MXPA01004898A

MXPA01004898A - Implantes bioactivos, en particular con propiedades inmunosupresoras antiestenoticas y antitromboticas y la produccion de esos implantes.

Info

Publication number: MXPA01004898A
Application number: MXPA01004898A
Authority: MX
Inventors: Moel Alain Le; Natacha Betz; Christophe Bureau; Guy Deniau; Charles Baquey; Gerard Deleris; Werner Haberbosch
Original assignee: Kerckhoff Klinik Gmbh
Priority date: 1998-11-16
Filing date: 1999-11-15
Publication date: 2007-08-21
Also published as: WO2000029043A1; EP1131113A1; PT1131113E; JP2002529203A; FR2785812B1; DE69926255T2; ATE299719T1; CA2349930A1; JP4294873B2; AU769176B2; CA2349930C; DE69926255D1; IL143086A0; US6517858B1; EP1131113B1; DK1131113T3; FR2785812A1; ES2246592T3; IL143086A; AU1168100A

Abstract

La invencion trata de un implante bioactivo que comprende un substrato recubierto con una capa de polimero con funciones reactivas, y una sustancia bioactiva fijada en el implante por medio de las funciones reactivas para permitir liberacion progresiva en el sitio de implante. Los implantes mencionados son utiles en el campo de cardiologia por ejemplo para evitar la reestenosis que es resultado de la colocacion de stents en las arterias coronarias.

Description

IMPLANTES BIOACTIVOS, EN PARTICULAR CON PROPIEDADES INMUNOSUPRESORAS, ANTIESTENÓTICAS Y ANTITROMBÓTICAS Y LA PRODUCCIÓN DE ESOS IMPLANTES ^- X y 5 Campo de la Invención La presente invención trata de implantes bioactivos, en particular con propiedades inmunosupresoras, antiestenóticas y antitrombóticas. Dichos implantes se pueden usar en el campo de la 10 cardiología y cirugía vascular como sustitutos de arterias o como stents (hilo, varilla o catéter) colocados en las arterias, particularmente en las arterias coronarias, para evitar cualquier riesgo de trombosis o reestenosis. Los implantes bioactivos también se usan en otros 15 numerosos campos cuando es importante proporcionar al implante una propiedad adicional debido a la presencia de una sustancia bioactiva. Condición de la Técnica Relacionada ( En el campo de la cardiología, la estenosis 20 normalmente se trata por angioplastia, es decir, insertando en la arteria de interés, un globo que se infla a alta presión en contacto con la estructura a fin de eliminarla. Después de la angioplastia, se coloca un stent en la arteria de interés, lo que evita la recurrencia de estenosis. Sin 25 embargo, debido a la presencia del stent, puede surgir una complicación asociada con su uso, al crecer nuevo neotejido e hiperplasia intima que puede inducir a una obstrucción del a arteria y reestenosis. X X La adaptación de los stents coronarios juega un 5 papel cada vez más importante en el tratamiento de enfermedades coronarias crónicas, pero a la fecha los stents no han podido solucionar el problema de la reestenosis y los índices de reestenosis después de la colocación de los stents siguen siendo de 22% a 32%. Como se menciona anteriormente, 10 la reestenosis es el resultado de proliferación de tejido ^ • neoíntimo que necesita evitarse. Además, sería de mucha ayuda que los implantes, en particular stents coronarios, hicieran posible la prevención de dicha proliferación de tejidos. 15 Ya se ha contemplado el tratamiento de implantes para llenarlos con sustancias bioactivas dándoles propiedades antitrombóticas y antimicrobianas. De esta forma, el documento EP-A-596 615 [1] revela f implantes con un substrato de polímero que están recubiertos 20 con una capa de polímero injertado que contiene un producto activo. Dichos implantes no son adecuados para uso como stents ya que los substratos de polímero no tienen las características mecánicas requeridas. 25 Para implantes con substratos metálicos, es más difícil aplicar fijación confiable y durable de un producto activo en el implante. EL documento EP-A-0 873 732 [2] revela un stent en X s donde se fija heparina, por medio de un revestimiento que 5 comprende grupos funcionales que atraen la heparina obtenida por ejemplo mediante elementos de un plasma de metano y un plasma de gas amoníaco o monómero tipo amina. El documento EP-A-4 879 132 [3] revela los implantes en donde se fija un producto medicinal, por medio 10 de un surfactante aniónico. X El documento EP-A-0 832 618 [4] revela stents con propiedades antitrombóticas duraderas, que comprende un substrato metálico en donde se fija la heparina por ejemplo por medio de un agente de adherencia o un agente reticulante, 15 después de la oxidación de la superficie del metal. De ese modo, ninguna de estas técnicas se puede usar para unir el revestimiento que contiene la sustancia activa con el substrato metálico con una unión covalente duradera y confiable. 20 La presente invención trata específicamente de implantes nuevos que no inducen esta desventaja. Además, ninguno de los planteamientos revelados a la fecha mencionan el uso de sustancias bioactivas injertadas con propiedades antireestenóticas, aunque la reestenosis 25 representa una de las respuestas locales más indeseable en el caso de fijación de stents. De este modo, el objetivo de la presente invención es dar a los recubrimientos además la posibilidad de evitar la reestenosis. Descripción de la invención 5 De esta manera, la invención trata de un implante bioactivo que comprende un substrato en donde la superficie está hecha de un material seleccionado de metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductivos, materiales compuestos, cerámicas, fibras de carbono y sus 10 mezclas, la superficie que se va a recubrir con una capa de X • polímero o copolímero con funciones reactivas injertadas por medio de una unión covalente en la sustancia del substrato y una sustancia bioactiva fijada en el implante por medio de las funciones reactivas que permitan la liberación progresiva 15 en un sitio de implante. El implante de ese modo muestra una propiedad adicional debido a la presencia de una sustancia bioactiva adecuada, que se usa para dar tratamiento o evitar, r directamente en el sitio del implante, el desarrollo de 20 fenómenos indeseables. De acuerdo con la invención, la superficie del substrato del implante se hace de un material que puede ser un metal, una aleación metálica, un polímero conductivo, un material semiconductor, un material orgánico compuesto, una 25 cerámica, un óxido, fibras de carbono o sus mezclas.

