JP2002507998A - ピルビン酸カルシウムの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ピルビン酸カルシウムの製造法が記載されており、この場合には、有機酸または酸性の有機ケト化合物もしくはヒドロキシ化合物のカルシウム塩を焦性ブドウ酸と、−２０〜＋１２０℃の温度で場合によっては希釈剤または溶剤の存在下に反応させる。こうして、十分に無水であってよくかつ極めて貯蔵安定性である、高い純度のピルビン酸カルシウムを得ることができる。このピルビン酸カルシウムは、スポーツの分野において忍耐力および肉体的精神的力を高めるため、体重および体脂肪を減少させるため、ならびに身体の細胞および組織のための保護物質として、およびラジカル形成を抑制するための物質としてならびに身体細胞および組織中のラジカル捕獲物質として、健康領域において、ならびに栄養補充剤として使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 ピルビン酸カルシウムの製造法 本発明は、殊に極めて純粋で純分に無水のピルビン酸カルシウム塩の製造に適 したピルビン酸カルシウムの製造法、新種類のピルビン酸カルシウム塩および殊 に生理的に認容性の組成物の成分としての該ピルビン酸カルシウム塩の使用に関 する。 焦性ブドウ酸の塩（pyruvate）が重要な生理的、治療的および食餌療法的性質 を有することは、公知である。ピルビン酸塩、殊にピルビン酸カルシウムは、ス ポーツの分野において忍耐力および肉体的精神的力を高めるため、体重および体 脂肪を減少させるため、ならびに身体の細胞および組織のための保護物質（特に 心臓血管組織、肝臓組織、腎臓組織、腹膜組織および神経組織）としておよびラ ジカル形成を抑制するための物質としてならびに身体細胞および組織（また滑膜 組織）中のラジカル捕獲物質として、健康領域において、ならびに栄養補充剤と して使用される。更に、ピルビン酸塩は、傷治療薬としておよび腎臓疾患（急性 の腎臓障害、腎石持病）の治療のために使用される。 ピルビン酸塩の中、ピルビン酸ナトリウムおよびピルビン酸カリウムは、ナト リウムイオンもしくはカリウムイオンの含量に基づき治療的使用には、適してい るが、しかし、栄養剤補充の場合には、あまり適していない。カルシウムイオン は、アルカリ金属イオンとは異なり、生理的副作用を全く生ぜず、したがってピ ルビン酸カルシウムは、懸念無く治療的使用のためおよび栄養補充の場合に当て はまる。 従来、公知技術水準に相応して、ピルビン酸カルシウムを製造するための方法 は、２つしか公知でなかった。K．Jowanowitsch，Monatshefte６，467〜476(188 5)の刊行物の記載によれば、グリセリン中の酒石酸は、脱水されるかもしくは脱 カルボキシル化され、焦性ブドウ酸グリシドに変わり、これは、引続き水溶液中 の酸化カルシウムとさらに反応し、ピルビン酸カルシウムに変わる。この刊行物 の実施例の後処理の場合に確認することができたように、この方法ではピルビン 酸カルシウムは生成されず、高分子量の焦性ブドウ酸誘導体が生成される。 フランス国特許第１４６５４３２号明細書の記載に相応して、ピルビン酸カル シウムは、水中で焦性ブドウ酸を炭酸カルシウム、水酸化カルシウムまたは酸化 カルシウムで中和することによって中和される。この方法の場合の欠点は、２． ５モルを上廻る結晶水を含有しかつ２，２−ジヒドロキシプロピオネートイオン の形で存在する純粋でなく不安定なピルビン酸カルシウムだけを得ることができ るという事実にある。この反応生成物は、一般に僅かな含量のピルビン酸カルシ ウムおよび比較的多量の副生成物を有している。それというのも、焦性ブドウ酸 もしくはピルビン酸イオンは、アルドール付加反応またはアルドール縮合反応に よって反応し、焦性ブドウ酸の非環式または環式の二量体および重合体に変わる からである。この場合、非環式化合物としては、殊にパラ焦性ブドウ酸（４−ヒ ドロキシ−４−メチル−２−オキソグルタル酸）およびその塩ならびに高級アル ドール付加生成物を挙げることができる。