ES2246592T3 - Protesis bioactivas de material conductor revestidas de un polimero y de una sustancia con propiedades inmunosupresoras, antiestenosis y antitromboticas. - Google Patents
Protesis bioactivas de material conductor revestidas de un polimero y de una sustancia con propiedades inmunosupresoras, antiestenosis y antitromboticas.Info
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Abstract
Prótesis bioactiva, que comprende un soporte cuya superficie es de un material escogido entre metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductores, fibras de carbono y sus mezclas, en que dicha superficie está revestida por una capa de polímero o copolímero con funciones reactivas injertado por enlace covalente sobre la superficie del soporte, y una sustancia bioactiva fijada sobre la prótesis por medio de dichas funciones reactivas, de forma que pueda ser liberada progresivamente sobre un sitio de implantación de la prótesis.
Description
Prótesis bioactivas de material conductor
revestidas de un polímero y de una sustancia con propiedades
inmunosupresoras, antiestenosis y antitrombóticas.
La presente invención se refiere a prótesis
bioactivas que presentan particularmente propiedades
inmunosupresoras, antiestenosis y antitrombóticas.
Estas prótesis pueden ser utilizadas en el campo
de la cardiología y de la cirugía vascular como sustituto de
arterias o como endocalibradores o "stents" dispuestos en las
arterias, en particular en las arterias coronarias, para evitar
cualquier riesgo de trombosis o restenosis.
Las prótesis bioactivas pueden ser igualmente
utilizadas en otros numerosos campos en los que es importante
conferir a la prótesis una propiedad complementaria debido a la
presencia de una sustancia bioactiva.
En el campo de la cardiología, es habitual tratar
estenosis por angioplastia, es decir, introduciendo en la arteria
involucrada un balón que se infla bajo fuerte presión por contacto
de cotracción para hacerla desaparecer. A continuación de la
angioplastia, se puede disponer en la arteria involucrada un
endocalibrador o "stent" que evita que se produzca nuevamente
una estenosis. No obstante, una complicación asociada a la
utilización de estos endocalibradores procede del crecimiento de
neo-tejidos nuevos y de una hiperplasia íntima que
puede conducir a una obstrucción de la arteria y a una restenosis
debido a la presencia del endocalibrador.
La implantación de endocalibradores coronarios
desempeña una función cada vez más importante para el tratamiento de
las cardiopatías coronarias crónicas, pero hasta ahora estos
endocalibradores no han podido resolver el problema de la restenosis
y los grados de restenosis después del implante del endocalibrador
son todavía de 22 a 32%. Como se acaba de comprobar, esta restenosis
es el resultado de una proliferación de tejidos neo-íntimos que
convendría evitar.
También, sería de gran interés disponer de
prótesis, particularmente endocalibradores coronarios, que permitan
evitar esta proliferación de tejidos.
Ya se ha previsto tratar prótesis para que tengan
un contenido de sustancias bioactivas que les confieran propiedades
antitrombóticas y antimicrobianas.
Así, el documento
EP-A-596615 [1] describe prótesis
cuyo sustrato es polímero, que están revestidas con una capa de
polímero injertado que retiene un producto activo.
Estas prótesis no son convenientes como
endocalibradores ya que el sustrato polímero no presenta las
características mecánicas deseadas.
En el caso de prótesis de sustratos metálicos, la
fijación segura y duradera de un producto activo sobre la prótesis
es más difícil de llevar a cabo.
El documento
EP-A-0873732 [2] describe un
endocalibrador sobre el que se fija heparina, por medio de un
revestimiento que comprende grupos funcionales atraen la heparina
obtenido, por ejemplo, por medio de un plasma de metano y un plasma
de amoníaco gaseoso o de un monómero de tipo amina.
El documento
US-A-4.879.135 describe prótesis
sobre las que se fija un medicamento por medio de un agente
tensioactivo aniónico.
El documento
EP-A-0.832.618 [4] describe
"stents" que tienen una anti-trombogenicidad a
largo plazo, que comprenden un soporte metálico sobre el que es
fijado, por ejemplo, heparina por medio de un agente de acoplamiento
y un agente reticulante, después de la oxidación de la superficie
metálica.
Por tanto, ninguna de estas técnicas permite
asociar el revestimiento que porta la sustancia activa al sustrato
metálico por medio de un enlace covalente duradero y seguro.
Han sido descritos además en el documento
FR-A-2.187.849 [11] materiales
biocomplatibles y biofuncionales de aplicaciones biomédicas
variadas, en los que se unen químicamente una molécula biológica a
un polímero o un copolímero que ha sido previamente injertado por
radiación a un sustrato polímero inerte.