El substrato puede hacerse en su totalidad de cualquiera de los materiales mencionados o comprender un núcleo hecho de cualquier tipo de material rodeado por una f V..,. capa de cualquiera de los materiales antes definidos. 5 Los metales y las aleaciones metálicas se seleccionan, por ejemplo, de aceros inoxidables, aleaciones con base de cobalto o titanio, aleaciones que retienen la forma, metales nobles como el oro o platino y aleaciones de metales nobles. 10 Los polímeros conductivos que se pueden usar en la .- invención para formar la superficie del substrato pueden ser de varios tipos. Los ejemplos incluyen polímeros conductivos formados de monómeros como pirrol, tiofeno, anilina o sus derivados con aplicación o sin aplicación y los copolímeros 15 de los monómeros antes mencionados. Los materiales cerámicos que se pueden usar para la superficie del substrato pueden ser por ejemplo óxido de aluminio, vidrio, hidroxiapatita, carburos y nitruros y cualquier óxido de superficies, ya sea nativo o depositado en 20 la superficie por cualquier medio. Los materiales compuestos que se pueden usar son materiales como metales y polímeros recubiertos con cerámica o carbono o asociados con fibras de carbono y materiales orgánicos con bases de polímeros reforzados con fibras 25 inorgánicas como el vidrio y las fibras de carbono.

El material usado para el substrato del implante se selecciona esencialmente como una función de las propiedades mecánicas requeridas del implante. ^ En el caso de los stents para uso en cardiología, 5 es útil usar un substrato metálico, por ejemplo hecho de acero inoxidable o aleación metálica que retenga la forma. De acuerdo con la invención, la superficie del substrato del implante se recubre con una capa de polímero o copolímero con funciones reactivas, cuyo fin es retener 10 temporalmente una sustancia bioactiva que después será liberada en el sitio del implante. En el resto del documento presente, el término polímero hace referencia no solamente a un polímero con base en monómeros idénticos sino también a un copolímero con base 15 en monómeros diferentes. Las funciones reactivas adecuadas para la fijación se puede escoger, por ejemplo, de las funciones del ácido, éster, amida, amina e hidroxilo. p , El polímero usado para formar esta capa debe ser 20 biocompatible. Es posible usar, en particular, polímeros y/o copolímeros de monómero de vinilo, funcionalizados o no, dextrano, polímeros conductivos y cualquier polímero o copolímero formado de mezclas de monómeros de vinilo y/o monómeros precursores de polímeros conductivos, 25 funcionalizados o no. Ejemplos de dichos polímeros incluyen polímeros de acrílico y metacrílico como metacrilato de polimetilo, metacrilato de polietilo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, poli (hidroxietilmetacrilato) y ^ poliacrilamida, alcohol polivinílico, poli (4-vinilpiridina) , 5 dextrano, poliestireno, polímeros conductivos con base en tiofeno, anilina, pirrol y cualquier polímero o copolímero que usa monómeros obtenidos por funcionalización de los monómeros antes mencionados. Dichos polímeros comprende o pueden comprender funciones reactivas adecuadas, elegidas 10 como una función del método de fijación de sustancias ' biológicas. De acuerdo con la invención, la sustancia bioactiva se puede fijar directamente en las funciones reactivas de la capa de polímeros mediante una unión covalente con posible 15 inserción de un separador entre las funciones reactivas y la sustancia. La sustancia bioactiva también se puede fijar en las funciones reactivas de la capa de polímeros por medio de f " microdepósitos que contienen dicha sustancia y que se fijan 20 en las funciones reactivas de la capa. Dichos microdepósitos pueden comprender una membrana exterior microporosa que se acopla con las funciones reactivas de la capa de polímero. Por ejemplo, la membrana microporosa puede estar 25 hecha de poliacrilamida.

