SI20306A - Sterilni kompleks terapevtskega peptida, vezanega na polisaharid - Google Patents
Sterilni kompleks terapevtskega peptida, vezanega na polisaharid Download PDFInfo
- Publication number
- SI20306A SI20306A SI9920021A SI9920021A SI20306A SI 20306 A SI20306 A SI 20306A SI 9920021 A SI9920021 A SI 9920021A SI 9920021 A SI9920021 A SI 9920021A SI 20306 A SI20306 A SI 20306A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- sterile
- complex
- composition according
- polysaccharide
- sterile composition
- Prior art date
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 65
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 65
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 95
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 95
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 70
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 61
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 58
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 56
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 56
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- -1 cytosans Polymers 0.000 claims description 11
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims description 10
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 7
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 6
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 4
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 claims description 2
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 claims description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 claims description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 claims description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 2
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 44
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 abstract 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical group 0.000 description 51
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 14
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 14
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 14
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 10
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 10
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 9
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 7
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 7
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 6
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 2
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071384 Peptide T Proteins 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008252 pharmaceutical gel Substances 0.000 description 1
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002964 rayon Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010080511 serum sodium transport inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 1
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00361—Plasters
- A61F2013/00902—Plasters containing means
- A61F2013/00927—Plasters containing means with biological activity, e.g. enzymes for debriding wounds or others, collagen or growth factors
- A61F2013/00931—Plasters containing means with biological activity, e.g. enzymes for debriding wounds or others, collagen or growth factors chitin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
- A61F13/51—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators characterised by the outer layers of the pads
- A61F2013/51002—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators characterised by the outer layers of the pads with special fibres
- A61F2013/51019—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators characterised by the outer layers of the pads with special fibres being cellulosic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Izum zagotavlja sterilne sestavke, ki obsegajo kompleks terapevtskega peptida in polisaharida, izbranega iz skupine, katero sestavljajo celulozni derivati, citin, citozani, galaktomanani in njihove zmesi, pri čemer je kompleks steriliziran z ionizirajočim sevanjem. Prisotnost polisaharidov presenetljivo stabilizira terapevtske peptide proti razgradnji pod ionizirajočimi pogoji, še zlasti pod gama-obsevanjem. Zahtevana je tudi zaščita za postopke za pripravo sterilnih sestavkov in za postopke za pripravo sterilnih terapevtskih peptidov.ŕ
Description
Johnson + Johnson Medical Limited
Sterilni kompleks terapevtskega peptida, vezanega na polisaharid
Predloženi izum se nanaša na sterilne sestavke, ki obsegajo enega ali več terapevtskih f · · peptidov. Predloženi izum se nanaša tudi na postopke za pripravo takšnih sestavkov in na postopke za pripravo sterilnih terapevtskih peptidov.
Naravne in sintetične peptidne spojine prevzemajo naraščajočo pomembnost kot aktivna sredstva v zdravljenju. Še zlasti obstaja zanimanje za uporabo rastnih faktorjev kot so epidermalni rastni faktor (EGF - epidermal growth factor), fibroblastni rastni faktor (FGF - fibroblast growth factor), kostni morfogenetski protein, trombocitno izveden rastni faktor (PDGF - platelet derived growth factor) in transformirajoči rastni faktorji (TGF - transforming growth factors), še zlasti v zdravljenju ran. Rastni faktorji postajajo na razpolago v znatnih količinah iz rekombinantnih DNA sinteznih tehnik, kar povečuje potrebo po sterilnih formulacijah za dajanje rastnih faktorjev.
Značilnost zdravil, ki temeljijo na peptidih, je, da večina peptidov ni primernih za enterično dajanje, saj v prebavnem traktu razpadejo. Zaradi tega je potrebno večino peptidnih zdravil dajati parenteralno in še zlasti z lokalnim ali intravenskim dajanjem. Za takšne metode dajanja je bistveno to, da mora biti peptidni sestavek sterilen. To pomeni, da mora biti sestavek v bistvu brez življenja sposobnih mikroorganizmov, virusov in DNA fragmentov.
Težava nastane, kadar poizkušamo sterilizirati sestavke, ki obsegajo terapevtske peptide. Konvencionalni sterilizacijski postopki kot je segrevanje v avtoklavu ali gama obsevanje, pogosto degradirajo biološko aktivnost terapevtskih peptidov, še zlasti, če je sterilizacija izvedena v prisotnosti vode. Prav tako so neprimerna kemična sterilizacijska sredstva zaradi občutljivosti peptidov na oksidacijska sredstva, spremembe v pH, spremembe v ionski jakosti ali spremembe v temperaturi. Steriliziranje z etilen oksidom je prav tako neprimerno zaradi reaktivnosti etilen oksida z nekaterimi peptidi in nadalje zaradi nesprejemljivih ostankov etilen oksida in njegovih škodljivih reakcijskih produktov v produktih.
V preteklosti so zdravila, ki temeljijo na peptidih, formulirali iz sterilnih izhodnih materialov pod aseptičnimi pogoji. Takšno aseptično izdelovanje je razmeroma drago in težko izvedljivo. Raztopine, ki so vsebovale peptide, so sterilizirali tudi z ultrafiltracijo, toda ta metoda ni primerna za sestavke, ki vsebujejo makromolekule, ali za trdne ali pol-trdne sestavke.
EP-A-0238839 opisuje obveze za rane, ki vsebujejo vpojno celulozno plast, impregnirano z encimom kot je tripsin. Obveze za rane so pripravljene in posušene pod aseptičnimi pogoji, očitno brez naknadne sterilizacije.
EP-A-0312208 opisuje gelne formulacije, ki vsebujejo polipeptidne rastne faktorje s humano mitogensko ali angiogensko aktivnostjo. Gelne formulacije so primerne za lokalno aplikacijo na rane in vključujejo celulozne derivate, za katere je navedeno, da so sposobni stabilizirati polipeptidne rastne faktorje proti izgubi biološke aktivnosti, do katere običajno pride, kadar se rastni faktorji hranijo v vodni raztopini. Prednosti so metilcelulozni in hidroksialkilcelulozni derivati. Geli so sterilizirani pred dodatkom peptidnih rastnih faktorjev, čemur sledi dodajanje peptidnih rastnih faktorjev pod sterilnimi pogoji. Potemtakem kaže, da po formulaciji ni nobene sterilizacije sestavkov. Podobni sestavki so opisani v EP-A-0267015.
EP-A-030823 8 opisuje stabilne liofilizirane sestavke, ki obsegajo polipeptidne rastne faktorje. Liofilizacija stabilizira rastne faktorje proti izgubi aktivnosti zaradi hidrolize v vodi. Liofilizirani sestavki vključujejo ekstenderje kot so v vodi topni ali v vodi nabrekajoči polimeri, vključno s celuloznimi derivati. Opis opisuje avtoklavno sterilizacijo izhodnih materialov, razen rastnih faktorjev, in sterilno filtracijo rastnih faktorjev z namenom proizvesti sterilen liofiliziran produkt. Prijava očitno ne obravnava sterilizacije končnega liofiliziranega peptidnega sestavka.
WO 95/02411 opisuje vodne sestavke, ki obsegajo polipeptidni rastni faktor, ki izražajo dolgotrajno biokemično stabilnost rastnega faktorja pri 4 °C. Rastni faktor je stabiliziran tako, daje zagotovljen sestavek z nizkim pH v območju 2,8 do 3,8. Vendar pa v tem opisu ni opisana sterilizacija sestavkov, ki vsebujejo rastne faktorje.
< ♦ ·
EP-A-0437095 opisuje postopek za pripravo nevtraliziranega oksidiranega celuloznega produkta (nORC) z obdelavo ORC z raztopino natrijevega acetata ali podobnega. Nevtraliziran produkt je lahko impregniran s kislinsko občutljivimi hemostatičnimi sredstvi kot je trombin, da se pospeši njegove hemostatične lastnosti, ali s kislinsko občutljivimi sredstvi, ki preprečujejo adhezijo, kot je tkivni plazminogenov aktivator (t-PA - tissue plasminogen activator), da se pospešijo njegove lastnosti preprečevanja adhezije. V drugih izvedbah je tkanina impregnirana z zdravilom, kot so rastni faktorji.
Tako ORC kot n-ORC se lahko sterilizirata z gama obsevanjem in EP-A-0437095 tudi navaja, da se lahko n-ORC, ki ima nase kompleksiran heparin ali heparinske fragmente, sterilizira tudi z gama obsevanjem. Vendar pa referenca ne opisuje sterilizacije ORC ali n-ORC, s katero je povezan peptid.