La presente invención tiene precisamente por
objeto nuevas prótesis que no dan lugar a este inconveniente.
\newpage
Además, ninguna de las aproximaciones descritas
hasta ahora menciona la utilización de sustancias bioactivas
injertadas que tengan propiedades anti-restenosis, a
pesar de que la restenosis constituye una de las respuestas locales
no deseadas principales durante la colocación de los
endocalibradores. El objeto de la presente invención, por tanto es
igualmente conferir a los revestimientos la posibilidad de evitar la
restenosis.
Por tanto, la invención tiene por objeto una
prótesis bioactiva que comprende un soporte cuya superficie es de un
material escogido entre metales, aleaciones metálicas, materiales
semi-conductores, polímeros conductores, fibras de
carbono y sus mezclas, en que dicha superficie está revestida con
una capa de polímero o copolímeros de funciones reactivas injertado
por enlace covalente sobre la superficie del soporte, y una
sustancia bioactiva fijada sobre la prótesis por medio de dichas
funciones reactivas de forma que pueda ser liberada progresivamente
sobre un sitio de implantación de la prótesis.
Esta prótesis presenta por tanto una propiedad
complementaria debido a la presencia de una sustancia bioactiva
apropiada, que permite tratar o evitar, directamente sobre el sitio
de implantación de la prótesis, el desarrollo de fenómenos no
deseados.
Según la invención, la superficie del soporte de
la prótesis es de un material que puede ser un metal, una aleación
metálica, un polímero conductor, un material
semi-conductor, fibras de carbono o sus mezclas.
El soporte puede ser realizado en su totalidad de
uno de estos materiales o bien comprender un núcleo de cualquier
tipo de material rodeado por una capa de uno de los materiales
descritos con anterioridad.
Los metales y aleaciones metálicas son escogidos,
por ejemplo, entre aceros inoxidables, aleaciones basadas en cobalto
o titanio, aleaciones con memoria de forma, metales nobles como oro
o platino y aleaciones de metales nobles.
Los polímeros conductores utilizables en la
invención para formar la superficie del soporte pueden ser de
diversos tipo. Como ejemplos, se pueden citar polímeros conductores
formados a partir de monómeros como pirrol, tiofeno, anilina o sus
derivados funcionalizados o no, así como copolímeros de los
monómeros anteriormente mencionados.
El material utilizado para el soporte de la
prótesis es escogido principalmente en función de las propiedades
mecánicas que la prótesis debe presentar.
En el caso de los endocalibradores destinados a
la cardiología, se utiliza ventajosamente un soporte metálico, por
ejemplo, de acero inoxidable o de aleación metálica con memoria de
forma.
Según la invención, la superficie del soporte de
la prótesis está revestida con una capa de polímero o copolímero con
funciones reactivas que tienen como objetivo retener de forma
provisional una sustancia bioactiva que será liberada seguidamente
sobre el sitio de implantación de la prótesis.
En lo que sigue del presente texto, el término
polímero significa no solamente un polímero basado en monómeros
iguales, sino igualmente un copolímero basado en monómeros
diferentes.
Las funciones reactivas apropiadas para esta
fijación pueden ser escogidas, por ejemplo, entre las funciones
ácido, éster, amida, amina e hidroxilo.
El polímero utilizado para formar esta capa debe
ser biocompatible. Se pueden utilizar en particular polímeros y/o
copolímeros de monómero vinílico, funcionalizado o no, dextrano,
polímeros conductores así como cualquier polímero o copolímero
formado a partir de una mezcla de monómeros vinílicos y/o monómeros
precursores de polímeros conductores, funcionalizados o no. Como
ejemplo de estos polímeros, se pueden citar los polímeros acrílicos
y metacrílicos como poli(metacrilato de metilo),
poli(metacrilato de etilo), poli(ácido acrílico), poli(ácido
metacrílico), poli(metacrilato de hidroxietilo) y
poliacrilamida, poli(alcohol vinílico),
poli(4-vinilpiridina), dextrano,
poliestireno, polímeros conductores basados en tiofeno, anilina,
pirrol, así como cualquier polímero o copolímero que utilice
monómeros obtenidos por funcionalización de los monómeros
anteriormente citados. Estos polímeros están o pueden estar
provistos de funciones reactivas apropiadas, escogidas en función
del modo de fijación de la sustancia biológica.
Según la invención, la sustancia bioactiva puede
ser fijada directamente sobre las funciones reactivas de la capa de
polímero mediante un enlace covalente con interposición eventual de
brazo separador entre las funciones reactivas y la sustancia.
