JP2002531532A - ポリサッカライドと結合した治療ペプチドの滅菌複合体 - Google Patents
ポリサッカライドと結合した治療ペプチドの滅菌複合体Info
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Abstract
Description
は、このような組成物の製造方法及び滅菌治療ペプチドの製造方法に関する。
大している。特に傷の治療のために、上皮細胞成長因子(EGF)、線維芽細胞
増殖因子(FGF)、骨形態形成タンパク質、血小板由来成長因子(PDGF)
及びトランスフォーミング増殖因子(TGF)等の成長因子を使用することに特
別の関心が寄せられている。成長因子は組換DNA合成技術により大量に利用で
きるようになり、このため、成長因子を投与するための滅菌製剤を必要とするよ
うになった。
てしまうので、腸内投与に適さないということである。従って、ほとんどのペプ
チド医薬品は、非経口的に、特に局所又は静脈内投与により、投与しなければな
らない。このような投与方法のためには、ペプチド組成物が滅菌されていること
が必須である。即ち、組成物は、生存能力のある微生物、ウイルス及びDNAフ
ラグメントを実質的に含んではならない。
ーブでの加熱又はガンマ線照射等の従来の滅菌方法では、特に水の存在下で滅菌
するときは、治療ペプチドの生物学的活性がしばしば低下する。化学的滅菌剤は
、ペプチドの酸化剤に対する感度、pHの変化、イオン強度の変化又は温度の変
化により、やはり不適切である。エチレンオキシドによる滅菌も、エチレンオキ
シドと幾つかのペプチドとの反応性により、さらに、エチレンオキシドの残留が
許容不可であること及び製品に含まれてしまうその有害な反応生成物により、不
適切である。
製剤していた。しかし、このような無菌製造はかなり高価で実施が難しい。ペプ
チドを含む溶液は限外ろ過で滅菌しているが、この方法は大分子を含む組成物又
は固体又は半固体組成物には不適切である。
ースシートを含む傷手当用品を示している。この傷手当用品は無菌条件下で製造
して乾燥しているが、明らかに、その後に滅菌していない。
プチド成長因子を含むゲル製剤を示している。このゲル製剤は傷に局所投与する
のに適しており、セルロース誘導体を含んでいる。ポリペプチド成長因子を水溶
液に保存すると通常生物学的活性が消失するが、セルロース誘導体はその消失が
生じないようにポリペプチド成長因子を安定化できると記載されている。メチル
セルロースとヒドロキシアルキルセルロース誘導体が好ましい。ペプチド成長因
子を加える前にゲルを滅菌し、その後に、無菌条件下でペプチド成長因子を加え
る。従って、製剤した後では、組成物を滅菌していないと考えられる。同様の組
成物がEP−A−0267015に記載されている。
成物を示している。凍結乾燥は、成長因子が水中で加水分解されて活性を失うの
を防ぎ安定化する。凍結乾燥組成物は、水溶性又は水膨潤性ポリマー(例えば、
セルロース誘導体)等の増量剤を含む。明細書には、滅菌された凍結乾燥製品を
製造するために、成長因子以外の出発材料をオートクレーブで滅菌し成長因子は
滅菌ろ過することが記載されている。この出願は、明らかに、最終凍結乾燥ペプ
チド組成物を滅菌することは意図していない。
水性組成物を示しており、その成長因子は4℃で長期間生化学的に安定である。
この成長因子は、組成物を2.8乃至3.8の低いpHにすることにより安定化
される。しかし、成長因子を含む組成物を滅菌することは明細書に記載されてい
ない。
和酸化セルロース生成物(nORC)の製造方法を示している。この中和生成物
を、スロンビン等の酸感受性止血剤で含浸させてその止血特性を高めてもよいし
、組織プラスミノーゲン活性化因子(t−PA)等の酸感受性付着防止剤で含浸
させてその付着防止特性を高めてもよい。他の実施形態では、この布を成長因子
等の医薬品で含浸させている。
95は、ヘパリン又はヘパリンフラグメントと複合するn−ORCもガンマ線照
射で滅菌できることを示している。しかし、この文献は、ペプチドが結合してい
るORC又はn−ORCを滅菌することは示していない。
学的吸収可能ポリマー(例えば、酸化再生セルロース(ORC)の分散繊維)の
基礎構造及び活性剤(例えば、ペプチド)を含む複合傷手当物質を示している。
活性剤は、マトリックス又は基礎構造又は両方に存在できる。複合スポンジ物質
をパッケージして滅菌できる。この文献に記載されている物質は本来的に不均質
である。これらは、活性剤の相放出及び、好ましくは、指向性細胞内成長をもた
らす繊維、フィルム又はフレークの基礎構造を含む。
Cとコラーゲンの複合体を使用することを示している。明細書には、ORCが細
