JP2002502411A - 新規なフェンサイクリジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なフェンサイクリジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、低親和性のレセプターに対して選択的な親和性をもつ新規なフェンサイクリジン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物及びその中枢又は末梢神経系細胞を急性又は慢性の変性から保護する薬剤又は抗痙攣薬としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なフェンサイクリジン誘導体、その製造方法及び それを含有する医薬組成物 N-(1-フェニルシクロヘキシル)ピペリジン(すなわちPCP)は、麻酔剤として開 発され、その後に向精神効果があまりにも強すぎるという理由で取り下げられ、 今日では少なくともその誘導体又は類縁体を介して興味がある他にはもはや薬理 学的材料(outil)以外のものではない。誘導体の一つ、N-[1-(2-チエニル)シクロ ヘキシル]ピペリジン(すなわちTCP)は、トリチウム化された形で、PCPレセプタ ーの標識として繁用されるリガンドすなわち配位子である。PCPレセプターに対 する[3H]TCP結合の試験管内及び生体内研究により、高親和性の第一のPCP部位に 比べて低親和性のPCP部位に対応する第二の型の結合が存在することが明らかに されている〔Brain Res.，378，133-141(1986)〕。 本発明は、低親和性のレセプターに対して選択的な親和性をもつ新規なフェン サイクリジン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び中枢又は末 梢神経系細胞を急性又は慢性的な変性から保護する薬剤又は抗痙攣薬としてのそ の使用に関する。 従って、本発明は、次の式ＩA： 〔式中、Arは５員もしくは６員単環又は縮合環によって構成される炭素環式又は 複素環式アリール基であって、ハロゲン原子、水酸基；最大で６個の炭素原子を 有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ 基、ハロアルキル基及びヒドロキシアルキル基；エステル化されるか又は塩化さ れる遊離カルボキシ基；シアノ基；ニトロ基；並びにアミノ基であって最大で６ 個の炭素原子を有するアルキル基の１個又は同一もしくは異なる２個で置換され ていてもよいアミノ基の中から選択される１個の基又は同一もしくは異なる２個 以上の基で置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し； Ｒ1及びＲ2は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子を表すか、あるいは 最大で６個の炭素原子を有するアルキル基であって水酸基、エステル化されるか 又は塩化される遊離カルボキシ基、シアノ基及びニトロ基の中から選択される１ 個の基又は同一もしくは異なる２個以上の基で置換されていてもよいアルキル基 を表すか、あるいはＲ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって 次の基： (基中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それ ぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、エステル化されるか又は塩化される遊離 カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、あるいは最大で６個の炭素原子を有するア ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロ アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表す)を形成し； Ｒ4はＲ3又はＲ'3と同一の意義を有し； Ｘ、Ｙ及びＺはその一つが硫黄原子又は酸素原子を表し、他の二つがメチレン 基を表す〕で示される化合物〔但し、Ｒ3、Ｒ'3及びＲ4がそれぞれ水素原子を表 し且つ 1）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン基 を形成し、Arがフェニル基又は2-チエニル基を表し且つＸ、Ｙ又はＺの一つが酸 素原子を表す場合、 2）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン基 を形成し、Arがフェニル基、チエニル基及びベンゾチエニル基を表し、Ｙが硫黄 原子を表し且つＸ及びＺがそれぞれメチレン基を表す場合、 3）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン基 を形成し、Arがフェニル基、メトキシフェニル基、ベンゾチエニル基及び2-チエ ニル基を表し、Ｙが酸素原子を表し且つＸ及びＺがそれぞれメチレン基を表す場 合、 4）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン基 を形成し、Arがフェニル基、メトキシフェニル基又は2-チエニル基を表し、Ｘ又 はＺの一つが酸素原子を表し、他の一つがメチレン基を表し且つＹがメチレン基 を表す場合、 5）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン基 を形成し、Arがフェニル基又は2-チエニル基を表し、Ｘ又はＺの一つが硫黄原子 を表し、他の一つがメチレン基を表し且つＹがメチレン基を表す場合、 6）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン基 を形成し、Arが2-チエニル基を表し、Ｘ又はＺの一つが硫黄原子を表し、他の一 つがメチレン基を表し且つＹがメチレン基を表す場合、 7）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってエチルアミノ 基又はピロリジン基を形成し、Arがフェニル基を表し、Ｙが硫黄原子を表し且つ Ｘ及びＺがそれぞれメチレン基を表す場合の化合物を除く〕であるか、又は次の 化合物群： − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-3-ヒドロキシメチル-ピペリ ジン、 − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3-メチルピペ リジン、 − N-[1-(2-ベンゾチオフェニル)-シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3- メチルピペリジン、 − N-エチル-1-(2-チエニル)-シクロヘキシルアミン、及び − N-[1-(2-フリル)-シクロヘキサン-1-イル]ピペリジン のうちの一つであることを特徴とする式Ｉで示される化合物、その可能な異性体 、ラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオマー並びにその無機及び有機酸又は無 機及び有機塩基との付加塩を主題とする。 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式ＩAで示される化合物であって、Ar が５員単環又は縮合した２個の環によって構成される複素環式アリール基であり 、アルキル基又はアルケニル基の１個又は同一もしくは異なる２個以上で置換さ れ ていてもよい複素環式アリール基を表し；Ｒ1及びＲ2が同一であるか又は異なり 、それぞれ水素原子又は最大で６個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、あ るいはＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の基： (基中、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原 子、水酸基、あるいは最大で６個の炭素原子を有するアルキル基又はヒドロキシ アルキル基を表す)を形成するものである前記の一般式ＩAで示される化合物を主 題とする。 前記の定義において、ハロゲン原子という表現は、弗素原子、塩素原子、臭素 原子又は沃素原子を表す。 前記の最大で６個の炭素原子を有するアルキル基という表現は、直鎖又は分岐 鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ ル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル 基又はイソヘキシル基を表す。 前記のアルケニル基の中から、直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばビニル基、 アリル基、1-プロペニル基、ブテニル基、ペンチニル基又はヘキシニル基を挙げ ることができる。 前記のアルキニル基の中から、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペ ンチニル基又はヘキシニル基を挙げることができる。直鎖又は分岐鎖アルコキシ 基は好ましくは、そのアルキル基が前記の基であるアルコキシ基を意味する。メ トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基が好ま しい。 前記のアルキルチオ基は、好ましくはそのアルキル基が前記の基であるアルキ ルチオ基、例えばメチルチオ基又はエチルチオ基を意味する。 前記のハロアルキル基は、好ましくはそのアルキル基が前記の基であり且つ前 記の１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されている基、例えばブロモエチル 基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基又はペンタフルオロエチルを 意味する。 前記のヒドロキシアルキル基は、好ましくはそのアルキル基が前記の基である 基、例えばヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基を示す。 前記のアリール基は炭素環式又は複素環式の基であり得る。複素環式アリール 基は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選択される異種原子の１個又は 同一もしくは異なる２個以上を含有することができる。炭素環式又は複素環式ア リール基の例として、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ピリジ ル基、ピリミジル基、ピロリル基、チアゾリル基、ジアゾリル基、オキサジアゾ リル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾピロリル基、ベンゾイミダ ゾリル基又はインドリル基を挙げることができる。 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式ＩAで示される化合物であって、Ar がメチル基、エチル基、プロピル基又はアリル基の１個又はそれ以上で置換され ていてもよいチエニル基、フリル基、ベンゾチエニル又はベンゾフリル基を表し ；Ｒ1及びＲ2が同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子、メチル基又はエチ ル基を表すか、あるいはＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒にな って次の基： (基中、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原 子、水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メチル基又はエチルを 表す)を形成するものである前記の一般式ＩAで示される化合物を主題とする。 