La sustancia bioactiva puede ser fijada también
sobre las funciones reactivas de la capa de polímero mediante la
intermediación de micro-depósitos que contengan esta
sustancia, que son fijados sobre las funciones reactivas de la
capa.
Estos micro-depósitos pueden
comprender una membrana externa microporosa que está asociada a las
funciones reactivas de la capa de polímero.
Como ejemplo, esta membrana microporosa puede ser
de poliacrilamida.
Se pueden utilizar también como
micro-depósitos bolitas de agarosa que tienen
directamente un contenido de la sustancia bioactiva o un contenido
de esferitas que tienen ellas mismas un contenido de la sustancia
bioactiva.
La sustancia bioactiva utilizada es escogida en
función de las propiedades que se desea conferir a la prótesis. Esta
sustancia bioactiva puede pertenecer, por ejemplo, al grupo de los
compuestos antimitóticos, anti-agregantes,
anti-inflamatorios, anti-estenosis,
anti-trombóticos, inmunosupresores,
anti-rechazo y antibióticos. Se puede utilizar
también como sustancia bioactiva un oligonucleótido
anti-sentido.
En efecto, estos oligonucleótidos pueden
desempeñar la función de señuelo para el mRNA y constituir dianas
para los genes de proliferación de las células a diversos niveles.
En el caso de prótesis cardíacas, pueden oponerse a la proliferación
de las células del músculo liso.
En el caso de prótesis bioactivas destinadas a la
cardiología, la sustancia bioactiva puede ser escogida en particular
entre ciclosporina, rapamicina, aspirina, ticlopidina,
3-desazaadenosina y MCP-1.
La MCP-1 es una proteína
quimiotáctica para los macrófagos.
La ciclosporina es un agente inmunosupresor que
inhibe la expresión del factor de tejidos conectivos en los
monocitos estimulados y las células del músculo liso después de la
implantación de endocalibradores coronarios.
La rapamicina es igualmente un agente
inmunosupresor que inhibe las quinasas dependientes de la ciclina, y
es utilizable para evitar la restenosis de los vasos sanguíneos.
Según la invención, la capa de polímero puede
servir además para retener un compuesto heparínico mediante un
enlace covalente, compuesto que le confiere propiedades
anticoagulantes, antitrombóticas y
anti-restenosis.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de elaboración de una prótesis bioactiva como se
define con anterioridad. Este procedimiento comprende las etapas
siguientes:
- 1)
- revestir un soporte cuya superficie es de un material escogido entre los metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductores, fibras de carbono y sus mezclas, con un polímero de funciones reactivas, en que dicho polímero es depositado directamente sobre la superficie del soporte por electropolimerización o sobre un polímero que está en sí mismo depositado sobre la superficie del soporte por electropolimerización, y
- 2)
- fijar una sustancia bioactiva sobre la capa de polímero por medio de funciones reactivas de forma que esta sustancia pueda ser liberada a continuación progresivamente sobre el sitio de implantación de la prótesis.
Según un primer modo de realización de la primera
etapa del procedimiento de la invención, se reviste la superficie
del soporte de un polímero, y se modifica seguidamente el polímero
para introducir funciones reactivas.
Según un segundo modo de realización de esta
primera etapa del procedimiento de la invención, se deposita
directamente sobre la superficie del soporte el polímero con
funciones reactivas.
El depósito de la capa de polímero se efectúa por
electropolimerización utilizando la superficie del soporte como
electrodo de depósito.
La electropolimerización consiste en la
polimerización de un monómero iniciado electroquímicamente por
transferencia electrónica de la superficie del electrodo hacia una
molécula de monómero o a la inversa. Ello da lugar al depósito de
dos tipos de polímeros sobre la superficie del electrodo, de
estructuras químicas muy próximas y sin embargo fácilmente
separables, como se describe por P. Viel et al., Journal of
Electroanalytical Chemistry, 470, 14 (1999) [5], por J. Charlier
et al., Journal of Electroanalytical Chemistry 465, 200
(1999) [6], y por C. Bureau et al., Journal of Adhesion, 58,
101, 1996 [7]. Estos dos tipos de polímeros son un polímero
injertado químicamente sobre la superficie del electrodo, de un
grosor comprendido entre 2 y 100 nm aproximadamente; y un polímero
no injertado, cuyo grosor puede llegar hasta 40 \mum. El polímero
no injertado puede ser eliminado por simple aclarado con un
disolvente adecuado, mientras que el polímero injertado resiste a
los aclarados bajo ultrasonidos. El mecanismo de formación de los
polímeros en la actualidad admitidos para las reacciones de
electropolimerización catódica es el de una propagación aniónica, es
decir, a partir de la superficie (polímero injertado), o bien
directamente en la solución (polímero en solución), en que los dos
mecanismos están asociados por una bifurcación, como se describe en
las referencias anteriores y en: C. Bureau et al.