EP-A-0562864 opisuje kompozitne materiale za obveze za rane, ki obsegajo matriks iz kolagenske gobe, podstrukturo drugega bioabsorbirajočega polimera, ki je lahko na primer dispergirano vlakno oksidirane regenerirane celuloze (ORC), in aktivno sredstvo, kije lahko peptid. Aktivno sredstvo je lahko v matriksu ali v podstrukturi, ali pa v obeh. Kompozitni gobasti materiali so lahko pakirani in sterilizirani. Materiali, opisani v tej referenci, so inherentno nehomogeni. Obsegajo podstrukturo vlaken, filmov ali kosmičev, ki zagotavljajo fazno sproščanje aktivnih sredstev in, prednostno, usmerjeno celično notranje vraščanje.
W0 98/00180 opisuje uporabo kompleksov ORC s kolagenom za zdravljenje kroničnih ran. Opis navaja, da ORC tvori stabilne komplekse s celičnimi rastnimi faktorji.
US-A-5730933 opisuje postopek za sterilizacijo biološko aktivnih peptidov s sevanjem z gama žarki ali žarkom elektronov brez izgube biološke aktivnosti. Postopek obsega korake: tvorbo zmesi, ki obsega biološko aktiven peptid in zunanji protein kot je želatina, zamrzovanje ali liofilizacijo zmesi, čemur sledi obsevanje zmesi. Navedeno je, da prisotnost zunanjega proteina stabilizira peptid proti izgubi biološke aktivnosti. Zmes lahko nadalje obsega sredstvo za odstranjevanje prostih radikalov, tako da se še nadalje izboljša stabilnost med obsevanjem. Ni pa navedeno, da lahko polisaharidi dosežejo stabilizacijo peptidov med obsevanjem.
Predmet predloženega izuma je zagotoviti izboljšan postopek za sterilizacijo biološko aktivnih peptidov, tako da se po sterilizaciji ohrani biološka aktivnost peptidov.
Predloženi izum temelji na presenetljivi ugotovitvi, da lahko peptidna terapevtska sredstva, in še zlasti rastne faktorje, stabiliziramo proti izgubi biološke aktivnosti med sterilizacijo z ionizirajočim sevanjem, če so peptidi pred sterilizacijo formulirani z učinkovito količino izbranega polisaharida.
V prvem vidiku predloženi izum zagotavlja sterilni sestavek, ki obsega kompleks terapevtskega peptida in polisaharida, izbranega iz skupine, katero sestavljajo celulozni derivati, citin, citozani, galaktomanani in njihove zmesi, pri čemer je omenjeni kompleks steriliziran z ionizirajočim sevanjem.
Peptid je lahko katerikoli terapevtsko aktiven peptid, vključno s hormoni, protitelesi, protitelesnimi fragmenti, naravnimi in sintetičnimi peptidnimi antigeni in antigenskimi fragmenti. Primerni peptidi vključujejo oksitocin, vazopresin, kortikotrofin, aprotinin, kalcitonin, prolaktin, inhibitin, interferone, somatostatin, insulin, glukagon, avrikulami natriuretični faktor (ANF), endorfin, inhibitor renina, hormon, ki sprošča luteinizirajoči hormon (LHRH), hormon, ki sprošča rastni hormon (GHRH), peptid T ali njihove sintetične homologe ali analoge. Prednostno je peptid terapevtsko aktiven, tako da pospešuje zdravljenje ran. Primerni peptidi vključujejo hemostatična sredstva kot je trombin in anti-adhezivna sredstva kot je t-PA. Vključeni so tudi terapevtski fragmenti naravnih proteinov, kot so kolagenski fragmenti. Izum je primeren tako za v vodi topne, kot v vodi netopne peptide. Peptid ima lahko kakršnokoli molekulsko maso, naprimer, v območju 1000-100000, prednostno 4000-60000.
Prednostno peptid obsega rastni faktor, bolj prednostno rastni faktor, ki ima humano mitogensko ali angiogensko aktivnost. Bolj prednostno rastni faktor izberemo iz skupine, katero sestavljajo fibroblastni rastni faktor (FGF), trombocitno izveden rastni faktor (PDGF), transformirajoči rastni faktoiji (TGF-a, TGF-βι, TGF-p2), živčni rastni faktorji (NGF-a, NGF-β), epidermalni rastni faktor (EGF), kostni morfogenetski protein, insulinu podoben rastni faktor (IGF-I ali IGF-II) in njihove zmesi.
Tukajšnji izumitelji so ugotovili, da so določene skupine polisaharidov, tako naravnih kot kemično modificiranih, učinkovite tako, da stabilizirajo peptide pred sterilizacijo z ionizacijskim sevanjem. Učinkoviti polisaharidi, ki so bili identificirani, so: (a) celulozni derivati; (b) citin in citozani, in (c) galaktomanani. Ostali polisaharidi, kot so natrijev hialuronat, pektin, β-glukan ali kalcijev alginat niso primerni, bodisi zaradi tega, ker ne Ščitijo biološke aktivnosti peptidov med sterilizacijo, bodisi zato, ker se ne pričakuje, da bodo sprostili biološko aktiven peptid v telesu. Sterilne produkte, ki so rezultat takšne sterilizacije peptidnih kompleksov, lahko identificiramo po njihovi visoki biološki aktivnosti in karakterističnih ionizacij skih razpadnih fragmentih, ki so prisotni v sestavkih.
Izraz celulozni derivat se nanaša na kakršnokoli kemično modificirano celulozo. Prednostno modificirana celuloza vključuje vsaj eno karboksilatno skupino na vsakih 100 saharidnih ostankov, in bolj prednostno obsega karboksimetilcelulozo, oksidirano celulozo ali njihove soli.
Oksidirano celulozo pripravimo z oksidacijo nekaterih izmed -CH2OH skupin na celulozi v karboksilatne skupine z obdelavo z dušikovim dioksidom ali drugim oksidacijskim sredstvom. Oksidirano celulozo lahko uporabimo za pripravo bioresorpcije sposobnih in vpojnih matriksov, ki so primerni za običajne aplikacije na tkivnih površinah. Oksidirani regenerirani celulozni (ORC) materiali so Še zlasti prednostni, saj jih lahko tvorimo z okidacijsko obdelavo regeneriranih celuloznih materialov kot so materiali tipa rayon. Dva primera takšnih ORC materialov sta INTERCEED (registrirana blagovna znamka firme Johnson & Johnson Medical, Inc.) in SURGICEL (registrirana blagovna znamka firme Johsnon & Johnson Medical, Inc.). Material INTERCEED se uporablja kot adhezijska bariera v kirurgiji. Material SURGICEL se uporablja kot hemostat v kirurgiji in v drugih aplikacijah. ORC nudi pomembne prednosti v primeijavi z nemodificiranimi celuloznimi materiali, še zlasti sposobnost bioresorpcije in vivo in hemostatične lastnosti.
Ustrezno ORC lahko pripravimo s postopkom iz US-A-3122479 ali iz tržno razpoložljivih materialov INTERCEED® ali SURGICEL®, ali pa v uprašeni ali vlaknati obliki z mletjem takšnih materialov. Nevtralizirano ORC lahko pripravimo kot je opisano v EP-A-0437095. Fragmente ORC z nižjo molekulsko maso, vključno z v vodi topnimi fragmenti, lahko pripravimo z alkalijsko hidrolizo ORC kot je opisana vWO 98/00446.
V predloženem izumu so učinkoviti tudi citin, citozan in vsi intermediatni delno deacilirani citozani.
V predloženem izumu so učinkoviti tudi galaktomanani, se pravi polisaharidi, ki obsegajo tako galaktozne kot manozne ostanke. Prednostni galaktomanani vključujejo guar gumi in gumi rožičevca.
Kompleks terapevtsko učinkovitega peptida s polisaharidom, uporabljen v predloženem izumu, lahko nadalje obsega druge naravne in pol-sintetične biokompatibilne polimere v zmesi z zgoraj definiranimi polisaharidi. Primerni dodatni biopolimeri vključujejo: strukturne proteine kot je kolagen, fibrin in laminin; modificirane strukturne proteine kot je atelokolagen ali pepsinsko solubiliziran kolagen, nadalje polisaharide kot so celuloza, škrob, alginati, modificirani škrobi ali mukopolisaharidi in njihove zmesi. Prednostno so dodatni biopolimeri izbrani iz skupine, katero sestavljajo nativni in modificirani strukturni proteini in polianionski polisaharidi. Izraz anionski polisaharid obsega mukopolisaharide kot so heparin, hialuronska kislina, heparan sulfat, hondroitin sulfat in njihovi fragmenti in soli.
