JP2002501008A - 金属含有化合物を使用して微生物の増殖を制限する方法 - Google Patents

金属含有化合物を使用して微生物の増殖を制限する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ウイルス、細菌および真菌などの微生物の増殖または複製を阻害するための抗微生物剤として一般構造（Ｉ）を有する化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、微生物学の分野、特にウイルスを不活化するおよび／または細菌お
よび真菌の増殖を制限する方法に関する。
【０００２】 ウイルスは小さな（直径約２０〜３００ナノメートル（ｎｍ））絶対寄生生物
であり、細菌などの単細胞生物、ならびに全ての高等植物および動物に感染する
ことができる。ウイルスコアは、一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡのいず
れか一方を含有し、タンパク質コアに囲まれている。外皮ウイルスは、更に糖タ
ンパク質が散在する細胞に由来する脂質膜に囲まれている。ウイルスは動物およ
びヒトにおいて疾患を生じる。ウイルスおよび／またはウイルスが感染した細胞
を破壊すると、ウイルス感染に伴う疾患過程から生じる宿主の生理学的変化が防
止および／抑制される。
【０００３】 細菌は原核単細胞微生物である。細菌には３つの基本的構造形態、桿状（桿菌
）、球状（球菌）、およびらせん状（らせん菌）で存在する。更なる高次構造は
、ブドウ（ｓｔａｐｈ）、双（ｄｉｐｌｏ）、および連鎖（ｓｔｒｅｐｔｏ）で
表され、ブドウ球細菌では、ここの球が葡萄の房の様に一緒になって束を形成す
ることを示し、双球菌では、対になった球菌を示し、そして連鎖桿菌では、桿状
体は鎖状構造に関与する。細菌は細胞表面にコロニーを形成して感染し、身体の
通気的および嫌気的場所で複製することができる。
【０００４】 真菌は、単細胞生物である酵母および多細胞生物であるカビを含む真核生物で
ある。また、真菌も疾患を引き起こし、病原性続発症を生じ得る。
【０００５】 ウイルス、細菌および真菌は、さまざまな手段を介し、ウイルスあるいは細菌
または真菌によっては他よりも一般的な特定の播種経路で広がる。例えば、ウイ
ルス、細菌および真菌は、特定のウイルス、細菌または真菌に感染した生存して
いる生物への接触あるいは暴露などの感染源への物理的接触あるいは暴露によっ
て広がる。空気、水または表面などの媒介物を介してもウイルス、細菌および真
菌は広がる可能性がある。ウイルス、細菌および真菌は宿主から宿主へと通過し
、特定の細菌あるいは特定の細菌または真菌が関連する病原性続発症は、微生物
の機能および感染されたかまたは該微生物の複製を支持する特定の宿主の能力の
機能である。
【０００６】 多くの物理的および化学的方法によって、微生物を死滅または静的にさせるこ
とができる。物理的方法としては、熱および放射線が上げられる。例えば、１６
０℃で２時間の乾式加熱を使用して、細菌タンパク質の酸化および細胞質の枯渇
が生じる。１００℃で２時間の湿式加熱による処理はタンパク質の変性を引き起
こす。放射線（紫外線または電離放射線）は細菌および真菌のＤＮＡならびにウ
イルスの核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡのいずれか一方）を変性することができ、そ
れによって適切な宿主におけるそれらの複製を制限する。
【０００７】 ウイルス、真菌および細菌の増殖を制限するために使用されている多くの化学
物質がある。アルコール（通常、７０％のエチルまたはイソプロピルアルコール
水溶液として）は細菌におけるタンパク質変性剤として作用し、外皮ウイルスの
脂質二重層を破壊する。フェノール（石炭酸）およびヘキサクロロフェンなどの
フェノール誘導体は細菌およびウイルスキャプシドのタンパク質を変性する。ホ
ルムアルデヒド（グルタルアルデヒドもまた）核酸塩基のアミノ置換基と反応し
てウイルスのＤＮＡおよびＲＮＡならびに細菌および真菌のＤＮＡを架橋する。
エチレンオキシドガスはウイルスおよび細菌のアミノ基をアルキル化するため、
乾燥表面を消毒するために使用される。エーテルは外皮ウイルスの脂質エンベロ
ープを破壊する。非外皮ウイルスはエーテルによる不活性化を受け難い。界面活
性剤もまた、外皮ウイルスの良好な不活化剤であり、細胞膜を破壊することによ
って細菌を死滅させる。グルコン酸クロルヘキシジンは細菌、真菌およびウイル
スの膜を破壊するため、広範な抗微生物活性を示す。
【０００８】 銀、銅、および水銀などの重金属は、それらがタンパク質のスルフヒドリル基
に結合する能力による殺ウイルス剤および殺細菌剤である。マーキュロクロムは
水銀の有機化合物であり、皮膚上での使用には水銀元素より安全であるが、十分
に洗浄されていない皮膚上に残余有機化合物が混入するため、マーキュロクロム
は迅速に不活化される。過酸化水素、ヨウ素、次亜塩素酸塩、および塩素などの
酸化剤は、スルフヒドリル基を酸化し、微生物の増殖を制限する能力も有する。
【０００９】 多くの抗ウイルス剤が知られている。これらには、アマンタジン（Ａ型インフ
ルエンザウイルスの脱外皮を阻止する）および核酸の合成を妨害する様々なヌク
レオシドアナログが挙げられる。ヌクレオシドアナログの例としては、ＡＺＴ、
アシクロビル、ガンシクロビル、およびビダラビンが挙げられる。これらの薬物
によりウイルスの複製が不活化される。ヌクレオシドアナログは副作用を引き起
こす可能性がある。何故なら、それらは宿主細胞の核酸合成もを妨害するからで
ある。多くは長時間有効ではない。何故なら、ウイルスが複製するとそれらは該
薬物を無効にする様式で変異するからである。
【００１０】 抗生物質は伝統的に、細菌を死滅させる微生物によって作製される化学物質と
して規定される。細菌を死滅させる機序とは異なるウイルスにおける作用様式を
有する抗生物質のリファンピンを除いて、抗生物質は一般にウイルスに対して効
果を有さない。バシトラシン、セファロスポリン系薬剤、サイクロセリン、ペニ
シリン系薬剤、およびバンコマイシンは、すべて細胞壁の合成を阻害することに
よって細菌細胞の増殖を崩壊または停止する抗生物質である。セファロスポリン
系薬剤およびペニシリン系薬剤はβラクタム系化合物であり、サイクロセリンは
イソオキサゾリジンオンであり、バンコマイシンは糖ペプチドである。細胞膜の
機能を妨害する抗生物質としては、ポリエン類（アンホテリシンＢなど）および
ポリミキシン類が挙げられる。
【００１１】 クロラムフェニコール、エリスロマイシン系薬剤、テトラサイクリン系薬剤な
らびにアミノグリコシド系薬剤（ストレプトマイシン、ネオマイシン、およびゲ
ンタマイシン）は細菌のリボソームに結合してタンパク質合成を阻害する。クロ
ラムフェニコールは主に静菌性であるため、薬物を中止すると細菌の増殖が再び
始まる。エリスロマイシン系薬剤は、ペンダントアミノ糖部分を含有するマクロ
ライド環構造である。テトラサイクリン系薬剤は４個の鎖状縮合環から成る。ス
ルホンアミド系薬剤は、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）の代わりに葉酸（およ
び最終的には核酸）の合成経路に進入することによって作用する。スルホンアミ
ド系薬剤の化学構造はＰＡＢＡに類似している。核酸の合成を阻害するもう１つ
の薬物はリファンピンであり、細菌のＲＮＡポリメラーゼを阻害し、それ故、ｍ
ＲＮＡの合成を防止する。抗生物質に対する耐性は一般的であり、特定の薬物に
対する感受性を制御する座位の染色体ＤＮＡの変異によって発生し得るか、また
は該薬物を破壊する酵素をコードする染色体外（例えば、プラスミド）ＤＮＡか
ら生じ得る。
【００１２】 病原性細菌、ウイルスおよび真菌が唾液、涙液、血液、およびリンパなどの生
物学的液体中に存在する可能性は、医療従事者および患者の主な関心事である。