胞成長因子と安定な複合体を形成することが記載されている。
を消失することなくガンマ線又は電子ビーム照射で滅菌する方法を示している。
この方法は、生物学的に活性なペプチドとゼラチン等の外来タンパク質を含む混
合物を形成し、この混合物を凍結又は凍結乾燥し、次にこの混合物を照射する工
程を含む。外来タンパク質の存在がペプチドを安定化して生物学的活性の消失を
防ぐと述べられている。この混合物には、さらに、フリーラジカル捕集剤(scav
enger)を含ませて、照射安定性を一層高めてもよい。この文献は、ポリサッカラ
イドが照射の際ペプチドを安定化できることは示唆していない。
物学的に活性なペプチドを滅菌するための改善された方法を提供することである
。
剤するなら、電離放射線で滅菌しても、ペプチド治療剤(特に、成長ホルモン)
の生物学的活性は消失しないで安定化するという驚くべき発見に基づいている。
トサン、ガラクトマンナン及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリサ
ッカライドの複合体であって、電離放射線で滅菌された複合体を提供する。
抗体フラグメント、天然及び合成ペプチド抗原及び抗原フラグメントである。好
適なペプチドの例には、オキシトシン、バソプレシン、コルチコトロピン、アプ
ロチニン、カルシトニン、プロラクチン、インヒビチン、インターフェロン、ソ
マトスタチン、インシュリン、グルカゴン、心房性ナトリウム排泄因子(ANF
)、エンドルフィン、レニンインヒビター、黄体形成ホルモン放出ホルモン(L
HRH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ペプチドT又はその合成相
同体又は類似体がある。好ましくは、ペプチドは治療的に活性であって傷の治癒
を促す。好適なペプチドには、トロンビン等の止血剤、t−PA等の抗付着剤が
含まれる。また、コラーゲンフラグメント等の天然プロティンの治療フラグメン
トも含まれる。本発明は水溶性及び非水溶性ペプチドの両方に適する。ペプチド
はどのような分子量でもよいが、例えば1000乃至100000であり、好ま
しくは4000乃至60000である。
形成活性を有する成長因子である。より好ましくは、成長因子は、線維芽細胞増
殖因子(FGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング増
殖因子(TGF−α、TGF−β1 、TGF−β2 )、神経成長因子(NGF−
α、NGF−β)、上皮細胞成長因子(EGF)、骨形態形成タンパク質、イン
シュリン様成長因子(IGF−I又はIGF−II)及びこれらの混合物からな
る群から選択される。
を含む)が電離放射線による滅菌に対してペプチドを安定化させるのに有効であ
ることを見出した。特定された有効なポリサッカライドは、(a)セルロース誘
導体、(b)キチン及びキトサン、及び(c)ガラクトマンナンである。ヒアル
ロン酸ナトリウム、ペクチン、β−グルカン又はアルギン酸カルシウム等の他の
ポリサッカライドは、これらは滅菌の際ペプチドの生物学的活性を保護しないた
め、又はこれらが体内で生物学的に活性なペプチドを解離しないと予想されるた
め、好適ではない。ペプチド複合体をこのように滅菌した結果得られる滅菌生成
物は、高い生物学的活性と組成物内に存在する特徴的なイオン化破片により同定
できる。
好ましくは、変性セルロースは各100の糖残基に対し少なくとも1つのカルボ
キシレート基を有し、より好ましくは、カルボキシメチルセルロース、酸化セル
ロース又はこれらの塩を含む。
は他の酸化剤で酸化して製造する。酸化セルロースは、簡単に組織面に適用でき
る生物学的に吸収可能な吸収性マトリックスを製造するのに使用できる。酸化再
生セルロース(ORC)布は、これらが再生セルロース布(例えば、レーヨンタ
イプ布)を酸化処理して製造できるので、特に好ましい。このようなORCの例
を2つ挙げると、INTERCEED(ジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル・
インクの登録商標)とSURGICEL(ジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル
・インクの登録商標)である。INTERCEED布は手術のとき付着バリヤとして使用
する。SURGICEL布は手術及び他の用途で止血剤用品として使用する。ORCは、
特にインビボにおける生物学的再吸収性と止血特性において、非変性セルロース
に比べて、大きな利点を有する。
EED(登録商標)又はSURGICEL(登録商標)布から、又はこのような布を粉砕し
て得た粉末又は繊維状形態で、製造できる。中和ORCはEP−A−04370
