JP2002527480A - ブプレノルフィンを含有する経口の製薬学的組成物 - Google Patents
ブプレノルフィンを含有する経口の製薬学的組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
それが製薬学的に許容できる抗酸化剤を含有することを特徴とする、有効成分としてブプレノルフィンもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する経口の製薬学的組成物。
Description
【０００１】 本発明は、経口の製薬学的組成物、とりわけ有効成分としてブプレノルフィン
を含有する組成物に関する。これらの組成物は商業的に入手可能な製品に関して
とりわけ安定である。
を含有する組成物に関する。これらの組成物は商業的に入手可能な製品に関して
とりわけ安定である。
【０００２】 （発明の背景） ブプレノルフィン、すなわち２１−シクロプロピル−７α−（２−ヒドロキシ
−３，３−ジメチル−２ブチル−）−６，１４−エンドエタノ−６，７，８，１
８−テトラヒドロリパビンは鎮痛特性をもつモルヒネ型アルカロイドである。そ
の製造法は米国第３４３３７９１号に開示され、総説については、Ａｄｖａｎ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．８、ブラウデ（Ｍ
．Ｃ．Ｂｒａｕｄｅ）ら編（レイヴァン プレス（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ）、
ニューヨーク、１９７４）中のルイス（Ｊ．Ｗ．Ｌｅｗｉｓ）を参照されたい。
−３，３−ジメチル−２ブチル−）−６，１４−エンドエタノ−６，７，８，１
８−テトラヒドロリパビンは鎮痛特性をもつモルヒネ型アルカロイドである。そ
の製造法は米国第３４３３７９１号に開示され、総説については、Ａｄｖａｎ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．８、ブラウデ（Ｍ
．Ｃ．Ｂｒａｕｄｅ）ら編（レイヴァン プレス（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ）、
ニューヨーク、１９７４）中のルイス（Ｊ．Ｗ．Ｌｅｗｉｓ）を参照されたい。
【０００３】 本鎮痛薬は、商標テムゲシック（ＴＥＭＧＥＳＩＣ）、ブプレネックス（ＢＵ
ＰＲＥＮＥＸ）、レペタン（ＬＥＰＥＴＡＮ）のもとに市販されている。
ＰＲＥＮＥＸ）、レペタン（ＬＥＰＥＴＡＮ）のもとに市販されている。
【０００４】 有効成分としてブプレノルフィンを含有する舌下錠、例えばテムゲシック（Ｔ
ＥＭＧＥＳＩＣ）０．２および０．４ｍｇは、有効成分の分解からの生成物の存
在を示す。
ＥＭＧＥＳＩＣ）０．２および０．４ｍｇは、有効成分の分解からの生成物の存
在を示す。
【０００５】 （発明の開示） 今や、製薬学的に許容できる抗酸化剤の添加が、有効成分としてブプレノルフ
ィンもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する経口の製薬学的組成物にと
りわけ良好な安定性を与え、分解生成物の形成を低下させることが見出された。
ィンもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する経口の製薬学的組成物にと
りわけ良好な安定性を与え、分解生成物の形成を低下させることが見出された。
【０００６】 有利なことに、本発明の経口の製薬学的組成物は従来技術の現在利用可能な投
薬形態よりも安定であり、これゆえにそれらはより長い貯蔵寿命を有する。
薬形態よりも安定であり、これゆえにそれらはより長い貯蔵寿命を有する。
【０００７】 従って、それが慣習的なベヒクルおよび賦形剤に加えて製薬学的に許容できる
抗酸化剤を含有することを特徴とする、有効成分としてブプレノルフィンもしく
はその製薬学的に許容できる塩を含有する経口の製薬学的組成物が本発明の一目
的である。
抗酸化剤を含有することを特徴とする、有効成分としてブプレノルフィンもしく
はその製薬学的に許容できる塩を含有する経口の製薬学的組成物が本発明の一目
的である。
【０００８】 これおよび本発明の他の目的は実施例によってもまた詳細に開示されるであろ
う。
う。
【０００９】 （発明の詳細な開示） 製薬学的に許容できる抗酸化剤は当業者に公知であり、かつ、一般的な普遍的
知識を形成する技術文献に記述されている。情報の一根源は、例えば、“Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋ”、マック パブリッシング（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．）、米国ニューヨ