細菌、ウイルスおよび真菌が混入した表面は感染の伝播を容易にし得る。この理
由のため、家、病院、およびデイケアセンターにおける病原体の伝染は重要であ
る。更に、貴重な食物および産業製品の有用性は、細菌およびウイルスの存在に
よって破壊され得る。多くの抗微生物剤は非常に毒性が高いか、非常に高価であ
るかまたはそうでなければ一般の消毒用化合物としては実用的ではない。いくつ
かの抗微生物剤は不安定で経時的に不活性となり、または微生物は該抗微生物剤
に対して耐性を生じる。その結果、ウイルスを不活化し、細菌および真菌の増殖
を制限するための簡便、代替的、効果的方法が求められている。
【００１３】 国際特許出願ＷＯ ９５／１６３４８は、チャコールまたは様々な染料などの
「不活化剤」を含有するカラムを介して、体液への通過に関与する体液中のウイ
ルスを不活化する方法を開示している。
【００１４】 ウイルスの光不活化については、いくつかのシステムにおいて記載されている
。米国特許第５，４１８，１３０号は、ポルフィリンおよびプソラーレンを用い
る血液中のウイルスの光不活化について開示している。米国特許第４，７７５，
６２５号は、メロシアニン染料と光とを組み合わせて使用するウイルス不活化の
ための連続流装置を開示している。染料と光とを組み合わせて使用するウイルス
不活化について考察しているほとんどの報告は、１つ例外があるが、外皮ウイル
スを不活化するための染料および光の使用を制限している。ヒトライノウイルス
型５（ＲＶ−５）、非外皮ピコルナウイルスはフタロシアニン染料存在下での照
射によって不活化された（Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ．
（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），３１；（３）；１５９−６２，Ｄｅｃ．１９９５
）。
【００１５】 細菌の光感受性についてもいくつかのシステムにおいて記載されている。例え
ば、Ｍａｌｉｋら（Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ： ｂａｓｉｃ
ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ、Ｎａｒｂａｒａ Ｗ．ＨｅｎｄｅｒｓｏｎおよびＴｈｏｍａｓ Ｊ．Ｄｏｕ
ｇｈｅｒｔｙ編、出版：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、９８頁、１９
９２）は、ヘマトポルフィリンによる光感受性に対して、グラム陽性細菌は感受
性であるがグラム陰性細菌は耐性であると記載した。Ｍｉｎｎｏｃｋら（Ｊ．Ｐ
ｈｏｔｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．３２：１５９−１６４，１
９９６）は、グラム陽性およびグラム陰性細菌を死滅させるための水溶性亜鉛フ
タロシアニン染料および光の使用について記載した。Ｏｋａｍｏｔｏら（Ｌａｓ
．Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．，１２：４５０−４５８，１９９２）Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕ
ｓに対し、チアジン、オキサジン、キサンテン、アクリジン、フェナジンまたは
フェニルメタン染料と組み合わせた光の殺細菌効果について記載した。かれらの
研究では、アゾ染料はＳ．ｓｏｂｒｉｎｕｓの殺傷に対して効果がなかった。
【００１６】 いくつかのアゾ染料は、ウイルスおよび細菌を不活化するために使用されてい
る。国際特許出願ＷＯ ９２／２２６１０は、ウイルスの非光誘導性不活化のた
めのビスアゾ染料について開示している。更に、Ｐａｌら（ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．
Ｈｕ． Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ，７（６）：５３７−５４３，１９９１）は
、エバンスブルーまたはトリパンブルーの存在下でＨＩＶ−１によるＣＤ４細胞
のｉｎ ｖｉｔｒｏでの感染力が阻害されることを実証している。新規の光誘導
性化合物が必要とされており、特に、１種または１ファミリーを超える微生物の
増殖を阻害することが可能な新規の抗微生物化合物および方法が依然として求め
られている。
【００１７】 従って、本発明により、ウイルス、細菌および真菌の増殖および／または存在
を制限するための方法であって、ウイルス、細菌または真菌と、以下の式
【化５】 ここで、 Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して５〜１４員環原子を有するアレン核を表し
、 Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して金属連結基を表し、ここで、Ｇ１およびＧ
２はＺ１およびＺ２のうち少なくとも１つ内に含有され得るかまたはＺ１および
Ｚ２のうち少なくとも１つからペンダントし得る、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、
スルホンアミド基、アリール基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基
、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、
アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基、アルキルスルホキシル基、アリールスルホキシル基、アリールオキシル
基、水酸基、チオアミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、
アシル基、ウレイド基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、またはスルホ
アルコキシ基を表し、 Ｌ１は、Ｒ１またはＲ２あるいはＲ１およびＲ２の両方で置換された窒素ヘテ
ロ環を表し、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子（ヨウ素、塩素もしく
は臭素原子など）、ビニル基、ヒドロキシアルキル基などを含むアルキル基、ア
シルアミノ基、アルコキシ基、スルホンアミド基、アリール基、アルキルチオ基
、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アリルスルホ
ニル基（ａｌｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アルキルスルホキシル基、
アルキルカルバモイル基、アルキルスルファモイル基、ホルミル基、アシル基、
シリル基、またはスルホアルコキシ基を表し、 Ｌ２は、単座または多座（例えば、二座）配位子を表し、 Ｘは窒素またはメチン（ＣＨ）基を表し、 Ｍは二価または多価の遷移金属イオンであって、ここで、配位数は少なくとも
４であり、 ｋ、ｍ、およびｎは３以下の整数である、 を有する金属含有化合物とを接触させる工程を含む方法が提供される。
【００１８】 置換基を記載するのに用語「基」または「核」を使用する場合、置換基に対す
る置換が予想される。例えば、アルキル基として、ビニル基、エーテル基（例え
ば、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、ハロアルキル、ニトロアルキル、カ
ルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルなどが挙げられる。同様に、用語「アレ
ン核」は、例えば、フェニルだけではなく、クロロフェニル、エチルフェニル、
およびナフチルも指す。
【００１９】 本発明の本局面の１つの実施態様において、本方法は、組成物を少なくとも１