También es posible usar, como microdepósitos, perlas de agar rellenas directamente con la sustancia bioactiva o rellenas con esferulitos a su vez rellenos con la ^^ sustanci.a ,b.i.oacti.va . 5 La sustancia bioactiva usada se escoge como una función de las propiedades deseadas del implante. Las sustancias bioactivas puede pertenecer por ejemplo al grupo de compuestos antimitóticos, antiagregación, antiinflamatorios, antireestenóticos, antitrombóticos, 10 inmunosupresores, antirrechazo y antibióticos. También es CJ posible usar un oligonucleótido invertido como sustancia bioactiva. De hecho, los oligonucleótidos pueden actuar como señuelo para ARNm y formar objetivos para genes de 15 proliferación celular en varios niveles. En el caso de los implantes del corazón, estos pueden oponerse a la proliferación de células de los músculos lisos. En caso de los implantes biactivos para uso en x cardiología, la sustancia bioactiva puede ser escogida en 20 particular de ciclosporina, rapamicina, aspirina, ticlopidina, 3-deazaadenosina y MCP-1. MCP-1 es la proteína quimiotáctica para macrofases. El ciclosporina es un agente inmunosupresor que inhibe la expresión del factor del tejido en monocitos 25 estimulados y las células de los músculos lisos después de la fijación de los stents coronarios. El rapamicina también es un agente inmunosupresor que inhibe la ciclina y se puede usar para prevenir la . reestenosis en vasos sanguíneos. 5 De acuerdo con la invención, la capa de polímeros se puede usar también para retener un compuesto de heparina con unión covalente, el compuesto le proporciona propiedades anticoagulantes, antitrombóticas y antireestenóticas. La invención trata de un método para producir un 10 implante bioactivo como se define anteriormente. El método • comprende los siguientes pasos: 1) cubrir el substrato en donde la superficie está hecha de una material elegido de metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductivos, 15 materiales compuestos, cerámicas, fibras de carbono y sus mezclas, con una capa de polímero con funciones reactivas y 2) fijar una sustancia bioactiva en la capa de polímero por medio de las funciones reactivas de manera que \ y la sustancia pueda ser liberada posteriormente de manera 20 progresiva en el sitio del implante. De acuerdo con la primera forma de realización del primer paso del método de acuerdo con la invención, la superficie del substrato se cubre con un polímero y éste entonces es modificado para introducir las funciones 25 reactivas.

