0.79 0.81 0.78 Unidades 10.4 10.0 10.0 Accionamiento 5 5 5 Unidades por 2.0 2.0 2.1 accionamiento Tamaño de 8.8 5.8 5.7 partícula (µm) *no determinado/d etectado Tabla XIV Etapa No. 0 1 2 3 Volumen (mL) 10 10 10 10 Masa (mg) 0.79 0.81 0.78 Unidades 20.7 21.0 20.1 Accionamiento 5 5 5 Unidades por 4.15 4.18 4.01 accionamiento Tamaño de 9 5.8 4.7 partícula (µm) En base a estas pruebas, el tamaño de partícula se determina a aproximadamente 7 µm, y las etapas 3-8 no mostraron deposición de insulina, indicando que la mayoría de las partículas son más grandes que aproximadamente 6 µm. Esto sugiere que no habría deposición en el pulmón profunda y que la mayoría de la formulación se depositaría en la cavidad bucal. jj.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un contenedor presurizado que contiene una mezcla solubilizada estable de propelente que es líquida bajo presión y una formulación intermedia que comprende un agente farmacéutico proteínico, agua, el primer ingrediente, el segundo ingrediente y al menos un tercer ingrediente, en donde el primer ingrediente se selecciona de glicerina y poliglicerina y mezclas de las mismas en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia, el segundo ingrediente se selecciona de fenol , fenol de metilo y mezclas de los mismos en una cantidad de desde 1 -20% peso/peso de la formulación intermedia, cada tercer ingrediente se selecciona del grupo que consiste de sulfato de alq uilo C8 a C22 de metal álcali, éteres de alquilo C6 a C40 de polidocanol , glicinas de oxo-colanilo de sodio trihidroxi, éteres de sorbitan de polioxietileno, alcoholes de poliéter de alquilo-arilo, ácido hialurónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, monooleína, trioleína, lisina, polilisina, ácido oleico, ácido llnoléico, ácido linolénico, monooleatos y lauratos, ácido glicólico, ácido láctico, quenodeoxicolato, deoxicolato, extracto de manzanilla, extracto de pepino, aceite de borraja y ocaso de aceite de primavera y mezclas de los mismos, en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia, y en donde la concentración total de los ingredientes, primero, segundo y tercero es menor a 90% peso/peso de la formulación intermedia. 2. El contenedor según la reivindicación 1 , caracterizado porque el sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali se encuentra en una concentración de desde 2 hasta 20% peso/peso de la formulación intermedia. 3. El contenedor según la reivindicación 2, caracterizado porque el sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali es sulfato de lauril sodio. 4. El contenedor según la reivindicación 1 , caracterizado porque el fenol de metilo es m-cresol. 5. El contenedor según la reivindicación 1 , caracterizado porque el éter de alquilo de polidocanol es un éter de laurilo 10 o 20 de polidocanol. 6. El contenedor según la reivindicación 1 , caracterizado porque el éter de polioxietileno es éter de lauril 1 0 de sorbitan de polioxietileno. 7. El contenedor según la reivindicación 1 , caracterizado porque el tercer ingrediente se encuentra presente en una concentración de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 28% peso/peso. 8. El contenedor según la reivindicación 1 , caracterizado porq ue el propelente se selecciona del grupo que consiste de tetrafluoroetano, tetrafluoropropano, dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter de dimentol, n-butano e isobutano. 9. El contenedor según la reivindicación 8, caracterizado porque la proporción de peso de agente farmacéutico proteínico a propelente es desde 5:95 a 25:75. 1 0. El contenedor según la reivindicación 1 , caracterizado porq ue el agente farmacéutico, agua, ingredientes primero, segundo y tercero y propelente se han solubilizado por el proceso que comprende las etapas de: a) disolver el agente farmacéutico proteínico en agua y ajustar el pH a un nivel adecuado para el uso farmacéutico; b) mezclar con el primer ingrediente en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia; c) después mezclar con el segundo ingrediente en una cantidad de desde 1 -20% peso/peso de la formulación intermedia; d) agregar subsecuentemente y mezclar al menos un tercer ingrediente para formar la formulación intermedia; e) cargar la formulación intermedia a un contenedor presurizable y cargar subsecuentemente el contenedor con el propelente. 1 1 . Un contenedor según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog , hirugen , huridina, interferones, interleukinas, citoquinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, g licoproteínas, toxoides bacteriales, hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento (IGF) como insulina; péptidos como glucagon (GLP-1 ), antibióticos de molécula grande, compuestos trombóticos a base de proteína, inhibidores de plaqueta, ADN , ARN , agentes terapéuticos de gen y oligonucleótidos antisensibles y muchos opoides inyectables, narcóticos, h ipnóticos, esteroides, matadores del dolor y medicamentos antiinflamatorios no esferoidales." 1 2. Un contenedor según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el agente farmacéutico es insulina. 1 3. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica estable de aerosol, en la cual un propelente y una formulación intermedia , q ue comprende un agente farmacéutico, agua e ingredientes primero, segundo y tercero, se ha solubilizado por un proceso que comprende las etapas de: a) disolver el agente farmacéutico proteínico en agua y ajustar el pH a un nivel adecuado para el uso farmacéutico; b) mezclar con el primer ingrediente seleccionado de glicerina, poliglicerina y mezclas de los mismos en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia; c) después mezclar con el segundo ingrediente seleccionado de fenol , fenol de metilo y mezclas de los mismos en una cantidad de desde 1 -20% peso/peso de la formulación intermedia; d ) agregar subsecuentemente y mezclar al menos un tercer ingrediente para formar la formulación intermedia, dicho tercer ingrediente seleccionándose del grupo que consiste de sulfato de alq uilo C8 a C22 de metal álcali, éteres de alquilo C6 a C40 de polidocanol , glicinas de oxo-colanilo de sodio trihidroxi, éteres de sorbitan de polioxietileno, alcoholes de poliéter de alquilo-arilo, ácido hialurónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, monooleína, trioleína, lisina, polilisina, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, monooleatos y lauratos, ácido g licólico, ácido láctico, quenodeoxicolato, deoxicolato, extracto de manzanilla, extracto de pepino, aceite de borraja y ocaso de aceite de primavera y mezclas de los mismos, cada dicho tercer ingrediente estando presente en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia , y en donde la concentración total de los ingredientes, primero, segundo y tercero es menor a 90% peso/peso de la formulación intermedia; e ) cargar la formulación intermedia a un contenedor presurizable y cargar subsecuentemente el contenedor con el propelente. 14. Un proceso según la reivindicación 1 3, caracterizado porque el sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali se encuentra en una concentración de desde 2 hasta 20% peso/peso de la formulación intermedia. 1 5. Un proceso según la reivindicación 14, caracterizado porque el sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali es sulfato de lauril sodio. 16. Un proceso según la reivindicación 1 3, caracterizado porque el fenol de metilo es m-cresol. 1 7. Un proceso según la reivindicación 1 3, caracterizado porq ue el éter de alquilo de polidocanol es un éter de laurilo 1 0 o 20 de polidocanol. 1 8. Un proceso según la reivindicación 1 3, caracterizado porque el éter de polioxietileno es éter de lauril 80 de sorbitan de polioxietileno. 1 9. Un proceso según la reivindicación 1 3, caracterizado porque en la etapa a) el pH se ajusta a entre 6.0 y 9.0. 20. Un proceso según la reivindicación 13, caracterizado porque el propelente se selecciona del grupo q ue consiste de tetrafluoroetano, tetrafluopropano, dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter de dimetilo, n-butano e isobutano. 21 . Un proceso según la reivindicación 20, caracterizado porque la proporción de peso de agente farmacéutico proteínico a propelente es desde 5:95 a 25:75. 22. Un proceso según la reivindicación 1 3, caracterizado porque la etapa d) se realiza con un mezclador de velocidad elevada o ^¿^a sonicador. 23. Un proceso según la reivindicación 1 3, caracterizado porque el agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulog, hirugen, huridina, interferones, ¡nterleukinas, citoquinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacteriales, hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento (IGF) como insulina; péptidos como glucagon (GLP-1 ), antibióticos de molécula grande, compuestos trombóticos a base de proteína, inhibidores de plaqueta, ADN , ARN , agentes terapéuticos de gen y oligonucleótidos antisensibles y muchos opoides inyectables, narcóticos, hipnóticos, esteroides, matadores del dolor y medicamentos antiinflamatorios no esferoidales. 24. Un proceso según la reivindicación 23, caracterizado porq ue el agente farmacéutico es insulina. 25. Un método para el tratamiento de una condición médica al administrar un agente farmacéutico proteínico bucalmente o en pulmones al rociar el agente farmacéutico de un contenedor presurizado que contiene una mezcla de propelente que es líquida bajo presión y una formulación intermed ia que comprende el agente farmacéutico proteínico, agua, el primer ingrediente, el segundo ingrediente y al menos un tercer ingrediente, en donde el primer ingrediente se selecciona de glicerina y poliglicerina y mezclas de las mismas en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia, el segundo ingrediente se selecciona de fenol, fenol de metilo y mezclas de los mismos en una cantidad de desde 1 -20% peso peso de la formulación intermedia, cada tercer ingrediente se selecciona del grupo que consiste de sulfato de alquilo C8 a C22 de metal álcali, éteres de alquilo C6 a C40 de polidocanol, glicinas de oxo-colanilo de sodio trihidroxi, éteres de sorbitan de polioxietileno, alcoholes de poliéter de alquilo-arilo, ácido hialurónico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, monooleína, trioleína, lisina, polilisina, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, monooleatos y lauratos, ácido glicólico, ácido láctico, quenodeoxicolato, deoxicolato, extracto de manzanilla, extracto de pepino, aceite de borraja y ocaso de aceite de primavera y mezclas de los mismos, en una cantidad de desde 1 -50% peso/peso de la formulación intermedia, y en donde la concentración total de los ingredientes, primero, segundo y tercero es menor a 90% peso/peso de la formulación intermedia. 26. Un método según la reivindicación 25, caracterizado porq ue el agente farmacéutico se administra bucalmente. 27. U n método según la reivindicación 25, caracterizado porque el agente farmacéutico se administra al rociar la formulación en los pulmones. L L -.m