Izraz strukturni protein se v tem opisu nanaša na kolagen in druge strukturne proteine kot je fibrin ali laminin. To niso terapevtsko aktivni peptidi v običajnem pomenu besede. Kompleksi med takšnimi strukturnimi peptidi in alginatom so opisani v US-A-4614794. Kompleksi med strukturnimi proteini in ORC so opisani v GB-A2314842. Takšni kompleksi so koristni pri uporabi za zdravljenje ran, še zlasti za zdravljenje kroničnih ran. Prednostno strukturni protein sestoji v bistvu iz nativnega vlaknatega kolagena.
Sestavek po tem vidiku izuma prednostno vsebuje terapevtsko učinkovito količino peptida za nameravano uporabo. V primeru sestavkov za lokalno aplikacijo na rane, bo le-ta značilno v območju od 0,1 do 10.000 ppm, masno, bolj prednostno 1 do 1000 ppm, masno. Prednostno je masno razmerje terapevtskega peptida proti polisaharidu v sestavku od 1 : 106 do 1 : 10, bolj prednostno od 1 : 105 do 1 : 100 in najbolj prednostno od 1 : 104 do 1 : 1000.
Terapevtski peptid je kompleksiran na polisaharid. Se pravi, da je znatna frakcija molekul terapevtskega peptida povezana z molekulami polisaharida s kovalento, ionsko ali Van der Waalsovo vezavo. To lahko dosežemo, na primer, s prevlečenjem tanke plasti na porozen ali tekstilni polisaharidni substrat, ali s temeljitim pomešanjem peptida in polisaharida. Prednostno terapevtski peptid ni kovalentno vezan na polisaharid.
Nadaljnja prednost polisaharidov, uporabljenih v predloženem izumu, je, da se lahko vezan peptid dokaj zlahka sprosti iz kompleksa. Prednostno se lahko iz kompleksa v vodno raztopino sprosti vsaj 20 % in bolj prednostno vsaj 40 % peptidne biološke aktivnosti (temelječe na aktivnosti peptida pred vezavo) enostavno z namakanjem kompleksa v vodi ali serumu pri 20°C 24 ur.
Kompleks značilno tvorimo s temeljitim pomešanjem terapevtskega peptida in polisaharida na molekularnem nivoju, na primer s so-dispergiranjem terapevtskega peptida in polisaharida v topilu, čemur sledi odstranitev topila.
Prednostno je kompleks terapevtskega peptida in polisaharida v obliki trdnih ali koloidnih delcev, dispergiranih v farmacevtsko sprejemljivem nosilcu. Prednostno so delci v premeru manjši od 50 pm, bolj prednostno manjši od 10 pm, in najbolj prednostno manjši od 2 pm. Farmacevtsko sprejemljiv nosilec je lahko trdna površina ali trden matriks. Vendar pa je prednostno nosilec vodna tekočina ali gel, v kateri/em sta disperigirana terapevtski peptid in polisaharid. V določenih prednostnih izvedbah je sterilni sestavek v smislu predloženega izuma viskozna tekočina ali gel, ki ima prednostno viskoznost vsaj 100 Ns/m pri 20°C in je primerna za lokalno dajanje na človeško ali živalsko telo, še zlasti na rane.
V drugih prednostnih izvedbah je sterilni sestavek v smislu predloženega izuma tekočina, na primer zapufrana slanica, ki vsebuje terapevtski peptid in polisaharid, in kije primerna za intravensko dajanje na človeško ali živalsko telo.
V drugih prednostnih izvedbah lahko sterilni sestavek v smislu predloženega izuma obsega trden farmacevtski nosilec, pri čemer sta terapevtski peptid in polisaharid prevlečena na površino nosilca. Prednostno je trden nosilec tkan ali netkan material, polimerni film ali tkanina, primeren/na za aplikacijo na površino rane. Se zlasti prednostni trdni nosilci so bioabsorpcije sposobni trdni nosilci, še zlasti tkana ali netkana ORC tkanina. Te izvedbe lahko, na primer, izdelamo tako, da terapevtski peptid prevlečemo na trden nosilec polisaharida (ali na trden nosilec prevlečen s polisaharidom), posušimo, da se na površini trdnega nosilca tvori kompleks peptid/polisaharid in steriliziramo.
Prednostno sterilne sestavke v smislu predloženega izuma sterilno paketiramo. To pomeni, da so prednostno paketirani v sterilne, za mikroorganizme neprepustne vsebnike.
V drugem vidiku predloženi izum zagotavlja postopek za pripravo sterilnih terapevtskih sestavkov, ki obsega stopnje: zagotovitev kompleksa terapevtskega peptida s polisaharidom, sterilizacijo kompleksa; in dispergiranje kompleksa v ali na farmacevtsko sprejemljivem nosilcu, pri čemer je omenjeni polisaharid izbran iz skupine, katero tvorijo celulozni derivati, citin, citozani, galaktomanani in njihove zmesi.
Prednostni so tisti terapevtski peptid, polisaharid in farmacevtsko sprejemljivi nosilec, ki so tukaj definirani predhodno z ozirom na prvi vidik izuma.
Prednostno tvorimo kompleks z dispergiranjem terapevtskega peptida in polisaharida v topilu, čemur sledi odstranitev topila, da ostane kompleks. Prednostno je topilo vodno topilo in bolj prednostno sestoji v bistvu iz vode. Prednostno topilo odstranimo z liofilizacijo ali solventnim sušenjem. To ima splošno za rezultat visoko porozno polisaharidno gobo, na katero je vezan terapevtski peptid. Ta material lahko zatem zmeljemo za naknadno dispergiranje v farmacevtsko sprejemljivem nosilcu.
V ostalih prednostnih postopkih je polisaharid v obliki tkanega ali netkanega materiala, polimernega filma, tkanine ali gobe in je prevlečen s terapevtskim peptidom, prednostno tako, da se polisaharid potopi v raztopino terapevtskega peptida. Nato se topilo odstrani z uparitvijo, tako da ostane polisaharidni nosilec, ki ima na svoji površini terapevtski peptidni kompleks.
Stopnjo sterilizacije kompleksa prednostno izvedemo na kompleksu terapevtski peptid/polisaharid, ki prednostno vsebuje manj kot 10 mas.% vode, bolj prednostno manj kot 4 % in je najbolj prednostno v bistvu brezvoden. Sterilizacijo lahko izvedemo s katerimkoli izmed konvencionalnih postopkov, vključno z avtoklaviranjem in z obdelavo z etilen oksidom. Prednostno izvedemo sterilizacijo z obdelavo s plinsko plazmo, na primer v STERAD (registrirana blagovna znamka) stroju. Prednostno izvedemo sterilizacijo z ionizirajočim sevanjem kot je ultravijolična svetloba, elektronski žarki ali gama obsevanje. Bolj prednostno je ionizirajoče sevanje gama sevanje, najbolj prednostno v sterilizacijski dozi vsaj 1 do 50 kGy kobalt-60 sevanja, prednostno 20-30 kGy. Recimo, prednostno, z okoli 0,01 mGy do 0,03 mGy (1 do 3mRad) gama sevanja. Presenetljivo obsevanje terapevtskih peptidov, kompleksiranih na izbrani polisaharid, znatno ne degradira aktivnosti terapevtskega peptida, kljub dobro znani tendenci peptidov k degradaciji ob gama-obsevanju. Ne da bi želeli biti vezani s katerokoli teorijo, je presenetljiva stabilnost terapevtskih peptidov, kompleksiranih na te polisaharide, lahko posledica tega, da polisaharidi delujejo kot past za proste radikale, proizvedene z obsevanjem.
Kompleks biološko aktivnega peptida in polisaharida, uporabljen v predloženem izumu, lahko nadalje obsega sredstvo za odstranjevanje prostih radikalov. Odstranjevalna sredstva, primerna za uporabo, obsegajo antioksidante kot je tokoferol, citronska kislina, butiliran hidroksianizol, butiliran hidroksitoluen, terciarni butil hidrokinon, propilgalat, askorbat in ostale antioksidante, ki so splošno priznani kot vami za uporabo v hrani in zdravilih. Prednostno kompleks obsega okoli 0,01 do 10 mas. odstotkov sredstva za odstranjevanje prostih radikalov, bolj prednostno od 0,1 do 5 mas. odstotkov sredstva za odstranjevanje prostih radikalov.
Prednostno stopnjo dispergiranja izvedemo pod aseptičnimi pogoji po stopnji sterilizacije. To je še zlasti uporabno za steriliziranje suhih kompleksov terapevtskih peptidov s polisaharidom, čemur sledi dispergiranje steriliziranega kompleksa v tekočini, gelu ali pol-trdnem nosilcu pod aseptičnimi pogoji, da se tvori sterilni terapevtski sestavek.
