JP2002529203A - 生物活性移植片、特に免疫抑制、抗狭窄及び抗血栓特性を備えたもの、及び前記移植片の製造 - Google Patents
生物活性移植片、特に免疫抑制、抗狭窄及び抗血栓特性を備えたもの、及び前記移植片の製造Info
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Abstract
Description
のに関する。 こうした移植片は、心臓学及び脈管手術の分野において、動脈代替物または動
脈、特に冠状動脈内に設置されるステントとして、血栓症または再狭窄の予防の
ために使用することができる。 生物活性移植片はまた、生物活性物質の存在により、移植片に付加的な特性を
与えることが重要な、他の多数の分野において使用することもできる。
際に高圧で膨張してこれを解消するバルーンを懸かる動脈に挿入することによっ
て治療される。血管形成に次いで、狭窄の再発を回避するステントを、懸かる動
脈中に設置してもよい。しかしながら、前記ステントを使用すると、該ステント
が存在するため、新たな新組織の成長及び内膜過形成によって動脈の閉塞及び再
狭窄を誘発する恐れがあるという問題が生じる。
役割を担うが、今日まで、前記ステントでは、再狭窄の問題を解決することがで
きず、ステント設置後の再狭窄発生率は依然22乃至32%である。上述の通り
、前記再狭窄は、新内膜組織増殖の結果であり、これは回避する必要がある。
非常に有用であろう。
われている。 これについては、欧州特許出願公報第596615号[1]には、活性生成物を
含有する、グラフト化ポリマーの層で被覆されたポリマー基体を有する移植片が
開示されている。 こうした移植片は、ポリマー基体が要求される機械特性を有しないために、ス
テントとしての使用に不適当である。
久性を伴って固定することがより困難である。 欧州特許出願公報第0873732号[2]には、例えばメタンプラズマとアン
モニアガスプラズマもしくはアミンタイプモノマーとによって得られるヘパリン
を誘引する官能基を含む被覆によって、ヘパリンが固定されたステントが開示さ
れている。
薬生成物が固定された移植片が開示されている。 欧州特許出願公報第0832618号[4]には、金属表面の酸化の後に、例え
ばカップリング剤または架橋剤によってヘパリンが固定された金属基体を含む、
長期間に渡る抗血栓特性を備えたステントが開示されている。
頼性のある共有結合によって金属基体に結合させるために使用することは不可能
である。 本発明は、特に、この欠点を誘発しない新規な移植片に関する。 さらに、ステント設置の場合には、再狭窄が、望ましからぬ主要な局所反応の
一つであるが、今日までに開示された試みには、抗再狭窄特性を有するグラフト
化生物活性物質の使用に言及したものはなかった。したがって、本発明の目的は
また、前記被覆に、再狭窄を回避する可能性を与えることである。
、金属合金、半導体物質、導電性ポリマー、複合材料、セラミックス、炭素繊維
及びこれらの混合物から選択される材料製であり、前記表面は、基体表面に、共
有結合によって、グラフト化した反応性官能基をもつポリマー又はコポリマー層
で被覆したものであり、生物活性物質が、前記反応性官能基によって移植片に固
定され、移植片部位における進行性の放出が可能なものに関する。
めに移植片部位に直接使用される、適当な生物活性物質の存在によって、さらな
る特性を示す。
半導体物質、有機複合材料、セラミックス、酸化物、炭素繊維またはこれらの混
合物から選択される材料製であってよい。
のいずれかの材料の層によって囲まれた、あらゆるタイプの材料製の芯を含んで
いてもよい。
スの合金、形状記憶合金、金もしくは白金等の貴金属、及び貴金属合金から選択
される。
プのものであってよい。例には、ピロール、チオフェン、アニリンまたはこれら
の官能化もしくは非官能化誘導体等のモノマーから形成される導電性ポリマー、
及び上記のモノマーのコポリマーが含まれる。
ス、ヒドロキシアパタイト、カルバイド及びニトリド並びにあらゆる表面酸化物
であって、未変性のものもしくはあらゆる手段で表面に塗装したものであるとよ
い。
るいは、炭素繊維並びにガラスもしくは炭素繊維等の無機繊維で強化された有機
ポリマーベースの材料と結合させた、金属及びポリマー等の材料であるとよい。 移植片基体に使用される材料は、本質的に、移植片に必要な機械特性の要素と
して選択される。 心臓学を意図するステントの場合は、金属基体、例えばステンレススチールま
たは形状記憶合金製のものが、有利に使用される。