Macromolecules, 30, 333 (1997) [8] (véanse igualmente las figuras 1
y 2 de [3]). No obstante, un mecanismo análogo de tipo catiónico es
propuesto para la polimerización anódica de monómeros vinílicos,
como se describe en la referencia [6]. Mediante la inclusión de
agentes reticulantes, el polímero no injertado y el polímero
injertado pueden ser empalmados, y el grosor del depósito ajustado
de 2 nm a 40 \mum. Este procedimiento de depósito permite la
obtención de un revestimiento polímero sobre la superficie
conductora muy sólidamente injertado por enlace covalente. Pueden
ser implantadas funciones reactivas sobre este polímero injertado,
ya sea utilizando monómeros que ya poseen funciones reactivas
interesantes (grupos ésteres) o bien realizando la copolimerización
de estos monómeros con monómeros funcionalizados mediante grupos
funcionales eventualmente protegidos, o bien provocando la aparición
de estos grupos funcionales mediante un tratamiento químico,
electroquímico y/o radioquímico ulterior.
Cuando el polímero puede ser obtenido a partir de
un monómero polimerizable por vía aniónica, escogido por ejemplo
entre acrilonitrilo, metacrilonitrilo,
4-vinil-piridina,
4-cloroestireno, metacrilato de metilo, sus
derivados funcionalizados, monómeros con grupos epoxi así como los
copolímeros obtenidos a partir de estos monómeros, se trata de una
polimerización aniónica por electro-iniciación
catódica.
Cuando el polímero puede ser obtenido a partir de
un monómero polimerizable por vía catiónica, escogido por ejemplo
entre N-vinil-pirrolidona,
4-vinil-piridina, pirrol, tiofeno,
anilina o cualquier monómero obtenido por funcionalización de estos
monómeros de base, o cualquier copolímero que incluya estos
monómeros, se trata de una polimerización catiónica por
electroiniciación anódica.
Según la invención, el polímero depositado por
electropolimerización puede constituir el polímero con funciones
reactivas, o puede servir de capa intermedia sobre la que se
deposita seguidamente el polímero con funciones reactivas.
En este último caso, se deposita seguidamente
sobre el polímero formado por electropolimerización el polímero con
funciones reactivas por radio-injertado o
polimerización por plasma de un monómero precursor de este
polímero.
Este segundo depósito puede ser efectuado por
radio-injertado, o bien mediante polimerización por
plasma de un monómero precursor del polímero con funciones
reactivas.
El radioinjertado consiste en formar, bajo la
acción de radiaciones ionizantes, sitios reactivos sobre el polímero
formado por electropolimerización, a partir de los cuales se puede
iniciar la polimerización de los monómeros. Estos sitios son creados
por irradiación, por ejemplo, por medio de electrones, rayos X,
rayos gamma o haces de iones pesados acelerados. La irradiación
puede ser efectuada antes de disponer el polímero formado por
electropolimerización sobre el soporte en contacto con el monómero o
simultáneamente a esta puesta en contacto.
Se pueden incluso crear sitios de polimerización
del monómero sobre el polímero formado por electropolimerización,
sometiéndolo a la acción de un plasma.
Las condiciones de polimerización son escogidas
de forma que se obtenga una capa de polímero de grosor apropiado
sobre la capa intermedia formada por electropolimerización sobre el
soporte de la prótesis.
Cuando se introducen funciones reactivas sobre el
polímero después del depósito de la capa sobre el soporte, esto
puede ser efectuado por procedimientos químicos clásicos de
funcionalización del polímero por las funciones reactivas
apropiadas. Por ejemplo, en el caso del poliestireno, se pueden
introducir las funciones reactivas por fijación de ácido
clorosulfónico que se transforma seguidamente para introducir las
funciones reactivas deseadas.
Según la invención, si es necesario, se puede
fijar además sobre la capa de polímero un compuesto heparínico como
heparina. Esto puede ser efectuado durante el
radio-injertado del monómero precursor del polímero
añadiendo heparina al medio de injertado que contiene el monómero
precursor que va a ser injertado. Se puede usar con este objetivo
ácido acrílico como monómero precursor, para fijar heparina, como se
describe por Baquey et al., en "Innov. tech. Biol. Med.,
vol. 2, nº 4, 1981, páginas 378-389" [9].
