JP2002504501A - ストレスにより誘発された免疫抑制を低減する製品および方法 - Google Patents
ストレスにより誘発された免疫抑制を低減する製品および方法Info
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Abstract
Description
する。本発明の方法は、ストレス事象の前、ストレス事象中および/またはスト
レス事象後に、構造化(structured)グリセリド成分および抗酸化剤系を含む栄
養製品を動物に投与することを含む。本発明はまた、抗酸化剤系および構造化グ
リセリド成分を含む栄養製品にも関する。
情的な因子であり、疾患を引き起こす因子でもある。過剰なストレスが宿主の防
御能を変化させ、病気への罹りやすさを増すことがあるという概念は新しいもの
ではない。Pedersenらによる刊行物は、ストレスおよび疾患の領域で行われた研
究の概説を提供している。Pedersenら、"The immune system during exposure t
o extreme physiological conditions", Inter J. Sports Med. 1994 15: 5116-
5121を参照。
ァクターと免疫系との相互作用に対する強烈な関心を呼び起こしている。この研
究の主たる前提は、ストレスが免疫抑制作用を奏することによって疾患への罹り
やすさ(vulnerability)を増長するということである。このことは、とりわけ 、感染や悪性腫瘍や自己免疫疾患などの免疫機構と密接に関連する疾患に当ては
まる。
その場合、実験的なおよび天然に認められるストレスの大抵のタイプが免疫系成
分の変化と関係付けられている。初期の研究の幾つかはアメリカ航空宇宙局(N
ASA)によりなされた。NASAの研究は、宇宙飛行の着水フェーズの間に白
血球およびTリンパ球が上昇することを示した。しかしながら、地上に帰還して
から最初の3日間にマイトジェン刺激に対するリンパ増殖応答に傷害がみられた
。打ち上げ前におそらく予期(anticipation)のためにリンパ球の刺激応答のわ
ずかな上昇もまた観察された。ストレスと免疫機能に関する好適な概観が"Stres
s, Immunity and Illness - A Review", DorianおよびGarfinkel著、Psychologi
cal Medicine,17:393-407(1987)に記載されている。
いる。激しい運動の効果は免疫機能を抑圧するように思われ、上気道感染に対す
る宿主の防御を損なう。疫学的研究は、一般に活発なレベルの運動で上気道感染
のリスクが大きくなることを示している。Heathら、"Exercise and Upper Respi
ratory Tract Infections", Sports Medicine,14(6)353-365(1992)参照。
経験する。老年者はしばしば、様々な感染症、死別、癌および栄養不足からスト
レスを受ける。老年者はまた、不適切な住居などの環境因子や精神的な不足感(
mental deficiencies)からもしばしばストレスを受ける。適度の生理学的量の 微量栄養素を補充することは、栄養不足を減らし、免疫の様々な手段を改善し、
感染に関連した疾患の頻度を低減することが96人の老年被験者(平均年齢75
歳)において示されている。Chandra R.K., "Effect of Nutrients and Trace E
lement Supplementation on Immune Responses and Infection in Elderly Subj
ects", Lancet 1992,Vol.340,pp.1124-1127参照。年齢、運動、栄養不良および ストレスのファクターはまた、Hoffman-Goetz L.ら、"Exercise and Immune Fun
ction", CRC Press, Boca Raton(1996)により研究されている。
は一部には、免疫系の活性を支持すべく、また宿主を保護すべくデザインされた
サイトカイン媒体応答の結果である。Grimbleは、"Malnutrition and the Immun
e Response", Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and
Hygiene(1994)88,615-619で、サイトカイン生物学に及ぼすタンパク質およびア ミノ酸摂取の影響を報告している。著者らはまた、脂質および微量栄養素の摂取
によるサイトカイン生物学の変調をも検討している。
も免疫系の活性状態を表す重要な指標を提供する。急性のストレスは、末梢血白
血球の亜集団の分布に大きく速やかで可逆的な変化を誘発することが知られてい
る。栄養の補充がストレスに対する免疫系の応答を変えることができるか否かを
決定するため、本願の発明者らは白血球およびリンパ球の他の亜集団を調べた。
以下に報告するデータは、本発明の組成物がストレスにより誘発された免疫系の
抑制を防止または低減するうえで有用であるという結論を支持している。
シウムが冠状心疾患、高血圧、ある種の癌および骨粗鬆症の防止および管理に有
用であることを示す確固たる証拠が蓄積しつつある。さらに、ビタミンC、ビタ
ミンEおよびβ−カロテン(抗酸化剤栄養素)は、運動により媒体されたフリー
ラジカル損傷に対して保護すると思われる。それゆえ、抗酸化剤栄養素の食事療
法は、慢性疾患の予防/管理および健康増進に向けられた運動プログラムに絶対
必要な一部を構成する。抗酸化剤および身体運動についての優れた議論は、(1
)Keuchsによる"Antioxidants in Infection",J.Nutr.Sci.Vitaminol.,S23-33(1
993);(2)Aruoma, "Free Radicals and Antioxidant Strategies in Sports",
J.Nutr.Biochem.,1994,vol.5,pp.370-380;および(3)Clarkson, "Antioxidant
s and Physical Performance", Critical Reviews of Food Science and Nutrit
ion,35(1&2):131-145(1995)に見出すことができる。
いる軍事トレーニング実習に認めることができる。軍事訓練者は、自然災害や戦
時難民状態などによりストレスを受けた人類の集団が経験するように、感染疾患
の頻度の増大を経験している。Berntonらによる論文、"Adaptation to Chronic
Stress in Military Trainees, Ann NY Acad.Sci.,Vol.774(217-231),1995は、 米国軍隊レンジャースクールに入隊した兵士が8週間にわたる極度のストレス状
態のトレーニングの間に受けた代謝的、認知的、内分泌的および免疫学的な適応
が関与する研究の知見を報告している。ストレスは身体的かつ感情的なものであ
った。
か提供されなかった。携帯口糧には運動の間に消費されるカロリーよりも少ない
カロリーしか提供されなかったので、兵士は常に空腹の状態にあり、運動の間に
漸進的な体重減少が生じた。免疫系の抑制は、7つの抗原に対する皮膚表皮(ep
icutaneous skin)試験による遅延型過敏症により評価した。陽性の皮膚試験の 平均数および皮膚試験の硬結部の全ミリメートルの両者で有意の抑制が認められ
た。さらに、入院患者において、遅延型皮膚過敏症により評価されるアネルギー
が感染リスクおよび死亡率の増大を示すことがわかっている。Christou NVら、"
Two techniques of measurement of the delayed hypersensitivity skin test
response for the assessment of bacterial host resistance", World J.Surg.
,1985;5:798-806およびChristou NVら、"The delayed hypersensitivity respon
se and host resistance in surgical patients 20 years later", Ann Surg.19
95;222:534-461参照。これら論文は、ストレスを受けた免疫系を崩壊から首尾よ
く防御する栄養製品については何ら示唆していない。
のである食事を摂取することを含む、患者における免疫応答を改善する方法を開
示している。Alexanderらの特許はまた、1日当たり100〜1000IUのビ タミンEを消費することを教示している。
素(multi-nutrient)栄養補助剤を開示している。この特許はとりわけ、引用し
たレベルの種々のビタミンおよびミネラルを有する栄養補助剤の消費を教示して
いる。この特許は、さらに詳しくは、老年者の免疫状態を改善するための老年者
による栄養補助剤の消費を教示している。
を患う患者のための栄養製品を開示している。この栄養製品は、特定の脂肪酸お
よび消化できない炭水化物源を含む油ブレンドを利用している。消化できない炭
水化物は、ヒト結腸に存在する微生物により短鎖脂肪酸に代謝されるものとして
開示されている。
肪酸に対するn−6脂肪酸の特定の比率を有していなければならないことを開示
している。さらに、この文献は、インビボで抗酸化剤特性を有する所定量の栄養
素を含む栄養製品を記載している。そのような抗酸化剤栄養素の例としては、β
−カロテン、ビタミンE、ビタミンC、セレンおよびタウリンが挙げられる。
肪酸を含む構造化(structured)グリセリドを含有する食事補助剤が記載されて
いる。この特許は、高エネルギー脂肪源を提供する合成トリグリセリドまたは構
造化脂質および感染に対する闘争を支援する脂肪酸を記載している。この特許は
また、グリセロール、脂肪酸およびその組み合わせを含む油状画分を10〜80
重量%含み、該脂肪酸の50〜90%がカプリル酸、カプリン酸またはその混合
物であり、10〜50重量%がn−3脂肪酸である食事を投与することによる、
感染の影響を最小限にし、その後の感染の影響を最小限にする方法をも記載して
いる。この文献は、該食事補助剤が感染の開始を防止することはないが、感染し
た患者の生存を促進するであろうことを教示している。この特許はまた、ストレ
スにより誘発された免疫系のダウンレギュレーションが、(1)構造化グリセリ
ド;および(2)少なくともビタミンE、ビタミンC、セレンおよびβ−カロテ
ンを含む抗酸化剤系を含む栄養組成物によって減少されうることは示唆していな
い。
ばれた2または3の異なる脂肪酸を含む構造化脂質を記載している。Horrobinの
構造化脂質は、必須脂肪酸代謝の異常が確認された疾患の治療または予防のため
の医薬として示唆されている。
調が望まれる状態を治療するのに有用であるとして記載されている。Mendyらの 特許には、構造化グリセリドを特定の抗酸化剤系と組み合わせたときに、ストレ
スに曝された動物において典型的にみられる免疫抑制を低減するうえで有効であ
ることについて教示も示唆もなされていない。 SchmitzらのWO96/39869は、固体食事製品の別個の部分に種々の成 分を有する健康食製品を開示している。一つの部分は抗酸化剤を含んでおり、第