はコポリマーで被覆されるが、その目的は、後に移植片部位において放出される
生物活性物質を、一時的に保持することである。
ーのみならず、異なるモノマーに基づくコポリマーをも呼称するものである。
ミンまたはヒドロキシル基から選択されるとよい。
、官能化もしくは非官能化ビニルモノマーポリマー及び/またはコポリマー、デ
キストラン、導電性ポリマー並びに、ビニルモノマー及び/または官能化もしく
は非官能化導電性ポリマー前駆体モノマーの混合物から形成されるあらゆるポリ
マーまたはコポリマーを使用することが可能である。こうしたポリマーの例には
、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポ
リメタクリル酸、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)及びポリアクリルア
ミド等のアクリル及びメタクリルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ(4-
ビニルピリジン)、デキストラン、ポリスチレン、チオフェン、アニリン、ピロ
ールに基づく導電性ポリマー、並びに上述のモノマーの官能化によって得られる
モノマーを使用するあらゆるポリマーまたはコポリマーが含まれる。
基に直接固定されてもよいが、反応性官能基と該物質との間にスペーサーを挿入
することも可能である。
れたミクロレザバーによって、該層の反応性官能基に固定されても良い。 前記ミクロレザバーは、ポリマー層の反応性官能基とカップリングした、マイ
クロポーラス外部膜を含むと良い。 例えば、前記マイクロポーラス膜は、ポリアクリルアミド製であると良い。 ミクロレザバーとして、生物活性物質で直接充填された、または生物活性物質
に充填された球晶で充填された、アガービーズを使用することもまた可能である
。
記生物活性物質は、例えば抗有糸分裂性、抗凝集性、抗炎症性、抗再狭窄性、抗
血栓性、免疫抑制性、抗拒絶性及び抗生物質の化合物に属すると良い。該生物活
性物質として、逆オリゴヌクレオチドを使用することも可能である。
用し、様々な水準で細胞増殖遺伝子に対する標的を形成しうる。心臓移植片の場
合には、これらは平滑筋細胞の増殖を妨害する。
ポリン、ラパマイシン、アスピリン、タイクロピジン(ticlopidine)、3-デア
ザアデノシン及びMCP-1から選択してもよい。
筋細胞における組織因子の発現を抑制する、免疫抑制剤である。 ラパマイシンはまた、サイクリンを抑制する免疫抑制剤であり、血管再狭窄を
予防するために使用することができる。
するために使用することができ、前記化合物は抗凝集、抗血栓及び抗再狭窄特性
を与える。
以下の工程が含まれる。 1)表面が、金属、金属合金、半導体物質、導電性ポリマー、複合材料、セラミ
ックス、炭素繊維及びこれらの混合物から選択される材料製である基体を、反応
性官能基をもつポリマー層で被覆する工程;及び 2)生物活性物質を、後に前記物質が移植部位において連続的に放出されるよう
に、反応性官能基によってポリマー層に固定する工程。
ーで被覆し、その後該ポリマーを変性させて反応性官能基を導入する。 本発明による方法の第一工程の第二の実施態様によれば、反応性官能ポリマー
は、基体の表面に直接塗装する。
適当な手段で塗装することができる。
繊維又は導電性ポリマー、あるいは半導体材料製であるとすると、該ポリマーを
、基体の表面を塗装電極として使用して、電気重合によって塗装することができ
る。
て、電気化学的に開始されるモノマーの重合からなる。これにより、P. Viel et
al., Journal of Electroanalytical Chemistry, 470, 14(1999)[5], in J. Ch
arlier et al., Journal of Electroanalytical Chemistry 465, 200(1999)[6],
及びC. Bureau et al., Journal of Adhesion, 58, 101, 1996[7]に記載の通り
、非常に化学構造が類似しているが容易に分離可能な二つのタイプのポリマーが
、電極表面に塗装されることになる。これらの二つのタイプのポリマーは、電極
の表面上に化学的にグラフト化された、およそ2乃至100nmの厚さのポリマー
と、上限40μmの厚さの非グラフト化ポリマーとである。前記非グラフト化ポ
リマーは、好適な溶媒での単純な濯ぎによって除去できる一方、グラフト化ポリ
マーは、超音波をかけながらの濯ぎに耐える。陰極の電気重合反応について、現