V tretjem vidiku predloženi izum zagotavlja postopek za pripravo sterilnega terapevtskega peptida, ki obsega stopnje: zagotovitev terapevtskega peptida; tvorbo kompleksa med terapevtskim peptidom in polisaharidom; sterilizacijo kompleksa; kateri sledi ločevanje terapevtskega peptida od kompleksa pod aseptičnimi pogoji, da dobimo sterilen terapevtski peptid, pri čemer polisaharid izberemo iz skupine, katero sestavljajo celulozni derivati, citin, citozani, galaktomanani in njihove zmesi.
Ta vidik izuma ponovno izrablja izredno sposobnost polisaharidov, da stabilizirajo terapevtske peptide proti razgradnji pod standardnimi sterilizacijskimi pogoji. Prednostni terapevtski peptidi, polisaharidi in sterilizacijski postopki so takšni, kot so opisani zgoraj za prvi in drugi vidik predloženega izuma.
Prednostno terapevtski peptid ločimo od steriliziranega kompleksa enostavno s solventno ekstrakcijo, prednostno z vodnim topilom. Tako, na primer, lahko kompleks, ki obsega topen terapevtski peptid z v vodi netopnim polisaharidom, ločimo enostavno tako, da dispergiramo ali suspendiramo kompleks v vodi, čemur sledi filtracija ali mikro-filtracija, da ločimo raztopljen terapevtski peptid od polisaharida. Še posebna prednost ORC in citozanov je, da se zdi, da v vodni raztopini zlahka sprostijo vezane peptide. Seveda lahko uporabimo tudi ostale konvencionalne aseptične postopke ločevanja, kot je kromatografija. Sterilni terapevtski peptid je lahko nadalje očiščen s kromatografijo ali podobnim in lahko ga koncentriramo z liofilizacijo. Prednostno je sterilni terapevtski peptid v bistvu čist.
Da povzamemo, predloženi izum stabilizira terapevtske peptide proti razgradnji pod standardnimi sterilizacijskimi pogoji tako, da se tvori kompleks med terapevtskim peptidom in izbranim polisaharidom. Prednostno je kompleks brezvoden t.j. liofiliziran kompleks. Nastali sterilni kompleks lahko formuliramo v konvencionalne terapevtske produkte za lokalno ali parenteralno dajanje.
Tako lahko vidimo, da predloženi izum zagotavlja uporabo polisaharida, izbranega iz skupine, katero sestavljajo celulozni derivati, citin, citozani, galaktomanani in njihove zmesi, za pripravo kompleksa s terapevtskim peptidom, za uporabo v sterilizaciji terapevtskega peptida z ionizirajočim sevanjem z zmanjšano izgubo biološke aktivnosti. Prednostno se lahko iz steriliziranega kompleksa ponovno pridobi vsaj 20 % originalne biološke aktivnosti peptida in bolj prednostno vsaj 40 %.
Alternativno predloženi izum zagotavlja postopek za sterilizacijo biološko aktivnega peptida z zmanjšano izgubo biološke aktivnosti, pri čemer postopek obsega tvorbo kompleksa med peptidom in polisaharidom, izbranim iz skupine, katero sestavljajo celulozni derivati, citin, citozani, galaktomanani in njihove zmesi, in sterilizacijo kompleksa z uporabo ionizirajočega sevanja.
V nadaljevanju bodo opisane izvedbe predloženega izuma s sklicevanjem na spremljajoče slike, kjer:
Slika 1 prikazuje diagram aktivnosti liofiliziranega PDGF (primerjalni primer) pred in po sterilizaciji z gama-obsevanjem.
Slika 2 prikazuje diagram aktivnosti PDGF kompleksiranega z (i) samo kolagenom, (ii) samo ORC in (iii) kompozitom kolagen/ORC, pred (neosenčeni stolpci) in po (osenčeni stolpci) sterilizaciji z gama-obsevanjem.
Slika 3 prikazuje diagram izmerjene aktivnosti PDGF v raztopini proti ekstrakcijskemu času za naslednje komplekse: (i) PDGF kompleksiran na citozan brez gama-obsevanja; (ii) PDGF kompleksiran na kolagen/citozan 55 : 45 zmes; (iii) PDGF kompleksiran na citozan in steriliziran z gama-obsevanjem; in (iv) PDGF kompleksiran na kolagen/citozan 55 : 45 mešanico in steriliziran z gama-obsevanjem.
Slika 4 prikazuje diagram izmerjene aktivnosti PDGF v raztopini proti ekstrakcijskemu času za naslednje komplekse: (i) PDGF kompleksiran na natrijev hialuronat (NaHA) brez gama-obsevanja; (ii) PDGF kompleksiran na kolagen/NaHa 55 : 45 zmes; (iii) PDGF kompleksiran na NaHA in steriliziran z gama obsevanjem; in (iv) PDGF kompleksiran na kolagen/NaHA 55:45 mešanico in steriliziran z gamaobsevanjem.
Slika 5 prikazuje diagram izmerjene aktivnosti PDGF v raztopini proti ekstrakcijskemu času za naslednje komplekse; (i) PDGF kompleksiran na pektin brez gama-obsevanja; (ii) PDGF kompleksiran na kolagen/pektin 55:45 zmes; (iii) PDGF kompleksiran na pektin in steriliziran z gama-obsevanjem; in (iv) PDGF kompleksiran na kolagen/pektin 55:45 mešanico in steriliziran z gama-obsevanjem.
Slika 6 prikazuje diagram izmerjene aktivnosti PDGF v raztopini proti ekstrakcijskemu času za naslednje komplekse: (i) PDGF kompleksiran na gumi rožičevca brez gama obsevanja; (ii) PDGF kompleksiran na kolagen/gumi rožičevca 55:45 zmes; (iii) PDGF kompleksiran na gumi rožičevca in steriliziran z gama obsevanjem; in (iv) PDGF kompleksiran na kolagen/gumi rožičevca 55:45 mešanico in steriliziran z gama-obsevanjem.
Slika 7 prikazuje diagram izmerjene aktivnosti PDGF v raztopini proti ekstrakcijskemu času za naslednje komplekse: (i) PDGF kompleksiran na beta glukan brez gama obsevanja; (ii) PDGF kompleksiran na kolagen/beta glukan 55:45 zmes; (iii) PDGF kompleksiran na beta glukan in steriliziran z gama-obsevanjem; in (iv) PDGF kompleksiran na kolagen/beta glukan 55:45 mešanico in steriliziran z gamaobsevanjem.
Slika 8 prikazuje diagram izmerjene aktivnosti PDGF v raztopini proti ekstrakcijskemu času za naslednje komplekse: (i) PDGF kompleksiran na alginat brez gama-obsevanja; (ii) PDGF kompleksiran na kolagen/alginat 55:45 zmes; (iii) PDGF kompleksiran na alginat in steriliziran z gama-obsevanjem; in (iv) PDGF kompleksiran na kolagen/alginat 55:45 mešanico in steriliziran z gama-obsevanjem.
Primer 1 (primerjalni)
Trdno gobo vlaknatega kolagena, kompleksiranega na trombocitno izveden rastni faktor (PDGF), smo pripravili in sterilizirali kot sledi.
Pripravili smo vodno suspenzijo kislinsko-nabreklih nativnih kolagenskih vlaken, izvedenih iz bovinega koriuma, kot je opisano v US-A-4614794 ali US-A-4320201, katerih celotna vsebina je tu izrecno vključena z referenco. Vsebnost trdnih snovi v suspenziji je bila 1 mas.%. Suspenzijo smo nakisali z 0,05 M ocetno kislino, da so kolagenska vlakna nabreknila. Nato smo k vzorcem suspenzije dodali PDGF (Sigma
Chemical Co.) v koncentracijah 0 mas.% (kontrola), 0,1 mas.%, 0,33 mas.% in 1 mas.% glede na maso kolagena. Suspenzijo smo razplinili. 30 g vsakega suspenzijskega vzorca smo vlili v 100 cm2 petrijevko, hitro zamrznili in nato preko noči liofilizirali.
Nastale kolagenske gobe smo razrezali na pol in eno polovico vsake gobe sterilizirali z obsevanjem z 2,5 kGy 60Co gama-sevanja. Drugo polovico vsake gobe smo pustili nesterilno kot kontrolo.
Vzorce smo testirali na elucijo PDGF in biološko aktivnost kot je opisano spodaj v postopku 1.
Značilni rezultati so prikazani na sliki 2. Vidimo lahko, da se aktivnost PDGF, kompleksiranega na sam kolagen, bistveno spremeni s sterilizacijo.
Izvedli smo primerjalno študijo na čistem liofiliziranem PDGF. Rezultat, prikazan na sliki 1, ponazarja veliko zmanjšanje v aktivnosti PDGF kadar izvedemo sterilizacijo na čistem rastnem faktorju PDGF.
Nadaljnji kontrolni vzorci kolagena, brez dodanega PDGF, niso pokazali nobene aktivnosti bodisi pred sterilizacijo ali po njej.