二の部分は脂質、タンパク質、および炭水化物を含んでいることが教示されてい
る。
特の抗酸化剤系を含む栄養組成物を示唆も開示もしていない。本発明の栄養組成
物は、本明細書においてしばしば免疫栄養剤(immunonutritional)として言及 されるであろう。従来技術はまた、ストレスにより誘発された免疫系の抑制を低
減または防止する方法であって、構造化グリセリド成分および抗酸化剤系を含む
栄養製品を個体に投与することを含む方法を示唆も開示もしていない。
セリド成分とともに抗酸化剤を摂取することにより防止または低減しうることが
わかった。ストレスを受けている個体は、ストレス下にない個体に比べて応答性
のリンパ球が少ないことがわかっている。構造化グリセリド成分と抗酸化剤との
組み合わせが、このリンパ球の応答性の低減を防止または有意に低減することが
示された。さらに臨床試験において、抗酸化剤とともに構造化グリセリド成分を
消費したストレスを受けた個体は、この組み合わせを摂取しなかった対照群より
も低い感染率であることが示された。
物および栄養組成物に関する。本発明の他の側面は、上記組成物の一つを用いて
ストレスにより誘発された免疫系の抑制を処置する方法に関する。本発明の他の
側面および態様は当業者には明らかであろう。
の有利な効果を奏する特定の抗酸化剤は、ビタミンE、セレン、ビタミンCおよ
びβ−カロテンである。ストレスに関連した免疫抑制を防止または低減させるた
めに個体により摂取しなければならない各抗酸化剤の特定の量は、個体の年齢、
体重、性別、または他の疾患状態の存在に依存して大きく変わり得る。しかしな
がら、下記表1にストレスを受けた個体に投与量当たりに投与することのできる
各抗酸化剤の量のガイドラインを列記してある。以下に列記した量は、本発明を
さらに説明し、例示するために示したものにすぎない。これらはいかなる意味に
おいても本発明を限定するものと解釈してはならない。さらに、これらは読者の
便宜のために表の形式で示してあり、この記載は、ある抗酸化剤が示唆した最小
のレベルで存在し、一方、他のものは最も好ましいレベルで存在する、あるいは
その組み合わせを包含するものと考えなければならない。
明において利用する構造化グリセリド成分は、典型的にトリグリセリドである。
本発明において有用な構造化トリグリセリド成分は、中鎖長(すなわち、4〜1
2炭素原子)のアシル残基を33〜70重量%含む。さらに好ましくは、中鎖ア
シルは45〜70重量%、最も好ましくは50〜65重量%含まれる。すべての
重量%において、中鎖アシルの長さは、好ましくは4〜12炭素原子、さらに好
ましくは6〜12、最も好ましくは8〜10炭素原子である。構造化トリグリセ
リドの残りの30〜67重量%は、典型的に長鎖(13〜22炭素原子)アシル
残基である。さらに好ましくは、長鎖アシルは30〜55重量%、最も好ましく
は35〜50重量%含まれる。好ましくは、該長鎖アシル残基は、すべての重量
%において長鎖の多不飽和脂肪酸残基を含む。構造化グリセリド成分は、好まし
くは、30を超え48未満の等価炭素数(equivalent carbon number)(ECN
)、さらに好ましくは約32〜約42のECNを有する種を少なくとも40%(
W/W)含むことを特徴とする。
は他の疾患状態の存在に依存して大きく変わり得る。しかしながら、一般的なガ
イドラインとして、個体は典型的に投与量当たり少なくとも1gの構造化グリセ
リド成分、さらに好ましくは1〜100g、最も好ましくは10〜50gの構造
化グリセリド成分を投与されるであろう。
ド成分と抗酸化剤との組み合わせを1日に少なくとも1回、さらに好ましくは1
日に2回、投与すべきである。この組み合わせは、ストレスの結果としての免疫
系の制御異常を低減または防止するうえで極めて有効であることが示された。「
制御異常」なる語は、免疫系が典型的もしくは正常な状態で認められるよりも有
効でない仕方で機能することを意味する。その免疫系が制御異常である動物は、
疾患により罹りやすく、感染に対して闘争することもよりできにくい。
ここで「とともに」とは、構造化グリセリド成分を投与してから1時間以内に抗
酸化剤化合物を該個体に投与することを意味する。さらに好ましくは、抗酸化剤
を構造化グリセリド成分と同時に投与し、最も好ましくは、同じ組成物、たとえ
ば、腸内栄養剤、栄養補助剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、スプレー剤、舌
下剤、滴剤、ローション剤、軟膏、マイクロカプセル剤およびリポソーム中に混
合して投与する。
が食べることができ、栄養源として利用できる油を意味する。「脂質」なる語は
、一般に、生体系に関連する雑多な一群の物質であって、水に不溶で炭化水素や
アルコールなどの非極性溶媒に可溶であるという共通の性質を有するものをいう
。
脂肪酸アシル残基を含む油脂類をいう。本明細書において「構造化グリセリド成
分」とは、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、さらに典型的
にはジグリセリドおよびトリグリセリド、理想的には高パーセントのトリグリセ
リドを含むことを特徴とするグリセリド混合物をいう。トリグリセリド種の少な
くとも40%が、炭素数4〜12のアシル残基を約33〜70重量%、12を超
える炭素数のアシル残基を約30〜67重量%および30を超え48未満の等価
炭素数を有する。
ントリオール)のエステルであり、アシルグリセロールとしても知られる。グリ
セロール分子の一つの位置のみが脂肪酸でエステル化されると「モノグリセリド
」が生成し、2つの位置がエステル化されると「ジグリセリド」が生成し、グリ
セロールの3つのすべての位置が脂肪酸でエステル化されると「トリグリセリド
」または「トリアシルグリセロール」が生成する。グリセリドはすべてのエステ
ル化位置が同じ脂肪酸を含むときは「単純」であるといわれ、または異なる脂肪
酸が関与するときには「混合」であるといわれる。グリセロール骨格の炭素はs
n−1、sn−2およびsn−3と称され、sn−2はグリセロールの中央であ
り、sn−1およびsn−3はグリセロールの両端である。
シル残基は同じであっても同じでなくてもよい。「長鎖トリグリセリド(LCT
)」なる語は、12を超える炭素数の脂肪酸(長鎖脂肪酸(「LCFA」))を
含む単純または混合トリグリセリドの両者を意味し、一方、「中鎖トリグリセリ
ド(MCT)」なる語は、炭素数4〜12の脂肪酸を含む単純および混合トリグ
リセリドの両者を意味する。
計炭素数を意味する。たとえば、16の炭素数の3つのアシルラジカルを含む単
純トリグリセリドであるトリパルミチン(トリパルミチングリセロール)は、3
×16=48のECNを有する。逆に、ECN=40であるトリグリセリドは、
アシル鎖の長さが8、16および16;10、14および16;8、14および
18などの「混合」アシル鎖を有する。天然に存在する油脂類は特定の脂肪酸に
関して「混合」であることがしばしばであるが、同じグリセロール骨格上にはL
CFAおよびMCFAを含む傾向はない。それゆえ、ECNが24〜30である
トリグリセリドは典型的に中鎖脂肪酸を主として含むのに対して、ECNが43
を超えるトリグリセリドでは典型的に長鎖脂肪酸を主として含む。ECNが32
〜42であるトリアシルグリセロールは典型的に1または2のMCFAを1また
は2のLCFAとともに含んでグリセリドを「充填」する。ECNの範囲が30
を超えて48未満であるトリアシルグリセロールは、本質的に構造化トリグリセ
リドに特有で物理的混合物(physical mixtures)中に存在しないかまたは有意 に低濃度で存在する混合トリアシルグリセロール種を表す。
量の比に100を掛けたものを意味する。たとえば、「炭素数10のアシル残基
を40重量%含むトリグリセリド」とは、100gのトリグリセリド油が40g
の炭素数10のアシルラジカルおよび60gの他の成分(他のアシルラジカルお
よびグリセロール骨格を含む)からなることを意味する。
。食品中に存在する脂肪酸は、通常、たとえばラウリン酸やドデカン酸のように
非分枝鎖中に偶数個の炭素原子を含んでいる。飽和脂肪酸(ラウリン酸がその例
である)に加えて、脂肪酸は1、2またはしばしば6までの二重結合を有してい
てよく、それゆえ不飽和であってよい。脂肪酸中の二重結合の数および位置は、
有機化学者によって一般に理解される通常の命名法により表示される。たとえば
、アラキドン酸(「AA」または「ARA」)は20炭素の長さで、メチル末端
から6番目の炭素から始まる4つの二重結合を有する。その結果、アラキドン酸
は「20:4 n−6」と称される。同様に、ドコサヘキサエン酸(「DHA」 )は22炭素の鎖長で、メチル末端から3番目の炭素から始まる6つの二重結合
を有し、それゆえ「22:6 n−3」と称される。
エタリー・アラウアンシーズ(National Academy of Sciences-Nutritional Res
earch Council Recommended Dietary Allowances)を意味する。 本明細書に含まれる開示の目的のためには、「抗酸化剤」なる語は、以下の4
つの物質を意味する:ビタミンC、ビタミンE、セレンおよびβ−カロテン。
を意味する。ビタミンA活性を有する種々の化合物が存在するので、採取源は通
常、レチノール等価物(RE)として表される。β−カロテンを1REとした変
換は、6μgの全トランスβ−カロテンに等しい。それゆえ、15mgのβ−カ
ロテンは2500REに等しい。食品のカロテノイド含量に関するデータは不完
全であるため、食事中のビタミンA活性のどれだけのパーセントがカロテノイド
によるものかを正確に記載することはできない。利用できる食品組成データを用
い、米国農務省は成人の1日当たりのビタミンAの平均摂取量を1419REで
あると認めた。成人男性に対するNAS−NRC RDAは1日当たり1000 REに設定されている。ビタミンA毒性の徴候は、通常、食品および補助剤の両
者を含めて15,000REを超える毎日の持続的な摂取でのみ認められる。
常に大量に摂取したとしても毒性は知られていない。カロテノイドの毒性が欠如
している主たる理由は、高投与量での吸収効率が極めて低いこと、および腸、肝
臓および他の臓器でビタミンAに変換されるのが比較的限られていることである
。β−カロテンはビタミンA源ではある。しかしながら、β−カロテンは非常に
高投与量で与えたときにビタミンAのように毒性ではない。β−カロテンは、黄
色、オレンジ色および暗色の緑葉野菜に認められ、独特の抗酸化剤であると思わ
れる。
メチル基の数および位置のみが異なる一群のトコフェロールを意味する。最も活
性な形態のビタミンEであるα−トコフェロールはまた天然に最も広く分布する
。α−トコフェロールが最初に合成されたとき、合成された物質は植物からのα
−トコフェロールよりも生物学的活性がわずかに低いことがわかった。この現象
のために、天然に存在する形態はRRR−α−トコフェロールとして表された。
食事の目的のためには、ビタミンE活性はRRR−α−トコフェロール等価物(
−TEs)として表される。1α−TEは1mgのRRR−α−トコフェロール