在許容されているポリマー形成機構は、 表面(グラフト化ポリマー)から、ま
たは溶液中で直接(溶液中のポリマー)起こるアニオン伝搬からなり、双方の機
構は、上記の参考文献及びC. Bureau et al. Macromolecules, 30, 333(1997)[8
]に記載の通り、分岐によって関連している(図1及び2も参照のこと)。しか
しながら、同様のカチオンタイプ機構が、参考文献[6]に記載の通り、ビニルモ
ノマーの陽極重合に関して推奨される。架橋剤の介在によって、非グラフト化ポ
リマー及びグラフト化ポリマーを結合させてもよく、塗装厚さは2nm乃至40μ
mに制御されても良い。この塗装方法によれば、共有結合によって、導電性表面
に非常に強くグラフト化した、ポリマー被覆を得ることが可能である。反応性官
能基を、既に有用な反応性官能基(エステル基)を有するモノマーを使用して、
あるいは、前記モノマーの、おそらくは保護された官能基によって官能化された
モノマーとの共重合を実行することによって、あるいは続く化学、電気化学及び
/または放射化学処理で前記官能基の出現を誘発することによって、前記グラフ
ト化ポリマー上に移植することができる。
リジン、4-クロロスチレン、メチルメタクリレート、エチルメタクリレートこ
れらの官能化誘導体、エポキシ基モノマーから選択される、アニオン法を使用し
て重合可能なモノマー、並びに前記モノマーから得られるコポリマーから得られ
るならば、これは、陰極電気開始によるアニオン重合からなる。
チオフェン、アニリン、または前記塩基性モノマーを官能化することにより得ら
れるあらゆるモノマーから選択される、カチオン法を使用して重合可能なモノマ
ー、あるいは前記モノマーを含むあらゆるコポリマーから得られるならば、これ
は、陽極電気開始によるカチオン重合からなる。
ーを形成しても、または、後にその表面に反応性官能ポリマーが塗装される中間
層の役割を担っても良い。
グラフト化またはプラズマ重合によって、電気重合により形成されたポリマー上
に塗装される。
化またはプラズマ重合によって実行することができる。
マー上に反応性部位を形成することからなるが、ここからモノマーの重合を開始
しても良い。これらの部位は、例えば電子、X腺、ガンマ線または加速重イオン
ビームを使用する照射によって形成される。照射は、電気重合によって形成され
るポリマーを、基体の上に置いてモノマーと接触させる前に、または接触と同時
に行うと良い。
とによって、モノマー重合部位を造り出すことも可能である。
当な厚さのポリマーの層が得られるように選択される。
は、好適な反応性官能基を使用する、従来のポリマー官能化法を利用して行われ
る。例えば、ポリスチレンの場合、反応性官能基は、その後要求される反応性官
能基の導入のために転化されるクロロスルホン酸の固定によって、導入すると良
い。
である場合、ポリマー層は、プラズマを利用して前駆体モノマーをグラフト化す
ることによって、前記基体上に塗装すると良い。
ン化合物を固定することも可能である。これは、グラフト化しようとする前駆体
モノマーを含有するグラフト化媒質に、ヘパリンを添加することにより、ポリマ
ーの前駆体モノマーの放射−グラフト化の間に行うことができる。この目的につ
いては、ヘパリンを固定するため、Baquey et al, in "Innov. tech. Biol. Med
., vol. 2, No. 4, 1981, page 378-389"[9]に記載のように、前駆体モノマーと
してアクリル酸を使用することができる。
質を固定し、後にこれを移植片部位で放出することができるように使用される。
バーまたはミクロカプセルを用いることも可能であり、前記ミクロレザバーは生
物活性物質で満たされ、前記物質を長期間に渡って放出することのできる壁を備
えているものとする。例えば、ミクロレザバーを囲むマイクロポーラス膜と結合
した官能基によってポリマー層上にミクロレザバーを固定することも可能であり
、前記膜は、共有結合を介してポリマー層の反応性官能基に結合したものである
。
あっても、順に生物活性物質で充填されたポリマープロドラッグまたは球晶の形
態であってもよい。アガーミクロビーズは、例えばポリアクリルアミド製のミク
ロ濾過膜に囲まれているが、これは長期に渡って活性物質の透過を可能にすると
いった微孔性を呈する。
l stream extrusion)によって調製し、ビーズを毛管中に導入してここで油流に
取り込んだ後、隣接の毛管によって供給される光重合可能溶液で被覆する。光重