Primer 2
Trdno gobo vlaknatega kolagena/ORC, kompleksiranega na PDGF, smo pripravili tako, kot je opisano v primeru 1, toda z dodatkom 80 mas.% (na osnovi mase kolagena) zmletih SURGICEL® ORC vlaken h kolagenski suspenziji pred dodatkom PDGF. Nastali produkti so kolagen/ORC gobe, ki vsebujejo 0 (primerjalna), 0,1, 0,33 in 1,0 mas.% PDGF na osnovi mase kolagena plus ORC.
Vzorce smo testirali na elucijo PDGF in biološko aktivnost kot je opisano spodaj v postopku 1.
Značilni rezultati so prikazani na sliki 2. Vidimo lahko, da se aktivnost PDGF, kompleksiranega na sam kolagen/ORC, s sterilizacijo v bistvu ne spremeni. Presenetljivo lahko vidimo, da je elucija biološko aktivnega PDGF iz steriliziranega kompleksa celo boljša od elucije iz nesterilnega kompleksa.
Primer 3
Trden matriks ORC, prevlečene s PDGF, smo pripravili kot sledi.
SURGICELL® ORC tkanino (2 cm2) smo namočili v 1 % vodno raztopino PDGF, posušili pri sobni temperaturi in razrezali na pol. Eno polovico smo sterilizirali z gama-obsevanjem kot je opisano v primeru 1, drugo polovico pa smo ohranili za primerjavo.
Vzorce smo testirali na elucijo PDGF in biološko aktivnost kot je opisano spodaj v postopku 1.
Značilni rezultati so prikazani na sl. 2. Vidimo lahko, da se biološka aktivnost PDGF, kompleksiranega na samo ORC s sterilizacijo v bistvu ne spremeni. Nadalje se PDGF lažje eluira iz ORC kompleksa kot iz kolagenskega kompleksa, tako pred sterilizacijo kot po njej.
Primer 4
Trdno gobo kolagena/ORC, kompleksiranega na aprotinin, smo pripravili kot je opisano v primeru 2, toda izpustili smo PDGF in dodali bovini pljučni aprotinin (Sigma Chemical CO.) v količini 0 mas.% (kontrola) in 10 mas.% glede na maso kolagena +ORC.
Komplekse smo testirali na vezavo aprotinina in aktivnost kot je opisano v postopku 2. Rezultati so pokazali, da se je po gama-obsevanju ohranila znatna frakcija aprotininske aktivnosti, kadar je bil aprotinin kompleksiran na kolagen/ORC.
Presenteljivo so rezultati pokazali, da se je aprotinin hitreje sprostil iz obsevanega kolagen/ORC matriksa kot pa iz neobsevanega kolagen/ORC matriksa.
Primer 5
Sposobnost citozana, da se reverzibilno veže na peptide in da stabilizira peptide proti izgubi biološke aktivnosti ob sterilizaciji, smo preizkovali kot sledi.
Trdne gobe citozana in 55/45 kolagena/citozana, na katere je kompleksiran PDGF, smo pripravili tako, kot je opisano v primerih 1 in 2, toda z nadomestitvijo kolagena v primeru 1 s citozanom in z nadomestitvijo ORC v primeru 2 s citozanom v količini 45 mas.% glede na maso kompleksa.
Vzorce kompleksov smo sterilizirali z gama obsevanjem kot je opisano v primeru 1.
Nato smo na vzorcih izvedli postopek 1, da smo ovrednotili količino biološko aktivnega PDGF, ekstrahiranega iz vzorca s serumsko raztopino, kot funkcijo časa. Podatke smo zbrali tako za sterilne kot nesterilne vzorce.
Rezultati, ponazorjeni na sl. 3, kažejo, da se znatna frakcija originalnega PDGF sprosti iz obeh kompleksov, tako pred sterilizacijo kot po njej. PDGF se sprosti rahlo lažje iz citozanskega kot iz kolagen/citozanskega kompleksa. Biološka aktivnost PDGF ni prizadeta s sterilizacijo v prisotnosti citozana ali kolagena/citozana.
Primer 6 (primerjalni)
Sposobnost natrijevega hialuronata, da se reverzibilno veže na peptide in da stabilizira peptide proti izgubi biološke aktivnosti ob sterilizaciji, smo preučevali kot je opisano zgoraj v primeru 5, toda z nadomestitvijo citozana iz primera 5 z natrijevim hialuronatom.
Rezultati iz postopka 1 so prikazani na sl. 4. Vidimo lahko, da se PDGF zlahka sprosti iz kompleksov tako pred sterilizacijo kot po njej. Vendar pa je opazno zmanjšanje v biološki aktivnosti ekstrahiranega PDGF po sterilizaciji v prisotnosti natrijevega hialuronata. Zmanjšanje biološke aktivnosti je manj opazno za komplekse kolagen/natrijev hialuronat, ker ima kolagen nekaj stabilizirajočega učinka na PDGF, kot je to omenjeno zgoraj v primeru 1. Zaključimo lahko, da natrijev hialuronat ne stabilizira PDGF proti izgubi biološke aktivnosti med sterilizacijo.
Primer 7 (primerjalni')
Sposobnost pektina, da se reverzbilno veže na peptide in da stabilizira peptide proti izgubi biološke aktivnosti ob sterilizaciji, smo preiskovali kot je opisano zgoraj v primeru 5, toda z nadomestitvijo citozana iz primera 5 s pektinom.
Rezultati iz postopka 1 so prikazani na sliki 5. Vidimo lahko, da se PDGF zlahka sprosti iz kompleksov tako pred sterilizacijo kot po njej. Vendar pa je opazno zmanjšanje biološke aktivnosti ekstrahiranega PDGF po sterilizaciji v prisotnosti pektina. Zmanjšanje biološke aktivnosti je manj opazno za komplekse kolagen/pektin, ker ima kolagen nekaj stabilizirajočega učinka na PDGF, kot je navedeno zgoraj v primeru 1. Zaključimo lahko, da pektin ne stabiliza PDGF proti izgubi biološke aktivnosti med sterilizacijo.
Primer 8
Sposobnost gumija rožičevca, da reverzibilno veže peptide in da stabilizira peptide proti izgubi biološke aktivnosti ob sterilizaciji, smo preiskovali kot je opisano zgoraj v primeru 5, toda z nadomestitvijo citozana primera 5 z gumijem rožičevca.
Rezultati iz postopka 1 so prikazani na sliki 6. Vidimo lahko, da se razmeroma malo biološke aktivnosti PDGF sprosti iz kompleksov bodisi pred sterilizacijo ali po njej. Vendar pa je zmanjšanje biološke aktivnosti ekstrahiranega PDGF po sterilizaciji v prisotnosti gumija rožičevca razmeroma majhno. Nadalje lahko vidimo, da daje gumi rožičevca stabilizirajoč učinek čez in nad učinek zaradi karšnegakoli kolagena, prisotnega v kompleksih. Zaključimo lahko, da gumi rožičevca stabilizira PDGF proti izgubi biološke aktivnosti med sterilizacijo.
Primer 9 (primerjalni)
Sposobnost beta glukana, da se reverzibilno veže na peptide in da stabilizira peptide proti izgubi biološke aktivnosti ob sterilizaciji, smo preiskovali kot je opisano zgoraj v primeru 5, toda z nadomestitvijo citozana iz primera 5 z beta glukanom.
Rezultati iz postopka 1 so prikazani na sliki 7. Vidimo lahko, da se razmeroma malo PDGF aktivnosti sprosti iz kompleksov tako pred sterilizacijo kot po njej. Nadalje je opazno zmanjšanje biološke aktivnosti ekstrahiranega PDGF po sterilizaciji v prisotnosti beta glukana. Zaključimo lahko, da beta glukan ne stabilizira PDGF proti izgubi biološke aktivnosti med sterilizacijo.
Primer 10 (primerjalni)
Sposobnost natrijevega alginata, da se reverzibilno veže na peptide in da stabilizira peptide proti izgubi biološke aktivnosti ob sterilizaciji, smo preiskovali kot je opisano zgoraj v primeru 5, toda z nadomestitvijo citozana iz primera 5 z natrijevim alginatom.
Rezultati iz postopka 1 so prikazani na sl.8. Vidimo lahko, daje PDGF močno vezan na komplekse tako pred sterilizacijo kot po njej. Vezava je tako močna, da iz sproščenega PDGF ni jasno, ali alginat stabilizira PDGF proti izgubi biološke aktivnosti ob sterilizaciji. Zaključimo lahko, da ni verjetno, da bi bil natrijev alginat uporaben za stabilizacijo PDGF proti izgubi biološke aktivnosti med sterilizacijo.