De acuerdo con una segunda forma de realización del primer paso del método de acuerdo a la invención, el polímero con funciones reactivas se deposita directamente en la P superficie del substrato. 5 La capa de polímero se deposita por cualquier medio adecuado elegido de acuerdo con el tipo de material que compone la superficie del substrato del implante. En esta forma, si la superficie del substrato se hace de un material conductor de electricidad, por ejemplo de 10 metal, aleación metálica, fibras de carbono o polímero - conductivo o material semiconductor, el polímero se puede depositar en dicho material por electropolimerización usando la superficie del substrato como el electrodo de deposición. La electropolimerización consiste de la 15 polimerización de un monómero iniciado electroquímicamente por transferencia de electrones desde la superficie del electrodo a una molécula de monómero o a la inversa. Esto da como resultado en la deposición de dos tipos de polímeros en la superficie del electrodo, de estructuras químicas muy 20 similares, que sin embargo son fáciles de separar, como se describe en: P. Viel y col., Journal of Electroanalytical Chemistry, 470, 14 (1999) [5], en J. Charlier y col., Journal of Electroanalytical Chemistry 465, 200 (1999) [6] y en C. Bureau y col., Journal of Adhesión, 58, 101, 1996 [7]. Estos 25 dos tipos de polímeros son un polímero injertado químicamente en la superficie del electrodo, de un espesor entre aproximadamente 2 y 100 nm y un polímero no injertado, con espesor de hasta 40µm. El polímero no injertado se puede eliminar tan solo enjuagando con un solvente adecuado, 5 mientras que el polímero injertado resiste el enjuague bajo ultrasonido. El mecanismo de formación del polímero aceptado en la actualidad para reacciones catódicas de electropolimerización consiste de propagación aniónica, ya sea desde la superficie (polímero injertado) o directamente 10 en la solución (polímero en solución) , ambos mecanismos , enlazados por una bifurcación, como se describe en las referencias antes mencionadas y en: C. Bureau y col., Macromolecules, 30, 333 (1997) [8] (ver también las figuras 1 y 2) . Sin embargo, se recomienda un mecanismo de tipo 15 catiónico para la polimerización anódica de los monómeros de vinilo, como se describe en la referencia [6] . Por medio de la inclusión de agentes reticulantes, se pueden unir el polímero no injertado y el polímero injertado y se puede controlar el espesor de deposición de 2 n, a 40 µm. Este 20 método de deposición hace posible obtener un recubrimiento de polímeros en la superficie conductiva muy bien injertado por medio de unión covalente. Las funciones reactivas se pueden implantar en el polímero injertado, usando monómeros que ya tienen las funciones reactivas benéficas (grupos esteres) o 25 realizando la copolimerización de dichos monómeros con monómeros funcionalizados por grupos funcionales con posible protección, o induciendo la aparición de dichos grupos funcionales con un tratamiento químico, electroquímico y/o . radioquímico subsecuente. 5 Si el polímero se puede obtener de un monómero que se puede polimerizar usando el método aniónico, elegido por ejemplo de acrilonitrilo, metacrilonitrilo, 4-vinilpiridina, 4-cloroestireno, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, sus derivados funcionalizados, monómeros de grupos epoxídicos 10 y copolímeros obtenidos de dichos monómeros, éste consiste de V - polimerización aniónica por electroiniciación catódica. Si el polímero se puede obtener de un monómero que se puede polimerizar usando el método catiónico, elegido por ejemplo de N-vinil pirrolidona, 4-vinil piridina, pirrol, 15 tiofeno, anilina o cualquier monómero obtenido funcionalizando los monómeros base, o cualquier copolímero que incluye dichos monómeros, éste consiste de polimerización catiónica mediante electroiniciación anódica.