En la última etapa del procedimiento de la
invención, se utilizan las funciones reactivas de la capa de
polímero para fijar una sustancia bioactiva de forma que esta pueda
ser liberada seguidamente sobre el sitio de implantación de la
prótesis.
Para realizar esta fijación, se puede recurrir a
micro-depósitos o microcápsulas fijadas sobre las
funciones reactivas de la capa de polímero, en que estos
micro-depósitos están llenos de la sustancia
bioactiva y dotados de una pared que permite liberar esta sustancia
durante un período prolongado. Por ejemplo, se pueden fijar los
microdepósitos sobre la capa de polímero por medio de funciones
asociadas a una membrana microporosa que rodea los
micro-depósitos, en que dicha membrana está asociada
de forma covalente a las funciones reactivas de la capa de
polímero.
Estos microdepósitos pueden ser microbolitas de
agarosa que tienen directamente un contenido de la sustancia
bioactiva, en forma de profármaco polímero o de esferitas, que
tienen ellas mismas un contenido de la sustancia bioactiva. Las
microbolitas de agarosa están rodeadas por una membrana de
microfiltración, por ejemplo, de poliacrilamida, que presenta una
microporosidad tal que permite el paso de la sustancia activa
durante un período prolongado.
Las microbolitas de agarosa pueden ser formadas
de la forma siguiente.
En primer lugar, se preparan bolitas de agarosa
con contenido de la sustancia bioactiva o esferitas por extrusión en
un conducto aceitoso, y se introducen las bolitas en un conducto
capilar en el que son arrastradas por un flujo de aceite, y
seguidamente son revestidas mediante una solución fotopolimerizable
aportada por un conducto capilar adyacente. La solución
fotopolimerizable puede estar basada, por ejemplo, en acrilamida y
bis-acrilamida, y se puede formar así una membrana
de poliacrilamida alrededor de las bolitas. La porosidad de esta
membrana puede ser controlada regulando la concentración de
bis-acrilamida de la solución.
Se fijan seguidamente las microbolitas sobre la
capa de polímero que, en este caso, puede comprender funciones
reactivas de tipo COOH para formar enlaces amido entre estos grupos
COOH y los grupos amino situados sobre la membrana de
poliacrilamida de las microboiltas. Estos grupos amino pueden ser
formados a partir de hexametilendiamina que se fija sobre la
poliacrilamida por la técnica de acoplamiento de hidrazina.
Esta técnica de acoplamiento a un polímero
injertado en la superficie por ácido acético y microbolitas sin
contenido de sustancia activa es descrita por Degert et al,
Biomat, Art. Cells & Immob. Biotech, 21(4), 1993, páginas
553-561.
En el caso de las esferitas, se trata de
complejos lípidos constituidos por capas en el interior de las
cuales o entre las cuales es incorporada la sustancia bioactiva. En
el organismo, la liberación de esta sustancia es obtenida por la
acción de lipasas endógenas. La fijación de las esferitas sobre la
capa de polímero puede ser efectuada igualmente por medio de
poliacrilamida poniendo las esferitas en suspensión en una solución
de agarosa extruible y gelificable en conducto aceitoso en forma de
bolitas que son posteriormente circunscritas por una membrana de
poliacrilamida con permeabilidad controlable.
Cuando la sustancia bioactiva es una molécula
sencilla como la aspirina, se puede acoplar químicamente ésta sobre
las funciones reactivas de la capa de polímero mediante la formación
de un compuesto capaz de regenerar la sustancia bioactiva sobre el
sitio de implantación de la prótesis.
En el caso de la aspirina (ácido
acetilsalicílico), se pueden utilizar como funciones reactivas las
funciones hidroxilo para formar el éster correspondiente, es decir,
salicilato de acetilo.
Sobre el sitio de implantación de la prótesis, la
sustancia bioactiva podrá ser regenerada y liberada mediante
hidrólisis del salicilato de acetilo.
El polímero con funciones hidroxilo puede ser,
por ejemplo, poli(metacrilato de hidroxietilo), dextrano o
poli(alcohol vinílico).
La fijación de la sustancia bioactiva sobre el
polímero puede ser efectuada después del depósito de la capa de
polímero sobre el soporte o simultáneamente a este depósito.
En este primer caso, se efectúa previamente el
acoplamiento químico de la sustancia bioactiva a un monómero
precursor del polímero destinado a formar la capa de polímero, y se
forma la capa de polímero sobre la que es fijada la sustancia
bioactiva por polimerización del monómero acoplado químicamente a la
sustancia bioactiva o por copolimerización de dicho monómero con un
monómero no funcionalizado.