Primer 11
Sterilen farmacevtski gel za lokalno dajanje za pospeševanje zdravljenja ran smo formulirali kot sledi (odstotki v mas.%):
karboksimetilceluloza 2,4 % hidroksietilceluloza 0,3 % natrijev klorid 0,24 % propilen glikol 20,2 % kolagen/ORC/PDGF 1 mas.% 2,0 % voda ravnotežje
Kolagen/ORC/1 mas.% PDGF smo pripravili kot je opisano v primeru 2, zdrobili do velikosti delcev okoli 1-10 pm, sterilizirali z gama obsevanjem in nato zmešali z ostalimi komponentami pod aseptičnimi pogoji, da smo dobili sterilen vodni gel, primeren za aplikacijo na rane za pospešitev zdravljenja ran.
Primer 12
Sterilen, v bistvu čist PDGF smo pripravili kot sledi.
% PDGF/kolagensko gobo, pripravljeno v primeru 1, smo zmleli do velikosti delcev manj kot 10 pm, nato pa sterilizirali z gama obsevanjem. Sterilni kompleks smo obdelovali s sterilno slanico (pH 8) 1 uro pri 35°C, da smo ekstrahirali sterilni PDGF, čemur je sledila filtracija in liofilizacija pod aseptičnimi pogoji, da smo dobili sterilen PDGF.
Postopek 1
Učinke kompleksacije in sterilizacije na aktivnost PDGF smo določili kot sledi:
Preostalo snov vsakega vzorca po 24-urah smo pripravili tako, da smo izsekane biopsij ske vzorce (premera 6 mm) namestili v 1 ml Dulbeccovega modificiranega eaglovega medija (DMEM - Dulbecco's Modified Eagle's Medium) in inkubirali pri 37°C, 5 % CO2; v inkubatorju celične kulture z navlaženo atmosfero. Vsak vzorčni eluant smo testirali vdvojniku.
Biološko aktivnost PDGF smo določili s proliferacijo ob uporabi testa z metilen modrim za kvantifikacijo števila celic. Na kratko, AHDF (adult human dermal fibroblasts - dermalni fibroblasti odraslega človeka) smo gojili do 95% konfluence, tripsinirali, prešteli in ponovno zasejali v 10 % FBS/DMEM z gostoto celic 3 χ 104 celic / ml v mikrotitrsko ploščo s 96 jamicami (100 pm/jamico - 3000 celic/jamico). Celice smo v inkubatorju celične kulture z navlaženo atmosfero pri 37°C, 5% CO2 pustili, da so se v tem mediju preko noči oprijele in razširile. Medij smo nato odstranili, celično monoplast sprali s PBS in vsaki jamici dodali 100 μΐ / jamico testnega vzorca ali standarda. Vsak testni vzorec smo testirali 8 x, sterilnost pa smo dosegli s filtriranjem skozi injekcijski filter (0,2 pm). Vsak vzorec smo razredčili v odvisnosti od ocenjene koncentracije vključenega PDGF. To je bilo nujno za to, da se omogoči kvantifikacija PDGF preko linearnega območja. Kot standard smo uporabili humani rekombinantni PDGF-BB, razredčen v SF-DMEM, in uporabili v koncentracijskem območju 500 ng/ml - 1 ng/ml. Stimulans smo inkubirali s celicami še tri nadaljnje dni pri 37°C, 5 % CO2, nakar smo medij odstranili in celično monoplast fiksirali s FORMOL® slanico. Celice smo obarvali z metilen modrim, prebitno barvilo odstanili in barvilo eluirali iz celične monoplasti z nakisanim etanolom. Solubilizirano barvilo smo kvantificirali pri 630 nm z uporabo mikrotitrskega ploščnega spektrofotometra in podatke analiziriali z uporabo programske opreme BIOLINX®.
Celokupni nivo PDGF, sproščenega iz vsakega vzorca, smo določili z ELISA. Monoklonalno zajemalno protitelo (monoclonal capture antibody) za PDGF-BB smo uporabili pri 0,5 pg/ml 0,025 M-NaHCO3, 0,025-Na2C03, 0,025 M-Na2CO3, pH 9,7 (100 μΙ/jamico) in inkubirali preko noči pri 4°C. Preostala vezivna mesta smo blokirali s 3 % BSA/PBS 1 uro pri 37°C, nakar smo dodali testni vzorec ali standard. Vsak vzorec smo testirali v trojniku in standardna krivulja je bila v območju od 500 ng/ml do 1 ng/ml. Vsak vzorec smo testirali pri različnih razredčitvah, da smo omogočili točno oceno koncentracije. Nivo PDGF, prisotnega v testnem vzorcu, smo kvantificirali z uporabo primarnega poliklonalnega protitelesa za PDGF (1/1000 razredčenje) in sekundarnega anti-kunčjega IgG s peroksidaznim konjugatom (1/5000 razredčenje). Nato smo kvantificirali nivo peroksidaze z uporabo topnega substrata TMB, ki najprej tvori modro barvo, ki se po dodatku IM-žveplove kisline spremeni v rumeno. Barvo smo opazovali spektrofotometrično pri 450 nm.
Postopek 2
Učinke kompleksacije in sterilizacije na aktivnost aprotinina smo določili kot sledi.
mm izsekane biopsijske vzorce smo v dvojniku odvzeli iz kolagena/ORC, kolagena/OCR, ki vsebuje aprotinin (obsevan), in kolagena/ORC, ki vsebuje aprotinin. Dva izsekana biopsij ska vzorca iz vsake gobe smo dodali k 1 ml DMEM v sterilnem plastičnem vsebniku. DMEM smo odstranili po Številnih časovnih točkah, ki so segale od nič - 48 ur inkubacije pri 37°C. Sproščene snovi smo hranili pri -20°C dokler jih nismo potrebovali za funkcionalno analizo aprotininske aktivnosti.
Učinek obsevanja na aprotininsko funkcionalno aktivnost smo testirali z meijenjem sposobnosti aprotinina da inhibira vzorec očiščenega plazmina. Na kratko, 10 pls sproščene snovi smo dodali k celotnemu testnemu volumnu 100 pls, ki vsebuje 40 μΝ plazmina (40 ng), 10 μΜ plazminskega fluorogenskega substrata in Tris-HCl pufer (pH 8,1), ki vsebuje 0,5 % TRITON®-a. Pozitivne kontrole smo izvedli brez sproščene snovi.
Poleg tega smo izdelali standamo krivuljo za inhibicijo plazmina preko množice aprotininskih koncentracij od 0,5 ng/ml - 10 ng/ml in jo uporabili kot osnovo za izračune.
Test smo opazovali 1 uro pri 37°C in detektirali količino fluorescence z uporabo fluorogenskega ploščnega čitalnika (emisija 445 nm, ekscitacija 383 nm).
Gornje primere smo opisali le za namen ponazoritve. Strokovnjaku bodo očitne številne druge izvedbe predloženega izuma, ki spadajo v obseg spremljajočih risb.
Za
Johnson + Johnson Medical Limited:
Claims (33)
- Patentni zahtevki1. Sterilni sestavek, označen s tem, da obsega kompleks terapevtskega peptida in polisaharida, izbranega iz skupine, katero sestavljajo celulozni derivati, citin, citozani, galaktomanani in njihove zmesi, pri čemer je omenjeni kompleks steriliziran z ionizirajočim sevanjem.
- 2. Sterilni sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da je izbrani peptid izbran iz skupine, katero sestavljajo rastni faktorji, hemostatična sredstva, antimikrobna sredstva, antibakterijska sredstva, anti-adhezijska sredstva in kolagenski fragmenti.
- 3. Sterilni sestavek po zahtevku 2, označen s tem, da peptid obsega rastni faktor, ki ima humano mitogensko ali angiogensko aktivnost.
- 4. Sterilni sestavek po zahtevku 3, označen s tem, da je rastni fakot izbran iz skupine, katero sestavljajo fibroblastni rastni faktor (FGF), trobmocitno izveden rastni faktor (PDGF), transformirajoči rastni faktorji (TGF-a, TGF-βι, TGF-p2), živčni rastni faktorji (NGF-cc, NGF-β), epidermalni rastni faktor (EGF), kostni morfogenetski protein, insulinu podobni rastni faktorji (IGF-I ali IGF-II) in njihove zmesi.
- 5. Sterilni sestavek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov, označen s tem, da sestavek nadalje obsega biopolimer, izbran iz skupine, katero sestavljajo strukturni proteini, polianionski polisaharidi in njihove zmesi.
- 6. Sterilni sestavek po zahtevku 5, označen s tem, da so omenjeni strukturni proteini izbrani iz skupine, katero sestavljajo nativni-kolagenski tipi, atelokolagen, pepsinsko solubiliziran kolagen, želatina, fibronektin in laminin.