更に、オキサールコハク酸およびメチ ルコハク酸は、副生成物として形成されてよい。 また、非環式焦性ブドウ酸重合体からラクトン化、ケタール化および別の反応 によって環式化合物、例えば２−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソグルタル 酸−５−ラクトン、トリメシン酸誘導体、イソフタル酸誘導体およびピラントリ カルボン酸誘導体を生成することができる。これらの副生成物は、同様に２．５ モルを上廻る結晶水を含有するピルビン酸カルシウムの貯蔵の場合にも生じうる 。 従って、公知技術水準に相当するピルビン酸カルシウムは、治療剤（ラジカル 捕獲剤、細胞保護、肥満）または栄養補充剤としての使用には不適当である。そ れというのも、製造および貯蔵の場合には、生理的に非認容性または毒性であり うる焦性ブドウ酸の副生成物および分解生成物ならびにその塩が形成されるから である。 従って、本発明の課題は、公知技術に相応する記載された欠点を有さず、少な くとも毒物学的に懸念される副生成物を十分な程度に含有せずかつ高い貯蔵安定 性を有している、高い純度を有するピルビン酸カルシウム塩を供給する、ピルビ ン酸カルシウムの製造法を開発することであった。 この課題は、本発明によれば、有機酸または酸性の有機ケト化合物もしくはヒ ドロキシ化合物のカルシウム塩を焦性ブドウ酸と、−２０〜＋１２０℃の温度で 場合によっては希釈剤または溶剤の存在下に反応させることによって解決された 。 この場合には、意外なことに、十分に無水であってよい高い純度のピルビン酸 カルシウムを得ることができることが判明した。更に、こうして製造されたピル ビン酸カルシウムは、熱的に安定性でありかつ極めて良好な貯蔵安定性を有して いる。従って、これは、焦性ブドウ酸が比較的不安定な化合物でありかつこれま で公知のピルビン酸カルシウムが短時間で二量体および高分子量の焦性ブドウ酸 誘導体に分解されるので、驚異的なことである。 即ち、本発明の相応する方法の場合には、有機酸または酸性の有機ケト化合物 もしくはヒドロキシ化合物のカルシウム塩は、焦性ブドウ酸と、−２０〜＋１２ ０℃、特に１０〜６０℃の温度で反応される。有機酸としては、例えば場合によ ってはなお置換基、例えば ＯＨ基、ＣＯ基、ＣＮ基、Ｃｌ基、Ｂｒ基を有しかつまた１回以上飽和されてい てよい脂肪族モノカルボン酸を使用することができる。このようなモノカルボン 酸の例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸または乳酸である。また、さらに本 発明による方法の場合には、脂肪族のジカルボン酸およびトリカルボン酸が使用 されてもよく、この場合には、これらのカルボン酸は、モノまたはポリ不飽和で あってもよくかつ場合によってはなお置換基、例えばＯＨ基を有していてよい。 このような酸の例は、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸また はリンゴ酸である。また、有機酸の代わりに、酸性の有機ケト化合物またはヒド ロキシ化合物、例えばアスコルビン酸が使用されてもよい。このカルシウム塩は 、無水形で水和物または湿潤性生成物として使用されることができる。特に好ま しくは、生理的に認容性で食品として合法的に許可されている化合物が使用され る。 また、焦性ブドウ酸は、本発明による方法の場合には、選択的に無水酸として 、有機溶剤または希釈剤中に溶解されたかまたは懸濁された水溶液として使用さ れることができる。更に、本発明による範囲内で、焦性ブドウ酸を原位置でかも しくは中間的に、即ち例えばアルカリ金属ピルビン酸塩、例えばピルビン酸ナト リウムまたはピルビン酸カリウムを無機酸、例えば硫酸または塩酸と、−２０〜 ＋９０℃、特に−１０〜＋ ６０℃の温度範囲内で反応させることによって製造することは、可能である。 