JP2002530300A - アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤 - Google Patents

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤

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Abstract

(57)【要約】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がアルツハイマー病をはじめとする種々の疾病および症状を治療するために使用される。それらはまた概日リズムに作用する。かかる化合物の使用を至適化するため、本発明は有効量の中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が所定時間その活性を遅延させるように処方される投与形態および治療方法を提供する。好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてはガラタミン、リコラミン、それらの類縁体およびリバスチグミンが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は薬剤使用の望ましくない副作用をある程度回避する助けをするコリン
エステラーゼ阻害剤の投与形態、およびこれを目的としてかかる薬剤を投与する
方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
最近、アルツハイマー病の治療のためのタクリン、ドネペジル、フィゾスチグ
ミン、リバスチグミンおよびガラタミンをはじめとして、この種のいくつかの薬
剤の使用がかなり注目されてきている。コリン作動薬は体の概日リズムに作用す
ることが知られており、米国特許第5585375号では、発明者は時差ボケの治療の
ためのガラタミンの使用について請求した。いくつかの点で有用ではあるが、コ
リン作動薬の概日作用は患者が活動的となり、夜間注意を要することになるので
、自立できない患者の場合は介護者の問題が生じる。
【０００３】
【発明の概要】
本発明の目的は好適な生理学的スケジュールでそれが与えるように、例えば、
晩に患者が起きているうちに服用でき、朝目覚める予定の時間に作用するように
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を時間通りに放出すること、およびこの目的
のための好適な投与形態を提供することにある。
【０００４】 第１の態様によれば、本発明は、所定時間その活性を遅延させるように処方さ
れた、有効量の中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含んでなる医薬
組成物の投与形態を提供する。例えばある態様では、かかる遅延は４〜１２時間
の間であり、従って晩に患者にある用量を投与し、朝アセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤が活性となるまで夜間の睡眠を可能にする。選択される遅延時間は、薬
剤の投与のために選択される厳密な方法によって異なる。例えば、晩例えば6:30
に夕食をとるとともに薬剤を投与するとすると、翌朝薬剤を活性としたいならば
１２時間の遅延が適当である。しかし所望の投与時刻が就寝時間であれば、６、
７時間の遅延がより有効となろう。
【０００５】 第２の態様によれば、本発明は、アルツハイマー病などの中枢作用性のアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤を投与することが望まれる疾病および症状に罹患し
た患者の治療方法であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が望まれるまで
、所定時間だけその活性を遅延させるように処方された、有効量の中枢作用性ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む医薬組成物の投与形態を投与することを
含んでなる方法を提供する。
【０００６】
【発明の詳細な記述】
本発明で使用されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、中枢作用を有し、
かつ、脳におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害活性が望まれる疾病の治療、
特にアルツハイマー病の治療のために中程度の作用持続時間（典型的には２〜１
２時間）を有するものである。好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、典
型的には１〜１１時間の体内半減期を有し、血液脳関門を容易に通過する投与形
態から一度に放出される。これを目的とする最も好適な化合物は、ガラタミン、
リコラミン、およびそれらの類縁体である。該類縁体においては、ガラタミンま
たはリコラミンのメトキシ基、水酸基またはメチル基のいずれか１つが下記のよ
うに置換される：即ち、 炭素原子１〜６個の別のアルコキシ基、水酸基、水素、アルカノイルオキシ基
、ベンゾイルオキシもしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカ
ルバメート基によるメトキシ基の置換； 炭素原子１〜６個のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイル
オキシもしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基
による水酸基の置換； 水素、アルキル、ベンジル、シクロプロピルメチル、または置換もしくは非置
換ベンゾイルオキシ基によるＮ−メチル基の置換である。
【０００７】 置換基については、該基は炭素原子１〜６個のアルキルまたはアルコキシ、ハ
ロ基、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキル基から選択してもよい。