- 7. Sterilni sestavek po zahtevku 6, označen s tem, da omenjeni strukturni proteini sestojijo v bistvu iz nativnega vlaknatega kolagena.
- 8. Sterilni sestavek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov, označen s tem, da je omenjeni polisaharid izbran iz skupine, katero sestavljajo oksidirane celuloze, citozani in njihove soli in zmesi.
- 9. Sterilni sestavek po zahtevku 8, označen s tem, da je omenjeni polisaharid izbran iz skupine, katero sestavljata ORC in nORC.
- 10. Sterilni sestavek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov, označen s tem, da omenjeni sestavek obsega zmes nativnega vlaknatega kolagena in ORC.
- 11. Sterilni sestavek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov, označen s tem, daje masno razmerje omenjenega terapevtskega peptida proti polisaharidu od l:106 do 1:10.
- 12. Sterilni sestavek po zahtevku 11, označen s tem, daje omenjeno masno razmerje od 1 proti 105do 1:100.
- 13. Sterilni sestavek po zahtevku 12, označen s tem, daje omenjeno masno razmerje od 1 proti 104 do 1:1000.
- 14. Sterilni sestavek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov, označen s tem, da omenjeni sestavek obsega liofilizirano ali solventno posušeno gobo.
- 15. Sterilni sestavek po zahtevku 14, označen s tem, da nadalje obsega sredstvo za odstranjevanje prostih radikalov.
- 16. Sterilni sestavek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov, označen s tem, daje omenjeni sestavek viskozna tekočina ali gel za lokalno dajanje človeškemu ali živalskemu telesu.
- 17. Sterilni sestavek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 15, označen s tem, da je omenjeni sestavek tekočina za intravensko dajanje čoveškemu ali živalskemu telesu.
- 18. Sterilni sestavek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 13, označen s tem, da sta terapevstki peptid in polisaharid prevlečena na površino trdnega nosilca.
- 19. Sterilni sestavek po zahtevku 18, označen s tem, daje trdni nosilec tkan ali netkan material, polimerni film ali tkanina, primeren/na za uporabo na površini rane.
- 20. Sterilni sestavek po zahtevku 18 ali 19, označen s tem, da ima omenjeni trdni nosilec sposobnost bioabsorpcije.
- 21. Sterilni sestavek po zahtevku 20, označen s tem, da omenjeni trdni nosilec obsega tkano in netkano ORC tkanino.
- 22. Sterilni sestavek po kateremkoli od predhodnih zahtevkov, ki je sterilno paketiran.
- 23. Postopek za pripravo sterilnega terapevtskega sestavka, označen s tem, da obsega stopnje:zagotovitev kompleksa terapevtskega peptida s polisaharidom in sterilizacijo omenjenega kompleksa, čemur sledi dispergiranje omenjenega kompleksa v ali na farmacevtsko sprejemljivem nosilcu, pri čemer je omenjeni polisaharid izbran iz skupine, katero sestavljajo celulozni derivati, citin, citozani, galaktomanani in njihove zmesi.
- 24. Postopek po zahtevku 23, označen s tem, da omenjena stopnja zagotovitve obsega mešanje omenjenega terapevtskega peptida z omenjenim polisaharidom v topilu, čemur sledi odstranitev topila, da zapusti omenjeni kompleks.
- 25. Postopek po zahtevku 24, označen s tem, daje omenjeno topilo vodno topilo.
- 26. Postopek po zahtevku 24 ali 25, označen s tem, daje omenjeno topilo odstranjeno z liofilizacijo ali solventnim sušenjem.
- 27. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 23 do 26, označen s tem, daje omenjena stopnja sterilizacije izvedena z ionizirajočim sevanjem ali z obdelavo s plinsko plazmo.
- 28. Postopek po zahtevku 27, označen s tem, da je omenjeno ionizirajoče sevanje gama sevanje.
- 29. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 23 do 28, označen s tem, da omenjeni kompleks obsega manj kot 4 mas.% vode med omenjeno stopnjo sterilizacije.
- 30. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 23 do 29, označen s tem, da se stopnja disperigiranja izvede pod aseptičnimi pogoji po omenjeni stopnji sterilizacije.
- 31. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 23 do 30 za pripravo sterilnega sestavka po kateremkoli od zahtevkov 1 do 22.
- 32. Postopek za pripravo sterilnega terapevtskega peptida, označen s tem, da obsega stopnje:zagotovitev terapevtskega peptida;tvorbo kompleksa med terapevtskim peptidom in polisaharidom; sterilizacijo omenjenega kompleksa, čemur sledi ločevanje terapevtskega peptida od omenjenega kompleksa pod aseptičnimi pogoji, da dobimo omenjeni sterilni terapevtski peptid, pri čemer je omenjeni polisaharid izbran iz skupine, katero sestavljajo celulozni derivati, citin, citozani, galakotmanani in njihove zmesi.
- 33. Postopek po zahtevku 32, označen s tem, da omenjena stopnja ločevanja obsega ekstrakcijo terapevtskega peptida iz kompleksa z vodnim topilom.ZaJohnson + Johnson Medical Limited:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9826897A GB2344519B (en) | 1998-12-07 | 1998-12-07 | Sterile therapeutic compositions |
| PCT/GB1999/004094 WO2000033893A1 (en) | 1998-12-07 | 1999-12-06 | Sterile complex of therapeutic peptide bond to a polysaccharide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20306A true SI20306A (sl) | 2001-02-28 |
Family
ID=10843782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9920021A SI20306A (sl) | 1998-12-07 | 1999-12-06 | Sterilni kompleks terapevtskega peptida, vezanega na polisaharid |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1053029B1 (sl) |
| JP (1) | JP4606587B2 (sl) |
| KR (1) | KR20010040687A (sl) |
| CN (1) | CN1290180A (sl) |
| AT (1) | ATE249249T1 (sl) |
| AU (1) | AU771733B2 (sl) |
| BR (1) | BR9907679A (sl) |
| CA (1) | CA2319327C (sl) |
| DE (1) | DE69911172T2 (sl) |
| GB (1) | GB2344519B (sl) |
| PL (1) | PL342242A1 (sl) |
| SI (1) | SI20306A (sl) |
| WO (1) | WO2000033893A1 (sl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2369572A (en) | 2000-11-29 | 2002-06-05 | Raft Trustees Ltd | Wound treatment composition comprising insulin |
| JP4142569B2 (ja) * | 2001-06-22 | 2008-09-03 | 協和醗酵工業株式会社 | 軟膏剤 |
| CA2484453A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Netech Inc. | Medicinal compositions containing photocrosslinkable chitosan derivative |
| US7252837B2 (en) * | 2002-06-28 | 2007-08-07 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressing and method of making same |
| US7279177B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-10-09 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressings and methods of making same |
| DK1536845T3 (da) | 2002-09-11 | 2007-06-11 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Sårforbindingsmaterialer indeholdende komplekser af anioniske polysaccharider med sölv |
| GB2392913B (en) * | 2002-09-11 | 2007-04-04 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Wound dressings comprising complexes of oxidised celluloses with silver |
| GB2393120A (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-24 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Compositions for wound treatment |
| US7019191B2 (en) | 2003-03-25 | 2006-03-28 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressings and methods of making same |
| TW200505394A (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-16 | Asahi Medical Co | Material promoting wound healing |
| US20040265371A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Looney Dwayne Lee | Hemostatic devices and methods of making same |
| US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| KR20070046093A (ko) * | 2004-07-09 | 2007-05-02 | 훼로산 아크티에 셀스카브 | 히알루론산을 포함하는 지혈 조성물 |
| CA2584698C (en) | 2004-10-20 | 2014-02-25 | Ethicon, Inc. | A reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing and method of making |
| JP5058808B2 (ja) | 2004-10-20 | 2012-10-24 | エシコン・インコーポレイテッド | 医療器具用の強化された吸収性複層布およびその製造方法 |
| US9358318B2 (en) | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| DE102005045671A1 (de) * | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Ossacur Ag | Verwendung eines Kollagens xenogenen Ursprungs |
| WO2007113682A2 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Novozymes Gropep Ltd | Tgf-beta pharmaceutical compositions |
| US8580192B2 (en) * | 2006-10-31 | 2013-11-12 | Ethicon, Inc. | Sterilization of polymeric materials |