さらに詳しくは、本発明は、以下の実施例に記載の式ＩAで示される化合物、 特に可能な異性体、ラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオマーの形並びに無機 及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩の形の下記の群の化合物： − N-[4-(2-チエニル)-3-メチル-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペ リジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-メチル-ピペ リジン； − N-[4-(2-ベンゾチオフェニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3- メチル-ピペリジン； − N-[4-(2-フリル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペリジン； − N-[4-(2-ベンゾフラニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペリ ジン； − N-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イ ル]-ピペリジン； − N-[4-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イ ル]-ピペリジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-ヒドロキシ ピペリジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-4-ヒドロキシ ピペリジンを主題とする。 また、本発明は、前記の一般式Ｉで示される化合物の製造方法であって、 − 次の式１ （式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”は硫黄原子、酸素原子又はメチレン基を表し、Ｒ4は 前記の意義を有する）で示される化合物を、式Ar-Mg-Hal（式中、Halはハロゲン 原子を表し、Arは前記の意義を有する）で示されるアリールマグネシウムハライ ドと反応させて、次の式２(式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”、Ar及びＲ4は前記の意義を有する)で示される化合物 を得、 − このようにして得られた前記の式２で示されるアルコール化合物の水酸基 を、次の式３ (式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”、Ar及びＲ4は前記の意義を有する)で示されるアジド に転化させ、次いで − 次いで、前記の式３で示されるアジドを還元して次の式４ (式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”、Ar及びＲ4は前記の意義を有する)で示される第一級 アミンを得、 − 最後に、所望の式Ｉで示される化合物が基Ｒ1又はＲ2の少なくとも一つが 水素原子でない場合又はＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒にな って環を形成している場合の化合物である場合には、前記の式４で示される化合 物を処理して式Ｉで示される化合物を得、これを所望ならば塩に転化する ことからなることを特徴とする前記の一般式Ｉで示される化合物の製造方法を主 題とする。 この製造方法において、前記の式２で示される化合物を得ることからなる第一 の工程は、典型的なグリニャール反応であり、その実施条件は当業者には周知で ある。 前記の第二の工程は、アルコール２からアジド３をもたらすことを可能にする 。この反応は、極性の非プロトン性溶媒中で過剰量の有機プロトン化剤、例えば トリクロロ酢酸とアジ化アルカリの存在下で行う。この反応は、クロロホルム中 で過剰量のトリクロロ酢酸とアジ化ナトリウムの存在下で行うのが好ましい。 前記の式３で示されるアジドの第一級アミン４への還元については、アジドの 還元について当業者に知られている標準的方法を使用することができる。従って 、還元は、例えばイソプロパノール中でラネーニッケルを使用して60℃で行うこ とができるし、あるいはジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で水素化リ チウムアルミニウムを使用して行うことができる。 前記の所望の式Ｉで示される化合物において、Ｒ1及びＲ2がこれらが結合して いる窒素原子と一緒になって環を形成している場合には、前記の第四の工程は環 化であり、極性溶媒中、アルカリ性媒体を用いて、前記の式４で示される化合物 を、式Hal-(CH2)2-(CH2)n-(CH2)2-Hal又はシス構造の式Hal-(CH2)-CH=CH-(CH2)2 -Halで示される適当な化合物と反応させることによって前記のＲ3及びＲ'3で置 換され、且つｎ、Ｒ3及びＲ'3が前記の意義を有し且つHalがハロゲン原子を表す 化合物が得られる。前記のアルカリ性条件は、生成した酸を捕捉することを可能 にし、例えば炭酸カリウムを使用することによって得ることができる。使用する 前記の極性溶媒は、メタノール、アセトン、ヘキサメチルホスホロアミド又はス ルホランの中から選択することができ、ヘキサメチルホスホロアミドであるのが 好ましい。 従って、前記の式４で示される第一級アミンは、前記の式Ｉで示される化合物 であって、式中のＲ1及びＲ2が水素原子を表す場合の化合物に相当する。所望の 前記の式Ｉで示される化合物において、Ｒ1及びＲ2が同一であるか又は異なり且 つこれら２つのうちの少なくとも一つが水素原子を表す場合には、前記の式Ｉで 示される化合物はＲ1及びＲ2の意義に応じて第二級アミンであるか又は第三級ア ミンである；これらのアミンは対応する前記の式４で示される第一級アミンから 当業者に知られている標準的方法に従って得ることができる。従って、例えば前 記の式Ｉで示される化合物であって、式中のＲ1又はＲ2の一つが水素原子を表し 、他の一つがアルキル基を表す場合の化合物の製造に関しては、対応する前記の 式４で示される第一級アミンを適当な酸無水物と反応させ、次いで得られたアミ ドを例えばLiAlH4を用いて還元する。 前記の種々の形の異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーは、出発物質又は 最終生成物を当業者に知られている方法に従って分離することによって得ること ができる。例えば、２つのジアステレオマオーは、最終工程において簡単なクロ マトグラフィーにより分離することができる。この分離は、前記の式４で示され る化合物を得た後に行うこともできる。分離はまた、光学活性酸例えば酒石酸又 はマンデル酸を使用することによって行うこともできる。 また、本発明は、前記の一般式Ｉで示される化合物の別の製造方法であって、 − 次の式１ (式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”ｒ及びＲ4は前記の意義を有する)で示される化合物を 、無水溶媒中で、式R1R2NH（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意義を有する）で示され る化合物及びシアンイオン供与化合物と反応させて、次の式５ (式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”、Ｒ1及びＲ2は前記の意義を有する)で示される化合物 を得、次いで − このようにして得られた前記の式５で示される化合物を、式Ar-Mg-Hal(式 中、Arは前記の意義を有し、Halはハロゲン原子を表す)で示されるアリールマグ ネシウムハライドと反応させて、本発明の式Ｉで示される化合物を得る ことからなることを特徴とする前記の一般式Ｉで示される化合物の製造方法を主 題とする。 この第二の製造方法において、前記の式５で示される化合物を得るための反応 は、シアンイオン供給体としてアセトンシアンヒドリンの存在下で実施すること ができる。溶媒の脱水剤として、例えば無水硫酸マグネシウムを使用することが できる。反応は極性の塩基性溶媒、例えばアセトアミド、メチルアセトアミド、 ジメチルアセトアミド、アセチルピペリジン又はピペリジン、好ましくはジメチ ルアセトアミド又はピペリジン中で実施することができる。 この第二の製造方法の第二工程はBruylants反応である〔P．Bruylantsの論文 、Bull．Soc．Chim．Belg.，33，467(1924)；P．Bruylants，A．Castilleの論文 、Bull．Soc．Chim．Belg.，34，261-284(1925)〕。実験水準に関して、この反 応は をもたらす。その結果、この反応は固有の立体化学をもたない前記の式Ｉで示さ れる化合物の合成に使用されるのみであろう。 この最初の反応が立体特異性がないことを考慮に入れると、この合成経路はＲ4 が水素原子を表す場合に使用するのが好ましい。 前記の式Ｉで示される化合物の塩化は、以下の実験の部に示した通常の方法に 従って行なわれる。 前記の式１で示される出発化合物であって、式中のＲ4が水素原子を表し且つ Ｙ”が硫黄原子、酸素原子又はメチレン基を表す場合の化合物は市販されている 化合物である。前記の式１で示される別の出発化合物であって式中のＲ4が水素 原子を表す場合の別の出発化合物は、T.E．Youngによって報告された方法〔J．O rg．Chem.，38，1562-1566(1973)〕に従って製造することができる。前記出発化 合物であってＲ4が水素原子ではない場合の出発化合物は、Ｒ4が水素原子を表す 場合の対応する式１で示される化合物から、当業者に知られている置換方法に従 って得ることができる。 本発明の化合物は、新しい型の低親和性の部位に対して極めて良好な親和性及 び選択性を有する。この部位に対する作用は、ある種の病理学的結果、例えば中 枢又は末梢神経系細胞の急性又は慢性的変性に応答するグルタメート(glutamate )によって誘発される神経毒を阻害する。このような次第で、本発明の化合物は 種々の治療用途に使用することができる。 従って、本発明の化合物は、外傷性傷害のような偶発症候、虚血又は内因性及 び外因性の神経毒薬剤の作用により直接的に又は二次的メカニズムによって誘発 される急性変性から中枢又は末梢神経系細胞を保護するのに使用することができ る。 また、本発明の化合物は、病理学的老化型の神経変性の疾患及びメカニズム、 痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症によって誘発さ れる慢性化した変性から中枢又は末梢神経系細胞を保護するために使用すること もできる。本発明の化合物はまた抗痙攣薬又は抗うつ薬として使用できるし、あ るいは覚醒状態(vigilance)を刺激するために使用できる、麻薬中毒を生じるよ うな種々の物質の依存症の治療のために使用することができる。 本発明の化合物の薬理学的性質の例証は、以下の実験の部において認められる であろう。 これらの薬理学的性質により、前記の式Ｉで示される化合物は医薬用途に適し ている。また、本発明は、医薬として、可能な異性体、ラセミ異性体、鏡像異性 体及びジアステレオマーの形の前記の式Ｉで示される化合物並びにその製薬学的 に許容し得る無機又は有機酸あるいは無機又は有機塩基との付加塩を主題とする ものであり、また有効成分として前記の医薬のうちの少なくとも１つを含有する 医薬組成物を主題とする。 従って、本発明は、本発明の化合物あるいはその製薬学的に許容し得る酸又は 塩基との付加塩を、製薬学的に許容し得る支持体と共に含有する医薬組成物に関 する。本発明の医薬組成物は、固体の形態、例えば粉剤、顆粒剤、錠剤、ゼラチ ンカプセル剤又は座薬の形であり得る。