ークに見出すことができる。
知識を形成する技術文献に記述されている。情報の一根源は、例えば、“Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋ”、マック パブリッシング（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．）、米国ニューヨ
ークに見出すことができる。
【００１０】 好ましい抗酸化剤の第一の群は、アスコルビン酸、その塩およびエステル、ビ
タミンＥ、トコフェロールおよびその塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒ
ドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含ん
で成る。
タミンＥ、トコフェロールおよびその塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒ
ドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含ん
で成る。
【００１１】 抗酸化剤のより好ましい一群は、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、
ビタミンＥ、α−リポ酸を含んで成る。
ビタミンＥ、α−リポ酸を含んで成る。
【００１２】 最も好ましい抗酸化剤はアスコルビン酸である。
【００１３】 抗酸化剤とブプレノルフィンとの間のモル比は最低１：１、より好ましくは３
：１である。
：１である。
【００１４】 商業的製剤は、公知の沢滑剤ステアリン酸マグネシウムの存在によるマグネシ
ウムイオンを含有する。
ウムイオンを含有する。
【００１５】 本発明の製剤においてマグネシウムイオンの存在が回避される場合に有意によ
り良好な結果が達成されることが、驚くべきことに見出された。従って、本発明
のさらなる一目的は、それが製薬学的に許容できる抗酸化剤をさらに含有するこ
とおよびマグネシウムイオンが存在しないことを特徴とする、有効成分としてブ
プレノルフィンもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する経口製剤である
。
り良好な結果が達成されることが、驚くべきことに見出された。従って、本発明
のさらなる一目的は、それが製薬学的に許容できる抗酸化剤をさらに含有するこ
とおよびマグネシウムイオンが存在しないことを特徴とする、有効成分としてブ
プレノルフィンもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する経口製剤である
。
【００１６】 本発明のこのさらなる局面の第一の態様において、ステアリン酸マグネシウム
が別の沢滑剤により置換される。水素化ヒマシ油が好ましい一例である。
が別の沢滑剤により置換される。水素化ヒマシ油が好ましい一例である。
【００１７】 本発明の製剤において、マグネシウムイオンの存在が回避されかつ緩衝系が変
更される場合にもまた有意の結果が達成されることが、さらに驚くべきことに見
出されている。従って、本発明のさらなる一目的は、それが製薬学的に許容でき
る抗酸化剤をさらに含有すること、マグネシウムイオンが存在しないこと、およ
び緩衝系が商業的製剤のものと異なることを特徴とする、有効成分としてブプレ
ノルフィンもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する経口製剤である。
更される場合にもまた有意の結果が達成されることが、さらに驚くべきことに見
出されている。従って、本発明のさらなる一目的は、それが製薬学的に許容でき
る抗酸化剤をさらに含有すること、マグネシウムイオンが存在しないこと、およ
び緩衝系が商業的製剤のものと異なることを特徴とする、有効成分としてブプレ
ノルフィンもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する経口製剤である。
【００１８】 本発明のこのさらなる局面の好ましい一態様において、グリシン／塩酸が緩衝
系である。
系である。
【００１９】 本発明のこのさらなる局面により得られる製剤は、有効成分の安定性のゆえに
完全に満足すべきであるが、しかし、乏しい外的様相を有し、従って消費者はそ
れらを許容しない可能性がある。
完全に満足すべきであるが、しかし、乏しい外的様相を有し、従って消費者はそ
れらを許容しない可能性がある。
