ITMI982222A1 - Composizioni farmaceutiche orali contenenti buprenorfina - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE ORALI CONTENENTI BUPRENORFINA"
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche orali, in particolare a composizioni contenenti buprenorfina come principio attivo. Tali composizioni sono particolarmente stabili rispetto ai prodotti disponibili in commercio.
Sfondo dell'invenzione
La buprenorfina, cioè la 21-ciclopropil-7a-(2-idrossi-3,3-dimetil-2butil-)-6,14-endoetano-6,7,8,18-tetraidro-ripavina, è un alcaloide morfinico dotato di proprietà analgesiche. La sua preparazione è descritta in US 3433791 e per una rassegna si veda J.W.Lewis ih Advan. Biochem. Psychopharmacol. Voi. 8, M.C. Braude et al. eds. (Raven Press, New York, 1974).
Questo analgesico è commercializzato con i marchi TEMGESIC, BUPRENEX, LEPETAN.
Compresse sublinguali contenenti buprenorfina come principio attivo, ad esempio TEMGESIC 0,2 e 0,4 mg, rivelano la presenza in quantità rilevante di prodotti di degradazione del principio attivo.
Descrizione deirinvenzione
È stato ora trovato che l'aggiunta di antiossidanti farmaceuticamente accettabili conferiscono alle composizioni farmaceutiche orali contenenti buprenorfina o un suo sale farmaceuticamente accettabile come principio attivo, una stabilità particolarmente buona, diminuendo la formazione dei prodotti di degradazione,
Vantaggiosamente, le composizioni farmaceutiche orali secondo la presente invenzione sono più stabili delle forme di dosaggio attualmente disponibili sul mercato e in ogni caso note, quindi hanno una scadenza più protratta.
Pertanto, è un oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica orale contenente buprenorfina o un suo sale farmaceuticamente accettabile come principio attivo, caratterizzata dal fatto che contiene, oltre ai convenzionali veicoli ed eccipienti, un antiossidante farmaceuticamente accettabile.
Questo ed altri oggetti della presente invenzione saranno ora descritti anche per mezzo d'esempi.
Descrizione dettagliata dell’Invenzione
Antiossidanti farmaceuticamente accettabili sono noti agli esperti del settore e sono descritti nella letteratura tecnica che forma la comune conoscenza generale. Una fonte d’informazione, ad esempio, può essere il «Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook», Mack Pub. N.Y. USA.
Un primo gruppo di antiossidanti preferiti comprende acido ascorbico, i suoi sali ed esteri, vitamina E, tocoferolo e suoi sali, sodio metabisolfito, butilato idrossianisolo (BHA), butilato idrossitoulene (BHT), acido alfa lipoico.
Un gruppo di antiossidanti più preferito comprende acido ascorbico, sodio metabisolfito e vitamina E.
L’antiossidante più preferito è acido ascorbico.
Il rapporto molare tra l’antiossidante e la buprenorfina è almeno 1:1, preferibilmente 1:1, più preferibilmente almeno 3:1.
Le formulazioni commerciali contengono ioni magnesio, dovuti alla presenza di magnesio stearato, un noto lubrificante.
È stato sorprendentemente trovato che si ottengono risultati significativamente migliori se si elimina lo ione magnesio dalla formulazione della presente invenzione.
Pertanto, è un altro oggetto della presente invenzione una formulazione orale contenente buprenorfina o un suo sale farmaceuticamente accettabile come principio attivo, caratterizzata dal fatto che contiene inoltre un antiossidante farmaceuticamente accettabile e che è priva di ioni magnesio.
In una prima realizzazione di questo ulteriore aspetto della presente invenzione, il magnesio stearato è sostituito da un altro lubrificante. Un esempio preferito è costituito dall'olio di rìcino idrogenato.
È stato inoltre sorprendentemente trovato che risultati ancora migliori sono ottenuti se, oltre all'eliminazione dello ione magnesio, si cambia anche il sistema tampone rispetto alla preparazione commerciale. Pertanto, è un altro oggetto della presente invenzione una formulazione orale contenente buprenorfina o un suo sale farmaceuticamente accettabile come principio attivo, caratterizzata dal fatto che contiene inoltre un antiossidante farmaceuticamente accettabile, che è priva di ioni magnesio e che il sistema tampone è diverso da quello presente nelle formulazioni in commercio.
In una realizzazione preferita di questo particolare aspetto della presente invenzione, il sistema tampone è costituito da gliciria/acido cloridrico.
Le formulazioni ottenute secondo questo ulteriore aspetto della presente invenzione sono pienamente soddisfacenti dal punto di vista della stabilità del principio attivo, ma hanno un aspetto esteriore che potrebbò essere poco accetto al consumatore.
Nel cercare di migliorare la stabilità della formulazione orale, riducendo la quantità di prodotti di degradazione, e mantenendo un aspetto esteriore accettabile, è stato ancora sorprendentemente trovato che l’eliminazione del polivinilpirrolidone, anche se si mantiene il magnesio stearato come lubrificante e non si cambia il sistema tampone, permette di ottenere ottimi risultati. Pertanto, è un altro oggetto della presente invenzione una formulazione orale contenente buprenorfina o un suo sale farmaceuticamente accettabile come principio attivo, caratterizzata dal fatto che contiene inoltre un antiossidante farmaceuticamente accettabile, che è priva di polivinilpirrolidone.
La presente invenzione si applica a forme di dosaggio orale. Tali forme sono convenzionalmente note nell'arte, e non è necessaria alcuna descrizione particolare in questa sede, dal momento che possono essere preparate ricorrendo alla conoscenza generale di questo settore tecnico, come si può trovare in libri di testo, manuali e altra letteratura tecnica, normalmente disponibile.