回光に暴露する工程を更に含む。１つの実施態様において、金属含有化合物は化
合物１であり、好ましくは金属含有化合物は、化合物１Ｂ、１Ａ、１Ｈおよび１
Ｆから成る群より選択される。１つの実施態様において、微生物はウイルス、例
えば、ＨＩＶなどの外皮ウイルス、ヘルペスウイルス群のメンバー、またはイン
フルエンザウイルスである。もう１つの実施態様において、微生物はグラム陽性
細菌またはグラム陰性細菌などの細菌である。更にもう１つの実施態様において
、微生物は真菌、１つの例として酵母である。
【００２０】 本方法の好ましい実施態様において、接触工程は表面と組成物とを接触させる
ことを更に含む。１つの実施態様において、接触工程の組成物は、液体において
金属含有化合物を含むか、または該組成物を液体に添加することができる。もう
１つの実施態様において、接触工程は、金属含有化合物を固体に添加することを
更に含む。
【００２１】 好ましい実施態様において、微生物の複製が接触工程によって阻害されるかま
たは該微生物は該接触工程によって死滅される。金属含有化合物は、該接触工程
の間、液体かまたは固体のいずれか一方である。本発明の方法において使用され
る組成物は、少なくとも１つの他の抗微生物化合物を含むことができる。
【００２２】 １つの実施態様において、表面上または液体中の金属含有化合物が１回を超え
て光に暴露される。
【００２３】 本発明は、表面を消毒する方法であって、金属含有化合物を含む組成物を表面
に適用する工程を含み、該金属含有化合物は一般構造
【化６】 ここで、 Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して５〜１４員環原子を有するアレン核を表し
、 Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して金属連結基を表し、ここで、Ｇ１およびＧ
２はＺ１およびＺ２のうち少なくとも１つ内に含有され得るかまたはＺ１および
Ｚ２のうち少なくとも１つからペンダントし得る、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、
スルホンアミド基、アリール基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基
、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、
アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基、アルキルスルホキシル基、アリールスルホキシル基、アリールオキシル
基、水酸基、チオアミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、
アシル基、ウレイド基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、またはスルホ
アルコキシ基を表し、 Ｌ１は、Ｒ１またはＲ２あるいはＲ１およびＲ２の両方で置換された窒素ヘテ
ロ環を表し、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ビニル基、ヒドロキ
シアルキル基などを含むアルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、スルホン
アミド基、アリール基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボ
ニル基、アシルオキシ基、アリールスルホニル基、アルキルスルホキシル基、ア
ルキルカルバモイル基、アルキルスルファモイル基、ホルミル基、アシル基、シ
リル基、またはスルホアルコキシ基を表し、 Ｌ２は、単座または多座（例えば、二座）配位子を表し、 Ｘは窒素またはメチン（ＣＨ）基を表し、 Ｍは二価または多価の遷移金属イオンであって、ここで、配位数は少なくとも
４であり、そしてｋ、ｍ、およびｎは３以下の整数である、を有する。本実施態
様の更なるもう１つの局面において、該組成物は、もう１つの抗微生物剤を更に
含む。
【００２４】 本発明はまた、一般構造
【化７】 ここで、 Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して５〜１４員環原子を有するアレン核を表し
、 Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して金属連結基を表し、ここで、Ｇ１およびＧ
２はＺ１およびＺ２のうち少なくとも１つ内に含有され得るかまたはＺ１および
Ｚ２のうち少なくとも１つからペンダントし得る、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、
スルホンアミド基、アリール基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基
、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、
アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基、アルキルスルホキシル基、アリールスルホキシル基、アリールオキシル
基、水酸基、チオアミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、
アシル基、ウレイド基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、またはスルホ
アルコキシ基を表し、 Ｌ１は、Ｒ１またはＲ２あるいはＲ１およびＲ２の両方で置換された窒素ヘテ
ロ環を表し、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ビニル基、ヒドロキ
シアルキル基などを含むアルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、スルホン
アミド基、アリール基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボ
ニル基、アシルオキシ基、アリールスルホニル基、アルキルスルホキシル基、ア
ルキルカルバモイル基、アルキルスルファモイル基、ホルミル基、アシル基、シ
リル基、またはスルホアルコキシ基を表し、 Ｌ２は、単座または多座（例えば、二座）配位子を表し、 Ｘは窒素またはメチン基を表し、 Ｍは二価または多価の遷移金属イオンであって、ここで、配位数は少なくとも
４であり、そしてｋ、ｍ、およびｎは３以下の整数である、を有する金属含有化
合物を含む第１の抗微生物剤、ならびに第２の抗微生物剤を含む組成物に関する
。１つの実施態様において、該第２の抗微生物剤は、抗ウイルス剤、抗細菌剤お
よび抗真菌剤から成る群より選択される。
【００２５】 本発明のもう１つの局面において、本発明は、ウイルス、細菌および／または
真菌の増殖および／または存在を制限するための方法であって、ウイルス、細菌
および／または真菌と、以下の式
【化８】 ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＣＨ2および
ＣＨ2ＣＨ3から成る群より選択され、Ｚはメチン（ＣＨ）基であり、ＭはＰｔで
ある、を有する金属含有化合物とを接触させる工程を含む前記方法に関する。好
ましい実施態様において、Ｒ１またはＲ２のうち少なくとも１つはＨである。
【００２６】 本発明のもう１つの局面において、本発明は、一般構造
【化９】 ここで、Ｒ１はＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ２はＨであり、Ｚはメチ ン（ＣＨ）基であり、ＭはＰｔである、を有する金属含有化合物に関する。
【００２７】 本発明の目的のために、本明細書で使用される用語「ウイルスの阻害」および