V De acuerdo con la invención, el polímero depositado 20 por electropolimerización puede formar el polímero de función reactiva o puede servir como una capa intermedia en donde se deposita posteriormente el polímero con función reactiva. En el último caso, el polímero de función reactiva es entonces depositado en el polímero formado por 25 electropolimerización mediante radioinjerto o polimerización plasmática de un monómero precursor de dicho polímero. La segunda deposición se puede realizar, ya sea por radioinjerto o por polimerización plasmática de un polímero V . precursor del polímero de función reactiva. 5 El radioinjerto consiste de la formación, bajo el efecto de radiación ionizante, sitios reactivos en el polímero formados por electropolimerización, desde donde se puede iniciar la polimerización de los monómeros. Estos sitios se crean por irradiación, por ejemplo usando 10 electrones, rayos x, rayos gama o haces de luz de iones .' pesados acelerados. La irradiación se puede realizar antes de colocar el polímero formado por electropolimerización en el substrato en contacto con el monómero o al mismo tiempo que el contacto. 15 También es posible crear los sitios de polimerización de monómeros en el polímero formado por electropolimerización sometiéndolo al efecto de un plasma. Las condiciones de polimerización se eligen para r obtener una capa de polímero de espesor adecuado en la capa 20 intermedia formada por electropolimerización en el substrato del implante. Cuando se introducen funciones reactivas en el polímero después de la deposición de la capa en el substrato, esto se puede realizar usando métodos convencionales de 25 funcionalización de polímeros usando funciones reactivas adecuadas. Por ejemplo, en el caso del poliestireno, las funciones reactivas se pueden introducir mediante fijación del ácido clorosulfónico que entonces es convertido para - \ . introducir las funciones reactivas requeridas. 5 Si la superficie del substrato se hace de otros materiales, por ejemplo material orgánico compuesto, fibras de cerámica o carbono, la capa del polímero puede ser depositada en el substrato injertando un monómero precursor por medio de un plasma. 10 De acuerdo con la invención, también es posible, si / es necesario, fijar un compuesto de heparina tal como heparina en la capa de polímero. Esto se puede llevar a cabo durante el radioinjerto del monómero precursor del polímero agregando heparina al medio de injerto que contiene el 15 monómero precursor que se va a injertar. Para este fin, es posible usar ácido acrílico como el monómero precursor, para fijar heparina, como se describe por Baquey y col., en "Innov. tech. Biol. Med., vol. 2, N°. 4, 1981, página 378- C " 389" [9] . 20 En el ultimo paso del método de acuerdo con la invención, las funciones reactivas de la capa de polímero se usan para fijar una sustancia bioactiva de manera que ésta se pueda liberar subsecuentemente en el sitio del implante. Para ejecutar esta fijación, es posible usar 25 microdepósitos o microcápsulas fijadas en las funciones reactivas de la capa del polímero, estos microdepósitos llenos de sustancia bioactiva y equipados con una pared que permite la liberación de dicha sustancia durante un periodo O prolongado. Es posible, por ejemplo, fijar los microdepósitos 5 en la capa del polímero por medio de funciones asociadas con una membrana microporosa que rodea los microdepósitos, la membrana unida a las funciones reactivas de la capa del polímero vía una unión covalente. Los microdepósitos pueden ser microperlas de agar 10 rellenas directamente con la sustancia bioactiva, en la forma r " , de prodroga o esferulitos de polímero a su vez rellenos de la sustancia bioactiva. Las microperlas de agar se rodean por una membrana de microfiltración, por ejemplo, hecha de poliacrilamida, que muestra una microporosidad que permite el 15 paso de la sustancia activa durante un periodo prolongado. Las microperlas de agar se pueden formar como sigue. Primero, las perlas de agar rellenas con la r \ sustancia bioactivas o esferulitos se preparan por medio de 20 extrusión de flujo de aceite y las perlas se introducen en un tubo capilar donde son arrastradas por un flujo de aceite y después recubiertas con una solución fotopolimerizable suministrada por un tubo capilar adyacente. La solución fotopolimerizable puede ser por ejemplo con base a acrilamida 25 o bis-acrilamida y entonces es posible formar una membrana de poliacrilamida alrededor de las perlas. La porosidad de dicha membrana se puede controlar ajustando la concentración de bis-acrilamida de la solución. V Las microperlas entonces se fijan en la capa de 5 polímero que, en este caso, puede comprender funciones reactivas de tipo COOH para formar uniones de amidas entre los grupos COOH y los grupos amida agregados a la membrana de poliacrilamida de las microperlas. Los grupos amina se pueden formar de diamina de hexametileno que se fija en la 10 poliacrilamida usando la técnica de unión de las hidracinas. f v . Dicha técnica de unión para un polímero con injerto en la superficie usando ácido acrílico, de microperlas sin relleno de sustancia activa se describe por Degert y col., Biomat. Art. Cells & Im ob. Biotech, 21(4), 1993, páginas 15 553-561 [10] . Los esferulitos constan de complejo de lípidos formado de capas insertadas en donde o entre las cuales se incorpora la sustancia bioactiva. En el cuerpo, la liberación r V de dicha sustancia se obtiene por medio de la acción de 20 lipasas endógenas. Los esferulitos también se pueden fijar en la capa de polímero por medio de poliacrilamida por suspensión de los esferulitos en una solución de agar que se puede extruir y gelificar en un flujo de aceite en la forma de perlas subsecuentemente rodeadas por una membrana de 25 poliacrilamida de permeabilidad controlable.