Esempi di forme di dosaggio orale sono pillole, capsule, compresse, polveri, soluzioni, sospensioni e simili. In una realizzazione preferita della presente invenzione, le composizioni orali sono sotto forma di compresse sublinguali.
Lotti commerciali aventi la medesima composizione quali-quantitativa di TEMGESIC furono replicati (di seguito denominati FRT) e sottoposti a prove di stabilità assieme a un lotto di TEMGESIC reperito in commercio.
I protocolli di stabilità furono progettati come illustrato nella Tabella 1 sottostante:
TABELLA 1
U.R. = Umidità Relativa
Gli studi erano diretti alla determinazione del titolo di principio attivo e dei relativi prodotti di degradazione.
La tabella 2 mostra i risultati:
TABELLA 2
Tre lotti di compresse di buprenorfina furono preparati secondo la presente invenzione, ciascun lotto contenente un diverso antiossidante farmaceuticamente accettabile. Le composizioni dei lotti sono mostrate nella sottostante tabella 3. Il rapporto molare antiossidante/buprenorfina è 1/1.
TABELLA 3
I lotti furono sottoposti alle prove di stabilità secondo il protocollo sperimentale mostrato nella seguente Tabella 4.
TABELLA 4
PROTOCOLLI DI STABILITÀ
(In fiale di vetro)
TABELLA 5
BUPRENORFINA COMPRESSE 0.2 mg - Lotto23038 con Vitamina C 1/1
TABELLA 6
BUPRENORFINA COMPRESSE 0.2 mg - Lotto24038 con Sodio metabisolfito 1/1
Le composizioni secondo la presente invenzione sono più stabili di quelle disponibili in commercio e di quelle replicate da Formenti.
Si deve notare che l'acido ascorbico dà ottimi risultati. La quantità totale dei prodotti di degradazione è notevolmente inferiore a quella trovata nei prodotti commerciali, anche nelle condizioni peggiori del protocollo sperimentale. Lo stesso avviene con il sodio metabisolfito e la vitamina E.
Un’altra realizzazione della presente invenzione è descritta di seguito. Furono preparati tre lotti secondo il disegno sperimentale della sottostante tabella 8. L'acido ascorbico è utilizzato in un rapporto molare di 3:1 rispetto al principio attivo. In un secondo lotto, si elimina lo ione magnesio e si utilizza un diverso lubrificante, in uri terzo lotto, assieme al diverso lubrificante, si utilizza anche un diverso sistema tampone.
TABELLA 8
FORMULAZIONI
I protocolli di stabilità sono gli stessi degli esperimenti precedenti., I risultati sono mostrati di seguito nelle tabelle 9-11.
TABELLA 9
BUPREIMORFINA COMPRESSE 0.2 mg - Lotto 08048 con Vitamina C 3/1
TABELLA 10
BUPRENORFINA COMPRESSE 0.2 mg - Lotto 09048 con Vitamina C 3/1
TABELLA 11
BUPRENORFINA COMPRESSE 0.2 mg - Lotto 10048 con Vitamina C 3/1
Glicina/acido cloridrico e olio di ricino Idrogenato
Le composizioni secondo questa realizzazione della presente invenzione hanno la medesima stabilità di quelle della prima realizzazione a temperatura ambiente, ma la quantità totale di prodotti di degradazione è diminuita. Vantaggiosamente, questa seconda realizzazione dà luogo a una maggiore stabilità in condizioni più drastiche.
Si osservi che l’eliminazione dello ione magnesio migliora ulteriormente la stabilità. Anche il cambiamento del sistema tampone conferma la tendenza al miglioramento dei risultati.
Una diversa realizzazione della presente invenzione comprende l'eliminazione del polivinilpinrolidone dalla formulazione.
Compresse sublinguali di buprenorfina furono preparate secondo la seguente composizione:
Le compresse soddisfano i requisiti analitici.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica orale contenente Buprenorfina o un suo sale farmaceuticamente accettabile, come principio attivo, caratterizzata dal fatto che contiene un antiossidante farmaceuticamente accettabile.
- 2. Composizione farmaceutica orale secondo la rivendicazione 1, nella quale detto antiossidante è scelto nel gruppo che consiste di: acido ascorbico, i suoi sali ed esteri, vitamina E, tocoferolo e suoi sali, sodio metabisolfito, butìlato idrossianisolo (BHA), butilato idrossitoulene (BHT), acido alfa lipoico.
- 3. Composizione farmaceutica orale secondo la rivendicazione 2, nella quale detto antiossidante è scelto nel gruppo che consiste di: acido ascorbico, i suoi sali ed esteri, vitamina E, sodio metabisolfito
- 4. Composizione farmaceutica orale secondo la rivendicazione 3, nella quale detto antiossidante è acido ascorbico, i suoi sali ed esteri.
- 5. Composizione farmaceutica orale secondo la rivendicazione 1, nella quale il rapporto molare tra detto antiossidante e la Buprenorfina è almeno 1:1, più preferibilmente almeno 3:1.
- 6. Composizione farmaceutica orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, nella quale lo ione magnesio è assente. -
- 7. Composizione farmaceutica orale secondo la rivendicazione 6, nella quale il lubrificante è olio di ricino idrogenato.
- 8. Composizione farmaceutica orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, nella quale il sistema tampone è glidna/acido clorìdrico.
- 9. Composizione farmaceutica orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, che è priva di polivinilpirrolidone.
- 10. Composizione farmaceutica orale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, che è sotto forma di compressa sublinguale.
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