適当な固体支持体は、例えばリン酸カル シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン 、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセル ロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。 また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳 濁液、縣濁液又はシラップとして提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、 グリセロール又はグリコールのような有機溶剤、また水に種々の割合で製薬学的 に許容し得る油又は脂肪を加えた混合物であり得る。滅菌液状組成物は、筋肉内 注射又は皮下注射用に使用でき、また該滅菌組成物は静脈内投与することもでき る。本発明の組成物はまた経口投与のような他の標準的経路で投与することもで きる。 また、本発明は、次の式Ｉ'A： 〔式中、Ar’は５員もしくは６員単環又は縮合環によって構成される炭素環式又 は複素環式アリール基であって、ハロゲン原子、水酸基；最大で６個の炭素原子 を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチ オ基、ハロアルキル基及びヒドロキシアルキル基；エステル化されるか又は塩化 される遊離カルボキシ基；シアノ基；ニトロ基；並びにアミノ基であって最大で ６個の炭素原子を有するアルキル基の１個又は同一もしくは異なる２個で置換さ れていてもよいアミノ基の中から選択される１個の基あるいは同一か又は異なる ２個以上の基で置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し； Ｒ'1及びＲ'2は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子を表すか又は最大 で６個の炭素原子を有するアルキル基であって水酸基、エステル化されるか又は 塩化される遊離カルボキシ基、シアノ基及びニトロ基の中から選択される１個の 基又は同一もしくは異なる２個以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表 すか、あるいはＲ'1及びＲ'2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次 の基：(基中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それ ぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、エステル化されるか又は塩化される遊離 カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、あるいは最大で６個の炭素原子を有するア ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロ アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表す)を形成し； Ｒ'4はＲ3又はＲ'3と同一の意義を有し； Ｘ’、Ｙ’及びＺ’はその一つが硫黄原子又は酸素原子を表し、他の二つがメ チレン基を表す〕で示される化合物であるか、又は次の化合物群： − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-3-ヒドロキシメチル-ピペリ ジン、 − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3-メチルピペ リジン、 − N-[1-(2-ベンゾチオフェニル)-シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3- メチルピペリジン、 − N-エチル-1-(2-チエニル)-シクロヘキシルアミン、 − N-[1-(2-フリル)-シクロヘキサン-1-イル]ピペリジン、及び − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-3-メチル-ピペリジン、 のうちの一つであることを特徴とする式Ｉ'で示される化合物、その可能な異性 体、ラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオマー並びにその無機及び有機酸又は 無機及び有機塩基との付加塩の使用であって、外傷性傷害のような偶発症候、虚 血又は内因性及び外因性の神経毒薬剤の作用により直接的に又は二次的メカニズ ムを介在することによって誘発される急性変性から中枢又は末梢神経系細胞を保 護する医薬を製造するための使用を主題とする。 本発明はまた、病理学的老化型の神経変性の疾患及びメカニズム、痴呆、アル ツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症によって誘発される慢性化 した変性から中枢又は末梢神経系細胞を保護する医薬、並びに抗痙攣薬又は抗う つ藥、あるいは覚醒状態を刺激するための医薬、コカインのような麻薬中毒を生 じるような種々の物質の依存症を治療するための医薬を調製するための前記の式 Ｉ'で示される化合物の使用に関する。 さらに詳しくは、本発明は、式Ｉ'Aで示される化合物であって、Ar’が５員単 環又は縮合した２個の環によって構成される複素環式アリール基であって、アル キル基又はアルケニル基の１個又は同一もしくは異なる２個以上で置換されてい てもよい複素環式アリール基を表し；Ｒ'1及びＲ'2が同一であるか又は異なり、 それぞれ水素原子又は最大で６個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、ある いはＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の基： (基中、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原 子、水酸基、あるいは最大で６個の炭素原子を有するアルキル基又はヒドロキシ アルキル基を表す)を形成するものである式Ｉ'Aで示される化合物の前記の医薬 の調製のための使用を主題とする。 さらに詳しくは、本発明は、式Ｉ'Aで示される化合物であって、Ar’がメチル 基、エチル基、プロピル基又はアリル基の１個又はそれ以上で置換されていても よいチエニル基、フリル基、ベンゾチエニル、ベンゾフリル基を表し；Ｒ'1及び Ｒ'2が同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子、メチル基又はエチル基を表 すか、あるいはＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の 基：(基中、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原 子、水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メチル基又はエチルを 表す)を形成するものである式Ｉ'Aで示される化合物の前記の医薬の調製のため の使用を主題とする。 さらに詳しくは、本発明は、式Ｉ'Aで示される化合物であって下記の化合物群 ： − N-[4-(2-チエニル)-3-メチル-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペ リジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-メチル-ピペ リジン； − N-[4-(2-ベンゾチオフェニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3- メチル-ピペリジン； − N-[4-(2-フリル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペリジン； − N-[4-(2-ベンゾフラニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペリ ジン； − N-[4-(5-メチル−チオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イ ル]-ピペリジン； − N-[4-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イ ル]-ピペリジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-ヒドロキシ ピペリジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-4-ヒドロキシ ピペリジン； の前記の医薬の調製のための使用を主題とする。 下記の実施例は上記の方法を例示するために示すものであり、いかなる場合に おいても、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。実験の部 実施例１ N-[4-(2-チエニル)-3-メチル-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル] ピペリジン 工程1a: 3-メチル-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン ジイソプロピルアミン(8.4ml，60ミリモル)と74mlのTHFを窒素雰囲気下、250m l三つ口フラスコに導入した。nBuLi(37.5ml，60ミリモル)を滴下し、更に30分間 、25℃で撹拌した。得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液(0.5M)を−80℃ に冷却した。テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン(6.96g,60ミリモル)をゆっく り添加した。30分後、沃化メチル(5.6ml，90ミリモル)を添加し、温度を25℃に 戻した。５時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５％）を添加し、次 いでデカントし、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮、乾固させた 。得られたオレンジ色油状物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、EP/AcOEt 90/10混合物で溶離した。かくして、無色油状物(3.2g)が得られた。 工程1b: 4-(2-チエニル)-3-メチルーテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オール マグネシウム(0.9g，37.2ミリモル)、2-ブロモチオフェン(6.1g，37.2ミリモ ル)及び100mlの無水エーテルから窒素雰囲気下、2-チエニルマグネシウムブロミ ドを調製し、45℃で３時間撹拌し、次いでエーテル(50ml)に溶解した3-メチル- テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン(4.2g,33ミリモル)を周囲温度で添加した。 反応媒体を還流下で16時間加熱した。冷却後、反応媒体を100mlのNH4Cl飽和水溶 液中に注入し、次いで30分間撹拌してマグネシウム錯体を分解した。デカントし た後、水性相をエーテルで抽出し(３×50ml)、次いでNH4OH(25％)で中和した。 エーテルで抽出した後(３×50ml)、一緒にした有機相を中性になるまで水で洗浄 し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮、乾固させた。得られた緑色油状物 (7.6g)をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、EP/EA 90/10混合物で溶離した 。