合可能溶液は、例えばアクリルアミドまたはビスアクリルアミドに基づき、この
ため、ビーズ周囲にポリアクリルアミド膜を形成することが可能である。前記膜
の多孔性は、該溶液のビスアクリルアミド濃度を調製することによって制御する
ことができる。
OHタイプの反応性官能基を含んで、前記COOHと、ミクロビーズポリアクリ
ルアミド膜に添加されたアミン基との間にアミド結合が形成されるとよい。前記
アミン基は、ヒドラジンカップリング技術を使用してポリアクリルアミドに固定
される、ヘキサメチレンジアミンから生成するものでもよい。
ないミクロビーズをカップリングさせる前記技術は、Degert et al., Biomat Ar
t. Cells & Immob. Biotech, 21(4), 1993, pages 553-561[10].に記載されてい
る。
形成される脂質複合物からなる。身体中で、前記物質の放出は、内因性リパーゼ
の作用によって得られる。球晶はまた、球晶をアガー溶液中に懸濁させることに
より、ポリアクリルアミドによってポリマー層に固定するとよく、前記アガー溶
液は、油流中に押出ししてビーズの形態にゲル化させ、続いて制御可能な浸透性
のポリアクリルアミド膜で周囲を囲むことができる。
部位に生物活性物質を再生させることのできる化合物を形成することによって、
ポリマー層の反応性官能基に化学的にカップリングさせることができる。
して使用して、対応するエステル、すなわちアセチルサリチレートを形成するこ
とができる。
を再生し、放出することが可能であろう。 ヒドロキシル官能ポリマーは、例えばポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート
)、デキストランまたはポリビニルアルコールであると良い。
、ポリマー上に固定するとよい。 後者の場合、生物活性物質と、ポリマー層の形成を企図するポリマーの前駆体
モノマーとの化学的カップリングを予め実行し、生物活性物質が固定されたポリ
マー層を、生物活性物質と化学的にカップリングさせたモノマーの重合によって
、あるいは前記モノマーと非官能化モノマーとの共重合によって形成する。
合、ヒドロキシルメタクリレートアセチルサリチレートを、まず調製し、その後
基体上に、例えば放射グラフト化によってグラフト化させる。
以下の説明を読むことにより、より明確になるであろう。
、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)で被覆された金属基体を含むステ
ントの製造を例示する。 出発ステンレススチール(316L)基体を使用し、前記基体上に、電気重合によ
ってポリメチルメタクリレート被覆を形成した。この目的のためには、それぞれ
作用電極、参照電極及び補助電極の三つの電極を装備する電解質セルを使用し、
該システムを、コンピューターに接続したポテンシオスタットによって制御した
。作用電極は金属のステントからなり、テトラブチル過塩素酸アンモニウムまた
はテトラフルオロホウ酸アンモニウムからなる電解質基体塩を3.10-2mol/lで
添加した、ジメチルスルホキシドからなる適合性溶媒中に、30体積%の割合で
溶解させたモノマー、メチルメタクリレート(MM)を含む電気化学溶液を使用
した。該ステントを、作用電極として電解質溶液中に置き、塗装を、−2.6ボ
ルト(Ag+/Ag)、すなわち、参照電極としての銀電極に対する電位にて、分極時
間100msで行った。塗装したフィルムの厚さは、およそ20nmであった。エタ
ノール及びメチルイソブチルケトン中での洗浄後、X線の作用下で行われる電子
顕微鏡検査を利用し、赤外線スペクトル(反射−吸収)を使用して、前記フィル
ムが実際にメチルポリメタクリレートからなることを確認した。
った。 溶液中で生成したポリマーが、洗浄によって除去される一方、表面ポリマーは
電極の表面Sに化学的にグラフト化する。
ー層に固定される。 第一に、球晶1g当たり12.5mgの抗生物質で充填された、50nm直径の球
晶を調製した。
クリルアミド及び5重量%のビスアクリルアミドを含み、残部が溶媒からなり、
この場合は10-5Mのリボプラスミン(フォトプライマー)及び10-3MのN,N
’-テトラメチレンエチレンジアミンTEMED(還元剤)を含有する水である
、光重合可能溶液中に懸濁させた。
応性官能基を含むようにした後、ポリメチルメタクリレートで被覆した基体上に
結合させた。このように、ヘキサメチレンジアミンと、PMMAの加水分解から
生成するポリメタクリル酸とのカップリングによって、ポリアクリルアミドに添