95に記載されているように製造できる。低分子量ORCフラグメント(水溶性
フラグメントを含む)はPCT国際公開第WO 98/00446号に記載され
ているようにORCをアルカリ加水分解して製造できる。
有効である。
ッカライドも本発明に有効である。好ましいガラクトマンナンの例はグアーゴム
とイナゴマメゴムである。
追加的に、他の天然又は半合成生体親和性ポリマーを上記のポリサッカライドと
混合して含んでもよい。好適な追加的な生体ポリマーの例には、コラーゲン、フ
ィブリン及びラミニン等の構造タンパク質、アテロコラーゲン又はペプシン可溶
化コラーゲン等の変性構造タンパク質、セルロース、スターチ、アルギネート、
変性スターチ又はムコポリサッカライド及びこれらの混合物等の他のポリサッカ
ライドがある。好ましくは、追加的な生体ポリマーは、天然及び変性構造タンパ
ク質及びポリアニオン性ポリサッカライドからなる群から選択される。用語「ア
ニオン性ポリサッカライド」は、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヘパラン硫酸塩、コ
ンドロイチン硫酸塩及びこれらのフラグメントと塩等のムコポリサッカライドを
含む。
ンパク質(例えば、フィブリン又はラミニン)を意味する。これらは、用語の普
通の意味では治療的に活性なペプチドではない。このような構造タンパク質とア
ルギネートの複合体はUS−A−4614794に記載されている。このような
構造タンパク質とORCの複合体はGB−A−2314842に記載されている
。このような複合体は、傷治癒用途、特に慢性的傷の治療に効果を有する。好ま
しくは、構造タンパク質は、本質的に天然繊維状コラーゲンからなる。
効量のペプチドを含む。典型的には、傷に局所投与するための組成物の場合、0
.1重量ppm乃至10,000重量ppm、より好ましくは、1重量ppm乃
至1,000重量ppmの範囲である。好ましくは、組成物における治療ペプチ
ドのポリサッカライドに対する重量比は1:106 乃至1:10、より好ましく
は1:105 乃至1:100、最も好ましくは1:104 乃至1:1000であ
る。
なりの部分がポリサッカライドの分子と共有結合、イオン結合、ファン・デル・
ワールス結合で結合する。このことは、例えば、薄層を有孔性又は織物様ポリサ
ッカライド基体上にコートすることにより、又は、ペプチドとポリサッカライド
を密接に混合することにより達成できる。好ましくは、治療ペプチドはポリサッ
カライドと共有結合しない。
容易に解離するというさらなる利点を有する。単に複合体を水又は血清に20℃
、24時間浸漬するだけで、好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少な
くとも40%のペプチド生物学的活性(結合前のペプチドの活性に基づく)を水
性溶液に解離させることができる。
に溶媒を除いて、分子レベルで治療ペプチドとポリサッカライドを密接に混合さ
せて複合体を製造する。
な担体に分散した固体又はコロイド状粒子の形態である。好ましくは、粒子の直
径は、50μmより小さく、より好ましくは10μmより小さく、最も好ましく
は2μmより小さい。製薬的に許容可能な担体は固体面又は固体マトリックスで
もよい。しかし、好ましくは、担体は、その中で治療ペプチドとポリサッカライ
ドが分散する水性液体又はゲルである。特定の好ましい実施形態では、本発明に
よる滅菌組成物は、好ましくは粘度が20℃で少なくとも100Ns/mである
粘性液体又はゲルであり、ヒト又は動物の体、特に傷に局所投与するのに適する
。
ッカライドを含む液体(例えば、緩衝塩水)であり、ヒト又は動物の体に静脈内
投与するのに適する。
カライドがその面にコートされている固体製薬的担体を含む。好ましくは、固体
担体は織布又は不織布、ポリマーフィルム又はウェブであり、傷面へ適用するの
に適する。特に好ましい固体担体は生物学的吸収性固体担体、特に織ORC布又
は不織ORC布である。これらの実施形態は、例えば、治療ペプチドをポリサッ
カライドの固体担体(又はポリサッカライドでコートした固体担体)の上にコー
トし、乾燥して固体担体の面にペプチド/ポリサッカライド複合体を形成して、
その後滅菌して製造する。
は、これらを滅菌した微生物不透過性容器にパッケージする。
する、即ち、治療ペプチドとポリサッカライドの複合体を準備し、この複合体を
滅菌し、製薬的に許容可能な担体の中又は上に複合体を分散させる工程を含む。
ここで、ポリサッカライドは、セルロース誘導体、キチン、キトサン、ガラクト
マンナン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