【０００８】 ガラタミンまたはリコラミンの１以上のメトキシ基、水酸基およびメチル基は
上記の基で置換されていてもよい。
【０００９】 ガラタミンおよびリコラミンは下記式で表される： ガラタミン
【化１】 リコラミン
【化２】 好適な類縁体は例えば国際特許公開ＷＯ８８／０８７０８およびDrug of the
Future 21:621-631 (1996)中のBoresおよびKosleyによる文献に記載されている
。かかる製剤のためのその他の有用な薬理剤としては、リバスチグミンおよび１
〜１１時間の半減期を有するその他の薬理剤が挙げられる。
【００１０】 本発明で使用されるガラタミンおよびリコラミンの特に有用な類縁体としては
、かかる化合物のメトキシ基が水素、水酸基または炭素原子２〜６個のアルコキ
シ基、または炭素原子１〜７個のアシルオキシ基、例えばアルカノイルオキシま
たはベンゾイル基で置換されているか、あるいはそのメトキシ基がモノもしくは
ジアルキルカルバメートまたはカーボネート基（このアルキル基は１〜８個の炭
素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含む）で置換されているか、あるいは
そのメトキシ基がアリールカルバメートもしくはカーボネート基（このアリール
基はフェニル、ナフチル、置換フェニルおよび置換ナフチル基から選択され、こ
の置換基は炭素原子１〜６個のアルキルおよびアルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基、およびハロ基から選択される）で置換されているその類縁体が挙げられる
。
【００１１】 その他の有用な類縁体としては、メトキシ基が置換されているかどうかにかか
わらず、水酸基が炭素原子１〜６個のアルコキシ基、水素、アシルオキシ基、例
えば典型的には炭素原子１〜７個のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシま
たは置換ベンゾイルオキシ基（この置換基は炭素原子１〜６個のアルキルおよび
アルコキシ、トリフルオロメチル基およびハロ基から選択される）、モノもしく
はジアルキルまたはアリールカルバメートまたはカーボネート（ここでアルキル
基は１〜８個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含むか、あるいは該
アリール基はフェニル、ナフチル、置換フェニルおよび置換ナフチル基から選択
され、該置換基は炭素原子１〜６個のアルキルおよびアルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基およびハロ基から選択される）であり得るカーボネート基またはカル
バメート基で置換されている化合物が挙げられる。
【００１２】 本発明の主な用途はアルツハイマー病の治療におけるものであるが、所定時間
の後に脳内アセチルコリンレベルを高める必要があるその他の疾病または症状の
治療にも好適である。従って、例えば将来のある所定時間にアセチルコリンレベ
ルが高まる必要がある健康な人、例えば昼型から夜型、またはその逆へ変わるワ
ーカーにも用途が見出るであろう。
【００１３】 アルツハイマー病において、主要な共通の神経化学的異常はアセチルコリンの
欠損である。脳内アセチルコリンの正常パターンは活動の直前および活動中に放
出が高まり、睡眠中は放出が抑えられる(Kametani, 1991; Mizuno, 1991)。脳内
アセチルコリン含量は、放出パターン（おそらくは貯蔵されている神経伝達物質
を意味する）と逆比例する関係を示す(Saito, 1974)。同様に、シナプスアセチ
ルコリン濃度を低く維持するアセチルコリンエステラーゼ活性は、主観的な夜間
にピークがあり、活動中は最も低くなる(Schiebeler, 1974)。これらの実験結果
と一致して、アセチルコリン吸入によるヒトの気管支収縮の長期認識される日周
変動は内因性のコリン作動活性が低いと思われる晩では感受性が最も高く、コリ
ン作動系が活性となっていると思われる覚醒時には感受性が最も低くなる(Reinb
erg, 1974)。ヒトはまた、コリン作動活性が低い昼の遅くまたは夜間のアセチル
コリンエステラーゼ阻害剤、フィソシスチグミンおよびガラタミンの全身投与に
も感受性がある。これらは睡眠を阻害し、覚醒をもたらす(Sitaram, 1979, Reit
nann, 1994)。
【００１４】 高親和性コリン取り込み系が破壊されているか、または偽コリン作動性神経伝
達物質に対して高まっているかのいずれかでコリン作動性が低下している動物で
は、アセチルコリンの概日変動が低下し、運動活性の日周リズムが崩れ、これは
コリン作動性が低活性であることと相関している(Morley, 1989, Szymusiak, 19
93)。これと同じ状況が、コリン作動欠損と正常な睡眠−覚醒周期の乱れを伴う
アルツハイマー患者にも存在する。このことは、２４時間管理を要する患者が一
人の介護者を疲労させ、複数の介護者のシフトや施設への収容が必要となり、こ
れには費用がかかり、患者をおびえさせることや家族の悲しみを考えると、実際
上、主として重要なことである(New York Times記事, 1998年7月27日参照)。従
って都合のよいときに服用でき、必要な時に活性となる投与形態のその他の可能
性ある用途は、コリン作動系が低下している脳に対して、丸薬投与によりコリン
作動活性の生理学的リズムを備えさせることであろう。
【００１５】 コリン模倣剤を含むアルツハイマー病の治療製剤は、それらが放出された際に
腸管蠕動を刺激して、それら独自の胃腸管経路を活性化する。従って投与単位へ
の配合のため、または別の類似の時間指定錠剤の製造のため、胃腸管運動を低下
させるのに血液脳関門の外側に留まらせるよう設計された抗コリン作動薬を送達
するために有用であり得る。抗コリン作動錠剤には例えばプロバンチン７．５〜
６０ｍｇ、またはロビヌル１〜８ｍｇが含まれる。アルツハイマー病患者を午後
１１時から午前７時まで眠らせるのに望ましい製剤は、好ましくは、就寝時に服