「殺ウイルス活性」は、本発明の金属含有化合物に接触したサンプル中に存在す
るウイルス量の減少を指す。１つの実施態様において、該用語は、検出されるウ
イルス量の少なくとも５０％の減少、好ましくは本発明の方法に従って処理され
る表面、物質または生成物上または内で検出されるウイルス量の少なくとも７５
％の減少を指す。
【００２８】 本発明の目的のために、本明細書で使用される用語「ウイルス、細菌および真
菌の増殖および／または存在を制限する」は、本発明に記載の化合物に暴露され
る表面、物質または生成物上に存在するウイルス、細菌または真菌を死滅させる
か、それらの複製を防止するか、あるいはそれらの数を減少するために本発明に
記載の化合物を使用する方法を指す。実験目的では、本発明の化合物に暴露され
る時に特定の細菌または真菌に対して増殖を阻害するかまたは死滅させる場合、
細菌または真菌の増殖は制限されるとする。例えば、本発明の化合物を含有する
溶液で湿らせたディスクが、細菌または真菌を含有する表面上で増殖阻害の可視
可能なゾーンを形成する場合、細菌または真菌の増殖は本発明の化合物によって
制限される。
【００２９】 本明細書の方法において使用される用語「接触させる」には、本発明の化合物
とウイルス、細菌または真菌との物理的接触、またはウイルス、細菌または真菌
の本発明の化合物への暴露のいずれかが含まれる。本発明の範囲を制限すること
を意図することなく、本発明の化合物のいくつかは、ウイルス、細菌または真菌
に対して抗微生物効果を仲介する一重項酸素などの拡散性物質を形成し得る。従
って、物理的接触は必要でない場合もある。
【００３０】 本発明の化合物のいくつかの抗微生物特性は、該化合物を光に暴露すると増強
される。酸素濃度が高く、還元剤が存在しない場合の条件下で、一重項酸素は微
生物阻害剤であり得る。一重項酸素はアミノ酸、ヌクレオチド、および脂質膜に
おける脂肪酸の二重結合と反応する。三重項酸素から一重項酸素の生成では、基
底状態からの再生を伴う。本発明の範囲を制限することを意図せず、細菌、ウイ
ルス、および真菌の増殖を阻害する本発明の化合物の作用機構については十分に
解明されていないが、現在利用可能なデータは、微生物の崩壊を生じるための一
重項酸素などの反応種の形成において触媒（即ち、金属含有化合物は消費されな
い）として作用する本発明の金属含有化合物に適合する。関与する機構にかかわ
らず、本発明の方法において使用される金属含有化合物は、ウイルスの増殖を阻
害し、細菌および真菌の増殖を阻害することが可能である。好都合なことに、光
感受性金属含有化合物は抗微生物剤として再利用可能である。即ち、好ましくは
、それらの抗微生物活性は、光暴露中に増強され、抗微生物活性は光への再暴露
中に再初期化され得る。
【００３１】 用語「静菌性」は、本明細書において、細菌の増殖を阻害するが必ずしも細菌
を死滅させない特性を指す。「殺細菌剤」は細菌を死滅させる。静真菌剤は、真
菌の複製を阻害し、殺真菌剤は真菌を死滅させる。本発明の化合物は、静細菌剤
または殺細菌剤、静真菌剤または殺真菌剤であり得る。細菌および真菌の成長お
よび／または存在を制限する方法には、「静」（即ち、阻害する）および「殺」
（即ち、死滅させる）活性が含まれる。
【００３２】 本発明は、ウイルス、細菌または真菌の増殖および／または存在を制限して、
宿主におけるそれらのコロニー化、感染および／または複製を防止する方法を提
供する。該方法は、ウイルス、細菌または真菌と、以下の式
【化１０】 ここで、 Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して５〜１４員環原子を有するアレン核を表し
、 Ｇ１およびＧ２はＺ１およびＺ２のうち少なくとも１つ内に含有され得るかま
たはＺ１およびＺ２のうち少なくとも１つからペンダントし得るように、Ｇ１お
よびＧ２はそれぞれ独立して金属連結基を表し、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、
スルホンアミド基、アリール基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基
、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、
アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基、アルキルスルホキシル基、アリールスルホキシル基、アリールオキシル
基、水酸基、チオアミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、
アシル基、ウレイド基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、またはスルホ
アルコキシ基を表し、 Ｌ１は、Ｒ１またはＲ２あるいはＲ１およびＲ２の両方で置換された窒素ヘテ
ロ環を表し、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子（ヨウ素、塩素もしく
は臭素など）、ビニル基、ヒドロキシアルキル基などを含むアルキル基、アシル
アミノ基、アルコキシ基、スルホンアミド基、アリール基、アルキルチオ基、ア
ルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アリールスルホニ
ル基、アルキルスルホキシル基、アルキルカルバモイル基、アルキルスルファモ
イル基、ホルミル基、アシル基、シリル基、またはスルホアルコキシル基を表し
、 Ｌ２は、単座または多座（例えば、二座）配位子を表し、 Ｘは窒素またはメチン（ＣＨ）基を表し、 Ｍは二価または多価の遷移金属イオンであって、ここで、配位数は少なくとも
４であり、 ｋ、ｍ、およびｎは３以下の整数である、を有する金属含有化合物とを接触さ
せることを含み、ここで、該方法は該組み合わせを光に暴露することを更に含む
。
【００３３】 置換基を記載するのに用語「基」または「核」を使用する場合、置換基に対す
る置換が予想される。例えば、アルキル基として、ビニル基、エーテル基（例え
ば、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、ハロアルキル、ニトロアルキル、カ
ルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルなどが挙げられる。同様に、用語「アレ
ン核」は、例えば、フェニルだけではなく、クロロフェニル、エチルフェニル、
およびナフチルも指す。
【００３４】 本発明のもう１つの実施態様において、本発明は金属含有化合物ならびにウイ
ルス、細菌または真菌と、以下の式
【化１１】 ここで、Ｚは窒素原子またはＣＨ基であり、Ｒ１は水素原子、ハロゲン（例えば
、ヨウ素、塩素もしくは臭素）、ビニル基、または８個未満の炭素原子を含むア
ルキル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン（例えば、ヨウ素、塩素もしくは臭
素）、または８個未満の炭素原子を含むアルキル基であり、そしてＭは白金原子
、パラジウム原子、またはニッケル原子である、を有する金属含有化合物とを接
触させることによってウイルス、細菌または真菌の増殖および／または存在を制
限するための方法に関する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つ
はＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＣＨ3である。上記の式を有する金属含有化合物の好ま しい実施態様において、好ましくはＲ１はＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＣＨ3であり、 Ｒ２はＨであり、Ｚはメチン（ＣＨ）基であり、ＭはＰｔである。
【００３５】 用語「アルキル基」はまた、置換されていないアルキル基（例えば、メチル、