発明の第一の側面として前記のように定義した通りである。
せて、次に溶媒を除去して複合体を残留させることにより製造する。好ましくは
、溶媒は水性溶媒であり、より好ましくは本質的に水からなる。好ましくは、溶
媒は凍結乾燥又は溶媒乾燥により除去する。この結果、一般に、高度に孔の開い
たポリサッカライドスポンジであってそこに治療ペプチドが接しているものが得
られる。次に、この物質を粉砕した後、製薬的に許容可能な担体に分散させる。
ルム、ウェブ又はスポンジの形態であり、好ましくはポリサッカライドを治療ペ
プチドの溶液に少し浸して、治療ペプチドでコートする。次に、溶媒を蒸留して
除くと、その面に治療ペプチド複合体を含むポリサッカライド担体が残る。
、より好ましくは4%より少ない水を含む、最も好ましくは実質的に無水の治療
ペプチド/ポリサッカライド複合体において実施する。オートクレーブやエチレ
ンオキシドによる処理等任意の従来方法により滅菌できる。好ましくは、ガスプ
ラズマによる処理、例えばSTERAD(登録商標)機械で滅菌する。好ましくは、紫
外光、電子ビーム又はガンマ線等の電離放射線で滅菌する。より好ましくは、電
離放射線はガンマ線であり、最も好ましくは、滅菌用量が少なくとも1kGy乃
至50kGy(好ましくは、20kGy乃至30kGy)のコバルト60照射で
ある。即ち、約1mRad乃至3mRadのガンマ線が好ましい。驚くべきこと
に、ペプチドはガンマ線照射により分解されやすいことが良く知られているにも
かかわらず、選択されたポリサッカライドと複合している治療ペプチドを照射し
ても、治療ペプチドの活性は実質的に損なわれない。どのような理論にも結びつ
けることは望まないが、ポリサッカライドと複合した治療ペプチドの驚くべき安
定性は、ポリサッカライドが照射により生じたフリーラジカルの捕獲剤(trap)
として作用することによる可能性がある。
さらに、フリーラジカル捕集剤(scavenger)を含んでもよい。使用するのに好適
な捕集剤には、トコフェロール、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアンソール、ブ
チル化ヒドロキシトルエン、tブチルヒドロキノン、没食子酸プロピル、アスコ
ルビン酸誘導体等の抗酸化剤及び食品や医薬品に使用するのに安全であると一般
に認められている他の抗酸化剤がある。好ましくは、複合体は、約0.01重量
%乃至10重量%、より好ましくは0.1重量%乃至5重量%のフリーラジカル
捕集剤を含む。
とポリサッカライドの乾燥複合体を滅菌して、次にこの滅菌した複合体を無菌条
件下で液体、ゲル又は半固形担体に分散させて、滅菌治療組成物を製造すること
が特に有用である。
供する、即ち、治療ペプチドを準備し、治療ペプチドとポリサッカライドの複合
体を形成し、この複合体を滅菌し、次に無菌条件下で複合体から治療ペプチドを
分離して滅菌治療ペプチドを得る工程を含む。ここで、ポリサッカライドはセル
ロース誘導体、キチン、キトサン、ガラクトマンナン及びこれらの混合物からな
る群から選択される。
ないように安定化するために、ポリサッカライドの注目すべき能力を利用する。
好ましい治療ペプチド、ポリサッカライド及び滅菌方法は、本発明の第一の側面
及び第二の側面として、上述した通りである。
療ペプチドを分離する。例えば、可溶性治療ペプチドと非水溶性ポリサッカライ
ドを含む複合体では、この複合体を単に水に分散又は懸濁して、ろ過又は精密ろ
過することにより溶解した治療ペプチドをポリサッカライドから分離できる。O
RCとキトサンは、水溶液中で結合ペプチドを容易に放出すると考えられるので
特に好ましい。クロマトグラフィ等の他の従来の無菌分離方法ももちろん使用で
きる。滅菌治療ペプチドをクロマトグラフィ等によりさらに精製し、凍結乾燥で
濃縮してもよい。好ましくは、滅菌治療ペプチドは実質的に純粋である。
合体を形成することにより、標準滅菌条件下で、治療ペプチドが分解されないよ
うに安定化する。好ましくは、複合体は無水、例えば凍結乾燥複合体である。得
られた滅菌複合体は、従来の局所又は非経口投与用治療製品に製剤できる。
及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリサッカライドの、生物学的活
性の消失が少ない治療ペプチドの電離放射線による滅菌に使用する、治療ペプチ
ドとの複合体を形成するための用途を提供する。ペプチドの最初の生物学的活性
のうち、好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも40%が滅菌
複合体から回復できる。
トマンナン及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリサッカライドの間