Si la sustancia bioactiva es una molécula sencilla como la aspirina, la molécula se puede unir químicamente a las funciones reactivas de la capa de polímero formando un y ^ \ compuesto capaz de regenerar la sustancia bioactiva en el 5 sitio de implante. En el caso de la aspirina (ácido acetilsalicílico) , las funciones del hidroxilo se pueden usar como las funciones reactivas para formar el éster correspondiente, es decir, el acetilsalicilato. 10 En el sitio de implante, será posible regenerar y y liberar la sustancia bioactiva por medio de hidrólisis del acetilsalicilato. El polímero de función de hidroxilo puede ser por ejemplo poli (hidroxietilo metacrilato), dextrano o alcohol de 15 polivinilo. La sustancia bioactiva se puede fijar en el polímero después de la deposición de la capa de polímero en el substrato o al mismo tiempo que la deposición. En el último caso, la unión química de la sustancia 20 bioactiva con un monómero precursor del polímero que va a formar la capa de polímero se lleva a cabo con anterioridad y la capa de polímero en la que se fija la sustancia bioactiva se forma mediante polimerización del monómero acoplado químicamente con la sustancia bioactiva o por 25 copolimerización del monómero con un monómero no funcionalizado . En el caso del ácido acetilsalicílico fijado en poli (hidroxietilo metacrilato) , metacrilato de hidroxilo, se \ prepara primero el salicilato de acetilo y después se injerta 5 en el substrato, por ejemplo por radioinjerto. Las otras características y ventajas de la invención serán más claridad al leer la siguiente descripción, que naturalmente se proporciona como una ilustración y no es restrictiva. 10 Descripción detallada de las formas de realización y \ Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la producción de stents, que comprenden un substrato metálico recubierto con poli (metil metacrilato) (PMMA) en donde se fijan los esferulitos 15 preparados por CAPSULIS, rellenos con antibiótico. Se usa un substrato inicial de acero inoxidable (316 L) y un recubrimiento de polimetilmetacrilato se produce en el substrato mediante electropolimerización. Para este y fin, se usa una célula electrolítica equipada con tres 20 electrodos, que son, respectivamente, un electrodo de trabajo, un electrodo de referencia y un electrodo auxiliar, mientras el sistema es controlado por una potenciostato conectado a una computadora. El electrodo de trabajo esté compuesto del stent metálico y se usa una solución 25 electroquímica que comprende el monómero, metacrilato de metilo (MM) , disuelto a una tasa de 30% por volumen en un solvente compatible compuesto de sufóxido de dimetilo al que se ha agregado una sal de substrato electrolítico compuesta de perclorato de tetrabutilo amónico o tetrafluoroborato de 5 amonio, en una concentración de 3.10"2 mol/l. El stent se coloca como el electrodo de trabajo en la solución electrolítica y se lleva a cabo la deposición en un potencial de -2.6 voltios (Ag+/Ag) , es decir con referencia a un electrodo de plata como el electrodo de referencia, con un 10 tiempo de polarización de 100 ms. El espesor de la película / depositada es de aproximadamente 20 nm. Después del lavado en etanol e isobutilcetona de metilo, se revisa usando microscopía electrónica emitida bajo el efecto de rayos X y usando espectrometría infrarroja (reflección-adsorción) que 15 esa película en verdad está compuesta de polimetacrilato de metilo. Bajo estas condiciones, el mecanismo de polimerización es un mecanismo aniónico que se lleva a cabo r en la solución y en la superficie. 20 El polímero formado en la solución es eliminado mediante lavado, mientras que el polímero de la superficie es injertado químicamente en la superficie S del electrodo. Los esferulitos rellenos con un antibiótico se fijan entonces en la capa de polímero usando el procedimiento 25 antes descrito.

Primero, se preparan los esferulitos de 50 nm de diámetro rellenos con 12.5 mg de antibiótico por g de esferulitos . y"^ v Los esferulitos rellenos con antibiótico después 5 son suspendidos en una concentración de 15% por volumen, en una solución fotopolimerizable que comprende 15 a 20% por peso de acrilamida y 5% por p4eso de bis-acrilamida, el resto se compone del solvente, en este caso, agua que contiene 10"3 M de riboplasmina (fotoimprimador) y 10~3 M de N,N'- 10 tetrametilen etilen diamina TEMED (agentes de reducción) . ^ • Las perlas de poliacrilamida se asocian en el substrato recubierto con polimetilmetacrilato, después de que se hidroliza el polimetacrilato de manera que comprende funciones reactivas de COOH. En esta forma, las uniones 15 covalentes se forman entre los grupos amina agregados a la poliacrilamida al unirse con la hexametilendiamida y el ácido polimetacrílico que resulta de la hidrólisis de PMMA, que asegura la fijación de los esferulitos y la sustancia y antibiótica en la capa de polímeros. 20 Ejemplo 2 En este ejemplo, un stent metálico se cubre con poli (4-vinilpiridina) en donde se fija la heparina. Para llevar a cabo la deposición del polímero, se usa una solución que contiene 5 mol/l de 4-vinilpiridina y 5.10"2 mol/l de 25 perclorato de tetraetilamonio en acetonitrilo.