の活性である。1mgのRRR−α−トコフェロールは1.49IUのビタミン Eと等価である。NAS−NRC RDAは成人男性に対して1日当たり10m gのTEとして確立されている。バランス食品の分析は、7〜11mgの範囲の
α−TEの1日当たりの平均摂取を示している。成人は、100〜800mg/
日の経口投与量まで毒性の徴候または生化学的証拠なしに許容できる。
成人男性のアスコルビン酸摂取量は、1日当たり平均121mgであることがわ
かった(米国保健社会福祉省、1994)。アスコルビン酸のNAS−NRC RDAは成人男性に対して60mgと設定されている。多くの人々は、明らかな
毒性を表すことなく1日当たり1000mgのアスコルビン酸を習慣的に摂取し
ている。
る。米国での食物摂取分析は、全成人の平均食事セレン摂取量が1974年〜1
982年の間で1日当たり108μgであったことを示している。セレンのNA
S−NRC RDAは、成人男性に対して1日当たり70μgとして確立されて いる。ヒトにおいて慢性の毒性を引き起こすのに必要な食事のセレン暴露のレベ
ルは確実なことはわかっていない。しかしながら、中国のセレンを含む地域で1
日当たり約5mgを食物から摂取すると指の爪の変化および毛髪の喪失という結
果となった。
るときは、該ミネラルの元素量を言及するのであって付随するアニオンを言及す
るのでないことを理解しなければならない。当業者であれば、所望量の元素のミ
ネラルを提供するために、どれだけの量の無機塩、塩または無機錯体を栄養製品
または医薬製品に添加しなければならないかを容易に計算することができるであ
ろう。
性の炭水化物をいう。FOSは、フルクトサン(フルクトース残基からなるポリ
マー)のイヌリンサブクラスの成員である消化できないオリゴ糖である。詳しく
は、イヌリンはグルコフルクトサンであり、(2→1)−β−グリコシド結合に
より連結されたフルクトース残基の鎖からなり、通常、最初のフルクトース分子
に(1→2)−αで並んだ単一のD−グリコシル残基を有する炭水化物ポリマー
である。FOSは化学的な方法により酵素的にまたは天然物質からの抽出により
製造できる。FOSは、タマネギ、ニンニク、ワケギ、アーティチョーク、コム
ギ、ライ麦、バナナ、アスパラガスおよびトマト(これらは一般にヒトの食事の
一部を構成する)を含む多くの種類の植物中に天然に存在する。FOSを工業的
に製造する酵素的方法はAdachiらの米国特許第4,681,771号に教示されて
おり、ショ糖をフルクトシルトランスフェラーゼの存在下で反応させてGF2、
GF3、GF4およびGF5を得ることを含む。酵素のフルクトシルトランスフ
ェラーゼの採取源は、Aspergillus nigerなどの真菌または野菜である。
トース分子からなる天然物質である。FOSは多くの異なる植物に存在する炭水
化物の一群に属する。FOSは消化できないオリゴ糖であり、消化されることな
く小腸を通過し、大腸に達してある種の微生物により選択的に発酵される。FO
Sは、ヒトの健康に有利な細菌種である乳酸桿菌やビフィズス菌(bifidobacter
ia)により有効に利用され得る。ビフィズス菌によるFOSの選択的発酵はこれ
ら菌の存在の増大および酢酸および乳酸の産生へと導き、その結果、消化管内の
pHは下がり、大腸菌、Clostridium perfringesおよびClostridium difficile などの有害な細菌の過剰増殖が防がれる。FOSなどの消化できないオリゴ糖は
本発明による免疫栄養剤に添加して、病原微生物の増殖に資することない胃腸管
内での環境を生成し、本発明の免疫栄養剤の免疫支持特性を促進させることがで
きる。
よび癌原特性を示していない。本発明におけるFOSまたは消化できないオリゴ
糖の治療学的有効量は、1日当たり1.0〜約10mgの範囲であってよい。さ らに好ましくは、消費するFOSの量は1日当たり約5.0〜10.0mgであり
、最も好ましいレベルは1日当たり約8.0〜10gである。本発明の免疫栄養 剤中での消化できないオリゴ糖またはFOSの配合は任意のものである。
さな分子状化合物を生成せず、それゆえ吸収されない食物中のあらゆる成分であ
ると理解される。FOSに加えて利用できる食物繊維の例としては、ダイズ多糖
、カラスムギの外皮繊維、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、グアールガム、ペクチン、トウモロコシのふすまなどが挙げられる。さらに
好ましくは、本発明の組成物中に利用する食物繊維は、米国特許第5,104,6
77号に記載された不溶性繊維、可溶性で発酵性の繊維および可溶性で非発酵性
の繊維の混合物であろう。該米国特許の開示は参照のため本明細書中に引用され
る。本発明の栄養組成物または医薬組成物は、食物繊維を任意に含有していてよ
い。 本発明の栄養組成物および医薬組成物に利用する抗酸化剤はすべて、当該技術
分野でよく知られている。これら抗酸化剤は、当業者にはよく知られた多くの入
手源から市販されている。
も33重量%のランダムにエステル化されたMCFAの構造化グリセリド成分を
含んでいる。脂肪酸残基の残りは典型的にLCFAである。構造化グリセリド成
分を調製するのに用いるMCTおよびLCT源は重要ではない。分別(fraction
ated)ココヤシ油や分別パーム種油などのMCTの典型的な採取源は当業者に知
られている。LCFAの採取源としては、ルリヂサ油、クロフサスグリ種油、ト
ウモロコシ油、ココヤシ油、カノラ(canola)油、ダイズ油、マリン油(marine
oil)、真菌油(fungal oils)、ベニバナ油、高オレインベニバナ油、ヒマワ リ油、高オレインヒマワリ油、オリーブ油、マツヨイグサ油、綿実油、米糠油、
ブドウ実(grapeseed)油、アマニ油、乳脂肪油、ニンニク油、落花生油、アー モンド油、クルミ油、小麦麦芽油、鶏卵油、ゴマ油、ラード、タローおよびマト
ンに由来する油が挙げられる。
6、n−9および/またはn−3長鎖脂肪酸などの長鎖多不飽和脂肪酸(以下、
「LCPUFA」)をも含む。LCPUFAの知られた採取源としては、魚油ま
たはマリン油、卵黄脂質、単細胞油(single cell oils)(たとえば、藻類油お
よび真菌油)が挙げられ、ある採取源は他の採取源に比べてより多量の特定LC
PUFAを達成するうえで良好であることが当該技術分野で理解されている。他
のLCPUFAの可食性で半精製または精製採取源は当業者に明らかであろう。
たとえば、LCPUFAの新たな採取源を、野菜および油保有植物の遺伝子操作
により開発することができる。そのような組換え油の使用はまた、本発明でも考
慮される。
含む。本発明において有用な構造化トリグリセリドは、それが由来する出発材料
とは化学的に区別され、出発材料とは異なる独特の利点を提供する。本発明の一
つの側面は、MCFAとLCFAとのある種の混合物を含む構造化トリグリセリ
ドがLCTに比べて速やかな加水分解および吸収を受けやすいという発見にある
。さらに、本発明の構造化トリグリセリドは、肝臓ルートではなく主としてリン
パ系を介して吸収および輸送される。
ンでグリセロール分子の3つのヒドロキシ基の一つでエステル化される。一般に
、天然に存在する長鎖飽和脂肪酸(たとえば、C16−C18)は、主としてsn−
1およびsn−3の位置に存在するのに対して、モノおよび多不飽和脂肪酸はト
リグリセリド分子のsn−2すなわち中央の位置に存在する。たとえば、トリパ
ルミチン(C16)、トリオレイン(C18)などの「単純トリグリセリド」は天然
にはごく少数が存在するのみである。
、しばしば約90重量%含有するであろう。これらトリグリセリドのうち(その
比率がどうであれ)、少なくとも40重量%は30を超え48未満のECNを有
する。さらに好ましくは、構造化グリセリド成分は少なくとも60重量%がEC
Nが30を超え48種未満のECNを含み、最も好ましくは少なくとも60重量
%がECNが約32を超え約42種未満のECNを含む。
かなる方法によっても製造できる。たとえば、油または油の選択したフラクショ
ンを化学量論的な比率で混合し、ついで触媒または酵素を用いてエステル交換反
応を進行させるエステル間(interesterification)またはエステル交換反応を 用いることができる。さらに、当業者は、油を有する植物を遺伝子操作して本発
明に記載する特定の構造化グリセリドを産生させることもできる。標準的なエス
テル交換反応の結果、他の油とともに本発明の構造化グリセリドを含む成分混合
物が得られるが、特許請求の範囲にはそのような成分混合物も含まれることを意
図するものである。 MCT油を出発材料として用いて本発明に有用な構造化脂質を調製することが
できる。分別ココヤシ油や分別パーム種油などのMCT油は、ココヤシ油やパー
ム種油を加水分解し、脂肪酸を蒸留することによって得られる。ついで、脂肪酸
をグリセロール分子に再度エステル化してMCT油を得る。
反応は、"Oils and Fats Manual, A Comprehensive Treatise", Vol.2, Chapter
11, Transformation of Fat for Use in Food Products, pg.923-925(その全 教示を参照のため本明細書中に引用する)の教示によるものである。化学的なエ
ステル間反応はまた同時ランダム化とも呼ばれ(なぜなら、該反応は非ランダム
な分布という性質を変化させるから)、油脂類の混合物をナトリウムメチラート
またはナトリウムメトキシドなどの触媒の存在下(たとえば、0.05〜0.5重
量%、さらに好ましくは0.1〜0.3重量%の範囲)、短時間(たとえば、10
0〜140℃、好ましくは110〜130℃の温度にて0.5〜4時間、好まし くは0.5〜2時間)加熱することにより行うことができる。脂肪酸はトリグリ セリド上での天然の位置を離れ、ランダムな仕方で(おそらく、3つの位置のそ
れぞれで均等に)再配置される。それゆえ、各脂肪酸の約1/3がsn−1の位
置に再エステル化され、約1/3がsn−2の位置に再エステル化され、約1/
3がsn−3の位置に再エステル化される。
ってストレスによって誘発された免疫系の抑制を防止または低減することができ
る。そのような別々の投与は本発明の一部を構成すると考えなければならない。
しかしながら、抗酸化剤と構造化グリセリド成分とを単一の組成物中で一緒に投
与すれば個体にとってはるかに都合がよい。この組成物は、腸溶調合物または濃
縮物などの栄養製品の形態で投与することができる。他の栄養製品または食物製
品としては、バー(bars)、プリン、ゲル、菓子、たとえば、キャンディー、ガ
ム、飴などが挙げられる。抗酸化剤および構造化グリセリド成分はまた、医薬組
成物として投与することもできる。適当な医薬組成物の例としては、錠剤、カプ
セル剤、懸濁化剤、乳剤、液剤などが挙げられる。
ネラルを特定の使用に所望される量で含んでいるであろう。そのような成分の量
は、調合物がストレスに一時的に曝された正常で健康な個体に使用することを意
図しているのか、あるいはある種の慢性または急性疾患状態(たとえば、代謝性
疾患)のために特別の必要のある患者に使用することを意図しているのかにより
、大きく変わるであろう。本発明の栄養調合物に利用する成分は半精製または精
製したものであることが当業者により理解されるであろう。半精製または精製と
は、天然物質の精製によってまたは合成によって調製した物質を意味する。これ