En el caso del ácido acetilsalicílico fijado
sobre poli(metacrilato de hidroxietilo), se prepara en primer
lugar acetil-salicilato de
hidroxietil-metacrilato que se injerta seguidamente
sobre el soporte, por ejemplo por radioinjertado.
Otras características y ventajas de la invención
aparecerán mejor mediante la lectura de la descripción que sigue,
que debe entenderse que se proporciona con carácter ilustrativo y no
limitativo.
Este ejemplo ilustra la realización de
endocalibradores o "stents" que comprenden un soporte metálico
revestido de poli(metacrilato de metilo) (PMMA) sobre el que
son fijadas esferitas preparadas por la empresa CAPSULIS, que tienen
contenidos de un antibiótico.
Se parte de un soporte de acero inoxidable (316
L) y se realiza un revestimiento de poli(metacrilato de
metilo) sobre este soporte por electropolimerización. Con esta
finalidad, se utiliza una celda electrolítica equipada con tres
electrodos que son respectivamente un electrodo de trabajo, un
electrodo de referencia y un electrodo auxiliar, en que el sistema
está regido por un potenciostato conectado a un ordenador. El
electrodo de trabajo está constituido por el endocalibrador metálico
y se utiliza una solución electroquímica que comprende el monómero,
metacrilato de metilo (MMA), disuelto a razón de 30% en volumen en
un disolvente compatible constituido por
dimetil-sulfóxido al que se ha añadido una sal de
soporte electrolítico constituida por perclorato de
tetrabutil-amonio o tetrafluoroborato de
tetrabutil-amonio, a una concentración de
3\cdot10^{-2} moles/l. Se dispone el endocalibrador como
electrodo de trabajo en la solución electrolítica y se efectúa el
depósito a un potencial de -2,6 voltios (Ag^{+}/Ag), es decir con
respecto a un electrodo de plata como electrodo de referencia, con
una duración de la polarización de 100 ms. El grosor de la película
depositada es de aproximadamente 20 nm. Después de lavar en etanol y
metil-isobutilcetona, se verifica por espectroscopía
electrónica emitida bajo la acción de rayos X y por espectrometría
infrarrojos (reflexión-absorción) que esta película
esté bien constituida por poli(metacrilato de metilo).
En estas condiciones, el mecanismo de
polimerización es un mecanismo aniónico que tiene lugar en solución
y en la superficie.
\newpage
El polímero que se forma en solución es eliminado
por lavado, mientras que el polímero en superficie es químicamente
injertado sobre la superficie S del electrodo.
Se fijan seguidamente sobre esta capa de polímero
esferitas con contenido de un antibiótico actuando de la forma
siguiente.
En primer lugar, se preparan esferitas de 50 nm
de diámetro con contenido de 12,5 mg de antibiótico por g de
esferitas.
Las esferitas con contenido de antibiótico son
seguidamente puestas en suspensión, a una concentración de 15% en
volumen, en una solución fotopolimerizable que comprende de 15 a 20%
en peso de acrilamida y 5% en peso de
bis-acrilamida, estando constituido el resto por el
disolvente, agua si se produce que contiene una concentración
10^{-5} M de riboplasmina (foto-cebador) y
10^{-3} M de
N,N'-tetrametilen-etilen-diamina
TEMED (reductores).
Se realiza la asociación de las bolitas de
poliacrilamida sobre el soporte con revestimiento de
poli(metacrilato de me metilo) después de haber hidrolizado
el polimetacrilato para el que comprenda funciones reactivas COOH.
Se forman así enlaces covalentes entre los grupos amino aportados
sobre la poliacrilamida por acoplamiento con
hexametilen-diamina, y el poli(ácido metacrílico)
resultante de la hidrólisis del PMMA, lo que asegura la fijación de
las esferitas y la sustancia antibiótica sobre la capa de
polímero.
En este ejemplo, se reviste un endocalibrador
metálico con poli(4-vinilpiridina) sobre la
que se fija heparina. Para realizar el depósito del polímero, se
parte de una solución que contiene 5 moles/l de
4-vinilpiridina y 5\cdot10^{-2} moles/l de
perclorado de tetraetilamonio en acetonitrilo.
Se utiliza una celda electroquímica de tres
electrodos como anteriormente, en la que el electrodo de trabajo
está constituido por el endocalibrador de acero inoxidable (316 L).