かくして、透明な油状物を得た。 Rf(シリカ，溶離剤EP/EA60/40)：0.4 GC/MS〔90-250℃(10℃/分)〕：Tr=14.40分（多量ジアステレオマー:87％） Tr=14.71分（少量ジアステレオマー:13％） 工程1c: 4-(2-チエニル)-3-メチル-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル-アジ ド トリクロロ酢酸(15.1g,92.4ミリモル)をクロロホルム(100ml)に溶解した。ナ トリウムアジド(4g,61.7ミリモル)を添加し、次いで媒体を10℃に冷却した。前 の工程で得られたジアステレオマーアルコール(6.6g,30.8ミリモル)をクロロホ ルム(50ml)に溶解して添加した。温度を10〜12℃に保持しながら反応媒体を72時 間撹拌した。次いで、水酸化アンモニウム溶液(10％)を中和するまで添加し、次 いで水性相をジクロロメタンで抽出した(３×100ml)。有機相を水(200ml)で洗浄 し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し次いで濃縮、乾固させた。かくして、褐色油状物 (6.8g)を得、これを精製することなしに使用した。 Rf(シリカ，溶離剤EP/EA 60/40):0.37 GC/MS(60-250℃(10℃/分))：Tr=18.31分（多量ジアステレオマー:72％） Tr=18.08分（少量ジアステレオマー:28％） 工程1d: 4-(2-チエニル)-3-メチル-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル-アミ ン THF中の水素化リチウムアルミニウム(0.87g，23ミリモル)を100ml三つ口フラ スコに０℃で導入した。前の工程で得られたアジド混合物(5.5g,23ミリモル)を3 0mlのTHFに溶解して滴下した。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。最少量の 水酸化アンモニウム（10％）を非常にゆっくり添加して過剰のLiAlH4を分 解し、次いでセライト上で濾過し、沈殿物をジクロロメタン(300ml)で洗浄し、 次いで濃縮、乾固させた。得られた褐色油状物をエーテルに溶解し、HCl溶液(10 ％)で抽出した(３×100ml)。次いで、水性相を水酸化アンモニウム(20％)で中和 し、エーテルで抽出した(３×100ml)。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、 次いで濃縮、乾固させた。得られた生成物を溶離剤としてEP/EA 50/50混合物を 使用して、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。かくして、無色油 状物(3.7g)を得た。 Rf(シリカ，溶離剤EP/EA 60/40)：0.20（多量）及び0.25（少量） GC/MS〔90-250℃(10℃/分)〕:Tr=24.15分（多量ジアステレオマー:62.5％） Tr=23.77分（少量ジアステレオマー:37.5％） 工程1e: N-[4-(2-チエニル)-3-メチルーテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル-] ピペリジン 上記工程1dで得られたアミン混合物(4.5g,21ミリモル)をHMPT(50ml)に溶解し た。炭酸カリウム(5.8g，42ミリモル)と1,5-ジブロモペンタン(3.6ml，26.2ミリ モル)を添加した。媒体を窒素雰囲気下で、60℃で48時間撹拌した。冷却後、溶 液を水(200ml)に注入し、エーテルで抽出した(３×100ml)。前記したごとく、酸 −塩基洗浄を行い、エーテルで再抽出を行い、次いでエーテル相を水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濃縮、乾固させた。得られた黄色油状物(6 .2g)を溶離剤としてEP/EA(90/10)混合物を使用して、シリカ上でのクロマトグラ フィーにより精製した。かくして、２種のジアステレオマーが別個に得られた： 多量ジアステレオマー(２g，34％)及び少量ジアステレオマー(0.7g，12％)；両 者共、白色固体の形である。 Rf(シリカ，溶離剤EP/EA 90/10):0.6(trans),0.4(cis) CPV:Tr(多量)=18.15分及びTr(ラセミ)=19.75分 Tr(少量)=18.46分及びTr(ラセミ)=18.95分 実施例２ (±)-N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-メ チルピペリジン 工程2a: 4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニト リル 硫酸マグネシウム(9.6g，80ミリモル)、DMA(2g，23ミリモル)、(±)-3-メチル ピペリジン(４g,40ミリモル)、テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン(2.3g,20ミ リモル)及びアセトンシアンヒドリン(1.7g,20ミリモル)を、順次、250ml三つ口 フラスコに導入した。反応媒休を45℃で48時間撹拌した。周囲温度に冷却した後 、得られたペースト状混合物を氷（約150ml）上に載せ、30分間撹拌した。次い でエーテルによる抽出を行い(３×80ml)、一緒にした有機相を水(100ml)で洗浄 し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮、乾固させた。かく得られた黄色油 状物（4.5g,20ミリモル）は、所望の生成物と、約４％のアセトンに由来するア ミノニトリルと、７％の残留テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オンとの混合物か ら構成されていた。次いでこの生成物を精製することなしに使用した。 工程2b: (±)-N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-メ チルピペリジン 2-チエニルマグネシウムブロミドを、窒素雰囲気下、マグネシウム削片(1g,40 ミリモル)、2-ブロモチオフェン(6.52g,40ミリモル)及び150mlの無水エーテルか ら調製した。エーテルを還流下で３時間加熱し次いで前の工程で得られたアミノ ニトリル(2.25g，10ミリモル)を周囲温度で添加した。反応媒体を還流下、20時 間加熱した。通常の処理の後、油状物を取得し、これを100gのアルミナ上でのク ロマトグラフィーにかけ、EP/EA(95/5)混合物を使用して溶離した。かくして無 色油状物(1.6g)が得られた。 塩基を塩酸含有エーテル中で３時間処理することにより、対応の塩酸塩を得た 。濾過し、無水エーテルで十分に洗浄した後、白色粉末(1.42g)が得られた。 M.P.＝168℃。 実施例３ S-(-)-N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3- メチルピペリジン 工程3a: S-(+)-3-メチルピペリジン （+）マンデル酸(45.64g,0.3モル)を300mlの温酢酸エチルに溶解した。3-メチ ルピペリジン(29.8g，0.3モル)を撹拌下で添加し、溶液を周囲温度に戻した。24 時間後、得られた塩を濾過し、EA/AcOEt(1/1)混合物で洗浄し次いでAcOEtから３ 回再結晶させた。かくして(S)-(+)-3-メチルピペリジンマンデレート塩(22.7g) が得られた。M.P.＝120−122℃;αD＝＋58.0°（メタノール,ｃ=1.0） これらの結晶を50mlの25％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し次いでエーテルで抽 出した(３×50ml)。一緒にした有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥 し、次いで濃縮した。得られた油状物を大気圧で蒸留して無色液体(7.1g)を得た 。M.P.=92-97℃。 工程3b: S-4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニ トリル (±)-3-メチルピペリジンの代わりにS-(-)-3-メチルピペリジンを使用したこ と以外、操作方法は工程2aで例示したものと同一である。 工程3c: S-(-)-N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-メ チルピペリジン （±)-4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニトリ ルの代わりにS-4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カル ボニトリルを使用したこと以外、操作方法は工程2bで例示したものと同一である 。無色油状物(1.8g)が得られ、これは冷却したとき、結晶化した。M.P.=53-55℃ 。 工程2bで記載した操作方法に従って、塩酸塩を得た。M.P.=169〜171℃。 αD=10°（メタノール，ｃ=1.0）実施例４ R-(+)-N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3- メチルピペリジン 工程4a: R-(-)-3-メチルピペリジン 前記工程3aからのS-(+)-3-メチルピペリジンマンデル酸塩の結晶化及び再結晶 濾過物を一緒にし、100mlの炭酸ナトリウム水溶液(25％)で処理した。30分間撹 拌した後、水性相をエーテルで抽出した(３×50ml)。一緒にした有機相をNaClの 飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、次いで濃縮した。かくして、Ｒ-(+)-3-メ チルピペリジンに富む液体を得、これを180mlの温酢酸エチルに溶解した30gの(- )-マンデル酸に添加した。24時間後、得られた塩を濾過し、EA/AcOEt(1/1)混合 物で洗浄し、次いで酢酸エチルから２回再結晶させた。R-(-)-3-メチルピペリジ ンマンデル酸塩(17g)が白色結晶の形で得られた。M.P.=121-123℃； αD=-56.5°（メタノール，ｃ=1.0） これらの結晶を50mlの25％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し次いで溶液をエーテ ルで抽出した(３×50ml)。一緒にした有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4上 で乾燥し次いで濃縮した。得られた油状物を大気圧下で蒸留して無色液体(5.2g) を得た。 工程4b: R-4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニ トリル (±)-3-メチルピペリジンの代わりにR-(+)-3-メチルピペリジンを使用したこ と以外、操作方法は工程2aで例示したものと同一である。 工程4c: R-(+)-N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-メ チルピペリジン (±)-4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニトリ ルの代わりにR-4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カル ボニトリルを使用したこと以外、操作方法は工程2bで例示したものと同一である 。無色油状物(1.65g)が得られ、これは冷却したとき、結晶化した。M.P.=54-56 ℃ 工程2bで記載した操作方法に従って、塩酸塩を得た。M.P.=170〜172℃。 αD=12°(メタノール，ｃ=1.0)。