ら技術は当該技術分野でよく知られている(たとえば、Code of Federal Regula
tions for Food Ingredients and Food Processing; Recommended Dietary Allo
wances、第10版、ナショナル・アカデミー・プレス、ワシントンDC、1989を
参照)。
児などのヒトを含む哺乳動物のための液体腸溶栄養製品である。それゆえ、本発
明の別の態様において、ストレスを経験している成人に与えるのに適した栄養調
合物が提供される。本発明の調合物は、抗酸化剤および構造化グリセリド成分に
加えて、マクロ栄養素、ビタミン類およびミネラルを成人の毎日の栄養要求量を
提供すべくデザインした量にて含んでいる。
られる。可食性の脂質の例は、ココヤシ油、ダイズ油、モノグリセリドおよびジ
グリセリドである。炭水化物の例は、グルコース、可食性の乳糖および水解コー
ンスターチである。典型的なタンパク質源は、ダイズタンパク質、電気透析した
ホエーまたは電気透析したスキムミルクまたはミルクホエー、またはこれらの加
水分解物であるが、他のタンパク質源もまた利用でき用いることができる。これ
らマクロ栄養素は、一般に受け入れられている栄養化合物の形態で、エネルギー
ベース、すなわちカロリー当たりで母乳中に存在するのと等価な量で添加する。
的なガイドラインを提供することを意図するにすぎないが、本発明の液体栄養調
合物は典型的に以下のカロリー分布を提供するであろう。タンパク質系は、典型
的に全カロリーの約5%〜約25%、さらに好ましくは全カロリーの約10%〜
約20%を提供するであろう。脂質系は、構造化グリセリドも含めて、全カロリ
ーの約5%〜約50%、さらに好ましくは全カロリーの約20%〜約40%を提
供するであろう。典型的に全カロリーの約10〜40%、さらに好ましくは15
〜25%は構造化脂質により提供されるであろう。炭水化物系は、典型的に全カ
ロリーの約20%〜約90%、さらに好ましくは全カロリーの約30%〜約60
%を提供するであろう。 液体調合物および腸溶栄養調合物を調合する方法は当該技術分野でよく知られ
ており、詳細は実施例に記載する。
ができる。粉末は上記のようにして調製した腸溶調合物をスプレー乾燥すること
によって調製でき、該濃縮物を再水和することにより調合物を再構成することが
できる。成人および幼児の栄養調合物は当該技術分野でよく知られており、市販
されている(たとえば、Ross Products Division, Abbott LaboratoriesからのS
imilacR、EnsureR、JevityRおよびAlimentumR)。 液体の形状の栄養組成物のエネルギー密度は、典型的に約0.3〜2カロリー /mlの範囲である。固形または粉末の形状のときは、栄養補助剤は約1.0〜 7キロカロリー/g以上を含んでいてよい。一般に、液体製品の浸透度は700
mOsm未満、さらに好ましくは660mOsm未満でなければならない。
然に存在するグリセリド(トリグリセリドを含む)(すなわち、非構造化グリセ
リド)を含む脂質と混合して配合されるであろう。非構造化グリセリドの存在は
、本発明に対して有害な作用を及ぼさないであろう。ただし、構造化グリセリド
成分がストレスを受けた免疫系に対して有利な効果を奏するに充分な量で存在す
ることを条件とする。これら量は上記に記載した。そのような典型的な栄養製品
では、構造化グリセリド成分は該製品内に含まれる全脂質の少なくとも20w/
w%、さらに好ましくは少なくとも50w/w%、最も好ましくは約80w/w
%を構成するであろう。
ラルの毎日の最小必要量を摂取するのを助けるため、ビタミン類およびミネラル
を含んでいる。上記抗酸化剤に加えて、本発明の栄養組成物に亜鉛、銅、および
葉酸を補充するのも望ましい。これら物質はストレスを受けた免疫系にブースタ
ー(boost)をも付与し、それゆえ個体にさらなる利益をもたらすであろう。亜 鉛を利用するなら、典型的な投与量は少なくとも12.5mg、さらに好ましく は25〜200mg、最も好ましくは50〜150mgであろう。銅を利用する
なら、投与量は典型的に少なくとも0.8mg、さらに好ましくは1.6〜5.0 mg、最も好ましくは2〜4mgである。葉酸を利用するなら、投与量は典型的
に少なくとも100μg、さらに好ましくは200〜600μg、最も好ましく
は300〜500μgである。これら投与量は、1日に少なくとも1回、さらに
好ましくは1日に2回与えるべきである。亜鉛、銅または葉酸の配合は任意のも
のであり、免疫抑制に対する有利な効果を得るために必要なわけではない。同様
に、医薬組成物もまた、これら同じ物質を補充することができる。
グリセリド成分に加えて炭水化物源を含み、その際、該炭水化物の少なくとも5
重量%は消化できないオリゴ糖である。さらに一層好ましい態様において、本発
明の栄養組成物はさらにタンパク質、タウリンおよびカルニチンを含む。 栄養調合物に加えて、他の好ましい栄養組成物は固形の形態にあるものである
。そのような固形形態は、バー、クッキー、クラッカーなどを含む。そのような
組成物はある種の消費者に好まれる。固形組成物は、その重量が軽いことから持
ち運びが容易である。消費者の中には噛むことに伴う触感を好む者がおり、それ
ゆえ、これら固形形態は本発明に付随する有利な効果を享受する個体の数を拡張
している。
記載したように、本発明は、ある種の抗酸化剤と組み合わせた構造化脂質がスト
レスに付随する免疫系の抑制を低減するという知見である。本発明の組成物が実
質的な量の構造化脂質を含む必要性のために、組成物の安定性、消費者に対する
心地よさ、および免疫系の抑制を低減するうえでの有効性に関してマイナスの影
響を及ぼすある種の複雑さに直面した。
くなされた。これら初期の試みはひどい失敗であった。バーのコアを調製して何
分も経たないうちに脂質がコアから滲み出始めた。そのようなバーのコアは推測
上、被験患者により全く望ましくないと思われたので処理しなかった。さらに、
脂質の漏出のため、どれだけの量の構造化脂質を患者が実際に消費し、どれだけ
の量が失われたかを決定するのは不可能であった。漏出する脂質はまた、バーの
物理的な統合性をも破壊しそうであった。この統合性の低下は、バーの成分の安
定性に対してマイナスの影響を及ぼすであろうと思われる。成分は酸素に一層暴
露されるので、酸化的分解のリスクは一層大きくなる。そのようなバーは許容し
得ないほど短い貯蔵寿命(すなわち、所望の12ヶ月の貯蔵寿命にはるか及ばな
い)を有する。
とのないバーを開発した。これら新規なバーは、少なくとも24ヶ月の試験期間
の後に漏出を示さなかった。この漏出の問題の解決手段は、バー(または他の固
形組成物)のマトリックス中にある種のタンパク質を導入することであった。漏
出の問題はまた、固形マトリックス中にある種の炭水化物を導入することによっ
ても改善することができる。
製できることがわかった。この問題に対する解決手段は、組成物中にダイズタン
パク質を配合することである。この有利な効果を奏するダイズタンパク質の量は
、大きく変わり得る。しかしながら、約4〜約20w/w%(固形栄養製品の全
重量に基づいて)、さらに好ましくは約7〜約9w/w%のダイズタンパク質の
配合は漏出の問題を最小にするであろう。Protein Technologies, Inc.からのダ
イズタンパク質を現在は利用できる。所望なら、他のタンパク質源をバーに配合
することができる。
て得られる。その利用する量は大きく変わり得るが、典型的に約0.4〜約2w /w%、さらに好ましくは約0.8〜約0.9w/w%(組成物の全重量に基づい
て)であろう。さらなる利点は、ハチミツを16〜約26w/w%、さらに好ま
しくは約20〜約22w/w%の範囲で配合することにより得られる。当業者に
は容易に明らかであろうが、ハチミツおよびレシチンを組成物に配合すると、漏
出の問題を改善するには一層少ない量のダイズタンパク質が必要となるであろう
。上記で特定した量はすべて、バーの全重量に基づくものである。当業者であれ
ば本明細書の教示に基づいてこれら量を容易に決定できるであろう。 ダイズタンパク質は当該技術分野でよく知られており、ウィルミントン、デラ
ウエアのDuPont Chemical Companyなどの多くの入手源から入手できる。199 8年6月30日に出願した同時継続中の米国特許出願第09/107,886号 はダイズタンパク質に関する詳細な記載を含んでおり、この特許出願の内容を参
照のため本明細書中に引用する。
栄養製品において匹敵する濃度にて利用できる。必要とされる抗酸化剤以外にも
、ビタミン類およびミネラルも、液体調合物について記載したものに匹敵する量
でこれら組成物中に任意に配合してよい。これら固形組成物の相対的なカロリー
分布は大きく変わり得る。タンパク質成分は、典型的に全カロリーの約10%〜
約50%、さらに好ましくは約12%〜約25%を提供するであろう。炭水化物
成分は、典型的に全カロリーの約30%〜約90%、さらに好ましくは約50%
〜約60%を提供するであろう。脂質成分は、典型的に約5〜約50%、さらに
好ましくは約25%〜約35%を提供するであろう。
extrusion technology)を用いて製造できる。そのような組成物を調製するた め、典型的にすべての粉末成分を一緒に乾燥ブレンドする。そのような構成分は
、典型的にタンパク質、ビタミンの前混合物、ある種の炭水化物などを含む。つ
いで、脂質可溶性成分を一緒にブレンドし、上記粉末の前混合物と混合する。そ
のような脂質可溶性物質は、構造化脂質および混合物中に配合した他の脂質を含
むであろう。最後に、液体成分をついで組成物中に混合してプラスチック様の組
成物または生地を生成する。 上記プロセスは塑性の塊を与えることを意図するものであり、ついでこの塊を
さらに物理的または化学的な変化を起こすことなく冷却成型または押し出しとし
て知られる手順により成型することができる。このプロセスにおいて、塑性の塊
は比較的低圧にてダイを通されて所望の形状を付与され、ついで押し出し物を適
当な位置で切断して所望の重量の製品を得る。
則的な間隔で作動するギロチン型のカッターの下で所定のスピードで動くベルト
上で運ぶ。カッターは、この場合、一般にリボンは切断するがその下を横たわる
ベルトは切断しないように調整した鋭利な刃からなるが、ワイヤからなっていて
もよい。いずれの場合も原理は同じである:切断プロセスは所定間隔で起こり、
移動するリボンを等しい重量および大きさの切片に切断することを可能にする。
一般に、このことは、切断のタイミングを合わせ、ベルトのスピードを適当なレ
ベルに維持することによって達成されるが、コンピューターで制御した態様もま
た存在し、一層の利便さを付与されるであろう。
フまたはワイヤでダイレベルで切片に切断し、切片は移動するベルト上に落ち、
運び去られる。上記塊はまたシートとしても押し出され、ついで、これをたとえ
ばクッキー型のカッターなどのスタンプ型のカッターで適当な形状に切断する。
最後に、上記塊はまた、偏心的なカムを備えた回転ダイ上のチャンバ中に通し、
かくして形成した材料は円筒状ダイの回転のある時点でチャンバから押し出され
る。
の場所に移され、そこでさらに加工されるかまたはパッケージされる。一般に、
上記型の栄養バーは、チョコレート、複合チョコレートコーティングまたは他の