本発明による方法のための溶剤または希釈剤としては、水および／または有機 溶剤、例えばアルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、シクロ ヘキサノール）、エーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４− ジオキサン）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン）、 エステル（メチルアセテート、エチルアセテート、エチルホルミエート）、有機 酸（蟻酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、焦性ブドウ酸）、ニトリル（アセトニト リル）、脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン）および芳香族 炭化水素（トリオール）が適当である。しかし、有機カルシウム塩と焦性ブドウ 酸との反応は、直ちに溶剤または希釈剤の不在下で実施されてもよい。 有機カルシウム塩と焦性ブドウ酸との比は、広範な範囲内で変動されてよく； 即ち、例えばモル比は、１０：１〜１：２０、特に５：１〜１：１０の範囲内で 使用される。しかし、有機カルシウム塩および焦性ブドウ酸を化学量論的割合ま たはほぼ化学量論的な割合、例えば２：１〜１：４のモル比で反応させることは 、特に好ましいことは判明した。 本発明による方法の実施は、全く問題がなく、常法により公知の処理技術的な 装置、例えば混練機、混合 装置、羽根車型乾燥器および攪拌容器中で行なうことができる。 こうして、ピルビン酸カルシウムは、高い収率（９５％を上廻る）および純度 （９７％を上廻る）で得られ、この場合には、費用のかかる精製過程は、全く必 要とされない。殊に、本発明による方法により、極めて純粋で貯蔵安定であるだ けでなく、さらになお十分に無水でありかつ次の構造式：を有する新規種類のピルビン酸カルシウムが得られる。 ＩＲ分光試験により判明したように、結晶水２．５モルまたはそれ以下を含有 する本発明により得られたピルビン酸カルシウムは、本質的に２−オキソ−プロ ピオン酸イオンとして存在する。 本発明による得られたピルビン酸カルシウムは、高い純度および顕著な貯蔵安 定性のために、有利に生理的に認容性の組成物の成分として、例えば医学におけ る使用に適しており、かつ栄養補充剤として適している。 即ち、本発明により得られたピルビン酸カルシウムは、例えば製薬学的作用物 質、製薬学的助剤および製薬学的担持剤、ビタミン、無機物質、炭素水和物なら びに別の栄養補充剤から選択される少なくとも１つの他の生理的に認容性の物質 と一緒に生理的に認容性の組成物の製造のために使用されてよい。 殊に、このピルビン酸カルシウムは、スポーツの分野において忍耐力および肉 体的精神的力を高めるため、体重および体脂肪を減少させるため、ならびに身体 の細胞および組織のための保護物質（特に心臓血管組織、肝臓組織、腎臓組織、 腹膜組織および神経組織）としておよびラジカル形成を抑制するための物質とし てならびに身体細胞および組織（また滑膜組織）中のラジカル捕獲物質として、 健康領域において肥満および体重過多の処置の際に、ならびに栄養補充剤として 使用される。 次の実施例は、本発明をさらに詳説する。 例１ エチルアセテート４００ｍｌ中の純粋な（９９％の）焦性ブドウ酸８８ｇ（１ モル）の溶液に２０℃で１時間で酢酸カルシウム一水和物８１ｇ（０．４６モル ）を添加し、１８時間に亘って攪拌する。最後に、形成されたピルビン酸カルシ ウムを吸引濾過し、２回エチルアセテート２５０ｍｌで洗浄する。ピルビン酸カ ルシウム一水和物の収量は、１０２ｇ（理論値の９５ ％）である。 （Ｃ₃Ｈ₃Ｏ₃）₂Ｃａ×１Ｈ₂Ｏ、計算値：Ｃ ３１．０４％、Ｈ ３．４７％、 Ｃａ １７．２６％；実測値：Ｃ ３１．１９％、Ｈ ３．５８％、Ｃａ １７ ．２０％；融点３００℃を上廻る；ＩＲ（ＫＢｒ）［１／ｃｍ］：６３４、７４ ２、８３２、１１８５、１３５４、１４０２、１６４３、１７１３、３１９５、 ３４８０；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝２．３６（ｓ，３Ｈ，Ｃ Ｈ₃−ＣＯ）、１．