エチル、ヘキシル、イソペンチル、シクロヘキシルなど）だけではなく、置換さ
れたアルキル基を指し、該置換されたアルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル、ω−クロロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されず
、更にぺルフルオロアルキル（例えば、ぺルフルオロメチル、ペルフルオロエチ
ル、ペルフルオロヘキシル、ペルフルオロシクロヘキシル、ペルフルオロイソオ
クチルなど）が挙げられるが、アミノメチルは除く。該方法は、金属化化合物を
光に暴露することをさらに含む。
【００３６】 本発明の化合物を約０．００１μｇ／ｍＬのみの少ない用量かまたは光と組み
合わせて、好ましくは、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬのみかまたは光と組み合
わせて使用すると、ＤＮＡおよびＲＮＡウイルス（ＲＮＡレトロウイルスを含む
）の両方が不活化され、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、および真菌の増殖が
制限される。本発明の１以上の化合物の「有効量」は、ウイルス、細菌または真
菌の増殖および／または存在を制限するのに十分な化合物の量を指す。
【００３７】 本発明の方法を使用して不活化され得るさまざまなウイルスが存在する。これ
らのウイルスとしては、一本鎖または二本鎖核酸ゲノムを有するウイルス、ＤＮ
ＡまたはＲＮＡウイルスが含まれ、更に外皮ウイルスおよびいくつかの非外皮ウ
イルスが含まれる。本発明の化合物を使用して不活化される好ましいウイルスは
外皮ウイルスである。様々な構造、サイズおよびゲノムを表す多くのウイルスが
、本発明の方法を用いて試験されている。（下記の）実施例は、特定のタイプの
ウイルス、真菌または細菌が、光への暴露を伴いまたは伴わずに本発明の金属含
有化合物によって阻害されるかどうかを決定するための具体的な例示方法を提供
している。微生物学の当業者であれば、本発明にしたがって本発明の特定の化合
物がウイルス、細菌または真菌の増殖および／または存在を制限するかどうかを
、過度の実験を行わずに生物学の観点から決定することができるであろう。
【００３８】 ネガティブ一本鎖ＲＮＡゲノムを含むウイルスとしては、オルソミクソウイル
ス科、ラブドウイルス科、パラミクソウイルス科、ブンヤウイルス科、およびフ
ィロウイルス科のウイルスが挙げられる。これらは外皮ウイルスである。オルソ
ミクソウイルス科にはインフルエンザウイルスＡ、Ｂ、およびＣ型が含まれる。
ラブドウイルス科には狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルスが含まれる。
パラミクソウイルス科には哺乳動物のパラインフルエンザウイルス（流行性耳下
腺炎ウイルスを含む）および肺炎ウイルス（ヒトおよびウシの呼吸器合胞体ウイ
ルス）が含まれる。ブンヤウイルス科には朝鮮出血熱およびハンタウイルス肺症
候群が含まれる。フィロウイルス科にはマルブルクウイルスおよびエボラウイル
スが含まれる。
【００３９】 ポジティブ一本鎖ＲＮＡゲノムを含むウイルスとしては、ピコルナウイルス科
（非外皮）、レトロウイルス科、およびトガウイルス科が挙げられる。ピコルナ
ウイルス科には、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、
およびライノウイルスが含まれる。レトロウイルス科には、例えば、ヒト免疫不
全ウイルス（ＨＩＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、およびウマ伝染性貧
血ウイルス（ＥＩＡＶ）が含まれる。トガウイルス科には、セムリキ森林ウイル
ス、黄熱ウイルス、デングウイルス、ダニ媒介ウイルス、および風疹ウイルスが
含まれる。パルボウイルスは主にネコおよびイヌに感染する。
【００４０】 他のすべてのＤＮＡウイルスは二本鎖である。二本鎖ウイルスとしては、パポ
ーバウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科
、およびヘパドナウイルス科が挙げられる。ヘルペスウイルス科を除いて、これ
らは非外皮ウイルスである。パポーバウイルス科には、いぼおよび腫瘍を引き起
こすパピローマウイルスが含まれる。アデノウイルス科には、マストアデノウイ
ルスおよび気道に感染し得る様々なウイルスが含まれる。ヘルペスウイルス科に
は、単純ヘルペスウイルス１および２、水痘−帯状疱疹ウイルス、サイトメガロ
ウイルス、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、およびヒト
ヘルペスウイルス７が含まれる。ポックスウイルス科には、痘瘡ウイルス、およ
び他の痘疹を誘発するウイルスが含まれる。ヘパドナウイルス科には、ヒトＢ型
肝炎ウイルスが含まれる。
【００４１】 様々な細菌の増殖が光と組み合わせた本発明の金属含有化合物によって阻害さ
れる。これらには、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅ
ｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒ
ｍｉｄｉｓおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ種が挙げられるが、それらに限定されな
い。随意に、本発明の少なくともいくつかの金属含有化合物を使用して、光を伴
わずに抗微生物活性を与えることができる。
【００４２】 本発明の金属含有化合物の存在下で増殖阻害について試験され得る他の細菌と
しては、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒ
ｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびＬｉｓｔｅｒｉａ（グラム陽性細菌）、Ｎｅ
ｉｓｓｅｒｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（大腸菌とも呼ばれ、
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ属、Ｓｈｉｇｅｌｌａ属を含
む）、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、ならびにＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ（グラム陰
性細菌）が挙げられるが、これらに限定されない。大腸菌は、ヒトおよび他の動
物の腸管にコロニーを形成するグラム陰性桿状菌（桿菌）である。これらの細菌
は疾患に関連する。これらおよび他の細菌が混入した表面および液体は、それら
の病原可能性を制限するために、本発明の化合物に暴露され得る。
【００４３】 口腔カンジダ症として知られる口腔の酵母感染および外陰部膣炎として知られ
る女性生殖管の感染を引き起こすＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓを含むいく
つかの病原性種が存在する。Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓは、感染および
病原性続発症を引き起こす因子として増加的に一般的となっている。本生物は、
本発明の目的のための真菌の代表である。微生物学の当業者はであれば、実施例
を考慮して、本発明の化合物に対する感受性について他の真菌を試験し得る。
【００４４】 本発明の化合物は、実施例に記載の対応するｏ，ｏ’−ジヒドロキシアゾ化合
物ジア ニオンから、必要とされるテトラクロロメタル酸塩において３つの塩素を置き換
え、続いて窒素ヘテロ環の置換と同時に残りの塩素を消失することによって合成