型のコーティング物質でコーティングされる。そのような場合はすべて、コーテ
ィング材料は、感覚刺激反応に寄与する(organoleptic attributes)他の材料 とともに室温では固体だがたとえば88°Fを超える温度では液体である脂質か
らなる。かくしてバーへのコーティングは、バーを液体コーティングの流下カー
テン中を通し、それと同時にプレートまたはローラー上を通してバーの下表面へ
のコーティングすることによって溶融の間に行われ、過剰のコーティングは空気
ジェットにより吹き飛ばされる。最後に、コーティングしたバーをクーリングト
ンネルに通し、そこで冷気流が熱を除いてコーティングを固化させる。
よび構造化グリセリド成分を投与するために利用する。適当な医薬組成物は、生
理学的に許容しうる滅菌した水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳
濁液、および摂取のための滅菌溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を
含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として
は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、グリセロールなど)、その適当な混合物、植物油(オリーブ油など)およ
びオレイン酸エチルなどの注射しうる有機エステルが挙げられる。適当な流動性
は、たとえば、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、および界面
活性剤を用いることにより維持できる。等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム
などを配合することも望ましい。そのような不活性な希釈剤以外に、組成物はま
た、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバン
トを配合することができる。 懸濁液は、活性な化合物に加えて、懸濁化剤、たとえば、エトキシル化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステ
ル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天お
よびトラガカントゴム、またはこれら物質の混合物を含んでいてよい。
調製できる。たとえば、抗酸化剤および構造化グリセリド成分を、結合剤、たと
えば、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン、崩壊剤、たとえば、ジャ
ガイモデンプンまたはアルギン酸、および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸また
はステアリン酸マグネシウムとともに、通常の錠剤基剤、たとえば、乳糖、ショ
糖およびコーンスターチを用いて打錠することができる。カプセル剤は、これら
賦形剤を抗酸化剤および構造化グリセリド成分とともにゼラチンカプセル中に封
入することにより調製できる。医薬調合物中に配合する抗酸化剤および構造化グ
リセリド成分の量は、上記発明の要約のところで記載したガイドライン内に適合
するものでなければならない。本明細書において、医薬組成物なる語と食事補助
剤なる語とは相互に同義であると考えなければならない。
することに関する。本明細書においてストレスとは、個体のホメオスタシスを妨
害する身体的、感情的、精神的、外的または内的な有害刺激をいう。ストレスの
例としては、仕事や運動などの身体活動、死別や職の不安定性についての懸念な
どの感情的なもの、慢性の精神的または身体的な疾患、健康傷害などが挙げられ
る。個体に不安を引き起こし、合い応じて免疫系の抑制へと導きうるあらゆる外
的または内的な刺激は、本発明の目的のためにストレスであると考えなければな
らない。
応答性の明らかな低減が認められる。さらに、ストレスの間には感染の頻度もま
た増大する。本発明の栄養組成物および医薬組成物は、ストレスを受けた個体の
免疫系に対して有利な効果を有するであろう。これら組成物は、感染の頻度を低
下させるとともにリンパ球の応答性の低下を防ぎまたは最小にするであろう。
、ストレスにより誘発された免疫系の抑制または制御異常のレベルは低下する。
当業者であれば、免疫栄養剤の有効量は個体の年齢および体重などのファクター
に依存することを認識するであろう。典型的な70kgの成人男性では、治療学
的に有効な1日当たりの投与量は、少なくとも200IUのビタミンE、50μ
gのセレン、250mgのビタミンC、7.5mgのβ−カロテンおよび1.0g
の構造化グリセリドである。
おいて感染の頻度を低減させることに関する。感染とは、生体組織中でのウイル
スや細菌などの微生物による侵入および増殖であり、臨床的に不顕性であるか、
または競合する代謝、毒素、細胞内増殖または抗原抗体応答のために局所的な細
胞障害という結果となるものをいう。下記実施例2において、本発明の組成物は
ヒトにおいて上気道疾患(ウイルス性および細菌性の両疾患)の頻度を低減する
のに極めて有効であることを示してある。
るか、またはその頻度を低減するかのいずれかをいう。たとえば、免疫抑制を処
置するとは、この抑制の発生を防止するか、またはそのような抑制の量を低減す
ることをいう。「患者」および「個体」なる語は相互に同義で用いられ、動物を
意味する。本明細書において「動物」とは、温血哺乳動物をいい、イヌ、ヒト、
サル、およびヒトニザル(apes)を含むがこれらに限られるものではない。本明
細書において「約」とは、使用した文脈に依存して叙述した範囲または数値から
妥当な量で変わる量をいう。本明細書で特定した数値または範囲は、「約」の語
で修飾すべきと考えなければならない。
リセリドを供すべくデザインされた、栄養組成物または医薬組成物の量をいう。
当業者には容易に明らかであるように、液体の栄養粉末の1回の投与量または給
仕量は、上記発明の要約のところで検討した量の抗酸化剤および構造化グリセリ
ドを供給しなければならない。投与量または給仕量は、典型的な成人が一度の食
事で消費しうる容量でなければならない。この量は、患者の年齢、体重、性別ま
たは医学的な状態に依存して大きく変わりうる。しかしながら、一般的なガイド
ラインとして、液体栄養製品の1回の給仕量または投与量は、100〜600m
l、さらに好ましくは125〜500ml、最も好ましくは125〜300ml
の容量であると考えなければならない。固形組成物については、1回のセッティ
ングで消費することのできる量は、典型的に一つのバー、クッキー、クラッカー
などである。そのような組成物の重量は、27〜約165g、さらに好ましくは
約60〜約100gであってよい。
を本明細書の一部を構成する添付の図面を参照しながら以下に記載する。図面に示した試験の方法 本明細書の一部を構成する図面において、図1および図3は、対照製品または
抗酸化剤製品を消費した兵士のリンパ球増殖を示す。血液を基準線および試験の
終了時点で採取した(ヘパリンナトリウムバクテーナー(vacutainerR)(Becton
Dickinson Co.、ラザフォード、ニュージャージー)中へ)。血液試料は、被験 者が水以外は8時間絶食した後の日の同じ時間(0500)に得た。Coulter JT
Blood Analyzerを用いて全血球数のカウントを行って白血球数を決定した。全 血培養液を3つずつ(5%CO2、95%湿潤空気、37℃)窒素とともに血液 リンパ球の最適最大マイトジェン増殖応答にて72時間インキュベートした(Kr
amerら、1990;Bocchieriら、1989により記載されるように)。
フィトヘムアグルチニン(8mg/mL、PHA−Sigma Chemical Co.、セント
ルイス、ミズーリ)を、図3には細胞培養−完全PMI1640でのコンカナバ
リンA(10mg/mL ConA−Pharmacia、シルバースプリング、メリーランド
)を示す。培養液を1mCiのH3−チミジンでパルスし、さらに18時間培養 した。細胞を回収し、標識チミジンの取り込みをベータ液体シンチレーションカ
ウンター(Beckman LS 3801)で検出した。ついで、培養当たりのdpmを全血 のリンパ球数で除して細胞当たりのdpmを得た。各個体の基準線での測定値を
該試験の終了時点での測定値と比較した。
Whole blood culture for measuring mitogen induced T cell proliferation
provides superior correlations with disease state and T cell phenotype i
n asymptomatic HIV-infected subjects. J Immunol Methods,1995;181:233-43 Kramer TR, Praputpittaya K, Yuttabootr Y, Singkamani R,およびTrakultivak
rn M. Relationship between plasma zinc and cellular immunity to candida
albicans in young females of Northern Thailand. Ann NY Acad Sci, 587:300
,1990
置は構造化脂質を含有していた)および微量栄養素(抗酸化剤系を含む)の濃度
が異なる対照製品および試験製品を消費した兵士の上気道感染を示す。決定を軍
医が診断した。 図4は、各血液サンプリングで測定した体重の変化を示す。兵士をブーツなし
で検量デジタル電子バッテリースケール(精度0.1kg)を用いて測定した。
数の変化を示す。血液を下記のようにヘパリンナトリウムvacutainerR(Becton
Dickinson Co.、ラザフォード、ニュージャージー)中に4つの時点で採取した 。静脈血試料をすべての被験者から同じ日の同じ時点(午前11時〜午後1時の
間)で得た。さらに、血液試料を各時点で正確に同じように処理した。全血球数
のカウントおよび微分(differential)をAbbott Laboratories Cell DynR(ノ ースシカゴ、イリノイ)を用いて行った。
オロメトリー法により分析したTリンパ球の部分集合の変化(基準線から滞在(
visit)2、基準線から滞在3、および基準線から滞在4)を示す。簡単に説明 すると、全血試料を採取し、赤血球溶解素(lysine)溶液で処理した。残留する
細胞を洗浄して細胞破砕物を除去し、蛍光色素で標識したモノクローナル抗体(
すなわち、抗CD3抗体および抗CD4抗体)とともにインキュベートした。蛍
光色素標識抗体が特定の細胞集団に結合したら、洗浄し、固定した。ついで、標
識細胞および非標識細胞をフローサイトメーター中に注入し、個々にレーザーで
照明した。リンパ球およびリンパ球の特定の亜集団のパーセント並びに全白血球
カウントを用いることにより細胞数を計算した。この技術は、単一の細胞または
細胞集団の複数の特性の正確かつ迅速な評価を可能とした。分析はFACScanおよ びAttractorsソフトウエア(Becton Dickinson、サンホセ、カリフォルニア)で