で複合体を形成し、電離放射線を用いてこの複合体を滅菌することを含む、生物
学的活性の消失が少ない生物学的に活性なペプチドの滅菌方法を提供する。
の固体スポンジを製造して滅菌した。
4614794又はUS−A−4320201に記載されているように製造した
(これらの文献の内容の全てをここに援用する)。スラリーの固体含有量は1重
量%であった。スラリーを0.05M酢酸で酸性にしてコラーゲン繊維を膨潤し
た。次に、PDGF(シグマ・ケミカル・コーポレーション)を、コラーゲンの
重量に基づき、0重量%(対照)、0.1重量%、0.33重量%及び1重量%
の濃度で、スラリーサンプルに加えた。スラリーを脱気した。各スラリーサンプ
ル30gを100cm2 ペトリ皿に注ぎ、急速冷凍し、その後一晩凍結乾燥した
。
kGyの60Coガンマ線照射で滅菌した。各スポンジの他方の半分は対照として
滅菌しなかった。
1に従ってテストした。
しても実質的に変化しないことが分かる。
よれば、精製PDGF成長因子を滅菌するとPDGF活性が大幅に減少した。
かった。
ポンジを製造した。ただし、PDGFを加える前に、80重量%(コラーゲンの
重量に基づく)の粉砕SURGICEL(登録商標)ORC繊維をコラーゲンスラリーに
加えた。得られた生成物は、コラーゲンとORCを合わせた重量に基づき0(比
較)、0.1重量%、0.33重量%及び1.0重量%のPDGFを含むコラー
ゲン/ORCスポンジであった。
1に従ってテストした。
性は滅菌しても実質的に変化しないことが分かる。驚くべきことに、生物学的に
活性なPDGFの滅菌複合体からの溶離は、非滅菌複合体からの溶離よりも良好
である。
。
し、室温で乾燥し、半分に切った。一方の半分を例1と同様にガンマ線照射によ
り滅菌し、他方の半分を比較のためにとっておいた。
1に従ってテストした。
滅菌しても実質的に変化しないことが分かる。さらに、滅菌の前と後の両方にお
いて、PDGFは、コラーゲン複合体よりもORC複合体からの方がより容易に
溶離する。
ンジを製造した。ただし、PDGFは加えずに、牛肺アプロチニン(シグマ・ケ
ミカル・コーポレーション)を、コラーゲンとORCを合わせた重量に基づき0
重量%(対照)及び10重量%の量で加えた。
トした。テスト結果は、アプロチニンがコラーゲン/ORCと複合しているとき
は、ガンマ線照射の後でも、大部分のアプロチニンが保存されていたことを示し
た。
スよりも照射コラーゲン/ORCマトリックスからの方が、アプロチニンがより
速く解離したことを示した。
生物学的活性が消失しないようにペプチドを安定化させる能力について実験した
。
コラーゲン/キトサンの固体スポンジを製造した。ただし、例1のコラーゲンを
キトサンに代え、例2のORCを複合体の重量に基づき45重量%の量のキトサ
ンに代えた。
ンプルから抽出した生物学的に活性なPDGFの量を評価した。滅菌サンプルと
非滅菌サンプルの両方についてデータを集めた。
合体から解離することが分かる。PDGFは、コラーゲン/キトサン複合体より
もキトサンからの方が少しだけ容易に解離する。PDGFの生物学的活性は、キ
トサン又はコラーゲン/キトサンの存在下では、滅菌により影響を受けない。
能力及び滅菌時に生物学的活性が消失しないようにペプチドを安定化させる能力
について実験した。ただし、例5のキトサンをヒアルロン酸ナトリウムに代えた
。
合体から容易に解離することが分かる。しかし、ヒアルロン酸ナトリウムの存在
下では、滅菌した後、抽出したPDGFの生物学的活性は顕著に減少する。例1
に記載したようにコラーゲンはPDGFに安定化効果を及ぼすので、コラーゲン
/ヒアルロン酸ナトリウム複合体についての生物学的活性の減少はそれほどでも
ない。ヒアルロン酸ナトリウムは滅菌時に生物学的活性が消失しないようにPD
GFを安定化しないことが結論付けられる。
に生物学的活性が消失しないようにペプチドを安定化させる能力について実験し
た。ただし、例5のキトサンをペクチンに代えた。
合体から容易に解離することが分かる。しかし、ペクチンの存在下では、滅菌し
た後、抽出したPDGFの生物学的活性は顕著に減少する。例1に記載したよう
にコラーゲンはPDGFに安定化効果を及ぼすので、コラーゲン/ペクチン複合
体についての生物学的活性の減少はそれほどでもない。ペクチンは滅菌時に生物
学的活性が消失しないようにPDGFを安定化しないことが結論付けられる。
滅菌時に生物学的活性が消失しないようにペプチドを安定化させる能力について
実験した。ただし、例5のキトサンをイナゴマメゴムに代えた。
の生物学的活性はほとんど複合体から解離しないことがわかる。しかしイナゴマ
