DE69923336T2 - Oral anzuwendende buprenorphinhaltige arzneimittel - Google Patents
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Description
- Die folgende Erfindung betrifft orale pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen, die Buprenorphin als aktiven Bestandteil enthalten. Diese Zusammensetzungen sind verglichen mit kommerziell verfügbaren Produkten besonders stabil.
- Hintergrund der Erfindung
- Buprenorphin, nämlich 21-Cyclopropyl-7α-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-6,1 4-endo-ethano-6,7,8,18-tetrahydroripavin, ist ein Morphin-Alkaloid mit analgetischen Eigenschaften. Seine Herstellung ist in
US 3433791 offenbart, für eine Übersicht s, J. W. Lewis in Advan. Biochem. Psychopharmacol. Band 8, M. C. Braude et al. Herausgeber (Raven Press, New York, 1974). - Dieses Analgetikum wird unter den Handelsmarken TEMGESIC, BUPRENEX, LEPETAN angeboten.
- Buprenorphin als aktiven Bestandteil enthaltende Sublingual-Tabletten, beispielsweise TEMGESIC 0,2 und 0,4 mg, zeigen das Vorhandensein von Abbauprodukten des aktiven Bestandteils.
- Offenbarung der Erfindung
- Es wurde nun gefunden, dass der Zusatz von pharmazeutisch verträglichen Antioxidantien orale pharmazeutische Zusammensetzungen ergibt, die Buprenorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil enthalten, mit besonders guter Stabilität, und eine Abnahme der Bildung der Abbauprodukte ergibt.
- In vorteilhafter Weise sind die erfindungsgemäßen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen stabiler als die gegenwärtig verfügbaren Dosierungsformen des Stands der Technik, und haben daher eine längere Lagerlebensdauer.
- Daher ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine orale pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Buprenorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil, dadurch charakterisiert, dass sie zusätzlich zu üblichen Vehikeln und Exzipienten ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidans enthält.
- Dieser und weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden im Detail offenbart, auch mit Hilfe von Beispielen.
- Detaillierte Offenbarung der Erfindung
- Pharmazeutisch verträgliche Antioxidantien sind den Fachleuten gut bekannt und sind in der technischen Literatur beschrieben, die den allgemeinen Stand des Wissens bildet. Eine Informationsquelle kann beispielsweise gefunden werden in „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub. N. Y. USA.
- Eine erste Gruppe von bevorzugten Antioxidantien umfasst Ascorbinsäure, ihre Salze und Ester, Vitamin E, Tocopherol und seine Salze, Natriummetabisulfit, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT).
- Eine bevorzugtere Gruppe von Antioxidantien umfasst Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Vitamin E, α-Liponsäure.
- Das bevorzugteste Antioxidans ist Ascorbinsäure.
- Das molare Verhältnis zwischen dem Antioxidans und Buprenorphin ist mindestens 1 : 1, bevorzugter 3 : 1.
- Die kommerziellen Formulierungen enthalten Magnesiumionen aufgrund der Anwesenheit von Magnesiumstearat, einem gut bekannten Schmierstoff.
- Es wurde überraschenderweise gefunden, dass signifikant bessere Ergebnisse erzielt werden, wenn das Vorhandensein von Magnesiumionen in der erfindungsgemäßen Formulierung vermieden wird. Daher ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine orale Formulierung, die Buprenorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil enthält, dadurch charakterisiert, dass sie weiter ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidans enthält, und dass Magnesiumionen abwesend sind.
- In einer ersten Ausführungsform dieses weiteren Aspekts der Erfindung wird Magnesiumstearat durch einen anderen Schmierstoff substituiert. Hydriertes Castoröl ist ein bevorzugtes Beispiel.
- Es wurde darüber hinaus überraschenderweise gefunden, dass signifikante Ergebnisse ebenfalls erzielt werden, wenn die Anwesenheit von Magnesiumionen vermieden wird und das Puffersystem in der Formulierung der vorliegenden Erfindung geändert wird. Daher ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine orale Formulierung, die Buprenorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil enthält, dadurch charakterisiert, dass sie darüber hinaus ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidans enthält, dass Magnesiumionen abwesend sind und dass sich das Puffersystem von dem der kommerziellen Formulierungen unterscheidet.
- In einer bevorzugten Ausführungsform dieses weiteren Aspekts der Erfindung ist Glycin/Salzsäure das Puffersystem.
- Die entsprechend diesen weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung erhaltenen Formulierungen sind vollkommen zufriedenstellend im Hinblick auf die Stabilität des aktiven Bestandteils, haben jedoch ein schlechtes äußeres Aussehen, so dass die Verbraucher sie nicht akzeptieren würden.
- Als versucht wurde, die Stabilität der oralen Formulierung durch Verminderung der Menge der Abbauprodukte zu verbessern, und ein gutes äußeres Aussehen zu bewahren, wurde überraschenderweise gefunden, dass die Eliminierung von Polyvinylpyrrolidon sehr gute Ergebnisse ergibt, sogar wenn Magnesiumstearat als Schmierstoff beibehalten wird und das Puffersystem nicht geändert wird. Daher ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine orale pharmazeutische Zusammensetzung, die Buprenorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil enthält, dadurch charakterisiert, dass sie darüber hinaus ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidans enthält, und dass sie nicht Polyvinylpyrrolidon enthält.
- Die vorliegende Erfindung betrifft orale Dosierungsformen. Orale Dosierungsformen sind üblicherweise im Stand der Technik bekannt, und es wird hier keine besondere Offenbarung benötigt, da sie unter Bezug auf allgemein bekanntes Wissen hergestellt werden können, wie es aus Büchern, Handbüchern und anderer technischer Literatur zur Verfügung gestellt wird, die normalerweise verfügbar sind.