Se realiza el depósito por electropolimerización a un potencial de
-2,8 voltios (Ag^{+}/Ag), durante un período de 40 s.
Se obtiene así una película de
poli(4-vinilpiridina) con un grosor de 100
nanómetros. Se modifica seguidamente esta película fijando encima de
la heparina. Con esta finalidad, se cuaterniza en primer lugar
poli(4-vinilpiridina) por reacción con un
ácido o un cloruro de ácido, y se pone seguidamente a incubar en una
solución acuosa de heparinato de sodio (actividad específica igual o
próxima a 160 IU/mg) que contiene una masa de heparina proporcional
al aire S del material que va a ser revestido a una razón de 10
\mug de heparina/cm^{2} (M se proporciona en \mug por la
fórmula siguiente en la que S está en cm^{2}: M = 100 S
\mug).
Después de la heparinización del soporte
revestido con poli(4-vinilpiridina), se
pueden fijar sobre la capa de
poli(4-vinilpiridina) micro- o
nano-depósitos con contenido del principio
activo.
En este ejemplo, se parte de endocalibradores
metálicos revestidos con PMMA como en el ejemplo 1, y se deposita
sobre este revestimiento poli(ácido acrílico) por injertado después
de una irradiación de plasma.
Con esta finalidad, se exponen los
endocalibradores revestidos de PMMA a un plasma creado por una RFGD
(radiofrecuency glow discharge) en una atmósfera rarificada de
argón/oxígeno.
Se actúa en las condiciones siguientes:
Mezcla Ar/O_{2}: 50/50
Presión < 100 mm Hg
Radiofrecuencia: 13,45 MHz
Potencia: < 100 W.
Después de la irradiación, se disponen los
endocalibradores en un recipiente de reacción que contiene una
solución acuosa de ácido acrílico al 20% (v/v). Seguidamente se
coloca el recipiente en un recinto con termostato a una temperatura
de 65º durante 5 horas.
Se extraen entonces los endocalibradores
metálicos revestidos de PMMA sobre los que se injerta poli(ácido
acrílico) cuya cantidad es evaluada por titulación de las funciones
-COOH (algunos 10^{-9} moles por mm^{2}).
Se fijan seguidamente sobre la capa de poli(ácido
acrílico) las esferitas con contenido de principio activo actuando
como en el ejemplo 1.
Este ejemplo ilustra la realización de un
endocalibrador metálico revestido de PMMA como en el ejemplo 1 y una
capa de poli(metacrilato de hidroxietilo) sobre la que es
fijada aspirina (ácido acetilsalicílico).
Se prepara en primer lugar acetilsalicilato de
hidroxietilo-metacrilato por esterificación del
metacrilato de hidroxietilo y ácido acetilsalicílico.
Se realiza seguidamente el injertado de este
acetilsalicilato sobre el endocalibrador revestido de PTFE como en
el ejemplo 3, sustituyendo una parte del ácido acrílico con
acetilsalicilato de hidroxietil-metacrilato.
Se obtiene así un endocalibrador sobre el que es
fijado aspirina, que podrá ser seguidamente liberada por hidrólisis
sobre dicha implantación del endocalibrador.
[1]:
EP-1-596.615
[2]:
EP-A-0.873.732
[3]:
US-A-4.879.135
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páginas 553-561.
[11]:
FR-A-2.187.849
Claims (24)
1. Prótesis bioactiva, que comprende un soporte
cuya superficie es de un material escogido entre metales, aleaciones
metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductores, fibras
de carbono y sus mezclas, en que dicha superficie está revestida por
una capa de polímero o copolímero con funciones reactivas injertado
por enlace covalente sobre la superficie del soporte, y una
sustancia bioactiva fijada sobre la prótesis por medio de dichas
funciones reactivas, de forma que pueda ser liberada progresivamente
sobre un sitio de implantación de la prótesis.
2. Prótesis según la reivindicación 1, en la que
la superficie del soporte es de acero inoxidable, aleación de
cobalto o titanio, metal noble, aleación de metal noble o aleación
con memoria de forma.
3. Prótesis según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en la que las funciones reactivas del
polímero de la capa son escogidas entre las funciones ácido, éster,
amida, amina o hidroxilo.
4. Prótesis según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el polímero o copolímero con
funciones reactivas es escogido entre polímeros y/o copolímeros de
monómero vinílico, funcionalizado o no, dextrano, polímeros
conductores así como cualquier polímero o copolímero formado a
partir de una mezcla de monómeros vinílicos y/o monómeros
precursores de polímeros conductores, funcionalizados o no.