加されたアミン基の間に、共有結合が生成し、これは、球晶及び抗生物質のポリ
マー層への固定を確実にした。
にヘパリンが固定されている。該ポリマーの塗装を実行するには、アセトニトリ
ル中に5mol/lの4-ビニルピリジン及び5.10-2mol/lの過塩素酸テトラエチ
ルアンモニウムを含有する溶液を使用する。
ステンレススチール(316L)ステントからなる。塗装は、−2.8ボルト(Ag+/
Ag)にて40秒間の電気重合によって行った。
にして得られた。前記フィルムを、その表面にヘパリンを固定することにより変
性させた。この目的のため、まずポリ(4-ビニルピリジン)を酸または酸塩化
物と反応させることにより四級化し、被覆しようとする基体のS領域に対してヘ
パリン10μg/cm2となる割合に比例する量のヘパリンを含有する、水性ナトリ
ウムヘパリネート溶液(およそ160IU/mgであるか、同等の比放射能)中でイ
ンキュベートした(Mは、Sがcm2で表される下式においてμgで与えられる:M
=100Sμg)。
n)の後、有効成分を充填したミクロレザバー又はナノレザバーを、ポリ(4-ビ
ニルピリジン)層に固定することができた。
、ポリアクリル酸を、プラズマ照射の後にグラフト化することによって、前記被
覆の上から塗装した。
で、RFGD(高周波グロー放電)によって作り出されるプラズマに曝した。 該操作を、下記の条件下で行った。 Ar/02混合物:50/50 圧力<10mmHg 高周波:13.45MHz 電力<100W 照射の後、ステントを、20%(V/V)水性アクリル酸溶液を収容した反応容
器に入れた。該容器を、65℃にて5時間、恒温制御チャンバ内に置いた。
たポリアクリル酸をグラフト化させた金属ステントを、取り出した。 有効成分で充填した球晶を、実施例1の操作に従って、ポリアクリル酸層に固
定した。
にアスピリン(アセチルサリチル酸)が固定された、ポリ(ヒドロキシエチルメ
タクリレート)の層の製造を詳説する。
エチルメタクリレートをアセチルサリチル酸とエステル化させることによって調
製した。 前記アセチルサリチレートを、アセチル酸の一部をヒドロキシエチルメタクリ
レートアセチルサリチレートで置き換えることによって、実施例3のようにPT
FEで被覆したステントにグラフト化した。
に、ステント移植片部位において、加水分解によって放出することができた。
Claims (26)
- 【請求項1】 基体を含む生物活性移植片であって、その表面が、金属、金
属合金、半導体物質、導電性ポリマー、複合材料、セラミックス、炭素繊維及び
これらの混合物から選択される材料製であり、前記表面は、基体表面に、共有結
合によって、グラフト化した反応性官能基をもつポリマー又はコポリマー層で被
覆したものであり、生物活性物質が、前記反応性官能基によって移植片に固定さ
れ、移植片部位における進行性の放出が可能である、移植片。 - 【請求項2】 基体表面が、ステンレススチール、コバルト又はチタンベー
スの合金、貴金属、貴金属合金または形状記憶合金製である、請求項1に記載の
移植片。 - 【請求項3】 前記層のポリマーの反応性官能基が、酸、エステル、アミド
、アミンまたはヒドロキシル基から選択される、請求項1または2に記載の移植
片。 - 【請求項4】 反応性官能ポリマーまたはコポリマーが、官能化もしくは非
官能化ビニルモノマーのポリマー及び/またはコポリマー、デキストラン、導電
性ポリマー、並びに、ビニルモノマー及び/または官能化もしくは非官能化導電
性ポリマー前駆体モノマーから選択される、請求項1乃至3のいずれか一項に記
載の移植片。 - 【請求項5】 生物活性物質が、前記物質を収容し、ポリマーもしくはコポ
リマー層の反応性官能基に固定されたミクロレザバーによって、ポリマーもしく
はコポリマー層の反応性官能基に固定される、請求項1乃至4のいずれか一項に
記載の生物活性移植片。 - 【請求項6】 ミクロレザバーが、ポリマーもしくはコポリマー層の反応性
官能基とカップリングしたマイクロポーラス外部膜を含む、請求項5に記載の生
物活性移植片。 - 【請求項7】 前記膜が、ポリアクリルアミド製である、請求項6に記載の
移植片。 - 【請求項8】 ミクロレザバーが、生物活性物質で直接充填された、または
生物活性物質で充填された球晶で充填された、アガービーズである、請求項5に
記載の移植片。 - 【請求項9】 生物活性物質が、抗有糸分裂性、抗凝集性、抗炎症性、抗再
狭窄性、抗血栓性、免疫抑制性、抗拒絶性及び抗生物質の化合物並びに逆オリゴ