- Beispiele für orale Dosierungsformen sind Pillen, Kapseln, Tabletten, Pulver, Lösungen, Suspensionen und ähnliches. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung liegen orale Zusammensetzungen in Form von Sublingual-Tabletten vor.
- Kommerzielle Chargen von TEMGESIC mit derselben quali-quantitativen Zusammensetzung wurden reproduziert (im folgenden als „FRT" bezeichnet) und hinsichtlich der Stabilität gemeinsam mit einer Charge von TEMGESIC getestet, wie sie am Markt verfügbar ist.
- Stabilitätsprotokolle wurden entworfen wie in der folgenden Tabelle 1 angegeben: Tabelle 1 Stabilitätsprotokolle
Charge FRT 10097 0,4 mg Charge FRT 16097 0,2 mg Charge Temgesic T19501 0,2 mg 
- RH
- relative Feuchtigkeit
- Die Studien waren auf die Bestimmung des Titers des aktiven Bestandteils und auf die verwandten Abbauprodukte gerichtet.
- Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse
-
- Drei Chargen Buprenorphin-Tabletten wurden erfindungsgemäß hergestellt, wobei jede Charge ein unterschiedliches pharmazeutisch verträgliches Antioxidans enthielt. Die Zusammensetzungen der Chargen sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt.
- Das molare Verhältnis Antioxidans/Buprenorphin ist 1/1.
- Tabelle 3 Formulierungen
- Die Chargen wurden hinsichtlich der Stabilität entsprechend dem in der folgenden Tabelle 4 gezeigten experimentellem Protokoll getestet.
- Tabelle 4 Stabilitätsprotokolle (In Glasampullen)
- Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 5 bis 7 dargestellt.
- Tabelle 5 Buprenorphin-Tabletten 0,2 mg – Charge 23038 mit Vitamin C 1/1
- Tabelle 6 Buprenorphin-Tabletten 0,2 mg – Charge 24038 mit Metabisulfit 1/1
- Tabelle 7 Buprenorphin-Tabletten 0,2 mg – Charge 25038 mit Vitamin E 1/1
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind stabiler als die kommerziell verfügbaren und die von Formenti reproduzierten.
- Es muss festgehalten werden, dass Ascorbinsäure sehr gute Ergebnisse ergibt. Die Gesamtmenge an Abbauprodukten ist wesentlich geringer als diejenige, die in kommerziellen Produkten gefunden wird, sogar unter den schlechtesten Bedingungen des experimentellen Protokolls. Natriummetabisulfit und Vitamin E ergeben dieselben Ergebnisse.
- Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird im folgenden offenbart. Drei Chargen wurden entsprechend dem experimentellen Entwurf der folgenden Tabelle 8 hergestellt. Ascorbinsäure wird in einem molaren Verhältnis von 3/1 bezogen auf den aktiven Bestandteil verwendet. In einer zweiten Charge werden Magnesiomionen weggelassen, und ein alternativer Schmierstoff wird verwendet. In einer dritten Charge wird gemeinsam mit dem alternativen Schmierstoff auch ein unterschiedliches Puffersystem verwendet.
- Tabelle 8 Formulierungen
- Die Stabilitätsprotokolle sind dieselben wie in den vorhergehenden Tests. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabelle 9 bis 1 1 gezeigt.
- Tabelle 9 Buprenorphin-Tabellen 0,2 mg – Charge 23038 mit Vitamin C 1/1
- Tabelle 10 Buprenorphin-Tabletten 0,2 mg – Charge 09048 mit Vitamin C 3/1
- Tabelle 11 Buprenorphin-Tabletten 0,2 mg – Charge 10048 mit Vitamin C 1/1 Glycin/Salzsäure und hydriertem Castoröl
- Die Zusammensetzungen entsprechend dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben dieselbe Stabilität wie diejenigen der ersten Ausführungsform bei Raumtemperatur, die Menge an Abbauprodukten ist jedoch vermindert. In vorteilhafter Weise ergibt diese zweite Ausführungsform eine höhere Stabilität bei strengeren Bedingungen.
- Es muss festgehalten werden, dass die Eliminierung von Magnesiumionen die Stabilität noch verbessert. Die Änderung des Puffersystems bestätigt ebenfalls den Trend zu guten Ergebnissen.
- Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Eliminierung von Polyvinylpyrrolidon aus der Formulierung.
- Buprenorphin-Sublingual-Tabletten wurden entsprechend der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
-
- Die Tabletten entsprechen den analytischen Erfordernissen.
- Tabelle 12
-
Claims (9)
- Orale pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Buprenorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil, dadurch charakterisiert, dass sie darüber hinaus ein pharmazeutisch verträgliches Antioxidans in einem molaren Verhältnis zwischen dem Antioxidans und Buprenorphin im Bereich von 1 : 1 bis 3 : 1 enthält.
- Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Antioxidans ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus: Ascorbinsäure, ihren Salzen und Estern, Vitamin E, Tocopherol und seinen Salzen, Natriummetabisulfit, butyliertem Hydroxyanisol (BHA), butyliertem Hydroxytoluol (BHT), α-Liponsäure.
- Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Antioxidans ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus: Ascorbinsäure, ihren Salzen und Estern, Vitamin E, Natriummetabisulfit.
- Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Antioxidans Ascorbinsäure, ihre Salze und Ester ist.
- Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Magnesiumionen abwesend sind.
- Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei hydriertes Castoröl der Schmierstoff ist.
- Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Glycin/Salzsäure das Puffersystem ist.
- Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Polyvinylpyrrolidon abwesend ist.
- Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form einer Sublingual-Tablette.
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