用して午前５時にガラタミンを３ｍｇ／時（基剤として測定）で４時間、あるい
は午前４時から２ｍｇ／時で６時間放出する丸薬である。同じ丸薬を午後７時に
服用すると、昼間の時間にわたる。これは中枢神経系を所望の睡眠時間にコリン
作動を比較的低くするようにすべきであり、ガラタミンの半減期は４．５〜８時
間であると報告されている(Thomsen, 1990)。
【００１６】 あるいは、過剰な用量をダンピングするリスク（コリン作動性投薬の場合危険
である可能性がある）がいくらかあるが、１個の丸薬で全日の投薬を行ってもよ
い。有効薬の放出までの遅延はその丸薬を夕食時に服用するか就寝時に服用する
かにもよるが、１〜１１時間の間で選択できる。
【００１７】 かかる製剤の薬理剤としても同様にガラタミン、リバスチグミン、および半減
期が１〜１１時間のその他の薬理剤が挙げられる。１日２回投与のための投与単
位はガラタミン４〜１６ｍｇ（基剤として）、またはリバスチグミン２〜１０ｍ
ｇを含み、双方とも１日１回投与単位の場合の二倍とすべきである。その他の好
適な薬剤の用量は例えばDrill's Pharmacology in Medicine(第４版Joseph R Di
Palma編, McGraw-Hill 1971)の第６章(Benjamin Calesnickによる)、またはBiop
harmaccutical Statistics for Drug Development(Karl E. Peace編, Marcel De
kker Inc, 1988)の第６章(B.E. Roddaらによる)に示されているものなど標準的
な技術で求めることができる。要すれば抗コリン作動薬は、同時にコリン模倣薬
として送達されるプロバンチン７．５〜６０ｍｇ、またはロビヌル（１〜８ｍｇ
）、あるいはコリン模倣放出の時間枠内で典型的な量が送達されるように配合さ
れた類似の薬剤であってもよい。
【００１８】 本発明で使用される作用遅延製剤は典型的には経口投与に用いられ、錠剤、カ
プセル剤、およびその他の便宜な手段が含まれる。かかる投与単位はJ.C. Johns
onによりSustained Release Medications, Noyes Data Corporation, 1980およ
びBiomaterials, 1993,第１４巻, 1017-1023頁に薬剤の時間計画放出のためのプ
レスコート錠剤を題されたConteらによる文献に記載されているものなど（双方
とも出典開示して本明細書の一部とみなす）、当業者に十分公知の方法によって
製造すればよい。例えば有効化合物をコーティングしたり、または投与量と放出
が望まれる時間の間の経過を制御するマトリックス中に配合してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/02 Ａ６１Ｐ 25/02 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 DC41 NA14 ZA162 ZA242 ZC202 4C086 AA01 BA08 BC05 MA01 MA04 MA10 NA14 ZA16 ZA24 ZC02 ZC20 4C206 AA01 HA24 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA24 ZC02 ZC20

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 所定時間その活性を遅延させるように処方された、有効量の
    中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含んでなる医薬組成物の投与形
    態。
  2. 【請求項２】 組成物が４〜１２時間の間アセチルコリンエステラーゼ阻害
    剤の活性を遅延させるように処方されている、請求項１に記載の医薬組成物の投
    与形態。
  3. 【請求項３】 組成物が６〜９時間の間アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
    の活性を遅延させるように処方されている、請求項２に記載の医薬組成物の投与
    形態。
  4. 【請求項４】 組成物が８〜１２時間の間アセチルコリンエステラーゼ阻害
    剤の活性を遅延させるように処方されている、請求項２に記載の医薬組成物の投
    与形態。
  5. 【請求項５】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が２〜１２時間の作用
    持続時間を有する、請求項１に記載の医薬組成物の投与形態。
  6. 【請求項６】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が１〜１１時間の半減
    期を有する、請求項１に記載の医薬組成物の投与形態。
  7. 【請求項７】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガランタミン、リコ
    ラミン、およびそのメトキシ基が炭素原子１〜６個の別のアルコキシ基、水酸基
    、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシまたは置換ベンゾイルオキシ
    基、カーボネート基、またはカルバメート基で置換されている該化合物の類縁体
    からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物の投与形態。
  8. 【請求項８】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガラタミンまたは
    リコラミンの水酸基が炭素原子１〜６個のアルコキシ基、水素、アルカノイルオ
    キシ基、ベンゾイルオキシまたは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基、ま
    たはカルバメート基で置換されているガラタミンまたはリコラミンの類縁体から