メゴムの存在下では、滅菌した後、抽出したPDGFの生物学的活性はほとんど
減少しない。さらに、イナゴマメゴムが、複合体に存在するコラーゲンによる効
果以上の安定化効果を付与することが分かる。イナゴマメゴムは滅菌時に生物学
的活性が消失しないようにPDGFを安定化することが結論付けられる。
滅菌時に生物学的活性が消失しないようにペプチドを安定化させる能力について
実験した。ただし、例5のキトサンをベータグルカンに代えた。
合体からほとんど解離しないことが分かる。さらに、ベータグルカンの存在下で
は、滅菌した後、抽出したPDGFの生物学的活性は顕著に減少する。ベータグ
ルカンは滅菌時に生物学的活性が消失しないようにPDGFを安定化しないこと
が結論付けられる。
力及び滅菌時に生物学的活性が消失しないようにペプチドを安定化させる能力に
ついて実験した。ただし、例5のキトサンをアルギン酸ナトリウムに代えた。
合体と強く結合していることが分かる。この結合が強いので、アルギン酸ナトリ
ウムが滅菌時に生物学的活性が消失しないようにPDGFを安定化しているのか
否かは、解離したPDGFから明らかにならない。アルギン酸ナトリウムは滅菌
時に生物学的活性が消失しないようにPDGFを安定化させるのに有用ではない
ようだと結論付けられる。
μm乃至10μmの粒子サイズへ粉砕し、ガンマ線照射で滅菌し、その後、無菌
条件下で他の成分と混合して、傷の治癒を促進させるために傷に適用するのに適
した滅菌水性ゲルを得た。
サイズまで粉砕し、次にガンマ線照射で滅菌した。この滅菌複合体を滅菌塩水(
pH8)を用いて1時間35℃で処理して、滅菌PDGFを抽出し、続いて無菌
条件下でろ過と凍結乾燥して、滅菌PDGFを得た。
DMEM)に設置して、湿環境細胞培養インキュベーターで37℃5%CO2 で
培養して、各サンプルの24時間リリーサイトを製造した。各サンプルの溶離を
2回テストした。
して増殖により評価した。即ち、AHDF(ヒト大人皮膚繊維芽細胞)を95%
コンフルーエンシィまで成長させ、トリプシン処理し、カウントし、10%FB
S/DMEMで3×104 細胞/mlの細胞密度で96穴マイクロタイタープレ
ート(100μl/穴−3000細胞/穴)で再び培養した。細胞を、この培地
で、湿環境細胞培養インキュベーターで37℃5%CO2 で一晩付着、拡散させ
た。次に、培地を除き、細胞単層をPBSで洗い、テストサンプル又は標準サン
プルを100μl/穴に加えた。各テストサンプルを×8テストし、シリンジフ
ィルター(0.2μm)でろ過して滅菌した。各サンプルは、取り込んだPDG
Fの見積もり濃度に応じて希釈した。これは、線状範囲にわたってPDGFを定
量できるようにするために必要であった。ヒト組換PDGF−BBを標準サンプ
ルとして使用し、SF−DMEMで希釈し、500ng/ml乃至1ng/ml
の濃度範囲で用いた。刺激剤を細胞と共にさらに3日間37℃、5%CO2 で培
養し、その後、培地を除いて細胞単層をFORMOL(登録商標)塩水で固定した。次
に、細胞をメチレンブルーで染色し、過剰染色を除いて、酸性エタノールを用い
て細胞単層から色素を溶離した。溶解した色素を、マイクロタイタープレート分
光光度計を用いて、630nmで定量し、BIOLINX(登録商標)ソフトウェアを
用いてデータを分析した。
した。PDGF−BBに対するモノクローナル獲得抗体を、0.5μg/ml、
0.025M−NaHCO3 、0.025M−Na2 CO3 、0.025M−N
a2 CO3 、pH9.7(100μl/穴)で用いて、4℃で一晩培養した。残
った結合部位を3%BSA/PBSで1時間37℃でブロックした後、テストサ
ンプル及び標準サンプルを加えた。各サンプルを3回テストし、標準曲線は50
0ng/mlから1ng/mlの範囲であった。濃度を正確に見積もるために、
各サンプルを異なる希釈液でテストした。PDGF(1/1000希釈)に対す
る第一のポリクローナル抗体及びペルオキシダーゼ接合体(1/5000希釈)
と共に第二の抗ウサギIgGを用いて、テストサンプル中のPDGFレベルを定
量した。次に、始めは青色だが1M硫酸を加えると黄色に変わる可溶性基質TM
Bを用いて、ペルオキシダーゼのレベルを定量した。色は450nmで分光光度
計でモニターした。
ゲン/ORC(照射済)及びアプロニチン含有コラーゲン/ORCから、2つづ
つ取った。各スポンジから取った2つのパンチ生検サンプルを、滅菌プラスチッ
ク容器内で1mlのDMEMに加えた。37℃培養における0時間から48時間
にわたる多数の時点の後、DMEMを除いた。これらのリリーセイト(溶離液)
は、アプロニチン活性の作用アッセイまで、20℃で保存した。
ンサンプルを阻害する能力を測定することにより、テストした。40μlのプラ