Se usa una célula electroquímica con tres células como se describe anteriormente, en donde el electrodo de trabajo está compuesto del stent de acero inoxidable (316L) . ^ V , La deposición se lleva a cabo mediante electropolimerización 5 en un potencial de -2.8 Voltios (Ag+/Ag) , durante un periodo de 40 seg. De esta forma se obtiene una película de poli (4- vinilpiridina) de un espesor de 100 nanómetros. La película entonces se modifica fijando heparina en ella. Para este fin, 10 la poli (4-vinilpiridina) primero se cuaterniza al someterse a y - reacción con un ácido o cloruro de ácido, y después se incuba en una solución acuosa de heparinato de sodio (actividad específica equivalente a o aproximadamente 160 IU/mg) que contiene una masa de heparina proporcional al área S de la 15 sustancia que se va a cubrir en un índice de 10 µm de heparina/cm2 (M se da en µm por medio de la siguiente fórmula donde S está en cm2 : M = 100 S µm) . Después de la heparinización del substrato y recubierto con poli (4-vinilpiridina) , los micro o 20 nanodepósitos rellenos con el ingrediente activo se fijan en la capa de poli (4-vinilpiridina) . Ejemplo 3 En este ejemplo, los stents metálicos recubiertos con PPMA se usan como en el ejemplo 1, y el ácido 25 poliacrílico se deposita en el recubrimiento por medio de injerto posterior a la irradiación plasmática. Para este fin, los stents recubiertos con PPMA se exponen a un plasma creado por medio de una RFGD (descarga r^ \ . luminiscente de radiofrecuencia) en una atmósfera rarificada 5 de argón/oxígeno. El procedimiento se realiza conforme a las siguientes condiciones: Mezcla de AR/02: 50/50 Presión < 10 mmHg 10 Radiofrecuencia: 13.45 MHz y ^ .- Potencia < 100 W. Después de la irradiación, los stents se colocan en un recipiente para reacción que contiene 20% (v/v) de una solución acuosa de ácido acrílico. El recipiente entonces se 15 coloca en una cámara termostáticamente controlada a una temperatura de 65° durante 5 horas. Después se sacan los stents metálicos recubiertos con PMMA en donde se injerta el ácido poliacrílico, cuya r cantidad se evalúa por titulación de las funciones de -COOH 20 (algunos 10~5 moles por mm2) . Los esferulitos rellenos con el ingrediente activo entonces se fijan en la capa de ácido poliacrílica de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 1. Ejemplo 4 25 Este ejemplo ilustra la producción de un stent metálico recubierto con PMMA como en el ejemplo 1 y una capa de poli (hidroxietilmetacrilato) en donde se fija la aspirina (ácido acetilsalicílico) . r Primero se prepara el acetilsalicilato de hidroxietilmetacrilato mediante esterificación del metacrilato de hidroxietilo con el ácido acetilsalicílico. Dicho acetilsalicilato después es injertado en el stent recubierto con PTFE como en el ejemplo 3 sustituyendo parte del ácido acrílico por acetilsalicilato de 10 hidroxietilmetacrilato. y \ En esta forma se obtiene un stent, en donde se fija la aspirina que subsecuentemente se libera por hidrólisis en el sitio de implante del stent. Referencias 15 [1] EP-A-596 615 [2] EP-A-0 873 732 [3] US-A-4 879 135 [4] EP-A-0 832 618 y [5] P. Viel y col., Journal of Electroanalytical \ 20 Chemistry, 470, 14 (1999) [6] : J. Charlier y col., Journal of Electroanalytical Chemistry 465, 200 (1999) [7] : C. Bureau y col., Journal of Adhesión, 58, 101, 1996. 25 [8] : C. Bureau y col., Macromolecules, 30, 333 (1997) [9] : Baquey y col., Innov. Tech. Biol. Med., vol. 2, N°. 4, 1981, páginas 378-389 [10] : Degert y col., Biomat. Art. Cells & Im ob. y ^ Biotech, 21(4), 1993, páginas 553-561. 5 r \ / "