最小10,000細胞にて行った。
4時間刺激した。細胞を浸透性にし(permeabolized)、ついでTh1またはT h2リンパ球により産生されたサイトカインに対して向けられた抗体に暴露した
。これら特異的なCD4+リンパ球の数の変化を上記フローサイトメトリーによ
り決定した。2試料t検定を用いて各群を比較した。モデルを適合することから
得られた誤差を、該誤差が正規分布しているか否かを評価するためにシャピロ−
ウィルク検定で調べた。1またはそれ以上の時点で誤差が正規分布でない(P<
0.05)との証拠が存在するパラメーターについては、ノンパラメトリック法 により分析した。これはデータを順位付け、ついで順位を2試料t検定、本質的
にはウィルコクスンの順位和検定で分析することからなっていた。平均の変化は
、対照と処置との間でのSEM、*P<0.05および‡P<0.10差異で表し てある。
トにおいて評価した。表1は、対照および試験調合物のバッチに使用した材料の
一覧表を示す。表1 材料の一覧表 抗酸化剤系−調合物
加えた。このことは、被験者をブラインドするのに必要であった。
ドの品質のものであった。調合物の調製は脂質スラリーとタンパク質スラリーと
を混合することにより行った。脂質ブレンドスラリーは、トウモロコシ油を攪拌
しながら54〜68℃の範囲の温度に加熱することにより調製した。ついで、乳
化剤(ダイズレシチン)を攪拌しながら加えて溶解させた。製品の製造は、Cent
ral Soya, Incorporated(フォートウェイン、インディアナ、米国)により「Ce
ntrol CA」の商品名で流通しているダイズレシチンを用いて行った。ついで、攪
拌しながら30%β−カロテンおよびビタミンE(酢酸D−α−トコフェロール
)をスラリーに加えた。完了したスラリーを他のスラリーと混合するまで12時
間以内の期間、54〜68℃の範囲の温度にて穏やかに攪拌した。
ンナトリウム(sodium caseinate)を加えることにより水中タンパク質(protei
n-in-water)(PIW)スラリーを調製した。製品の製造は、MD Foods Ingredi
ent Incorporated(2480、モリスアベニュー、ユニオン、ニュージャージー
、米国)により流通しているカゼインナトリウムタンパク質を用いて行った。 完了したPIWスラリーを最終的な混合まで4時間以内の期間、60〜71℃
の範囲の温度にて穏やかに攪拌した。 油のブレンドスラリーをPIWスラリーに加え、糖(ショ糖)を攪拌しながら
加えた。ついで、クエン酸カリウムを攪拌しながらゆっくりと加え、得られたブ
レンドをプロセスブレンドのpHとする前に5分以内保持した。前プロセスブレ
ンドスラリーを約60〜71℃の範囲の温度にて保持した。
ように、脱気、Ultra-High-Temperature (UHT)加熱処理および均質化に供した。 A.ブレンドスラリーを65〜71℃の範囲の温度に加熱; B.ブレンドを25.4〜38.1cmHgまで脱気; C.ブレンドスラリーを63〜77気圧にて乳化;ついで D.混合物をプレート/コイルヒーターに通し、混合物を約10秒の保持時間に
て120〜122℃に加熱。
、最終的に(terminally)滅菌した。表2は、対照および試験製品の1リットル
当たりの目標値および各成分の許容範囲を示す。表2 抗酸化剤系の明細 (1リットル当たりの値)
(SFAS)(フォートブラッグ、ノースカロライナ)に参画する兵士を募集し
て、試験製品がストレスにより誘発された免疫系の崩壊を低減または緩和する能
力を評価した。SFASは身体的および精神的に過酷な要求をされるコースであ
り、期間は21日間である。兵士は典型的に標準軍用サックに最低45lbs(1 0.5kg)の野外具を運びながら150マイル(240km)を踏破する。S FASコースの間の重要なストレッサーは、心理的ストレス、カロリー不足、定
期的な睡眠の制限および身体的な労力の神経を張り詰めた期間を含む。SFAS
からの5%の人員減はこのトレーニングコースにとって普通である。150人の
志願兵にこの試験の目的およびそれに伴うリスクと利益について事情を説明した
。36人の志願兵の亜集団を参照群として募集した。この参照グループは、本試
験に使用した種々の免疫アッセイを確認するために用いた。参照グループは試験
グループへ無作為化することもなかったし、試験飲料または対照飲料を与えられ
ることもなかった。
グの開始前に行った。被験者を喫煙の有無に基づいて分け、ついで2つの処置グ
ループの一方へランダムに振り分けた。一方のグループには試験飲料を与え、も
う一方のグループには抗酸化剤を含まないプラシーボ(対照)を与えた。対照お
よび試験飲料は液体の形態で消費され、1日当たり約200カロリー(1ml当
たり0.4キロカロリー)を供した。これら飲料は8オンス(241ml)の缶 で供され、被験者は1日に2つの缶を飲むことを要求された。
肪測定を含んでいた。これらの測定および採血はまた20日目にも行った。血液
試料採取の前日、採血前の夜午後9時以降は、兵士は単なる水以外は食物も飲料
も摂らないことを要求された。 食物摂取は毎日測定し記録した。被験者は、MRE(Meals-Ready-to-Eat)とA-r
ations(温かい食事)との混合物プラス2缶の対照もしくは試験飲料を食事とし
て与えられた。データは、被験者が食物および飲料の摂取を毎日記録した24時
間食事記録を用いて採取した。被験者がA-rationsを消費している間、食物の摂 取を視覚評価技術を用いてモニターした。栄養の摂取は、食物品目の摂取成績(
food item intake forms)および視覚評価食物記録から計算した。データの換算
および栄養の計算は、栄養系のコンピューター化した分析を用いて完了した。
er管で行った。試験のために採取した血液の全量は約68mlであった。管1(
13mlSST、赤いふた)は、エネルギー物質、ビタミンCおよび一般的な健
康状態の生化学的マーカーを含む基本的な栄養マーカーの測定のためのものであ
った。管2(7mlヘパリン、紺青色のふた)は、セレン分析および白血球分析
のためのものであった。1mlを全血セレンの分析のために取り、5mlの全血
を取ってデキストリンの2%溶液と混合し、30分間沈殿させた。白血球に富む
上澄み液を除去し、洗浄した。残りの血液は、リンパ球の幼若化反応のための全
血培養の調製に用いた。
数をカウントするのに用いた。この分析機は、ヘモグロビン、ヘマトクリット、
平均赤血球容積、白血球数、赤血球数、血小板数、リンパ球パーセント、単球パ
ーセントおよび顆粒球パーセントを決定するのに用いた。血球数を決定した後、
管を遠心し、血漿を除いた。血漿はビタミンAおよびビタミンEの含量を決定す
るのに用いた。管4(7ml、ヘパリン、紺青色のふた)は、フローサイトメト
リーによるリンパ球亜集団および多形核化細胞の食作用を定量するのに用いた。
被験者がインビボで免疫応答を起こす能力は、DTH試験(Multitest-CMI, Con
naught Laboratories, Inc.、スウィフトウォーター、ペンシルベニア)を行う ことにより評価した。この試験は20日目の終わりに与えた。試験キットは、グ
リセリンの負の対照および以下の微生物からの培養濾液の7つの抗原を含んでい
た:Clostridium tetani(破傷風毒素)、Corynebacterium diphtheria(ジフテ
リア毒素)、Streptococcus Group C(連鎖球菌)、Mycobacterium tuberculosi
s(ツベルクリン)、Candida albicans(カンジダ抗原)、Trichonphyton mento
grophytes(白癬菌(trichonphyton)抗原)およびProteus mirabilis(プロテ ウス(proteus))。
前腕の長軸に対して平行および垂直方向)を測定することにより各抗原に対する
応答を決定した。部位が負の対照に比べて直径が2mmまたはそれ以上の硬結を
示したときに、その部位は陽性であると記録した。
れは培地に入れて放射性チミジンでパルスしたリンパ球の放射能に基づいて決定
した。データの統計分析には信頼係数が0.95のワンテール試験(one tailed
test)を用いた。基準線での各群の比較能(comparability)を評価し、一方向 (one way)ANOVAモデルを適用し残りをシャピロ−ウィルク検定で調べる ことにより全ての連続レベルデータを調べて摂取の正規性を試験した。結果は、
分析のp値が0.05未満であったときに統計的に有意であると考えられた。
免疫系の崩壊からのリンパ球増殖から明らかなように、対照製品(抗酸化剤系を
含まず、タンパク質、脂質および炭水化物)は免疫系を保護するうえで比較的有
効でなかったことが極めて明らかである。対照的に、本発明による抗酸化剤系は
崩壊を15%(−21%対−6%)低減した。(−21%の値は免疫機能のより
大きな低減を表している)この対照と試験免疫栄養剤との差異はp<0.05で 有意であった。
被験者は平均硬結が4.4mmであり、SEMは0.8mmであった。処置グルー
プは平均硬結が4.4mmであり、SEMは0.5mmであった。参照グループは
老齢の匹敵する軍隊の同僚(aged matched military cohort)であったが、本試
験に用いた免疫アッセイを確認するために用いた。参照グループは被験者当たり
全硬結平均が13.1mmであり、SEMは1.0mmであった。参照グループは
試験グループへ無作為化することもなかったし、試験飲料または対照飲料を与え
られることもなかった。
された免疫抑制を弱めたと結論付けることができる。抗酸化剤の補充が遅延型皮
膚過敏症によって決定されるような細胞媒体免疫機能にはほとんど影響を及ぼさ
なかったことを認めるのは興味深いことである。以下の実施例2は、開示した構
造化グリセリド成分の摂取と組み合わせた抗酸化剤の補充が、リンパ球増殖およ
び遅延型皮膚過敏症の両者によって測定されるようにストレスにより誘発された
免疫抑制を弱めることを示す。
士の栄養状態および免疫の変化を調べた。対照および試験製品を調合して、タン
パク質、脂質、炭水化物、ビタミン類およびミネラルを含むインスタント製品を
製造した。試験製品は、(1)脂質成分の一部として構造化グリセリド;(2)
本発明による抗酸化剤系;および(3)消化できない炭水化物(すなわち、FO
S)を利用した。 本発明の液体栄養製品は、3つのスラリーを調製し、これらをブレンドし、加
熱処理し、標準化し、パッケージングし、ついで滅菌することにより製造した。
表5に示す材料の一覧表を用いて液体栄養製品4545kgを製造する手順を以
下に詳細に記載する。
しながら約66〜71℃の範囲の温度に加熱した。ついで、以下に示すミネラル
を高攪拌下で記載した順序にて添加した:痕跡量/超痕跡量のミネラル前混合物
、クエン酸カリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、
ヨウ化カリウム、硫酸亜鉛、硫酸銅、セレン酸ナトリウムおよび3塩基性リン酸
カルシウム。マルトデキストリンを高攪拌下でスラリーに添加し、温度を約63
℃に保持しながら溶解させた。製品の製造は、Cerestar U.S.A. Incorporated (以前はAmerican Maize)(ハモンド、インディアナ、米国)より「Lodex-15」