実施例５ (±)-N-[4-(2-ベンゾチオフェニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4- イル]-3-メチルピペリジン 50mlの無水エーテルに溶解した4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チ オピラン-4-カルボニトリル(２g,8.9ミリモル)を2-ベンゾチオフェニルマグネシ ウム ブロミド(44.7ミリモル)溶液に滴下した。エーテルを還流下、20時間加熱 した。通常の処理の後、褐色油状物(1.7g)を取得し、これを60gのアルミナ上で のクロマトグラフィーにかけ、EP/EA(95/5)混合物を使用して溶離した。かくし て、白色固体(1.2g，40％)が得られた。 M.P．=90-92℃ 対応の塩酸塩を調製した。M.P．=160℃ 実施例６ R-(+)-N-[4-(2-ベンゾチオフェニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4 -イル]-3-メチルピペリジン 4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニトリルの代 わりにR-4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニトリ ルを使用したこと以外、操作方法は実施例５の方法と同一である。同一の量の反 応剤を使用した。無色結晶(1.85g)が得られた。M.P．＝90-92℃ 対応の塩酸塩の特性： M.P．=158-165℃；αD=+27.2°（メタノール，ｃ=1.0）実施例７ S-(-)-N-[4-(2-ベンゾチオフェニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン- 4-イル]-3-メチルピペリジン 4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニトリルの代 わりにS-4-(3-メチルピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニトリ ルを使用したこと以外、操作方法は実施例５の方法と同一である。同一の量の反 応剤を使用した。無色結晶(1.2g)が得られた。M.P．=91-93℃ 対応の塩酸塩の特性： M.P．=162-168℃；αD=-23.6°（メタノール,ｃ=1.0）実施例８ N-[1-(2-チエニル)シクロヘキサン-1-イル]-3-ヒドロキシメチルピペ リジン 工程8a: 1-[1-(3-ヒドロキシメチルピペリジノ)-シクロヘキサン-1-イル]カル ボニトリル この化合物は、MgSO4(９g,75ミリモル)、(2.2g,25ミリモル)、3-ヒドロキシメ チルピペリジン(5.8g，38ミリモル)、シクロヘキサノン(2.2g，25ミリモル)及び アセトンシアンヒドリン(2.2g,25ミリモル)から工程2aで記載したごとくして調 製した。反応媒体の処理の後、白色固体(4.5g)が得られた。 工程8b: N-[1-(2-チエニル)シクロヘキサン-1-イル]-3-ヒドロキシメチルピペ リジン マグネシウム(0.66g，27.2ミリモル)、2-ブロモチオフェン(4.4g，9.5ミリモ ル)及び80mlの無水エーテルから窒素雰囲気下、2-チエニルマグネシウム ブロミ ドを調製し、45℃で３時間撹拌し、次いでエーテルに溶解させた1-[1-(3-ヒドロ キシメチルピペリジノ)シクロヘキサン-1-イル]カルボニトリル(２g，９ミリモ ル)を周囲温度で添加した。反応媒体を還流下で20時間加熱した。反応媒体の処 理の後、2.1gの黄色油状物が得られ、これを溶離剤としてEP/EA(50/50)混合物を 使用してアルミナ上でのクロマトグラフィーにかけた。かくして、無色油状物(1 .4g)が得られた。対応する塩酸塩の特性 実施例９ N-[4-(2-フリル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]ピペリジン 工程9a: 4-ピペリジノ-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボニトリル 硫酸マグネシウム(9.3g,77.4ミリモル)、DMA(2.25g,25.8ミリモル)、ピペリジ ン(4.4g,51.6ミリモル)、テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン(3g,25.8ミリモル )及びアセトンシアンヒドリン(2.2g,25.8ミリモル)を、順次、250ml三つ口フラ スコに導入した。反応媒体を45℃で48時間撹拌した。 周囲温度に冷却した後、得られた混合物を氷（約100g）上に載せ、30分間撹拌 した。次いでエーテルによる抽出を行い(３×80ml)、一緒にした有機相を水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し次いで濃縮、乾固させた。オレンジ色 油状物(5.3g,25.2ミリモル)が得られ、次いでこれを精製することなしに使用し た。 工程9b: N-[4-(2-フリル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]ピペリジン 80mlの無水エーテル中で希釈した1,2-ジブロモエタン(6.76g，36ミリモル)を マグネシウム屑片(0.88g,36ミリモル)に窒素雰囲気下で滴下することによりMgBr2 溶液を調製した。この溶液を周囲温度に２時間保持した。 同時に、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液(28ml,45ミリモル)をフラ ン混合物(3.1g,45ミリモル)に窒素雰囲気下、-20℃で滴下することにより2-リチ オフラン(2-lithiofuran)溶液を調製した。混合物を還流下で２時間加熱した。 この溶液を周囲温度でデカントした。50mlの無水エーテルに溶解した工程9aの アミノニトリル(1.9g,９ミリモル)を2-フリルマグネシウムブロミド溶液に滴下 した。エーテルを還流下で16時間加熱した。通常の処理の後、褐色固体(1.8g) が得られ、これを溶離剤としてEP/EA(98/2)混合物を使用して60gのアルミナ上で のクロマトグラフィーにかけた。かくして、白色固体(1.6g,71％)が得られた。M .P.=79-81℃。 対応する塩酸塩の特性 M.P.=171-173℃ 実施例10 N-[4-(2-ベンゾフリル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]ピペリ ジン 2-リチオフラン溶液の代わりに2-リチオベンゾフラン溶液を使用したこと以外 、操作方法は工程9bと同一である。 通常の処理の後、黄色固体が得られ、これを溶離剤としてEP/EA(98/2)混合物 を使用してアルミナ上でのクロマトグラフィーにかけた。かくして、白色固体(6 7％)が得られた。 M.P.=109-111℃ 対応する塩酸塩の特性 M.P.=171-173℃ 実施例11 N-[4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4- イル]ピペリジン 2-リチオフラン溶液の代わりに2-リチオ-5-メチルチオフェン溶液を使用した こと以外、操作方法は工程9bと同一である。 通常の処理の後、黄色固体が得られ、これを溶離剤としてEP/EA(98/2)混合物 使用してアルミナ上でのクロマトグラフィーにかけた。かくして、白色固体(67 ％)が得られた。 M.P.=93-95℃ 対応する塩酸塩の特性 M.P.=160-162℃ 実施例12 N-[4-(4-メチルチオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4- イル]ピペリジン 2-リチオフラン溶液の代わりに2-リチオ-4-メチルチオフェン溶液を使用した こと以外、操作方法は工程9bと同一である。 通常の処理の後、褐色固体が得られ、これを溶離剤としてEP/EA(90/10)混合物 を使用してアルミナ上でのクロマトグラフィーにかけた。かくして、白色固体(5 5％)が得られた。 M.P.=89-91℃ 対応する塩酸塩の特性 M.P.=144-146℃ 実施例13 N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3−ヒドロ キシピペリジン 工程13a: 4-(3-ヒドロキシピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボ ニトリル 30mlの水中の3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩(6.5g，47.3ミリモル)を100ml二 口フラスコに導入した。シアン化カリウム(1.85g，35.5ミリモル)を添加し次い でテトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン(2.7g，23.6ミリモル)を滴下した。反応 媒体のpHを数滴の炭酸ナトリウム(10％)で11に調整した。周囲温度で24時間 撹拌した後、エーテルによる抽出を行い(３×80ml)、一緒にした有機相を水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し次いで濃縮、乾固させた。かくして、 白色油状物(3.9g，17.2ミリモル)が得られた。 工程13b: N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3ヒドロキ シピペリジン マグネシウム(1.3g，53.2ミリモル)、2-ブロモチオフェン(8.7g，53.2ミリモ ル)及び100mlの無水エーテルから窒素雰囲気下、2-チエニルマグネシウムブロミ ドを調製し、45℃で３時間撹拌し次いでエーテルに溶解させた、工程13aで得ら れたアミノニトリル(3g，13.3ミリモル)を周囲温度で添加した。反応媒体を還流 下で20時間加熱した。反応媒体の処理の後、2.3gの褐色油状物が得られ、これを 溶離剤としてEP/EA(30/70)混合物を使用してシリカ上でのクロマトグラフィーに かけた。かくして、白色固体(42％)が得られた。 M.P.=84-87℃ 対応する塩酸塩の特性 M.P.=169-172℃ 実施例14 N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-4-ヒドロ キシピペリジン 工程14a: 4-(4-ヒドロキシピペリジノ)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-カルボ ニトリル この化合物はMgSO4(7.2g,60ミリモル)、DMA(2.62g,30ミリモル)、4-ヒドロキ シピペリジン(3.03g，20ミリモル)、テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン（2.32 g，20ミリモル）及びアセトンシアンヒドリン(1.7g，20ミリモル)から調製した 。反応媒体を処理した後、白色固体(4.7g)が得られ、これを無水エーテル から結晶化させた。かくして、白色結晶(3.67g,79％）が得られた。M.P.=79-81 ℃ 工程14b: N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-4-ヒドロ キシピペリジン マグネシウム(0.45g,18.5ミリモル)、2-ブロモチオフェン(3g,18.5ミリモル) 及び50mlの無水エーテルから窒素雰囲気下、2-チエニルマグネシウム ブロミド を調製し、45℃で３時間撹拌し次いでエーテルに溶解させた、工程14aで得られ たアミノニトリル(1.4g,6.2ミリモル)を周囲温度で添加した。反応媒体を還流下 で20時間加熱した。反応媒体の処理の後、1.5gの褐色固体が得られ、これを溶離 剤として無水エーテルを使用してアルミナ上でのクロマトグラフィーにかけた。 かくして、白色固体(0.85g,49％)が得られた。 M.P.=145-148℃ 対応する塩酸塩の特性 M.P.