    なる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物の投与形態。
  9. 【請求項９】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガラタミンまたは
    リコラミンＮ-メチル基が水素、アルキル、ベンジルもしくはシクロプロピルメ
    チル基、または置換もしくは非置換ベンゾイルオキシ基で置換されているガラタ
    ミンまたはリコラミンの類縁体からなる群より選択される、請求項１に記載の医
    薬組成物の投与形態。
  10. 【請求項１０】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガラタミン、リ
    コラミン、またはかかる化合物のメトキシ基が水素、水酸基または炭素原子２〜
    ６個のアルコキシ基、または炭素原子１〜７個のアシルオキシ基で置換されてい
    るその類縁体からなる群より選択される、請求項７に記載の投与形態。
  11. 【請求項１１】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、そのメトキシ基
    がモノもしくはジアルキルカルバメートまたはカーボネート基（このアルキル基
    は１〜８個の炭素原子を含む）で置換されているガラタミンまたはリコラミンの
    類縁体からなる群より選択される、請求項７に記載の投与形態。
  12. 【請求項１２】 アルキル基、または該カーボネートもしくはカルバメート
    基が１〜８個の炭素原子を含んでなる、請求項１１に記載の投与形態。
  13. 【請求項１３】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、その水酸基がモ
    ノもしくはジアルキルカルバメートまたはカーボネート基（このアルキル基は１
    〜８個の炭素原子を含む）で置換されているガラタミンまたはリコラミンの類縁
    体からなる群より選択される、請求項７に記載の投与形態。
  14. 【請求項１４】 アルキル基、または該カーボネートもしくはカルバメート
    基が４〜６個の炭素原子を含んでなる、請求項１２に記載の投与形態。
  15. 【請求項１５】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、そのメトキシ基
    がアリールカルバメートまたはカーボネート基（該アリール基はフェニル、ナフ
    チル、置換フェニルおよび置換ナフチル基から選択され、ここで該置換基は炭素
    原子１〜６個のアルキルおよびアルコキシ基、トリフルオロメチル基およびハロ
    基から選択される）で置換されているガラタミンまたはリコラミンの類縁体から
    なる群より選択される、請求項７に記載の投与形態。
  16. 【請求項１６】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、その水酸基がア
    リールカルバメートまたはカーボネート基（該アリール基はフェニル、ナフチル
    、置換フェニルおよび置換ナフチル基から選択され、ここで該置換基は炭素原子
    １〜６個のアルキルおよびアルコキシ基、トリフルオロメチル基およびハロ基か
    ら選択される）で置換されているガラタミンおよびリコラミンの類縁体からなる
    群より選択される、請求項８に記載の投与形態。
  17. 【請求項１７】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガラタミン、リ
    コラミンおよびかかる化合物の水酸基が水素または炭素原子１〜６個のアルコキ
    シ基、または炭素原子１〜７個のアシル基で置換されているその類縁体からなる
    群より選択される、請求項８に記載の投与形態。
  18. 【請求項１８】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガラタミンまた
    はリコラミンの水酸基が炭素原子１〜６個のアルコキシ基、水素、アルカノイル
    オキシ基、ベンジルオキシもしくは置換ベンジルオキシ基、カーボネート基また
    はカルバメート基で置換されているガラタミンおよびリコラミンの類縁体からな
    る群より選択される、請求項７に記載の医薬組成物の投与形態。
  19. 【請求項１９】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガラタミンである
    、請求項７に記載の投与形態。
  20. 【請求項２０】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がリバスチグミンで
    ある、請求項１に記載の投与形態。
  21. 【請求項２１】 中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与が望
    まれる疾病または症状に罹患した患者の治療方法であって、アセチルコリンエス
    テラーゼ阻害剤が望まれるまで所定時間その活性を遅延させるように処方された
    、有効量の中枢作用性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む医薬組成物の投
    与形態を投与することを含んでなる、方法。
  22. 【請求項２２】 該患者がアルツハイマー病を患っている、請求項２１に記
    載の治療方法。
  23. 【請求項２３】 組成物が４〜１２時間の間アセチルコリンエステラーゼ阻
    害剤の活性を遅延させるように処方されている、請求項２１に記載の治療方法。
  24. 【請求項２４】 組成物が６〜９時間の間アセチルコリンエステラーゼ阻害
    剤の活性を遅延させるように処方されている、請求項２３に記載の治療方法。
  25. 【請求項２５】 組成物が８〜１２時間の間アセチルコリンエステラーゼ阻