することができる。本発明の金属含有化合物を合成するための方法については、
米国特許第５，１８０，７０５号および同第５，３１４，９９８号に記載されて
いる。
【００４５】 合成された化合物は、液体または粉末の形で使用することができる。１つの実
施態様において、本発明の金属含有化合物を液体として使用し、ジメチルスルホ
キシドなどの適切な溶媒に溶解することができる。使用され得る他の溶媒として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、綿実油などのオイル、メタノ
ール、クロロホルム、ジクロロメタンなど、ならびに水およびジメチルスルホキ
シド、エタノール、メタノール、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有す
る溶媒混合物が挙げられる。溶解される化合物、または本発明の化合物の混合物
、または本発明の１以上の化合物単独あるいは１以上の殺ウイルス剤、殺細菌剤
または静ウイルス剤、静細菌剤、および／または殺真菌剤あるいは静真菌剤（ポ
リミキシン、もう１つの抗生物質、殺ウイルス剤および／または殺真菌剤など）
との組み合わせを表面に適用するかまたは固体もしくは液体として使用し、固体
もしくは液体に適用して増殖を制限するかあるいはウイルスまたは細菌または真
菌の混入を防止する。あるいは、本発明の１以上の化合物単独または１以上の殺
ウイルス剤、殺細菌剤または静ウイルス剤、静細菌剤および／または殺真菌剤あ
るいは静真菌剤との組み合わせを、ウイルスを含むか細菌を含むかまたは真菌が
混入した固体または液体に直接添加することができる。
【００４６】 本発明の化合物は極めて光および熱安定性である。金属含有化合物の溶液は、
ＤＭＳＯ中、約４００ｎｍ〜約７００ｎｍの間の金属含有化合物の最大吸収波長
で約１．０の吸光度で調製することができる。この方法で調製された溶液は、室
内光での６ヶ月の保存後も実質的な吸収スペクトル（光学密度を含む）の変化を
示さない。金属含有化合物も少なくとも２００℃の温度で安定である。
【００４７】 本発明の１つの局面では、本発明の化合物を光に暴露して、該化合物が微生物
の増殖を阻害する能力を促進することができる。本発明の化合物は光の存在に独
立して活性であるものもあれば、光の存在下で活性なものもある。
【００４８】 光暴露は、直接光源または周囲光からの暴露を含み得る。好ましくは、本発明
の化合物は少なくとも約２００ナノメートル（ｎｍ）および約９００ｎｍ未満の
波長の光に暴露される。より好ましくは、光は、少なくとも約４００ｎｍおよび
約８５０ｎｍ未満の波長を有する。簡便かつ十分な光源は、実験室および事務室
の蛍光照明装置に典型的に使用される光源ならびに発光ダイオード（ＬＥＤ）源
、発熱光源、日光およびレーザーである。本発明の個々の化合物は、光の特定の
波長で随意に活性化され得る。本発明の範囲を制限することを意図することなく
、光源のスペクトル出力は、おそらく、化合物を投与するために使用される溶媒
中で測定される金属含有化合物の吸収スペクトルに重複する。１つの実施態様に
おいて、該化合物は、該化合物を少なくとも約２７０μＷ／ｃｍ2の放射度に約 ５分間暴露することによって活性化されるが、当業者であれば、より明るい光源
によって照明時間の期間を短縮することができることを容易に理解するであろう
。
【００４９】 光活性化は、光への継続的、脈動的、または定期的暴露によって生じ得る。当
業者であれば、最適な活性化は、光の強度および期間に依存するが、光暴露のあ
る範囲の強度および期間を使用して、本発明の光応答性化合物を活性化すること
ができることを認識するであろう。
【００５０】 化合物の濃度および光源、光源の強度、放射度、スペクトル特性、ならびに照
明期間は、光応答性化合物の性能に影響し得る。当業者であれば、過度の実験を
行うことなく、本明細書を参考にして、濃度、光の強度などを最適化することが
できることを理解するであろう。好ましい技術および形式のための実施例では、
これらの化合物の増殖阻害特性を最適化するための方法が提供されている。他の
試験手順書についても、特に実施例全体を通して提供される指針ならびに臨床検
査標準書およびマニュアルを参考にして当業者により容易に作成され得る。化合
物の好ましい濃度は、用途に依存して変動する。化合物の好ましい濃度範囲は、
約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬであるが、多くの化合物は低い方の濃
度で活性である。
【００５１】 本発明のもう１つの実施態様において、化合物または本発明の化合物の混合物
、あるいは本発明の１以上の化合物は、１以上の殺ウイルス剤、殺細菌剤、また
は殺真菌剤（ポリミキシンまたはもう１つの抗生物質）と組み合わせることがで
きる。
【００５２】 本発明の化合物は、単独でまたは他の抗微生物化合物と組み合わせて、固体ま
たは孔表面に適用されるか、被覆されるか、噴霧されるか、乾燥されるか、浸漬
として使用されるか、含浸されるか、または複合され得るか、あるいは液体に添
加され得る。本発明の化合物を固体表面に適用し、微生物因子の増殖を制限する
ことができる。化合物を織布もしくは不織布に適用するか、またはヒドロキシア
パタイト、シリカ、もしくはガラスなどの無機材料などの様々な固体と組み合わ
せて、ウイルス、細菌、または真菌の混入を阻害、制限、減少および／または防
止することができる。本発明の化合物を、紙、ティッシュペーパー、綿球、外科
用衣服、掛け布などの使い捨て表面に適用することができ、また様々な吸収およ
び非吸収材料に適用することができる。
【００５３】 本発明の化合物を布または多孔性ポリマに取り込ませると、布または材料内、
例えば、空気もしくは水フィルター内の濾過されていないかあるいは隔離されて
いる細菌もしくは真菌を死滅させ得る。
【００５４】 本発明の化合物は、抗微生物拭き取りとしての用途のための布に取り込ませる
ことができる。同様に、該化合物を、玩具、装置、医療機器および作業表面を清
浄するために、例えば、家、デイケア、産業および病院施設において表面滅菌す
るために使用することができる。本発明の化合物を使用して、縫合糸および包帯
、皮下針および容器などの様々な装置、使い捨て用具、機器を滅菌することがで
きる。
【００５５】 化合物の調製ならびにウイルスの不活化、ウイルス複製の阻害および細菌およ
び真菌の増殖または存在の制限における本発明の化合物の性能について、以下の
実施例において実証する。すべての参考文献および出版物は、参考として本開示
物に援用される。
【００５６】 実施例１ 金属含有化合物の合成 化学合成のための試薬は、他に示さない限りＡｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋ
ｅｅ，ＷＩ）より入手した。米国特許第５，１８０，７０５号および同第５，３
１４，９９８号に開示されている手順に従って、化合物１Ａ〜１Ｉ、１Ｌおよび
３〜１９を合成した。化合物２０は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗ
Ｉより購入し、化合物２１はＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ
より入手可能である。
【００５７】 化合物１Ｊの合成 ２−サリチリデンアミノフェノール（０．３２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ
−Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）のジメチルスルホキシド（１５ｍ
Ｌ）中溶液（１００℃）をテトラクロロ白金酸カリウム（０．６８５ｇ、１．６
５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液（１００℃）に添加し
た。次に、炭酸カリウム（０．６００ｇ）を添加し、得られる混合物を１５０℃