Claims

REIVINDICACIONES 1. Implante bioactivo que comprende un substrato en donde la superficie está hecha de un material elegido de metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, 5 polímeros conductivos, materiales compuestos, cerámicas, fibras de carbono y sus mezclas, la superficie esté recubierta con una capa de polímero o copolímero con funciones reactivas injertadas por medio de una unión covalente en la superficie de substrato y una sustancia 10 bioactiva fijada en el implante por medio de las funciones v .. reactivas para permitir la liberación progresiva en un sitio de implante . 2. El implante de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la superficie de substrato está hecha de acero 15 inoxidable, aleación con base de cobalto o titanio, metal noble, aleación de metal noble o aleación con retención de forma . 3. El implante de acuerdo con cualquiera de las " reivindicación 1 y 2, en donde las funciones reactivas del 20 polímero de la capa se eligen de las funciones del ácido, éster, amida, amina o hidroxilo. 4. El implante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polímero o copolímero de función reactiva es escogida de polímeros y/o copolímeros de 25 monómeros vinílicos, funcionalizados o no, dextrano, polímeros conductivos y cualquier polímero o copolímero formado de mezclas de monómeros de vinilo y/o monómeros precursores de polímeros conductivos, funcionalizados o no. \ , 5. El implante bioactivo de acuerdo con 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sustancia bioactiva se fija en la capa de polímero o copolímero por medio de microdepósitos que contienen la sustancia fijada en las funciones reactivas de la capa de polímero o copolímero. 10 6. El implante bioactivo de acuerdo con la ^ - reivindicación 5, en donde los microdepósitos comprenden una membrana exterior microporosa que se acopla con las funciones reactivas de la capa de polímero o copolímero. . El implante de acuerdo con la reivindicación 15 6, en donde la membrana está hecha de poliacrilamida. 8. El implante de acuerdo con la reivindicación 5, en donde los microdepósitos son perlas de agar rellenos directamente con la sustancia bioactiva o rellena con f V esferulitos que a su vez están rellenos con la sustancia 20 bioactiva. 9. El implante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la sustancia bioactivo es escogida de compuestos antimitóticos, de antiagregación, antiinflamatorios, antireestenóticos, antitrombóticos, 25 inmunosupresores, antirrechazo y antibióticos y oligonucleótidos invertidos. 10. El implante de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la sustancia bioactiva es escogida de ^ . ciclosporina, rapamicina, aspirina, ticlopidina, 3- 5 deazaadenosina y MCP-1. 11. El implante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la capa de polímero o copolímero también se usa para retener un compuesto de heparina con una unión covalente. 10 12. Método para producir un implante bioactivo de y N v , acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende los siguientes pasos: 1) cubrir el substrato en donde la superficie está hecha de una material elegido de metales, aleaciones 15 metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductivos, materiales compuestos, cerámicas, fibras de carbono y sus mezclas, con una capa de polímero con funciones reactivas y 2) fijar una sustancia bioactiva en la capa de y v polímero o copolímero por medio de las funciones reactivas de 20 manera que la sustancia pueda ser liberada posteriormente de manera progresiva en el sitio del implante. 13. Método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde, en el paso 1, la superficie del sustrato está recubierto con un polímero o copolímero y el polímero o 25 copolímero entonces es modificado para introducir las funciones reactivas. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde, en el paso 1, el polímero o copolímero de funciones y ^ ^. - reactivas es depositado directamente en la superficie del 5 substrato. 15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde, la superficie del substrato que conduce electricidad, un polímero es depositado en dicha superficie mediante electropolimerización. 10 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, r \ en donde el polímero depositado por electropolimerización es el polímero de funciones reactivas. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde, el polímero o copolímero de funciones reactivas 15 entonces es depositado en el polímero formado por electropolimerización por radioinjerto o polimerización plasmática de un monómero precursor de dicho polímero. 18. El método de acuerdo con cualquiera de las y reivindicaciones 12 a 17, en donde, también se fija un 20 compuesto de heparina en la capa de polímero o copolímero de funciones reactivas. 19. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en donde la fijación de la sustancia bioactiva en las funciones reactivas de la capa de 25 polímero o copolímero consta de la unión de la sustancia químicamente en las funciones reactivas al formar un compuesto capaz de regenerar la sustancia bioactiva en el sitio de implante. - , 20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, 5 en donde las funciones reactivas son funciones de hidroxilo y la sustancia bioactiva es ácido acetilsalicílico. 21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la capa de polímero de funciones reactivas es escogida de poli (hidroxietil metacrilato), dextrano y alcohol 10 de polivinilo. ^ 22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en donde, la unión química de la sustancia bioactiva con un monómero precursor del polímero o copolímero para formar la capa de polímero se realiza de 15 antemano y la capa de polímero en donde se fija la sustancia bioactiva se forma mediante polimerización del monómero acoplado químicamente con la sustancia bioactiva o por copolimerización del monómero con un monómero no C "" funcionalizado. 20 23. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, en donde, la sustancia bioactiva se fija en la capa de polímero o copolímero por medio de microdepósitos que contienen la sustancia fijada en las funciones reactivas de la capa de polímero o copolímero. 25 24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde los microdepósitos se fijan a la capa de polímero o copolímero por medio de funciones asociadas con una membrana microporosa que rodea los microdepósitos, la membrana es y " y unida a las funciones reactivas de la capa de polímero o 5 copolímero vía una unión covalente. 25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la membrana está hecha de poliacrilamida. 26. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24, en donde los microdepósitos son 10 perlas de agar rellenas directamente con la sustancia c - bioactiva o rellenas con esferulitos rellenos a su vez con la sustancia bioactiva. y \