スミン(40ng)、10μMのプラスミン蛍光基質及び0.5%TRITON(登録
商標)含有トリスHCl緩衝液(pH8.1)を含む総容量が100μlのアッ
セイ溶液に、10μlのリリーセイトを加えた。ポジィティブ対照はリリーセイ
ト無しでアッセイした。
ついてプラスミン阻害の標準曲線を作成し、計算の基礎として使用した。
蛍光量を検出した(455nmで放出、383nmで励起)。
の範囲内にある他の多くの本発明の実施形態が明らかであろう。
を示すグラフ図である。
ゲンのみ、(ii)ORCのみ及び(iii)コラーゲン/ORC複合体と複合
したPDGFの活性を示すグラフ図である。
/キトサン55:45混合物と複合したPDGF、(iii)ガンマ線照射滅菌
したキトサンと複合したPDGF、及び(iv)ガンマ線照射滅菌したコラーゲ
ン/キトサン55:45混合物と複合したPDGFの複合体について、抽出時間
に対して、測定した溶液中のPDGF活性を示すグラフ図である。
DGF、(ii)コラーゲン/NaHA55:45混合物と複合したPDGF、
(iii)ガンマ線照射滅菌したNaHAと複合したPDGF、及び(iv)ガ
ンマ線照射滅菌したコラーゲン/NaHA55:45混合物と複合したPDGF
の複合体について、抽出時間に対して、測定した溶液中のPDGF活性を示すグ
ラフ図である。
/ペクチン55:45混合物と複合したPDGF、(iii)ガンマ線照射滅菌
したペクチンと複合したPDGF、及び(iv)ガンマ線照射滅菌したコラーゲ
ン/ペクチン55:45混合物と複合したPDGFの複合体について、抽出時間
に対して、測定した溶液中のPDGF活性を示すグラフ図である。
ーゲン/イナゴマメゴム55:45混合物と複合したPDGF、(iii)ガン
マ線照射滅菌したイナゴマメゴムと複合したPDGF、及び(iv)ガンマ線照
射滅菌したコラーゲン/イナゴマメゴム55:45混合物と複合したPDGFの
複合体について、抽出時間に対して、測定した溶液中のPDGF活性を示すグラ
フ図である。
ーゲン/ベータグルカン55:45混合物と複合したPDGF、(iii)ガン
マ線照射滅菌したベータグルカンと複合したPDGF、及び(iv)ガンマ線照
射滅菌したコラーゲン/ベータグルカン55:45混合物と複合したPDGFの
複合体について、抽出時間に対して、測定した溶液中のPDGF活性を示すグラ
フ図である。
ゲン/アルギネート55:45混合物と複合したPDGF、(iii)ガンマ線
照射滅菌したアルギネートと複合したPDGF、及び(iv)ガンマ線照射滅菌
したコラーゲン/アルギネート55:45混合物と複合したPDGFの複合体に
ついて、抽出時間に対して、測定した溶液中のPDGF活性を示すグラフ図であ
る。
Claims (33)
- 【請求項1】 治療ペプチドと、セルロース誘導体、キチン、キトサン、ガ
ラクトマンナン及びこれらの混合物からなる群から選択されるポリサッカライド
との複合体を含み、前記複合体は電離放射線で滅菌されている滅菌組成物。 - 【請求項2】 前記ペプチドが、成長因子、止血剤、抗微生物剤、抗バクテ
リア剤、抗付着剤及びコラーゲンフラグメントからなる群から選択される請求項
1に記載の滅菌組成物。 - 【請求項3】 前記ペプチドが、ヒト分裂促進又は脈管形成活性を有する成
長因子を含む請求項2に記載の滅菌組成物。 - 【請求項4】 前記成長因子が、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由
来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子(TGF−α、TGF
−β1 、TGF−β2 )、神経成長因子(NGF−α、NGF−β)、上皮細胞
成長因子(EGF)、骨形態形成タンパク質、インシュリン様成長因子(IGF
−I又はIGF−II)及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項3
に記載の滅菌組成物。 - 【請求項5】 前記組成物が、さらに、構造タンパク質、ポリアニオン性ポ
リサッカライド及びこれらの混合物からなる群から選択される生体ポリマーを含
む請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載の滅菌組成物。 - 【請求項6】 前記構造タンパク質が、天然コラーゲンタイプ、アテロコラ
ーゲン、ペプシン可溶化コラーゲン、ゼラチン、フィブロネクチン及びラミニン
からなる群から選択される請求項5に記載の滅菌組成物。 - 【請求項7】 前記構造タンパク質が、本質的に天然繊維状コラーゲンから
なる請求項6に記載の滅菌組成物。 - 【請求項8】 前記ポリサッカライドが、酸化セルロース、キトサン及びこ