【００２０】 分解生成物の量を低下することにより該経口製剤の安定性を改良するよう探索
しかつ良好な外的様相を維持する間に、ステアリン酸マグネシウムを沢滑剤とし
て保ちつつなお、かつ、緩衝系を変えることなく、ポリビニルピロリドンの除外
が非常に良好な結果を与えることが、驚くべきことに見出された。従って、本発
明のさらなる一局面は、それが製薬学的に許容できる抗酸化剤をさらに含有する
こと、およびそれがポリビニルピロリドンを含有しないことを特徴とする、有効
成分としてブプレノルフィンもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する経
口の製薬学的組成物である。
しかつ良好な外的様相を維持する間に、ステアリン酸マグネシウムを沢滑剤とし
て保ちつつなお、かつ、緩衝系を変えることなく、ポリビニルピロリドンの除外
が非常に良好な結果を与えることが、驚くべきことに見出された。従って、本発
明のさらなる一局面は、それが製薬学的に許容できる抗酸化剤をさらに含有する
こと、およびそれがポリビニルピロリドンを含有しないことを特徴とする、有効
成分としてブプレノルフィンもしくはその製薬学的に許容できる塩を含有する経
口の製薬学的組成物である。
【００２１】 本発明は経口の投薬形態に当てはまる。経口の投薬形態は慣習的に当該技術分
野で既知であり、そして特定の開示を本明細書で必要としない。なぜなら、通常
入手可能である教科書、手引および他の技術文献により提供されるような一般的
な普遍的知識に頼ることによりそれらを製造することができるからである。
野で既知であり、そして特定の開示を本明細書で必要としない。なぜなら、通常
入手可能である教科書、手引および他の技術文献により提供されるような一般的
な普遍的知識に頼ることによりそれらを製造することができるからである。
【００２２】 経口の投薬形態の例は、丸剤、カプセル剤、錠剤、散剤、溶液、懸濁液などで
ある。本発明の好ましい一態様において、経口組成物は舌下錠の形態にある。
ある。本発明の好ましい一態様において、経口組成物は舌下錠の形態にある。
【００２３】 同一の質・量的(quail-quantitative)組成物を有するテムゲシック（ＴＥＭＧ
ＥＳＩＣ）の商業的バッチを複製し（下で「ＦＲＴ」と称される）、そして市場
で入手可能なようなテムゲシック（ＴＥＭＧＥＳＩＣ）のバッチと一緒に安定性
について試験した。
ＥＳＩＣ）の商業的バッチを複製し（下で「ＦＲＴ」と称される）、そして市場
で入手可能なようなテムゲシック（ＴＥＭＧＥＳＩＣ）のバッチと一緒に安定性
について試験した。
【００２４】 安定性プロトコルは下の表１に概説するように設計した：
【００２５】
【表１】
【００２６】 本試験は有効成分の力価および関連する分解生成物の測定に向けられた。
【００２７】 表２は結果を示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】 本発明に従って３バッチのブプレノルフィン錠を調製し、各バッチは異なる製
薬学的に許容できる抗酸化剤を含有した。バッチの組成を下の表３に示す。
薬学的に許容できる抗酸化剤を含有した。バッチの組成を下の表３に示す。
【００３０】 抗酸化剤／ブプレノルフィンのモル比は１／１である。
【００３１】
【表３】
【００３２】 下の表４に示される実験プロトコルに従って、バッチを安定性について試験し
た。
た。
【００３３】
【表４】
【００３４】 結果を下の表５−７に示す。
【００３５】
【表５】
【００３６】
【表６】
【００３７】
【表７】
【００３８】 本発明の組成物は、商業的に入手可能なものおよびフォルメンティ（Ｆｏｒｍ
ｅｎｔｉ）により複製されたものよりも安定である。
ｅｎｔｉ）により複製されたものよりも安定である。
【００３９】 アスコルビン酸が非常に良好な結果を与えることに注目すべきである。分解生
成物の総量は、実験プロトコルの最悪の条件においてもなお、商業的製品で見出
されるものよりはるかにより低い。メタ重亜硫酸ナトリウムおよびビタミンＥが
同一の結果を与える。
成物の総量は、実験プロトコルの最悪の条件においてもなお、商業的製品で見出
されるものよりはるかにより低い。メタ重亜硫酸ナトリウムおよびビタミンＥが
同一の結果を与える。
【００４０】 本発明の別の態様を以下に開示する。下の表８の実験デザインに従って３バッ
チを調製した。アスコルビン酸は有効成分に関して３／１のモル比で使用する。
第二のバッチではマグネシウムイオンを除外しかつ代替の沢滑剤を使用する。第
三のバッチでは代替の沢滑剤と一緒に異なる緩衝系もまた使用する。