| GB2444232A (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-04 | Ethicon Inc | Wound dressing compositions comprising cell lysates |
| KR100873395B1 (ko) | 2007-06-26 | 2008-12-11 | 한국원자력연구원 | 비타민 씨의 첨가공정을 이용한 방사선 조사방법 |
| FR2968564B1 (fr) * | 2010-12-13 | 2013-06-21 | Perouse Medical | Dispositif medical destine a entrer en contact avec un tissu d'un patient et procede de fabrication associe. |
| TWI636799B (zh) * | 2012-05-14 | 2018-10-01 | 日商帝人股份有限公司 | 滅菌組成物 |
| CA2873655C (en) * | 2012-05-14 | 2021-04-06 | Teijin Limited | Radiation sterilization-resistant protein composition |
| CN104307005A (zh) * | 2014-10-27 | 2015-01-28 | 天津大学 | 一种辐照灭菌条件下维持骨形态发生蛋白-2活性的方法 |
| FI126120B (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Upm Kymmene Corp | Process for the production of oxidized nanofibril cellulose hydrogel |
| FR3036707B1 (fr) | 2015-05-29 | 2019-05-17 | Maco Pharma | Procede de sterilisation d'un lysat plaquettaire |
| WO2021009713A1 (en) * | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Kci Licensing, Inc. | Process of incorporation of functional molecules within freeze-dried dressing |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1593513A (en) * | 1977-10-01 | 1981-07-15 | Statni Vyzkumny Ustav Textilni | Method of preparing oxidized cellulose and salts thereof |
| DE3606265A1 (de) * | 1986-02-27 | 1987-09-03 | Roehm Pharma Gmbh | Wundauflage auf polysaccharidbasis als traeger therapeutisch wirksamer, nicht-immobilisierter enzyme und mit hoher saugfaehigkeit |
| NZ235556A (en) * | 1986-11-05 | 1991-06-25 | Ethicon Inc | Breast milk substitute containing recombinant human egf |
| NZ226171A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Ethicon Inc | Gel formulation containing polypeptide growth factor |
| AU6428890A (en) * | 1989-09-12 | 1991-04-18 | Regents Of The University Of California, The | Therapeutic peptides and proteins |
| CA2033046C (en) * | 1990-01-12 | 1999-08-03 | Lowell Saferstein | Process for preparing a neutralized oxidized cellulose product and its method of use |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| CA2080537A1 (en) * | 1991-10-21 | 1993-04-22 | David B. Volkin | Stabilized topical acidic fibroblast growth factor formulation |
| BR9200907A (pt) * | 1992-03-17 | 1993-09-21 | Renato Augusto Jessouroun Purc | Lente ocular terapeutica e processo para sua producao |
| GB9206509D0 (en) * | 1992-03-25 | 1992-05-06 | Jevco Ltd | Heteromorphic sponges containing active agents |
| CA2094658A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-10-24 | Martin Sumner-Smith | Intracellular delivery of biochemical agents |
| US5428022A (en) * | 1992-07-29 | 1995-06-27 | Collagen Corporation | Composition of low type III content human placental collagen |
| AU5092493A (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-29 | Allergan, Inc. | Sustained release of ophthalmic drugs from a soluble polymer drug delivery vehicle |
| SE9400036D0 (sv) * | 1994-01-10 | 1994-01-10 | Pharmacia Ab | Low modecular weight hyaluronic acid |
| GB2291348B (en) * | 1994-07-18 | 1999-01-20 | Johnson & Johnson Medical | Sterile gel composition for wound treatment comprising alginate and polyhydric alcohol |
| US5674292A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Stryker Corporation | Terminally sterilized osteogenic devices and preparation thereof |
| DE69723243T2 (de) * | 1996-02-05 | 2004-04-22 | Asahi Medical Co. Ltd. | Sterilisationsschutzmittel und verfahren zur sterilisation |
| US5730933A (en) * | 1996-04-16 | 1998-03-24 | Depuy Orthopaedics, Inc. | Radiation sterilization of biologically active compounds |
| GB2314840B (en) * | 1996-06-28 | 2000-09-06 | Johnson & Johnson Medical | Oxidized oligosaccharides and pharmaceutical compositions |
| GB2314842B (en) * | 1996-06-28 | 2001-01-17 | Johnson & Johnson Medical | Collagen-oxidized regenerated cellulose complexes |
| AU3950297A (en) * | 1996-08-21 | 1998-03-06 | Sulzer Vascutek Limited | Method of sterilising material for implantation |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
-
1998
- 1998-12-07 GB GB9826897A patent/GB2344519B/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-06 EP EP99958396A patent/EP1053029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 PL PL99342242A patent/PL342242A1/xx unknown
- 1999-12-06 CN CN99802742A patent/CN1290180A/zh active Pending
- 1999-12-06 WO PCT/GB1999/004094 patent/WO2000033893A1/en not_active Ceased
- 1999-12-06 KR KR1020007008565A patent/KR20010040687A/ko not_active Withdrawn
- 1999-12-06 SI SI9920021A patent/SI20306A/sl unknown
- 1999-12-06 DE DE69911172T patent/DE69911172T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 BR BR9907679-9A patent/BR9907679A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-06 CA CA2319327A patent/CA2319327C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 AU AU15770/00A patent/AU771733B2/en not_active Expired
- 1999-12-06 JP JP2000586383A patent/JP4606587B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 AT AT99958396T patent/ATE249249T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69911172D1 (de) | 2003-10-16 |
| WO2000033893A1 (en) | 2000-06-15 |
| JP4606587B2 (ja) | 2011-01-05 |
| AU1577000A (en) | 2000-06-26 |
| CA2319327C (en) | 2012-07-10 |
| GB2344519A (en) | 2000-06-14 |
| CA2319327A1 (en) | 2000-06-15 |
| PL342242A1 (en) | 2001-06-04 |
| AU771733B2 (en) | 2004-04-01 |
| BR9907679A (pt) | 2000-10-24 |
| ATE249249T1 (de) | 2003-09-15 |
| DE69911172T2 (de) | 2004-06-17 |
| CN1290180A (zh) | 2001-04-04 |
| GB2344519B (en) | 2004-05-19 |
| GB9826897D0 (en) | 1999-01-27 |
| EP1053029B1 (en) | 2003-09-10 |
| HK1032362A1 (en) | 2001-07-20 |
| EP1053029A1 (en) | 2000-11-22 |
| JP2002531532A (ja) | 2002-09-24 |
| KR20010040687A (ko) | 2001-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI20306A (sl) | Sterilni kompleks terapevtskega peptida, vezanega na polisaharid | |
| Hu et al. | An intrinsically bioactive hydrogel with on-demand drug release behaviors for diabetic wound healing | |
| US11744926B2 (en) | Anti-adhesive barrier membrane using alginate and hyaluronic acid for biomedical applications | |
| Sadeghi et al. | Carboxymethyl cellulose-human hair keratin hydrogel with controlled clindamycin release as antibacterial wound dressing | |
| Liu et al. | A functional chitosan-based hydrogel as a wound dressing and drug delivery system in the treatment of wound healing | |
| Jeon et al. | Affinity-based growth factor delivery using biodegradable, photocrosslinked heparin-alginate hydrogels | |
| EP0986408B1 (en) | New medicaments based on polymers composed of methacrylamide-modified gelatin | |
| US6974805B2 (en) | Configuration of glycosaminoglycans | |
| Udhayakumar et al. | l-Arginine intercedes bio-crosslinking of a collagen–chitosan 3D-hybrid scaffold for tissue engineering and regeneration: in silico, in vitro, and in vivo studies | |
| CA2928336C (en) | Bioactive collagen biomaterials and methods for making | |
| Sharma et al. | Biopolymeric, nanopatterned, fibrous carriers for wound healing applications | |
| CN104284673B (zh) | 灭菌组合物 | |
| CN115869459A (zh) | 促伤口愈合的多肽水凝胶及其制备方法与应用 | |
| CN106139238A (zh) | 一种壳聚糖胶原海绵敷料及其制备方法 | |
| Silpa et al. | Fabrication and in vitro characterization of nisin-incorporated PCL/PEG electrospun nanofibers for wound dressing applications | |
| KR102854124B1 (ko) | 해파리 콜라겐 용도 | |
| CN104271145B (zh) | 放射线灭菌耐性的蛋白组合物 | |
| Baran | Functionalized carboxymethyl Chitosan derivatives in wound healing | |
| CN114832148A (zh) | 一种具有抗菌消炎功能的止血材料及制备方法与用途 | |
| HK1032362B (en) | Sterile complex of therapeutic peptide bond to a polysaccharide | |
| Pamfil et al. | Collagen‐Based Materials for Pharmaceutical Applications | |
| Yudanova et al. | Modern wound dressings: making and properties. II. Wound dressings containing immobilized proteolytic enzymes (a review) | |
| Zhang et al. | STMP‐Crosslinked Chitosan/Cellulose Ether Composite Membranes for Enhanced Wound Healing | |
| Ansari et al. | Gellan gum–based wound dressings | |
| Padmananabhan | Evaluation of Biodegradability and Cell Functionality of Injectable Glycol Chitosan Hydrogel |