の商品名で流通しているマルトデキストリンを用いて行った。ついで、残りの糖
(ショ糖)および消化できないオリゴ糖を高攪拌下で添加した。製品の製造は、
Golden Technologies Company(ゴールデン、コロラド、米国)から「Nutriflor
a-P fructooligosaccharide Powder (96%)」の商品名で流通しているオリゴ糖粉
末を用いて行った。完了したスラリーを他のスラリーと混合するまで12時間以
内の期間、60〜66℃の範囲の温度にて高攪拌下に保持した。
合し、攪拌しながら32〜43℃の範囲の温度に加熱することにより、油中タン
パク質(protein-in-fat)(PIF)スラリーを調製した。ついで、乳化剤(ダ
イズレシチン)を攪拌下に添加し、溶解させた。製品の製造は、Central Soya,
Incorporated(フォートウェイン、インディアナ、米国)により「Centrol CA」
の商品名で流通しているダイズレシチンを用いて行った。ついで、攪拌しながら
ビタミンDEK前混合物、ビタミンA、ビタミンE(酢酸D−a−トコフェロー
ル)、30%β−カロテン、カラギーナンおよびカゼインナトリウムをスラリー
に加えた。完了したPIFスラリーを他のスラリーと混合するまで12時間以内
の期間、32〜43℃の範囲の温度にて穏やかに攪拌した。
ンパク質(PIW)スラリーを調製した。ついで、カゼインナトリウムおよびダ
イズタンパク質単離物を攪拌下でカゼインカルシウムスラリーに加えた。製品の
製造は、New Zealand Milk Products, Incorporated(3637ウェストウィン ドブールバール、サンタロサ、カリフォルニア、米国)によりそれぞれ「Alanat
e 380」および「Alanate 180」の商品名で流通しているカゼインカルシウムタン
パク質およびカゼインナトリウムタンパク質、およびProtein Technologies Int
ernational(チェッカーボードスクエア、13T、セントルイス、ミズーリ、米
国)により「Supro 1610」の商品名で流通しているダイズタンパク質単離物を用
いて行った。 完了したPIWスラリーを最終的な混合まで4時間以内の期間、60〜66℃
の範囲の温度にて穏やかに攪拌した。
ンドスラリーを約54〜63℃の範囲の温度で保持した。少なくとも1分待った
後、炭水化物/ミネラルスラリーを先行工程からのブレンドスラリーに攪拌しな
がら加え、得られたブレンドスラリーを約54〜63℃の範囲の温度で保持した
。炭水化物/ミネラルスラリーを入れていた容器を薬理学的に許容しうる4.5 4kgの水ですすぎ、すすいだ水をブレンドスラリーに加えた。
および技術を用いて脱気、Ultra-High-Temperature(UHT)加熱処理および均質 化に供した。 製品を均質化および冷却した後、前以て定めた品質制御のための分析試験を行
った。分析結果に基づき、適量の希釈水をバッチに攪拌しながら加えた。ビタミ
ン溶液および香料溶液を別々に調製し、上記で処理したブレンドスラリーに加え
た。
しながら加熱し、ついで以下の成分を列記した順序で攪拌しながら加えることに
より行った:アスコルビン酸、45%水酸化カリウム、タウリン、水溶性ビタミ
ンの前混合物、塩化コリンおよびL−カルニチン。ついで、ビタミンスラリーを
ブレンドスラリーに攪拌下に加えた。 香料溶液の調製は、2.772gの人造バターおよび1.386gの人造ペカン
香料を約32kgの水に攪拌しながら加えることにより行った。製品の製造は、
Firmenich, Incorporated(ボックス5880、プリンストン、ニュージャージ ー、米国)により「Artificial Butter Flavor 596.333/T」および「Artificial
Pecan Flavor 596.332/T」の商品名で流通している人造バターおよびペカン香 料を用いて行った。ついで、香料溶液をブレンドスラリーに攪拌下に加えた。
製品を適当な容器に入れ、最終的な滅菌に供した。 対照製品も同様のプロセスで製造したが、表3に示した材料の一覧表を用いた
。表3 対照のための材料の一覧表 (4545Kgバッチ)
る。本実施例において、構造化グリセリドは、ナトリウムメトキシドとともにラ
ンダム化し、ついで180℃にて8%蒸気で脱臭した50/50重量%カノラ油
/MCT油であった。カノラ油/MCT構造化グリセリドの50/50ブレンド
は、Stepan Company(メイウッド、ニュージャージー)より提供された。試験製
品に用いた構造化グリセリドの脂肪酸プロフィルを表7に示す。
計である。たとえば、16の炭素原子の3つのアシル残基を含有するトリパルミ
チン(トリパルミチン酸グリセロール)は48のECNを有する。食物の脂質の
特性の多くは、その成分の脂肪酸によって直接説明することができる。理論に拘
泥されるものではないが、構造化脂質を利用した本発明の免疫栄養剤は、一部は
、この独特のトリグリセリドおよびビタミンEなどの油溶性抗酸化剤の利用可能
性が高まったために、ストレスにより誘発された免疫抑制を低減することができ
るものと思われる。
ある。トリグリセリドの分子種はECNにより表示することができる。構成油の
エステル間交換反応または同時ランダム化は、構造化グリセリドに特有で構成油
には存在しない新たなトリグリセリド種を生成する。表8は、MCT油とカノラ
油との50/50ブレンドを同時ランダム化することにより調製した構造化グリ
セリドの2つのバッチのトリグリセリドプロフィルを示す。表8はまた、MCT
油とカノラ油との物理的混合物のECNプロフィルをも示す。
グリセリドプロフィル
鎖中の炭素原子の合計である。 b−炭素数が同じで不飽和度の異なるトリグリセリド種のペアは同時に溶出され
、1つのピークに統合された。
ものである。構造化グリセリドの2つのバッチのECNプロフィルがほとんど同
一であることは興味深い。ECN数が32〜45のトリグリセリドは、構造化ト
リグリセリドに特有で物理的混合物には存在しない種を表している。
装置を用いて種々の成分を混合した。液体栄養製品を製造する当業者であれば、
これら製品を調製するのに用いることのできる多くの変数およびプロセスを容易
に認識するであろう。かくして、対照および免疫栄養剤を調製し、8オンス(2
41ml)の金属缶にパッケージングし、最終的に滅菌した。 本発明による免疫栄養剤は、製品1リットルあたり1060mgのビタミンC
、製品1リットル当たり847IUのビタミンE、製品1リットル当たり32. 4mgのβ−カロテンおよび製品1リットル当たり211μgのセレンを提供し
た。主たるミネラルおよび他のすべての痕跡および超痕跡ミネラルは、Ross Pro
ducts Division of Abbott Laboratories(コロンバス、オハイオ)によって製 造され市販されているEnsure Plusなどの医薬栄養製品で典型的に認められるレ ベルであった。
帯口糧(MREおよびA-rations)とともに本発明による試験免疫栄養剤を2缶すな
わち約16オンス(453g)か(n=100)またはプラセボ(対照)飲料を
2缶(n=100)消費するようにランダムに振り分けた。各飲料は約360キ
ロカロリー/缶を供給した。
いたが、脂質組成および微量栄養素(抗酸化剤系)の濃度が異なっていた。実施
例1に記載したのと同様の仕方で、細胞集団の変化およびリンパ球の活性化並び
に顆粒球の食作用を測定するフローサイトメトリーにより、免疫機能を本試験で
決定した。細胞表面の抗原を検出する高感度で高特異性の抗体を蛍光化合物で標
識し、ついで単離細胞と混合した。これら抗体は細胞表面上の特異的な抗原に結
合し、それゆえ特定の細胞(すなわち、T細胞またはB細胞)を同定し、または
限られた程度にではあるが機能する(すなわち、活性化および食作用)。上気道
感染の決定を、鼻、副鼻腔、喉、喉頭、気管または気管支を含むいずれかまたは
すべての気道の困難の観察に基づき、軍医が診断した。追加の臨床測定には遅延
型過敏症が含まれていた(兵士の亜集団に投与した)。臨床観察にはまた、熱的
または非熱的な決定(febrile or non-febrile determinations)も含まれてい た。図2は、1グループ当たりの上気道感染の割合に関する結果を示す(すなわ
ち、対照対処置)。
プに比べて上気道感染の頻度が大きく低減したことを明らかにしている。この知
見は統計的に有意であり、驚くべき結果である。 本試験におけるSFASの間の被験者の人員減の割合は典型的なものであった
。各グループの100人の被験者のうち、対照の57人がプログラムを終了し、
試験グループの49人がプログラムを完了し、合計で106人の被験者であった
。両グループとも、1兵士当たり約6lbsの穏当な体重減を経験した。穏当な差 異はまた、T細胞、B細胞およびNK細胞のレベルにおいても2つのグループの
間でトレーニングの終了時に認められた。毎日の食物摂取の記録から、試験グル
ープはすべてのRDA確立栄養を100%消費したのに対し、対照グループはビ
タミンA、ビタミンEおよび葉酸についてRDAの100%未満を消費した。
(DTH)に対してアネルギーを呈した被験者が少なかった。DTH試験(Mult
i-Test-CMI, Connaught Laboratories, Inc.、スウィフトウォーター、ペンシル
ベニア)は、グリセリンの負の対照と実施例1に示した7つの抗原を含んでいた
。抗原の投与は、尖叉試験と同じ装置を用いて皮膚に対する安定した(firm)圧
力により行った。生じた硬結をmmにて測定し、非応答性(アネルギー)は7つ
のすべての被験抗原について2.0mmに等しいかまたはそれ以下である全応答 として定義した。表9は、得られたデータを示す。
イを確認するために用いた。参照グループは試験グループへ無作為化することも
なかったし、試験飲料または対照飲料を与えられることもなかった。
の補充はストレスにより誘発された免疫系の抑制を最小にしたことが明らかであ
る。遅延型過敏症によって決定されるように、試験製品を与えられてアネルギー
を示した被験者はほとんどおらず、処置グループでの応答(硬結の全合計)は大
きかった。 試験調合物が免疫系の抑制を最小にする効果は、循環しているTリンパ球、B
リンパ球およびナチュラルキラー細胞の数に主たる相違は認められなかったこと
から、リンパ球および免疫細胞の機能に対する影響の結果であったと思われる。
が、これはアネルギーおよび減少したDTH応答が感染リスクと相関関係を有す
るために非常に興味深い知見である。本試験の結果はまた、対照グループに比べ
て本発明の免疫栄養剤を消費した兵士で上気道感染を経験した者は一層少なかっ
たことをも示した。一般に、本発明による免疫栄養剤を消費した兵士は、対照(
同様の量のマクロ栄養およびエネルギーを含有する)を消費した兵士に比べて感
染および免疫抑制の徴候が少なかった。
合し、成型/押し出しし、コーティングし、冷却し、ついでパッケージングする
ことにより行った。材料の一覧表(添付10)を用い、約234キログラムのバ
ー栄養製品を製造するための4工程プロセスを以下に詳細に記載する。
ernational(セントルイス、ミズーリ63188)により供給される1型:商品