で１０分間加熱した。反応混合物を１００℃まで冷却し、次いで４−ビニルピリ
ジン（０．６００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反
応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で
１回およびクロロホルム（１５０ｍＬ）で１回抽出した。ジエチルエーテルおよ
びクロロホルム抽出物を合わせた。合わせた抽出物を３Ｎ塩酸（２回、５０ｍＬ
）、水（２回、１００ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液で１回連続的に洗浄し
た。
【００５８】 有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の固体を得
た。固体を最小量のクロロホルムに溶かし、シリカゲルのカラム（２０×５ｃｍ
）に通過させ、クロロホルム（２５０ｍＬ）でカラムから溶出させた。再び溶出
物を濃縮し、橙色の固体を得た。固体をエタノールから再結晶化し、橙色の固体
として０．０６８ｇの化合物１Ｊを得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ３）：ｄ５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１７．６Ｈｚ）；６．７０−６．８２（ｍ，３Ｈ）；７．１０−７．１７（ｍ
，２Ｈ）；７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．４６−７．５１（ｍ，３Ｈ）
；７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ）；７．８１（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；９．１６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ１＝５．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ）；１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ
；ＣＤＣｌ３）：ｄ１１４．２１，１１５．２３，１１６．０８，１１７．７７
，１２１．１４，１２１．５６，１２１．６７，１２８．１６，１３２．３４，
１３３．０４，１３３．２５，１４０．００，１４２．７７，１４６．４５，１
４９．２６，１６１．７５，１６７．０１。
【００５９】 化合物１Ｋの合成 ２−サリチリデンアミノフェノール（０．３２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ
−Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）のジメチルスルホキシド（１５ｍ
Ｌ）中溶液（１００℃）をテトラクロロ白金酸カリウム（０．６８５ｇ、１．６
５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液（１００℃）に添加し
た。次に、炭酸カリウム（０．６００ｇ）を添加し、得られる混合物を１５０℃
で１０分間加熱した。反応混合物を１００℃まで冷却し、次いで４−ピリジンカ
ルビノール（０．６０７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した
。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ
）で１回およびクロロホルム（１５０ｍＬ）で１回抽出した。ジエチルエーテル
およびクロロホルム抽出物を合わせた。合わせた抽出物を３Ｎ塩酸（２回、５０
ｍＬ）、水（２回、１００ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液で１回連続的に洗
浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の固
体を得た。固体をエタノールから再結晶化し、暗褐色の固体として０．０８０ｇ
の１Ｋを得た；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：ｄ４．７０（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；６．６
７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ）；６．７８（ｔ，１Ｈ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈ
ｚ）；７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝
８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ）；８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【００６０】 化合物２の合成 Ａ．リガンドの合成 ２−アミノフェノール（０．５４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）およ
び濃塩酸（１．２５ｍＬ）を１．５時間還流加熱した。溶液を５℃まで冷却し、
次いで亜硝酸ナトリウム（０．３４８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）水溶液（３ｍＬ）
を添加した。２０分後、得られる溶液をジメドン（０．７００ｇ、５．０ｍｍｏ
ｌ）水溶液（１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）（５℃）に添加した。得ら
れる混合物を室温で１８時間維持した。反応混合物を濾過し、残査を少量の水で
洗浄した。固体をエタノールから再結晶化し、橙色結晶固体として０．５９７ｇ
（収率４６％）の前駆体化合物を得た；融点２２１〜２２３℃；１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１４（ｓ，６Ｈ）；２．５９（ｓ，２Ｈ）
；２．６２（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１
．５Ｈｚ）；７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝
７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ）；１０．２９（ｂｓ，１Ｈ）；１５．４１（ｂ
ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１２５Ｍｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ２８．４７
，３０．９８，５１．８１，５２．１５，１１８．９９，１１９．０２，１１９
．９９，１２５．４７，１２７．１６，１２８．２１，１４９．７２，１９１．
７１，１９６．９８；ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８０，１６５０，１６１６，１５９
３，１４６６，１３８９，１３２６，１２９９，１２２２，７５９ｃｍ−１；Ｈ
ＲＭＳ：（ｃａｌ）２６０．１１５５，（ｅｘｐ）２６０．１１５９。
【００６１】 Ｂ．金属錯体の合成 前駆体化合物（０．３９０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１
５ｍＬ）中溶液（１００℃）をテトラクロロ白金酸カリウム（０．６８５ｇ、１
．６５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液（１００℃）に添