チを調製した。アスコルビン酸は有効成分に関して３／１のモル比で使用する。
第二のバッチではマグネシウムイオンを除外しかつ代替の沢滑剤を使用する。第
三のバッチでは代替の沢滑剤と一緒に異なる緩衝系もまた使用する。
【００４１】
【表８】
【００４２】 安定性のプロトコルは前の試験と同一である。
【００４３】 結果を下の表９−１１に示す。
【００４４】
【表９】
【００４５】
【表１０】
【００４６】
【表１１】
【００４７】 本発明の本態様の組成物は、ｒ．ｔ．で第一の態様のものの同一の安定性を有
するが、しかし、分解生成物の量が減少されている。有利なことに、この第二の
態様がより過酷な条件でより高い安定性を与える。
するが、しかし、分解生成物の量が減少されている。有利なことに、この第二の
態様がより過酷な条件でより高い安定性を与える。
【００４８】 マグネシウムイオンの除外が安定性をなお改良することに注目すべきである。
緩衝系の変更もまた良好な結果への傾向を確認する。
緩衝系の変更もまた良好な結果への傾向を確認する。
【００４９】 本発明の別の態様は、製剤からのポリビニルピロリドンの除外を含んで成る。
【００５０】 以下の組成に従ってブプレノルフィン舌下錠を調製した：
【００５１】
【表１２】
【００５２】 錠剤は分析的要件に従う。
【００５３】
【表１３】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月２３日（２０００．１１．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項５】 マグネシウムイオンが存在しない、請求項１−４のいずれか
１つに記載の経口の製薬学的組成物。
１つに記載の経口の製薬学的組成物。
【請求項６】 水素化ヒマシ油が沢滑剤である、請求項５に記載の経口の製
薬学的組成物。
薬学的組成物。
【請求項７】 グリシン／塩酸が緩衝系である、請求項１−６のいずれか１
つに記載の経口の製薬学的組成物。
つに記載の経口の製薬学的組成物。
【請求項８】 ポリビニルピロリドンが存在しない、請求項１−７のいずれ
か１つに記載の経口の製薬学的組成物。
か１つに記載の経口の製薬学的組成物。
【請求項９】 舌下錠の形態にある、請求項１−８のいずれか１つに記載の
経口の製薬学的組成物。
経口の製薬学的組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB02 CC01 DD24S DD37S DD38 DD41 DD49Z DD59S DD61S DD67 EE25 EE38 EE53C FF36 FF51 4C086 AA01 AA02 CB23 MA03 MA05 MA07 MA08 MA10 MA35 MA57 NA03 ZA08
Claims (10)
- 【請求項１】 製薬学的に許容できる抗酸化剤をさらに含有することを特徴
とする、有効成分としてブプレノルフィンもしくはその製薬学的に許容できる塩
を含有する経口の製薬学的組成物。 - 【請求項２】 前記抗酸化剤が：アスコルビン酸、その塩およびエステル、
ビタミンＥ、トコフェロールおよびその塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化
ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、α
−リポ酸より成る群から選択される、請求項１に記載の経口の製薬学的組成物。 - 【請求項３】 前記抗酸化剤が：アスコルビン酸、その塩およびエステル、
ビタミンＥ、メタ重亜硫酸ナトリウムより成る群から選択される、請求項２に記
載の経口の製薬学的組成物。 - 【請求項４】 前記抗酸化剤がアスコルビン酸、その塩およびエステルであ
る、請求項３に記載の経口の製薬学的組成物。 - 【請求項５】 前記抗酸化剤とブプレノルフィンとの間のモル比が最低１：
１、より好ましくは３：１である、請求項１に記載の経口の製薬学的組成物。 - 【請求項６】 マグネシウムイオンが存在しない、請求項１−５のいずれか
１つに記載の経口の製薬学的組成物。 - 【請求項７】 水素化ヒマシ油が沢滑剤である、請求項６に記載の経口の製
薬学的組成物。 - 【請求項８】 グリシン／塩酸が緩衝系である、請求項１−７のいずれか１
つに記載の経口の製薬学的組成物。 - 【請求項９】 ポリビニルピロリドンが存在しない、請求項１−８のいずれ
か１つに記載の経口の製薬学的組成物。 - 【請求項１０】 舌下錠の形態にある、請求項１−９のいずれか１つに記載
の経口の製薬学的組成物。
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