=182-185℃ 実施例15 N-[1-(2-チエニル)シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3-メチル ピペリジン 工程15a: N-ベンゾイル-4-ピペリドン-3-カルボン酸エチル 200mlのトルエン中のベンズアミド(12.1g，0.1ミリモル)を窒素雰囲気下、250 ml三つ口フラスコに導入し、水素化ナトリウム(4g，0.1ミリモル)を添加した後 、還流下で１時間加熱し、次いで０℃に冷却した後、アクリル酸エチル(32.6ml ，0.3ミリモル)を迅速に注入した。反応媒体を60℃で24時間撹拌した後、０℃に 冷却し、100mlの氷冷水を添加した。30分間撹拌した後、２つの相をデカントし 、水性相を50mlのエーテルで洗浄した。水性相をpH３に酸性化し次いでジクロル メタンで抽出した(3×50ml)。一緒にした有機相をNa2SO4上で乾燥し次いで濃縮 、 乾固した。かくして、黄色油状物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフ ィーにかけ、無水エーテルで迅速に溶離した。かくして、痕跡のベンズアミドを 含有する、僅かに赤色に着色した油状物(9,4g,34％)が得られた。 工程15b: N-ベンゾイル-4-ピペリドン-3-カルボン酸エチル 工程15aのケト−エステル(9.3g，33.8ミリモル)と水素化ナトリウム(13.5g,34 ミリモル)と50mlのジメトキシエタンとからなる混合物を撹拌しながら２時間、 還流下で加熱した後、０℃に冷却し次いで沃化メチル(5.2ml,84ミリモル)添加し た。反応媒体を60℃で40時間加熱した後、濃縮、乾固させ、残渣を水(100ml)に 溶解させた。ジクロルメタンによる抽出を行い(３×50ml)、一緒にした有機相を 50mlのNaOH(5％)、50mlのHCl(5％)及び50mlの水で洗浄し次いでNa2SO4上で乾燥 し次いで濃縮、乾固した。かく得られた褐色油状物(9.4g)を溶離剤として無水エ ーテルを使用して、シリカ上でのクロマトグラフィーにかけた。僅かに黄色の油 状物(7.7g,79％)が得られた。 工程15c: 3-メチル-4-ピペリドン塩酸塩 工程15bの化合物(7.7g，26.6ミリモ ル)をHCl水溶液(6N)中で還流下、72時間加熱した。形成された安息香酸の沈殿を 濾過し、水性相をエーテルで抽出し(3×50ml)、次いで水性相を濃縮、乾固した 。得られた褐色固体をエタノールから結晶化させ、かくして、白色結晶(2.85g， 72％)を得た。M.P.=180-182℃ 工程15d: 3-メチル-4-ピペリドール 工程15cの化合物(2.85g，19ミリモル)と30mlのメタノールを100ml三つ口フラ スコに導入した。次いで7.6mlの炭酸ナトリウム溶液(5％)を滴下した。30分間撹 拌した後、30mlのメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム(2.46g，6.5 ミリモル)の溶液を注入した。反応媒体を周囲温度で４時間撹拌した。反応媒体 を０℃に冷却し、数滴のHCl溶液を添加し次いで濃縮、乾固した。得られた黄色 固体を温エタノールに溶解し次いで数滴のエーテルを添加して生成物を沈殿させ た。沈殿を濾過し、かくして、白色固体(1.9g,87％)を得た。M.P.=169-170℃ 工程15e: 1-(4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジノ)シクロヘキサン-1-カルボニト リル 工程15dの化合物(0.8g，７ミリモル)と10mlの水を50ml二つ口フラスコに導入 した後、シクロヘキサノン(2.7g,23.6ミリモル)を添加し次いで数滴のHClを添加 してpHを３に調節した。次いでシアン化カリウム(0.47g，7.3ミリモル)を添加し た。次いで、反応媒体のpHを11に近づけた。周囲温度で24時間撹拌した後、ジク ロルメタンによる抽出を行い次いでNa2SO4上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮、乾 固した。かくして、２つのジアステレオマーの一方のみに相当する無色油状物(1 .43g，6.4ミリモル)が得られた。 工程15f: N-[1-(2-チエニル)シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3-メチル ピペリジン マグネシウム(0.38g，15.7ミリモル)、2-ブロモチオフェン(2.57g，15.7ミリ モル)及び60mlの無水エーテルから窒素雰囲気下、2-チエニルマグネシウムブロ ミドを調製した。反応媒体を45℃で３時間撹拌し、次いでTHFに溶解させた、工 程15eで得られたアミノニトリル(0.7g,3.15ミリモル)を周囲温度で添加した。反 応媒体を還流下で20時間加熱した。反応媒体の処理の後、褐色油状物が得られ、 これを溶離剤として無水エーテルを使用してアルミナ上でのクロマトグラフィー にかけた。かくして、白色固体(0.48g，54％)が得られた。 対応する塩酸塩の特性： 実施例16 N-[1-(2-ベンゾチオフェニル)シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ -3-メチルピペリジン 50mlの無水エーテルに溶解させた工程15eのアミノニトリル(0.7g,3.15ミリモ ル)を2-ベンゾチオフェニルマグネシウム ブロミド溶液(15.75ミリモル)に滴下 した。反応媒体をエーテルの還流下で16時間加熱した。通常の処理の後、黄色油 状物(0.85g)が得られ、これを溶離剤としてEP/EA(20/80)を使用してアルミナ上 でのクロマトグラフィーにかけた。かくして、白色固体(0.74g,71％)が得られた 。 M.P.=120-122℃ 対応する塩酸塩の特性： M.P.=170-172℃ 実施例17 N-エチル-1-(2-チエニル)シクロヘキシルアミン 工程17a: 1-(2-チエニル)シクロヘキサノール マグネシウム(2.92g，120ミリモル)、2-ブロモチオフェン(19.6g，120ミリモ ル)及び200mlの無水エーテルから窒素雰囲気下、2-チエニルマグネシウム ブロ ミドを調製した。反応媒体を45℃で３時間撹拌し次いでエーテルに溶解させたシ クロヘキサノン(7.84g，80ミリモル)を周囲温度で添加した。反応媒体を還流下 で16時間加熱した。冷却後、反応媒体を100mlのNH4Cl飽和水溶液中に注入し次 いで30分間撹拌してマグネシウム錯体を分解した。デカントした後、水性相をエ ーテルで抽出した(３×50ml)。15％のHCl水溶液を使用して酸−塩基抽出を行い( ３×50ml)、次いでNH4OH(25％)で中和した。エーテルで抽出した後(3×50ml)、 一緒にした有機相を中性になるまで水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、次 いで濃縮、乾固させた。得られた褐色油状物をシリカ上でクロマトグラフィーに かけ、EP/EA(70/30)混合物で溶離した。かくして、僅かに黄色の透明な油状物(1 2.1g,85％)が得られた。 工程17b: 1-(2-チエニル)シクロヘキシルアジド トリクロロ酢酸(31.9g，195ミリモル)をクロロホルム(200ml)に溶解させた。 ナトリウムアジド(8.45g,130ミリモル)を添加し、次いで反応媒体を10℃に冷却 した。工程17aで得られたアルコール(11.8g,65ミリモル)をクロロホルム(50ml) に溶解して滴下した。温度を10-12℃に保持しながら反応媒体を48時間撹拌した 。次いで、水酸化アンモニウム溶液（10％）を中和するまで添加し、次いで水性 相をジクロロメタンで抽出した(3×100ml)。有機相を水(200ml)で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、次いで濃縮、乾固させた。かくして、褐色油状物が得られ、これ を精製することなしに使用した。 工程17c: 1-(2-チエニル)シクロヘキシルアミン 250mlのTHF中の水素化リチウムアルミニウム(2.28g，60ミリモル)を500ml三つ 口フラスコに０℃で導入した。前記工程17bで得られたアジド(13.5g，65ミリモ ル)を30mlのTHFに溶解して滴下した。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。最 少量の水酸化アンモニウム（10％）を非常にゆっくり添加して過剰のLiAlH4を分 解し、次いでセライト上で濾過し、沈殿物をジクロロメタン（300ml）で洗浄し 、次いで濃縮、乾固させた。得られた油状物をエーテルに溶解し、HCl溶液(10％ )で抽出した(3×100ml)。次いで、水性相を水酸化アンモニウム（20％）で中和 し、エーテルで抽出した(3×100ml)。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し次 いで濃縮、乾固させた。得られた生成物を、溶離剤としてEP/EA(60/40)混合物を 使用してアルミナ上でのクロマトグラフィーにより精製した。かくして、僅 かに黄色の油状物(8.1g，69％)が得られた。 工程17d: N-アセトキシ-1-(2-チエニル)シクロヘキシルアミン 工程17cのアミン(3g，16.6ミリモル)とピリジン(100ml)を250ml三つ口フラス コに導入し、無水酢酸(51g，50ミリモル)を滴下した。周囲温度で４時間撹拌し た後、100mlのHCl溶液(10％)を添加し次いで形成された生成物をエーテルで抽出 した(3×50ml)。有機相をHCI溶液(10％)で洗浄し(２×80ml)次いで水で洗浄し( ２×80ml)、MgSO4上で乾燥し、次いで濃縮、乾固させた。かくして、白色固体(3 .1g，84％)が得られた。 工程17e: N-エチル-1-(2-チエニル)シクロヘキシルアミン 80mlのTHF中の水素化リチウムアルミニウム(0.51g,13.4ミリモル)を500ml三つ 口フラスコに０℃で導入した。前記工程17dで得られたアミン(3g，13.4ミリモル )を30mlのTHFに溶解して滴下した。反応媒体を還流下で48時間撹拌した。最少量 の水酸化アンモニウム(10％)を非常にゆっくり添加して過剰のLiAlH4を分解し、 次いでセライト上で濾過し、沈殿物をジクロロメタン(300ml)で洗浄し次いで濃 縮、乾固させた。得られた油状物をエーテルに溶解し、HCl溶液(10％)で抽出し た(3×100ml)。次いで、水性相を水酸化アンモニウム(20％)で中和し、エーテル で抽出した(3×100ml)。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し次いで濃縮、乾 固させた。得られた生成物を、溶離剤としてEP/EA(90/10)混合物を使用してアル ミナ上でのクロマトグラフィーにより精製した。かくして、無色油状物(1.71g， 61％)が得られた。 対応する塩酸塩の特性： M.P.=214-216℃ 実施例18 N-[1-(2-フリル)シクロヘキサン-1-イル]ピペリジン 1,2-ジブロモエタン(6.76g，36ミリモル,４当量)とマグネシウム(0.88g，36ミ リモル,４当量)からエーテル(80ml)中で、窒素雰囲気下でMgBr2溶液を調製した 。ヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液(28ml，45ミリモル,５当量)を、無 水エーテル(100ml)中のフラン(3.1g，45ミリモル,５当量)とTMEDA(5.2g，45ミリ モル,５当量)の混合物に、窒素雰囲気下、-20℃で添加することにより2-リチオ フラン溶液を調製した。次いで、混合物を２時間還流させ、周囲温度に冷却し次 いでエーテル中のMgBr2を溶液に添加した。エーテル中の1-ピペリジン-1-イル- シクロヘキサンカルボニトリル(1.7g,９ミリモル,１当量)の溶液を周囲温度で滴 下した。