名Supro 661、および同供給者からの2型:商品名Supro 1610)、カゼインカル シウム、ビタミン/ミネラル前混合物、フルクトオリゴ糖、カラスムギのふすま
、マルトデキストリン、コーンシロップ固形分、パリパリのコメ(crisp rice)
およびダイズ多糖を室温(24°±10℃)にて加え、約200ストローク攪拌
することにより乾燥ブレンドを調製する。
室温(24°±10℃)で2分間ブレンドすることにより油前ブレンドを調製す
る。この油ブレンドを乾燥ブレンド(工程1に記載)に加え、約200ストロー
ク攪拌する。
リン、ハチミツおよび人工グラハム香料を加え、5分間攪拌することにより液体
の前ブレンドを調製する。この液体の前ブレンドを乾燥ブレンド(工程1に記載
)に加え、約100(均一な生地が得られるまで)攪拌する。
グラム±2グラムの重さにカッティングする。このコアを溶融した(46〜48
℃)チョコレート菓子コーティングでコーティングし、コア+コーティングが6
5.0グラムの最小重量で77.0グラムの最大重量を超えないようにする(目標
68.0グラム)。ついで、バーを0°〜15℃の温度に冷却する。バーはベー キングのために上昇温度に曝されることはない。ついで、バーを低密度ポリエチ
レン/ホイルラップにパッケージングする。組成に関する一層詳細な情報は表1
2に示してある。
ストレスを伴い、このストレスが免疫の制御異常および感染リスクの増大を引き
起こす。本実施例では、レンジャートレーニング(RT)、フォートベニング、
ジョージアに参加した兵士の栄養状態および免疫変化を調べた。RTは(Bernto
nらにより以前に記載されたように)SFAS(21日間、実施例1および2で 調べたように)に比べて一層長期間の(62日間)トレーニングコースである。
タンパク質、脂質、炭水化物、ビタミン類およびミネラルを含有する食品バーと
して対照および試験製品を調合した。試験バーは実施例2の試験製品と栄養プロ
フィルが同様であり、(1)脂質成分の一部として構造化グリセリド;(2)本
発明による抗酸化剤系;(3)消化できない炭水化物(すなわち、FOS)、お
よび(4)他のビタミン類およびミネラルを利用した。3つの試験バーは組成が
同一であり、実施例3で説明したプロセスに従って製造した。対照バーは、ビタ
ミン類およびミネラルの前混合物を添加しなかった点および脂質がトウモロコシ
油であった点以外は試験バーと同一であった。
のバーまたは約150g/日の本発明による試験免疫栄養バー(n=63)かま
たは2つのバーのプラシーボ(対照)バー(n=60)のいずれかを消費するよ
うにランダムに振り分けた。栄養状態(体重)および免疫機能(フローサイトメ
トリー、A型肝炎ワクチンに対する応答、DTH)をレンジャートレーニングを
通じて評価した。ストレス並びに栄養製品の効果を、重要な免疫細胞およびリン
パ球の基準線から各時点までの変化(滞在2−基準線;滞在3−基準線;滞在4
−基準線;)として評価した。本発明者らはA型肝炎に対する以前の暴露または
ワクチン接種について被験者をスクリーニングし、ついで残りの被験者をワクチ
ン接種した。さらに、本発明者らは、ストレスの強いトレーニングの前後に一群
の兵士にDTHを行った。
ことは極めて予期しないことであった。この体重増は、一部は試験バーおよび対
照バーの超過エネルギーに帰することができた。以前の研究では、本発明者らは
兵士が典型的に20〜30ポンドの体重を減らしたことを見出した。Bentonらは
RTの間に20〜30ポンドの同様の体重減を見出した。処置グループでは一層
大きな体重増の傾向があった(P=0.067)。それゆえ、試験バーに含まれ るある種の栄養素が対照グループに比べて兵士が体重を維持するのを助けたもの
と思われる。
び細胞活性の有意の変化が生じた。試験バーを消費した被験者は重要な免疫細胞
の数の減少が少ないという証拠があった。たとえば、最もストレスの強いレンジ
ャートレーニングコースのときに兵士の単球の数の減少は少なかった(P<0. 013)。さらに、試験グループと対照グループとの比較から(図5)、試験バ
ーはストレスにより誘発された重要なリンパ球の損失(Tリンパ球、*P=0.0
23)を弱めたという証拠があった。この低減は、免疫系の応答において中枢の
役割を果たすCD4+(ヘルパー)リンパ球の損失の結果であった(図6、*P =0.008)。また、試験製品を消費した被験者ではTh1リンパ球(刺激に よりインターフェロンγを産生するリンパ球)の低減がより少なかった(図7、 * P=0.029)。
の標本調査も行った。試験バーを摂取した被験者の75%が試験バーがRTを完
遂するのに役立ったと指摘したのに対し、対照の被験者では67%しかバーが役
立ったと指摘しなかった。DTHまたはワクチンへの応答では両グループの間に
統計的な差異は認められなかったが、ワクチンおよびDTH応答はともに抑制さ
れた。それゆえ、これら知見は、ストレスにより誘発された免疫変化(兵士に感
染リスクの増大をもたらす)を最小にするうえで本発明が役割を果たしているこ
とを支持している。
および組成物を探求し続けている。ストレスは動物において免疫系を損い、それ
によって動物に疾患に一層罹りやすくすることがよく知られている。たとえば、
586人の入院患者の研究では、反応性の患者では7%の敗血症および3%の死
亡率であるのと比較して、DTHアネルギーでは敗血症率が45%、死亡率が3
8%であることがわかった。それゆえ、免疫系を保護し、および/または免疫系
の崩壊を小さくする方法および製品は長年の必要性を達成するであろう。兵士、
過度の運動を行う競技者および慢性的な疾患を患う者のようにストレスを受ける
個体に対して適切な保護を提供することの必要性はこれまで充分に記載されてき
ている。本発明の新規な免疫栄養剤は、ストレスを受けた個体に生じる免疫抑制
の量を低減するうえで極めて効果的であることが示された。本発明の方法は、丸
剤、カプセル剤、食事補助剤、腸溶栄養剤などを投与することにより都合よく行
うことができる。
する本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の変更および
別態様は、上記の記載から当業者には明らかであろう。従って、この記載は、説
明のためにのみ、および本発明を実施する仕方を当業者に教示する目的で記載し
たものと解釈されるべきである。
表。
品を消費した兵士の上気道感染を示すグラフ。
の研究における基準線から終了までのリンパ球の増殖の変化を示すグラフ。
化を示すグラフ。
のいずれかを消費した兵士のTリンパ球数の変化を示すグラフ。
のいずれかを消費した兵士のTリンパ球(CD4+)数の変化を示すグラフ。
のいずれかを消費した兵士のTH−1リンパ球数の変化を示すグラフ。
Claims (21)
- 【請求項1】 ストレスにより誘発された免疫抑制を処置するのに有用な組
成物であって、 (a)ストレスにより誘発された免疫抑制を緩和するのに充分な量で存在する下 記抗酸化剤: (i)ビタミンC; (ii)ビタミンE; (iii)セレン; (iv)β−カロテン、および (b)ストレスにより誘発された免疫抑制を緩和するのに充分な量で存在し、幾 つかのトリグリセリド種を含み、該トリグリセリド種の少なくとも40%が (i)約33〜70重量%の炭素数4〜12のアシル残基; (ii)約30〜67重量%の炭素数が12を超えるアシル残基;および (iii)30を超え48未満の等価炭素数 を有することを特徴とする構造化グリセリド成分 を含む組成物。 - 【請求項2】 該抗酸化剤が投与量当たり少なくとも下記量: (a)200IUのビタミンE; (b)50μgのセレン; (c)250mgのビタミンC; (d)7.5mgのβ−カロテン で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 【請求項3】 該構造化グリセリドが、投与量当たり少なくとも1gの量で
存在する、請求項2に記載の組成物。 - 【請求項4】 投与量当たり少なくとも約12.5mgの亜鉛の濃度の亜鉛 をさらに含む、請求項3に記載の組成物。
- 【請求項5】 投与量当たり少なくとも約0.8mgの銅をさらに含む、請 求項3に記載の組成物。
- 【請求項6】 投与量当たり少なくとも約100μgの葉酸をさらに含む、
請求項3に記載の組成物。 - 【請求項7】 該構造化グリセリド成分が主としてトリグリセリドを含む、
請求項3に記載の組成物。 - 【請求項8】 該トリグリセリドが、45〜70重量%の炭素数4〜12の
アシル残基を含む、請求項7に記載の組成物。 - 【請求項9】 該トリグリセリドが、30〜55重量%の炭素数が12を超
えるアシル残基を含む、請求項7に記載の組成物。 - 【請求項10】 該トリグリセリドが、50〜65重量%の炭素数4〜12
のアシル残基および35〜50重量%の炭素数が12を超えるアシル残基を含む
、請求項7に記載の組成物。 - 【請求項11】 該トリグリセリドが約32〜約42の等価炭素数を有する
、請求項3に記載の組成物。 - 【請求項12】 医薬製剤または栄養製品である、請求項3に記載の組成物
。 - 【請求項13】 アミノ酸、タンパク質、炭水化物、脂質、ミネラル、およ
びFOS、食物繊維、およびビタミン類よりなる群から選ばれた少なくとも一つ
の成分をさらに含む栄養製品である、請求項12に記載の組成物。 - 【請求項14】 該栄養製品がインスタントの液体製品である、請求項13
に記載の組成物。 - 【請求項15】 該抗酸化剤および該構造化グリセリド成分が下記の量: (a)投与量当たり200〜1000IUのビタミンE; (b)投与量当たり50〜400μgのセレン; (c)投与量当たり500mg〜5gのビタミンC; (d)投与量当たり7.5〜50mgのβ−カロテン;および (h)投与量当たり1〜100mgの該構造化グリセリド成分 で存在する、請求項14に記載の組成物。
- 【請求項16】 請求項1に記載の組成物を動物に投与することを含む、動
物においてストレスにより引き起こされた免疫抑制を低減する方法。 - 【請求項17】 請求項1に記載の組成物を動物に投与することを含む、動
物において感染の頻度を低減する方法。 - 【請求項18】 請求項1に記載の組成物を動物に投与することを含む、動
物の免疫状態を維持する方法。 - 【請求項19】 請求項1に記載の組成物を動物に投与することを含む、動
物においてストレスにより誘発された免疫の制御異常を低減する方法。 - 【請求項20】 請求項1に記載の組成物を投与することを含む、ストレス
を受けた個体に栄養支持を付与する方法。 - 【請求項21】 (a)ストレスにより誘発された免疫抑制を緩和するのに 充分な量で存在する下記抗酸化剤: (i)ビタミンC; (ii)ビタミンE; (iii)セレン; (iv)β−カロテン; (b)ストレスにより誘発された免疫抑制を緩和するのに充分な量で存在し、幾 つかのトリグリセリド種を含み、該トリグリセリド種の少なくとも40%が (i)約33〜70重量%の炭素数4〜12のアシル残基; (ii)約30〜67重量%の炭素数が12を超えるアシル残基;および (iii)30を超え48未満の等価炭素数 を有することを特徴とする構造化グリセリド成分;および (c)組成物の全カロリーの約10〜約50%を提供するタンパク質成分 を含む固形栄養製品。
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