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃−Ｃ（ＯＨ）₂）；ＨＰＬＣ含量（ピ ルビン酸カルシウム）：９２．１％＝９９．８％、ピルビン酸カルシウム一水和 物。 例２ 氷酢酸２００ｍｌ中の９８．７％の焦性ブドウ酸４５．５ｇ（０．５モル）の 溶液に水９．５ｇを添加し、４０℃で１時間で酢酸カルシウム半水和物４１．８ ｇ（０．２５モル）を搬入する。この混合物を４０℃でさらに３時間攪拌する。 １５℃への冷却後、１時間さらに攪拌する。最後に、ピルビン酸カルシウムを吸 引濾過し、２回エチルアセテート１００ｍｌで洗浄し、かつ５０℃および１５ミ リバールで乾燥する。ピルビン酸カルシウム一水和物の収量は、５５ｇ（理論値 の９５％）である。 例３ １５〜２０℃の温度でエチルアセテート２００ｍｌ 中のピルビン酸ナトリウム１１０ｇ（１モル）の懸濁液に４５分間に亘って７０ ％の硫酸６４．３ｇ（０．４９モル）を滴加する。３時間後、沈殿した硫酸ナト リウムを吸引濾過し、２回エチルアセテート４０ｍｌで洗浄する。濾液に濃酢酸 ２５０ｇを添加する。この混合汚物を３５℃に加熱する。３０分間で、酢酸カル シウム半水和物８０．２ｇ（０．４８モル）を搬入する。希薄な懸濁液の後攪拌 時間は、３時間である。最後に、ピルビン酸カルシウムを吸引濾過し、２回エチ ルアセテート１００ｍｌで洗浄する。生成物を５０℃で真空乾燥箱中で重量が一 定になるまで乾燥する。ピルビン酸カルシウム一水和物の収量は、１０７ｇ（理 論値の９６％）である。 例４ 実験室用混練機中で、（９９％）焦性ブドウ酸８８ｇ（１モル）を酢酸カルシ ウム一水和物８４ｇ（０．５モル）に２０℃で３０分間に亘り添加し、２時間に 亘り混練する。引続き、酢酸で湿潤されたピルビン酸カルシウムを真空箱中で５ ０℃および１２ｍｍＨｇで乾燥する。ピルビン酸カルシウム半水和物の収量は、 殆んど定量的である（理論値の９９％を上廻る）。 例５ 氷酢酸２００ｍｌ中の９８．７％の焦性ブドウ酸４５．５ｇ（０．５モル）の 溶液に水２０ｇを添加し、４０℃で１時間で蟻酸カルシウム３２．５ｇ（０．２ ５モル）を搬入する。この温度で３時間攪拌する。１５℃への冷却後、１時間さ らに攪拌する。最後に、形成されたピルビン酸カルシウムを吸引濾過し、２回エ チルアセテート１００ｍｌで洗浄し、かつ５０℃および１５ミリバールで乾燥す る。ピルビン酸カルシウム三水和物の収量は、６５ｇ（理論値の９７％）である 。 （Ｃ₃Ｈ₃Ｏ₃）₂Ｃａ×３Ｈ₂Ｏ、計算値：Ｃ ２６．８７％、Ｈ ４．５１％、 Ｃａ １４．９７％；実測値：Ｃ ２６．７７％、Ｈ ４．５３％、Ｃａ １４ ．７０％；融点３００℃を上廻る；ＩＲ（ＫＢｒ）［１／ｃｍ］：６６８、７８ ９、８６２、９３４、９６５、１１４２、１３８２、１４０８、１６１０、３４ ３０；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ −ＣＯ）、１．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃−Ｃ（ＯＨ）₂）；ＨＰＬＣ含量（ピルビ ン酸カルシウム）：７９．４％＝９９．４％、ピルビン酸カルシウム三水和物。 例６（比較） Monatshefte 6，467-476(1885)(K．Jowanowitsch)に記載の方法の後処理 グリセリン４０ｇと酒石酸３２ｇとの混合物を、水蒸気がもはや逃出しなくな るまで１４０℃に加熱する。次に、この混合物を２６０℃に加熱し、この場合に は、ガスの発生下に移行する留出物を分画して捕集す る。第１の画分として希薄な液状の乳濁液を得、これから結晶性固体０．２ｇを 分離する。この固体は、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析およびＧＣ−ＭＳ分析によれば、 焦性ブドウ酸グリシドである。全体量を水５ｍｌに溶解し、炭酸カルシウム８０ ｍｇの添加後に３０分間沸騰するまで加熱する。