れらの混合物と塩からなる群から選択される請求項1乃至請求項7のいずれか一
項に記載の滅菌組成物。 - 【請求項9】 前記ポリサッカライドが、酸化再生セルロース(以下「OR
C」という)及び中和酸化再生セルロース(以下「nORC」という)からなる
群から選択される請求項8に記載の滅菌組成物。 - 【請求項10】 前記組成物が、天然繊維状コラーゲン及びORCの混合物
を含む請求項1乃至請求項9のいずれか一項に記載の滅菌組成物。 - 【請求項11】 前記治療ペプチドの前記ポリサッカライドに対する重量比
が、1:106 乃至1:10である請求項1乃至請求項10のいずれか一項に記
載の滅菌組成物。 - 【請求項12】 前記重量比が、1:105 乃至1:100である請求項1
1に記載の滅菌組成物。 - 【請求項13】 前記重量比が、1:104 乃至1:1000である請求項
12に記載の滅菌組成物。 - 【請求項14】 前記組成物が、凍結乾燥又は溶媒乾燥スポンジを含む請求
項1乃至請求項13のいずれか一項に記載の滅菌組成物。 - 【請求項15】 さらに、フリーラジカル捕集剤を含む請求項14に記載の
滅菌組成物。 - 【請求項16】 前記組成物が、ヒト又は動物の体に局所投与するための粘
性液体又はゲルである請求項1乃至請求項15のいずれか一項に記載の滅菌組成
物。 - 【請求項17】 前記組成物が、ヒト又は動物の体に静脈内投与するための
液体である請求項1乃至請求項15のいずれか一項に記載の滅菌組成物。 - 【請求項18】 前記治療ペプチドとポリサッカライドが、固体担体の面上
にコートされている請求項1乃至請求項13のいずれか一項に記載の滅菌組成物
。 - 【請求項19】 前記固体担体が、傷面に適用するのに適した織布又は不織
布、ポリマーフィルム又はウェブである請求項18に記載の滅菌組成物。 - 【請求項20】 前記固体担体が、生物学的に吸収可能である請求項18又
は請求項19に記載の滅菌組成物。 - 【請求項21】 前記固体担体が、織ORC布又は不織ORC布を含む請求
項20に記載の滅菌組成物。 - 【請求項22】 前記滅菌組成物が滅菌パッケージされる請求項1乃至請求
項21のいずれか一項に記載の滅菌組成物。 - 【請求項23】 治療ペプチドとポリサッカライドの複合体を準備し、 前記複合体を滅菌し、 次に、前記複合体を製薬的に許容可能な担体の中又は上に分散する工程を含み
、 前記ポリサッカライドは、セルロース誘導体、キチン、キトサン、ガラクトマ
ンナン及びこれらの混合物からなる群から選択される 滅菌治療組成物の製造方法。 - 【請求項24】 前記準備工程が、前記治療ペプチドを前記ポリサッカライ
ドと共に溶媒中で混合し、次に、前記溶媒を除いて前記複合体を残すことを含む
請求項23に記載の方法。 - 【請求項25】 前記溶媒が水性溶媒である請求項24に記載の方法。
- 【請求項26】 前記溶媒が、凍結乾燥又は溶媒乾燥により除かれる請求項
24又は請求項25に記載の方法。 - 【請求項27】 前記滅菌工程が、電離放射線又はガスプラズマ処理により
実施される請求項23乃至請求項26のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項28】 前記電離放射線がガンマ線である請求項27に記載の方法
。 - 【請求項29】 前記複合体が、前記滅菌工程の間、4重量%より少ない水
を含む請求項23乃至請求項28のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項30】 前記分散工程が、前記滅菌工程の後に無菌条件下で実施さ
れる請求項23乃至請求項29のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項31】 請求項1乃至請求項22のいずれか一項に記載の滅菌組成
物を製造するための請求項23乃至請求項30のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項32】 治療ペプチドを準備し、 前記治療ペプチドとポリサッカライドの間に複合体を形成し、 前記複合体を滅菌し、 次に、無菌条件下で前記複合体から前記治療ペプチドを分離して、前記滅菌治
療ペプチドを得る工程を含み、 前記ポリサッカライドは、セルロース誘導体、キチン、キトサン、ガラクトマ
ンナン及びこれらの混合物からなる群から選択される 滅菌治療ペプチドの製造方法。 - 【請求項33】 前記分離工程が、水性溶媒を用いて前記複合体から前記治
療ペプチドを抽出することを含む請求項32に記載の方法。
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