5. Prótesis bioactiva según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia bioactiva es fijada
sobre la capa de polímero o copolímero por medio de
micro-depósitos que contienen esta sustancia fijados
sobre las funciones reactivas de la capa de polímero o
copolímero.
6. Prótesis bioactiva según la reivindicación 5,
en la que los micro-depósitos comprenden una
membrana externa microporosa que está asociada a las funciones
reactivas de la capa de polímero o copolímero.
7. Prótesis según la reivindicación 6, en la que
la membrana es de poliacrilamida.
8. Prótesis según la reivindicación 5, en la que
los micro-depósitos son de bolitas de agarosa que
tienen directamente contenido de la sustancia bioactiva o con
contenido de esferitas que tienen en sí mismas contenido de la
sustancia activa.
9. Prótesis según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que la sustancia bioactiva es escogida
entre compuestos antimitóticos, anti-agregantes,
antiinflamatorios, anti-restenosis, antitrombóticos,
inmunosupresores, anti-rechazo y antibióticos u
oligonucleótidos anti-sentido.
10. Prótesis según la reivindicación 9, en la que
la sustancia bioactiva es escogida entre ciclosporina, rapamicina,
aspirina, ticlopidina, 3-desazaadenosina y
MCP-1.
11. Prótesis según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que la capa de polímero o copolímero
sirve además para retener un compuesto heparínico mediante un enlace
covalente.
12. Procedimiento de elaboración de una prótesis
bioactiva según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que
comprende las etapas siguientes:
- 1)
- revestir un soporte cuya superficie es de un material escogido entre los metales, aleaciones metálicas, materiales semiconductores, polímeros conductores, fibras de carbono y sus mezclas, con un polímero o copolímero de funciones reactivas, en que dicho polímero o copolímero es depositado directamente sobre la superficie del soporte por electropolimerización o sobre un polímero que está en sí mismo depositado sobre la superficie del soporte por electropolimerización, y
- 2)
- fijar una sustancia bioactiva sobre la capa de polímero o copolímero por medio de funciones reactivas de forma que esta sustancia pueda ser liberada a continuación progresivamente sobre el sitio de implantación de la prótesis.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que en la etapa 1) se reviste la superficie del soporte de un
polímero o copolímero, y se modifica seguidamente el polímero o
copolímero para introducir las funciones reactivas.
14. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que en la etapa 1, se deposita directamente sobre la superficie
del soporte el polímero o copolímero con funciones reactivas.
15. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que se reviste la superficie del soporte de un polímero por
electropolimerización y se deposita seguidamente sobre el polímero
formado por electropolimerización el polímero o copolímero con
funciones reactivas por radio-injertado o
polimerización por plasma de un monómero precursor de este
polímero.
\newpage
16. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, en el que se fija además un compuesto
heparínico sobre la capa de polímero o copolímero con funciones
reactivas.
17. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, en el que la fijación de la sustancia
bioactiva sobre las funciones reactivas de la capa de polímero o
copolímero consiste en acoplar químicamente dicha sustancia sobre
las funciones reactivas mediante la formación de un compuesto capaz
de regenerar la sustancia bioactiva sobre el sitio de implantación
de la prótesis.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que las funciones reactivas son funciones hidroxilo y la
sustancia bioactiva es ácido acetilsalicílico.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que la capa de polímero con funciones reactivas es escogida entre
poli(metacrilato de hidroxietilo), dextrano o
poli(alcohol vinílico).
20. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, en el que se efectúa previamente el
acoplamiento químico de la sustancia bioactiva a un monómero
precursor del polímero o copolímero destinado a formar la capa de
polímero, y se forma la capa de polímero sobre la que es fijada la
sustancia bioactiva por polimerización del monómero acoplado
químicamente a la sustancia bioactiva o por copolimerización de
dicho monómero con un monómero no funcionalizado.
21. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, en el que se fija la sustancia bioactiva
sobre la capa de polímero o copolímero por medio de
micro-depósitos que contienen esta sustancia fijados
sobre las funciones reactivas de la capa de polímero o
copolímero.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que se fijan los micro-depósitos sobre la capa
de polímero o copolímero por medio de funciones asociadas a una
membrana microporosa que rodea los micro-depósitos,
en que dicha membrana está asociada de forma covalente a las
funciones reactivas de la capa de polímero o copolímero.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que la membrana es de poliacrilamida.
24. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 21 y 22, en el que los
micro-depósitos son bolitas de agarosa que tienen
directamente un contenido de la sustancia bioactiva o tienen
contenido de esferitas que contienen ellas mismas la sustancia
bioactiva.
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