混合物を16時間還流させ、周囲温度に冷却し次いで下記の方法で処理し た:混合物を氷冷したNH4Cl飽和溶液中に穏やかに注入し、30分間撹拌し、エーテ ルで抽出した；エーテル相を一緒にし、10％HClで３回抽出し次いで水性相に20 ％NH4OHを中和されるまで添加した。水性相をエーテルで抽出し、有機相を水で 洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤 としてCH2Cl2を使用するアルミナ上のクロマトグラフィーにより精製して油状物 (1.7g，76％)を得た。 対応する塩酸塩は白色固体の形で得られた。M.P.=166-167℃。実施例19 N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]ピペリジン実施例20 N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イル]ピペリジン実施例21 N-[3-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-3-イル]ピペリジン実施例22 N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-3-メチルピペリジン 実施例19及び20の化合物はEur．J．Chem.(1996)31,p 488-495に記載されてい る。実施例21及び22の化合物は、それぞれ、Arch．Pharm.(1987)Vol.320，No.4 ， p348-361及ひEur．J．Chem.(1995)30,p 463-470に記載されている。 上記した方法を使用して、本発明の一部を形成する下記の化合物を調製した：本発明の化合物の薬理学的検討生体外での親和性の測定の原理 化合物の潜在的結合部位(potential bond site)についての親和性は、所与の 部位が、特定のトリチウム標識(tritiated label)部位と置換するその能力を定 量することにより評価し得る。結合の経験(bonde×perience)は、検討すべき部 位に富む膜標本(membrane preparation)上での試験すべき分子と適当な放射性リ ガンド(radioligand)との間での競合によって行われる。放射性リガンドの受容 体への結合の50％を抑制する、供試誘導体の濃度はIC50と呼ばれている。 PCP1については、トリチウム標識として[3H]TCPを使用し、試験はラットの前 大脳(anterior cerebrum)ホモゲネートに由来する膜標本上で行った。 使用した実験条件及び膜作成技術については、文献(Brain Res.,378,133-141( 1986);Eur,J.Pharm.，81,531-542(1982))を参照し得る。 低親和性部位については、モノサイト処理(monosite treatment)を使用した場 合、統一性のない(incoherent)結果が得られた。従って、試験データーを二つの 注目した部位の相互作用、PCP2とPCP3についてのモデルに従って、シグマ プロ ット ソフトウエア(Sigma Plot software)(Jandel)を用いる非線状回帰(non-lin ear regression)[マルクアルド−レーベンベルグ アルゴリズム(Marquardt-Lebe nverg algorithm)]を使用して再加工した。このプロセスは各供試化合物につい ての３〜４回の実験のセットについて、モノサイト処理(スチュウデント試験：P ＜0.05)より適当であることが証明されている。全ての実験に亘って、２つの部 位集団(site population)がPCP2部位については68.0％(±1.5)、PCP3部位につい ては31.2％(±1.5)の相対的割合で見出だされた。 PCP2部位とPCP3部位については、膜標本はラットの大脳に由来する。特殊な標 識を使用せず、[3H]TCPのみを使用し得る。PCP2部位とPCP3部位の全てが占領さ れるようにするために、より大きい濃度のトリチウム標識リガンドが使用される (皮質における１nMに対し、2.5nM)。TC50値は下記の表１に示されている。 PCP受容体についての抑制率： トリチウム標識として[3H]TCPを使用し、試験はラットの大脳皮質に由来する 膜標本（Brain Res.,378,133-141(1986)）上で行った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/08 25/08 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 307/52 Ｃ０７Ｄ 307/52 333/20 333/20 405/14 405/14 409/04 409/04 409/08 409/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヴイニヨン，ジヤック フランス国 エフ―34080 モンペリエ, リュ デュ ヴアカレ，23

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 次の式ＩA： 〔式中、Arは５員もしくは６員単環又は縮合環によって構成される炭素環式又は 複素環式アリール基であって、ハロゲン原子、水酸基；最大で６個の炭素原子を 有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ 基、ハロアルキル基及びヒドロキシアルキル基；エステル化されるか又は塩化さ れる遊離カルボキシ基；シアノ基；ニトロ基；並びにアミノ基であって最大で６ 個の炭素原子を有するアルキル基の１個又は同一もしくは異なる２個で置換され ていてもよいアミノ基の中から選択される１個の基又は同一もしくは２個以上の 異なる基で置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し； Ｒ1及びＲ2は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子を表すかあるいは最 大で６個の炭素原子を有するアルキル基であって水酸基、エステル化されるか又 は塩化される遊離カルボキシ基、シアノ基及びニトロ基の中から選択される１個 の基又は同一もしくは異なる２個以上の基で置換されていてもよいアルキル基を 表すか、あるいはＲ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次 の基： (基中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それ ぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、エステル化されるか又は塩化される遊離 カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基；あるいは最大で６個の炭素原子を有するア ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロ アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表す)を形成し； Ｒ4はＲ3又はＲ'3と同一の意義を有し； Ｘ、Ｙ及びＺはその一つが硫黄原子又は酸素原子を表し、他の二つがメチレン 基を表す〕で示される化合物〔但し、Ｒ3、Ｒ'3及びＲ4がそれぞれ水素原子を表 し且つ 1）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン基 を形成し、Arがフェニル基又は2-チエニル基を表し且つＸ、Ｙ又はＺの一つが酸 素原子を表す場合、 2）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン基 を形成し、Arがフェニル基、チエニル基及びベンゾチエニル基を表し、Ｙが硫黄 原子を表し且つＸ及びＺがそれぞれメチレン基を表す場合、 3）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン基 を形成し、Arがフェニル基、メトキシフェニル基、ベンゾチエニル基及び2-チエ ニル基を表し、Ｙが酸素原子を表し且つＸ及びＺがそれぞれメチレン基を表す場 合、 4）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン基 を形成し、Arがフェニル基、メトキシフェニル基又は2-チエニル基を表し、Ｘ又 はＺの一つが酸素原子を表し、他の一つがメチレン基を表し且つＹがメチレン基 を表す場合、 5）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン基 を形成し、Arがフェニル基又は2-チエニル基を表し、Ｘ又はＺの一つが硫黄原子 を表し、他の一つがメチレン基を表し且つＹがメチレン基を表す場合、 6）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン基 を形成し、Arが2-チエニル基を表し、Ｘ又はＺの一つが硫黄原子を表し、他の一 つがメチレン基を表し且つＹがメチレン基を表す場合、 7）Ｒ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってエチルアミノ 基又はピロリジン基を形成し、Arがフェニル基を表し、Ｙが硫黄原子を表し且つ Ｘ及びＺがそれぞれメチレン基を表す場合の化合物を除く〕であるか、又は次の 化合物群： − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-3-ヒドロキシメチル-ピペリ ジン、 − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3-メチルピペ リジン、 − N-[1-(2-ベンゾチオフェニル)-シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3- メチルピペリジン、 − N-エチル-1-(2-チエニル)-シクロヘキシルアミン、及び − N-[1-(2-フリル)-シクロヘキサン-1-イル]ピペリジン のうちの一つであることを特徴とする式Ｉで示される化合物、その可能な異性体 、ラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオマー並びにその無機及び有機酸又は無 機及び有機塩基との付加塩。 ２． Arが５員単環又は縮合した２個の環によって構成される複素環式アリー ル基であって、アルキル基又はアルケニル基の１個又は同一もしくは異なる２個 以上で置換されていてもよい複素環式アリール基を表し；Ｒ1及びＲ2が同一であ るか又は異なり、それぞれ水素原子又は最大で６個の炭素原子を有するアルキル 基を表すか、あるいはＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になっ て次の基： (基中、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原 子、水酸基、あるいは最大で６個の炭素原子を有するアルキル基又はヒドロキシ アルキル基を表す)を形成するものである請求項１記載の式ＩAで示される化合物 。 ３． Arがメチル基、エチル基、プロピル基又はアリル基の１個又はそれ以上 で置換されていてもよいチエニル基、フリル基、ベンゾチエニル又はベンゾフリ ル基を表し；Ｒ1及びＲ2が同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子、メチル 基又はエチル基を表すか、あるいはＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子 と一緒になって次の基：(基中、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原 子、水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メチル基又はエチルを 表す)を形成するものである請求項１又は２に記載の式ＩAで示される化合物。 ４． 下記の群の化合物： − N-[4-(2-チエニル)-3-メチル-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペ リジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-メチル−ピ ペリジン； − N-[4-(2-ベンゾチオフェニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3- メチル-ピペリジン； − N-[4-(2-フリル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペリジン； − N-[4-(2-ベンゾフラニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペリ ジン； − N-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イ ル]-ピペリジン； − N-[4-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イ ル]-ピペリジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-ヒドロキシ ピペリジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-4-ヒドロキシ ピペリジン； である請求項１〜３のいずれか１項に記載の式ＩAで示される化合物。 ５． 請求項１記載の一般式Ｉで示される化合物の製造方法であって、 Ａ） − 次の式１（式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”は硫黄原子、酸素原子又はメチレン基を表し、Ｒ4は 前記の意義を有する）で示される化合物を、式Ar-Mg-Hal（式中、Halはハロゲン 原子を表し、Arは前記の意義を有する）で示されるアリールマグネシウムハライ ドと反応させて、次の式２ (式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”、Ar及びＲ4は前記の意義を有する)で示される化合物 を得、 − このようにして得られた前記の式２で示されるアルコール化合物の水酸基 を、次の式３ (式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”、Ar及びＲ4は前記の意義を有する)で示されるアジド に転化させ、次いで − 次いで、前記の式３で示されるアジドを還元して次の式４ (式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”、Ar及びＲ4は前記の意義を有する)で示される第一級 アミンを得、 − 最後に、所望の式Ｉで示される化合物が基Ｒ1又はＲ2の少なくとも一つが 水素原子でない場合又はＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒にな って環を形成している場合の化合物である場合には、前記の式４で示される化 合物を処理して式Ｉで示される化合物を得、これを所望ならば塩に転化させるこ とからなるか、又は Ｂ） − 次の式１ (式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”及びＲ4は前記の意義を有する)で示される化合物を、 無水溶媒中で、式R1R2NH（式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意義を有する）で示される 化合物及びシアンイオン供与化合物と反応させて、次の式５ (式中、Ｘ”、Ｙ”、Ｚ”、Ｒ1及びＲ2は前記の意義を有する)で示される化合物 を得、次いで − このようにして得られた前記の式５で示される化合物を、式Ar-Mg-Hal(式 中、Arは前記の意義を有し、Halはハロゲン原子を表す)で示されるアリールマグ ネシウムハライドと反応させて、本発明の式Ｉで示される化合物を得る ことからなることを特徴とする請求項１記載の一般式Ｉで示される化合物の製造 方法。 ６． 医薬としての、請求項１記載の一般式Ｉで示される化合物及びその製薬 学的に許容し得る無機又は有機酸あるいは無機又は有機塩基との付加塩。 ７． 医薬としての、請求項２〜４のいずれか１項に記載の一般式ＩAで示さ れる化合物及びその製薬学的に許容し得る無機又は有機酸あるいは無機又は有機 塩基との付加塩。 ８． 有効成分として請求項６又は７のいずれか１項に記載の医薬の少なくと も一つを含有する医薬組成物。 ９． 次の式Ｉ'A： 〔式中、Ar’は５員もしくは６員単環又は縮合環によって構成される炭素環式又 は複素環式アリール基であって、ハロゲン原子、水酸基；最大で６個の炭素原子 を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチ オ基、ハロアルキル基及びヒドロキシアルキル基；エステル化されるか又は塩化 される遊離カルボキシ基；シアノ基；ニトロ基；並びにアミノ基であって最大で ６個の炭素原子を有するアルキル基の１個又は同一もしくは異なる２個で置換さ れていてもよいアミノ基の中から選択される１個の基あるいは同一か又は異なる ２個以上の基で置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し； Ｒ'1及びＲ'2は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子を表すか又は最大 で６個の炭素原子を有するアルキル基であって水酸基、エステル化されるか又は 塩化される遊離カルボキシ基、シアノ基及びニトロ基の中から選択される１個の 基又は同一もしくは異なる２個以上の基で置換されていてもよいアルキル基を表 すか、あるいはＲ'1及びＲ'2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次 の基： (基中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それ ぞれ水素原子、ハロゲン原子、水酸基、エステル化されるか又は塩化される遊離 カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、あるいは最大で６個の炭素原子を有するア ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロ アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表す)を形成し； Ｒ'4はＲ3又はＲ'3と同一の意義を有し； Ｘ’、Ｙ’及びＺ’はその一つが硫黄原子又は酸素原子を表し、他の二つがメ チレン基を表す〕で示される化合物であるか、又は次の化合物群： − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-3-ヒドロキシメチル-ピペリ ジン、 − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3-メチルピペ リジン、 − N-[1-(2-ベンゾチオフェニル)-シクロヘキサン-1-イル]-4-ヒドロキシ-3- メチルピペリジン、 − N-エチル-1-(2-チエニル)-シクロヘキシルアミン、 − N-[1-(2-フリル)-シクロヘキサン-1-イル]ピペリジン、及び − N-[1-(2-チエニル)-シクロヘキサン-1-イル]-3-メチル-ピペリジン、 のうちの一つであることを特徴とする式Ｉ'で示される化合物、その可能な異性 体、ラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオマー並びにその無機及び有機酸又は 無機及び有機塩基との付加塩の使用であって、外傷性傷害のような偶発症候、虚 血又は内因性及び外因性の神経毒薬剤の作用により直接的に又は二次的メカニズ ムを介在することによって誘発される急性変性から中枢又は末梢神経系細胞を保 護する医薬を製造するための使用。 10． 病理学的老化型の神経変性の疾患及びメカニズム、痴呆、アルツハイマ ー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症によって誘発される慢性化した変性 から中枢又は末梢神経系細胞を保護する医薬を製造するための、請求項９記載の 式Ｉ'で示される化合物の使用。 11． 抗痙攣薬又は抗うつ薬又は覚醒状態を刺激するための医薬、麻薬中毒を 生じるような種々の物質の依存症を治療するための医薬を調製するための請求項 ９記載の式Ｉ'で示される化合物の使用。 12． Ar’が５員単環又は縮合した２個の環によって構成される複素環式アリ ール基であって、同一又は異なるアルキル基又はアルケニル基の１個又はそれ以 上で置換されていてもよい複素環式アリール基を表し；Ｒ'1及びＲ'2が同一であ るか又は異なり、それぞれ水素原子又は最大で６個の炭素原子を有するアルキル 基を表すか、あるいはＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になっ て次の基： (基中、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原 子、水酸基、あるいは最大で６個の炭素原子を有するアルキル基又はヒドロキシ アルキル基を表す)を形成するものである式Ｉ'Aで示される化合物の請求項９〜1 1のいずれか１項に記載の使用。 13． Ar’メチル基、エチル基、プロピル基又はアリル基の１個又はそれ以上 で置換されていてもよいがチエニル基、フリル基、ベンゾチエニル及びベンゾフ リル基を表し；Ｒ'1及びＲ'2が同一であるか又は異なり、それぞれ水素原子、メ チル基又はエチル基を表すか、あるいはＲ1及びＲ2がこれらが結合している窒素 原子と一緒になって次の基： (基中、ｎは１であり、Ｒ3及びＲ'3は同一であるか又は異なり、それぞれ水素原 子、水酸基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メチル基又はエチルを 表す)を形成するものである式Ｉ'Aで示される化合物の前記医薬を製造するため の請求項９〜11のいずれか１項に記載の使用。 14． 式Ｉ'Aで示される化合物であって下記の群の化合物： − N-[4-(2-チエニル)-3-メチル-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペ リジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-メチル-ピペ リジン； − N-[4-(2-ベンゾチオフェニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3- メチル-ピペリジン； − N-[4-(2-フリル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペリジン； − N-[4-(2-ベンゾフラニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-ピペリ ジン； − N-[4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イ ル]-ピペリジン； − N-[4-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イ ル]-ピペリジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-3-ヒドロキシ ピペリジン； − N-[4-(2-チエニル)-テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-イル]-4-ヒドロキシ ピペリジン； の請求項９〜11のいずれか１項に記載の使用。
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