    害剤の活性を遅延させるように処方されている、請求項２３に記載の治療方法。
  26. 【請求項２６】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が２〜１２時間の作
    用持続時間を有する、請求項２１に記載の治療方法。
  27. 【請求項２７】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が１〜１１時間の半
    減期を有する、請求項２１に記載の医薬組成物の治療方法。
  28. 【請求項２８】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガランタミン、リ
    コラミン、およびガランタミンまたはリコラミンのメトキシ基、水酸基またはメ
    チル基のうち少なくとも１つが、 炭素原子１〜６個の別のアルコキシ基、水酸基、水素、アルカノイルオキシ基
    、ベンゾイルオキシもしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカ
    ルバメート基によるメトキシ基の置換； 炭素原子１〜６個のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイル
    オキシもしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基
    による水酸基の置換；または 水素、アルキル、ベンジル、シクロプロピルメチル、または置換もしくは非置
    換ベンゾイルオキシ基によるＮ−メチル基の置換を受けた、前記化合物の類縁体
    からなる群より選択される請求項２１に記載の治療方法。
  29. 【請求項２９】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガラタミン、リ
    コラミン、またはかかる化合物のメトキシ基が水素、水酸基または炭素原子２〜
    ６個のアルコキシ基、または炭素原子１〜７個のアシルオキシ基で置換されてい
    るその類縁体からなる群より選択される、請求項２８に記載の治療方法。
  30. 【請求項３０】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、そのメトキシ基
    がモノもしくはジアルキルカルバメートまたはカーボネート基（このアルキル基
    は１〜８個の炭素原子を含む）で置換されているガラタミンまたはリコラミンの
    類縁体からなる群より選択される、請求項２８に記載の治療方法。
  31. 【請求項３１】 アルキル基、または該カーボネートもしくはカルバメート
    基が１〜８個の炭素原子を含んでなる、請求項３０に記載の治療方法。
  32. 【請求項３２】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、その水酸基がモ
    ノもしくはジアルキルカルバメートまたはカーボネート基（このアルキル基は１
    〜８個の炭素原子を含む）で置換されているガラタミンまたはリコラミンの類縁
    体からなる群より選択される、請求項３１に記載の治療方法。
  33. 【請求項３３】 アルキル基、または該カーボネートもしくはカルバメート
    基が４〜６個の炭素原子を含んでなる、請求項３２に記載の治療方法。
  34. 【請求項３４】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、そのメトキシ基
    がアリールカルバメートまたはカーボネート基（該アリール基はフェニル、ナフ
    チル、置換フェニルおよび置換ナフチル基から選択され、ここで該置換基は炭素
    原子１〜６個のアルキルおよびアルコキシ基、トリフルオロメチル基およびハロ
    基から選択される）で置換されているガラタミンまたはリコラミンの類縁体から
    なる群より選択される、請求項２８に記載の治療方法。
  35. 【請求項３５】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、その水酸基がア
    リールカルバメートまたはカーボネート基（該アリール基はフェニル、ナフチル
    、置換フェニルおよび置換ナフチル基から選択され、ここで該置換基は炭素原子
    １〜６個のアルキルおよびアルコキシ基、トリフルオロメチル基およびハロ基か
    ら選択される）で置換されているガラタミンおよびリコラミンの類縁体からなる
    群より選択される、請求項３５に記載の投与形態。
  36. 【請求項３６】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガラタミン、リ
    コラミンおよびかかる化合物の水酸基が水素または炭素原子１〜６個のアルコキ
    シ基、または炭素原子１〜７個のアシル基で置換されているその類縁体からなる
    群より選択される、請求項２８に記載の治療方法。
  37. 【請求項３７】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガラタミンである
    、請求項２８に記載の治療方法。
  38. 【請求項３８】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がリバスチグミンで
    ある、請求項２１に記載の治療方法。
  39. 【請求項３９】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が末梢作用を抑制す
    る化合物と組み合わせて投与される、請求項２１に記載の治療方法。
  40. 【請求項４０】 該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が適量のプロバンチ
    ンまたはロビヌルと組み合わせて投与される、請求項３９に記載の治療方法。
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