水溶液を過剰の炭酸カルシウム の分離後にＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分析するが、しかし、この場合に は、ピルビン酸カルシウムは、検出することができない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 59/19 Ｃ０７Ｃ 59/19 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ (72)発明者 ギュンター オルテンブルガー ドイツ連邦共和国 トローストベルク ヘ ルツォーク―ルートヴィッヒ―シュトラー セ 128 (72)発明者 ハロ ケーニッヒ ドイツ連邦共和国 トローストベルク ヘ ルツォーク―ルートヴィッヒ―シュトラー セ 102

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ピルビン酸カルシウムの製造のために、有機酸または酸性の有機ケト化合物 もしくはヒドロキシ化合物のカルシウム塩を焦性ブドウ酸と、−２０〜＋１２０ ℃の温度で反応させ、形成されたピルビン酸カルシウムを取得することを特徴と する、ピルビン酸カルシウムの製造法。 ２．有機酸として脂肪族モノカルボン酸を使用する、請求項１記載の方法。 ３．有機酸として脂肪族ジカルボン酸またはトリカルボン酸を使用する、請求項 １記載の方法。 ４．酸性の有機ケト化合物またはヒドロキシ化合物としてアスコルビン酸を使用 する、請求項１記載の方法。 ５．焦性ブドウ酸は、原位置で製造されたものである、請求項１から４までのい ずれか１項に記載の方法。 ６．焦性ブドウ酸は、アルカリ金属ピルビン酸塩と無機酸、例えば硫酸または塩 酸と反応させることによって中間的に形成されたものである、請求項５記載の方 法。 ７．反応を１０〜６０℃の温度範囲内で行なう、請求項１から６までのいずれか １項に記載の方法。 ８．反応を溶剤または希釈剤の存在下で実施する、請 求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。 ９．溶剤または希釈剤として有機溶剤および／または水を使用する、請求項８記 載の方法。 １０．有機溶剤をアルコール、エーテル、ケトン、エステル、有機酸、ニトリル 、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素ならびにその混合物から選択する、請求 項９記載の方法。 １１．焦性ブドウ酸および有機カルシウム塩を２：１：４のモル比で反応させる 、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。 １２．取得されたピルビン酸カルシウムを生理的に認容性の組成物の製造に使用 する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。 １３．一般式 で示されるピルビン酸カルシウム。 １４．請求項１３記載のピルビン酸カルシウムを製薬学的作用物質、製薬学的助 剤および製薬学的担持剤 、ビタミン、無機物質、炭水化物および別の栄養補充剤から選択された少なくと も１つの他の生理的に認容性の物質と一緒に含有する生理的に認容性の組成物。 １５．スポーツの分野において忍耐力および肉体的精神的力を高めるため、体重 および体脂肪を減少させるため、身体の細胞および組織のための保護物質として 、ラジカル形成を抑制するための物質としてならびに身体細胞および組織中のラ ジカル捕獲物質として、健康領域において、肥満および体重超過の処置の場合な らびに栄養補充剤としての薬剤を製造するための請求項１３記載のピルビン酸カ ルシウムの使用。 １６．スポーツの分野において忍耐力および肉体的精神的力を高めるため、体重 および体脂肪を減少させるため、身体の細胞および組織のための保護物質として 、ラジカル形成を抑制するための物質としてならびに身体細胞および組織中のラ ジカル捕獲物質として、健康領域において、肥満および体重超過の処置の場合な らびに栄養補充剤としての薬剤を製造するために取得されたピルビン酸カルシウ ムを使用する、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。