ヌクレオチドから選択される、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の移植片。 - 【請求項10】 生物活性物質が、シクロスポリン、ラパマイシン、アスピ
リン、タイクロピジン、3-デアザアデノシン及びMCP-1から選択される、請
求項9に記載の移植片。 - 【請求項11】 ポリマーまたはコポリマー層が、さらに、共有結合を有す
るヘパリン化合物を保持するために使用される、請求項1乃至10のいずれか一
項に記載の移植片。 - 【請求項12】 1)表面が、金属、金属合金、半導体物質、導電性ポリマ
ー、複合材料、セラミックス、炭素繊維及びこれらの混合物から選択される材料
製である基体を、反応性官能基をもつポリマー又はコポリマーで被覆する工程;
及び 2)生物活性物質を、後に前記物質が移植部位において連続的に放出されるよう
に、反応性官能基によってポリマーまたはコポリマーに固定する工程; を含む、請求項1乃至11のいずれか一項に記載の生物活性移植片の製造方法。 - 【請求項13】 工程1において、基体の表面を、ポリマーまたはコポリマ
ーで被覆し、その後前記ポリマーまたはコポリマーを変性させて反応性官能基を
導入する、請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 工程1において、反応性官能ポリマーまたはコポリマーが
、基体の表面に直接塗装される、請求項12に記載の方法。 - 【請求項15】 基体の表面が電気を伝導し、ポリマーが電気重合によって
前記表面に塗装される、請求項12乃至14のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項16】 電気重合によって付着されるポリマーが、反応性官能ポリ
マーである、請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 反応性官能ポリマー又はコポリマーが、前記ポリマーの前
駆体モノマーの、ラジオグラフト化またはプラズマ重合による電気重合化によっ
て形成されるポリマー上に付着される、請求項15に記載の方法。 - 【請求項18】 ヘパリン化合物が、反応性官能ポリマーまたはコポリマー
層の上に、さらに固定される、請求項12乃至17のいずれか一項に記載の方法
。 - 【請求項19】 生物活性物質の、ポリマーまたはコポリマー層の反応性官
能基への固定が、移植部位において、生物活性物質を再生することのできる化合
物を形成することによって、前記物質を反応性官能基に化学的にカップリングさ
せることからなる、請求項12乃至18のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項20】 反応性官能基が、ヒドロキシル基であって、生物活性物質
が、アセチルサリチル酸である、請求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 反応性官能ポリマー層が、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシ
エチル)、デキストラン及びポリビニルアルコールから選択される、請求項20
に記載の方法。 - 【請求項22】 ポリマー層の形成を目的とする、生物活性物質と、ポリマ
ーまたはコポリマーの前駆体モノマーとの化学的カップリングが予め行われ、生
物活性物質が固定されたポリマー層が、生物活性物質と化学的にカップリングさ
せたモノマーの重合によって、または前記モノマーとの非官能化モノマーとの共
重合によって、形成される、請求項19乃至21のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項23】 生物活性物質が、ポリマーまたはコポリマー層の反応性官
能基に固定された前記物質を収容する、ミクロレザバーによって、ポリマーまた
はコポリマー層に固定される、請求項12乃至18のいずれか一項に記載の方法
。 - 【請求項24】 ミクロレザバーが、該ミクロレザバーを囲むマイクロポー
ラス膜に結合した官能基によって、ポリマーまたはコポリマーに固定される、請
求項23に記載の方法。 - 【請求項25】 膜が、ポリアクリルアミド製である、請求項24に記載の
方法。 - 【請求項26】 ミクロレザバーが、生物活性物質で直接充填された、また
は生物活性物質で充填された球晶で充填された、アガービーズである、請求項2
3または24に記載の方法。
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