加した。次に、炭酸カリウム（０．６００ｇ）を添加し、得られる混合物を１５
０℃で１０分間加熱した。反応混合物を１００℃まで冷却し、次いで新たに希釈
した４−ビニルピリジン（０．６００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１
８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を氷浴中で冷却
し、次いで、濾過した。残査をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して暗橙色の固体を得た。固体を
エタノールから再結晶化し、暗褐色結晶固体として０．４０７ｇ（収率４９．０
％）の化合物２を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ１．１３
（ｓ，６Ｈ）；２．４２（ｓ，２Ｈ）；２．６０（ｓ，２Ｈ）；５．７４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）；６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）；６．７
０−６．８０（ｍ，２Ｈ）；７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１
．３Ｈｚ）；８．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（
１２５Ｍｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ２８．２０，３０．３６，４８．５８，５１．８
５，１１６．５４，１１７．０５，１１７．８１，１２２．０９，１２２．２４
，１３０．３４，１３３．２１，１３３．９４，１４６．８０，１４７．７０，
１４９．３９，１６７．２０，１６７．５５，１９４．６４；ＩＲ（ＫＢｒ）：
１６６２，１６２０，１５９２，１４７６，１４４０，１４１８，１３８２，１
３１２，１２７４，１１０７，７４９，５１１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ：（ｃａｌ）
５５８．１２２５，（ｅｘｐ）５５８．１２２２。
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【００６２】 実施例２ ウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）に対する殺ウイルス活性のための金属含有
化合物の試験 ＥＩＡＶを使用して、上記の化合物（化合物１Ａ〜ＩＬおよび２〜２１）を殺
ウイルス活性について試験した。ウマ皮膚（ＥＤ）細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ５７
，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏ
ｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を使用して、ＥＩＡＶ感染力の低下について試験した。
使用した手順は以下の通りである。
【００６３】 ＥＤ細胞を、６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏ．，＃２５８
１０）上、２０％ウシ胎児血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ Ｃｏ．，＃２６１４０−０
３８）を有するＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地中にウェルあたり５×１０ 5 細胞で播種した。該細胞を３７℃で２４時間（空気中５〜１０％ＣＯ2下）イン
キュベートした。
【００６４】 以下の通り、ウイルスを金属含有化合物で処置した。特に示さない限り、すべ
ての実験操作は環境光下で行った。ジメチルスルホキシド中金属含有化合物のス
トック溶液（１ｍｇ／ｍＬ）の１０μリットル（μｌ）を使用して試験溶液を調
製した。これを、２％ウシ胎児血清を有し、塩化カルシウムまたは硫酸マグネシ
ウムを含有しない１．０ ｍＬのハンクス緩衝液（ＨＢＳＳ，Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，＃Ｈ２３８７）中１０4感染単位のＥＩＡＶに添加した 。サンプルを、二重の２４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，＃２５８
２０）の個々のウェルに置いた。一方のプレートをアルミホイルで覆い、暗所コ
ントロールとした。他方のプレートをベンチトップ上に置き、蛍光室光（放射度
＝２７２μＷ／ｃｍ2）に室温で３０分間（以下に記載の場合を除く）暴露した 。
【００６５】 ６ウェルプレート中のＥＤ細胞に、最終濃度８μｌ／ｍＬのポリブレン（Ｓｉ
ｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，＃Ｐ４５１５）および金属含有化合物を含
有する１０μｌまたは１０μｌのいずれか一方の試験溶液（上記）を接種した。
細胞を、暗所、３７℃で５日間インキュベートした。実験７日目に、以下に提供
されるフォーカス形成アッセイを用いてウイルスの存在についてサンプルを試験
した。
【００６６】 培地をウェルから吸引し、３ｍＬのＴＮＦ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．
５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ウシ胎児血清）で１回濯ぎ、１００％メタノ
ールで５分間固定化した。細胞を３ｍＬのＴＮＦで２回濯ぎ、３０分間、０．５
ｍＬのウマ抗ＥＩＡＶ血清（ＨＢＳＳ中１：８００希釈の回復期患者の血清）と
共に振盪しながらインキュベートした。細胞を３ｍＬのＴＮＦで３回濯ぎ、３０
分間、０．５ ｍＬの抗ウマＨＲＰ抗体（Ｃａｐｐｅｌ／Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅ
ｋｎｉｋａ Ｃｏｒｐ．，Ｌｏｔ ＃３５４２６）と共に振盪しながらインキュ
ベートした。この工程の後、細胞を３ｍＬのＴＮ（ＦＢＳを含まない）で３回濯
ぎ、２ｍＬの０．０５ Ｍ酢酸ナトリウム／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，＃Ｄ８６５４）緩衝液中ＡＥＣ基質（Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，＃Ａ６９２６）と共に２０分間暗所でイ
ンキュベートした。細胞を上流水で濯ぎ、そして乾燥させた。感染された細胞の
陽性フォーカスを顕微鏡を用いて計数し、接種物ｍＬあたりのフォーカス形成単
位（ＦＦＵ）の数を算出した。可能性のある殺ウイルス剤および光で処置したサ
ンプルのＦＦＵを、暗所で保ったサンプルのＦＦＵと比較した。１０μｇ／ｍＬ
の化合物濃度で試験した場合のコントロールと比較して、約７５％を超えるレベ
ルでウイルス力価の有意な減少が最初に認められた実験（化合物１Ｌ、２、２０
、および２１を除く）でのみ暗所コントロールを実施した。
【００６７】 もう１つの実験において、１０9ｐｆｕ（プラーク形成単位）でのｐｈｉＸ１ ７４バクテリオファージの５ｍＬサンプルを、金属含有化合物１Ｌで被覆した５
０ｍｍ直径プレフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ ｃａｔａｌｏｇ ＃ ２８１−５
０００， Ｎａｌｇｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）を介し
て濾過した。Ｅ．ｃｏｌｉに対するウイルスの感染力の減少は認められなかった
。
【００６８】
【表１】
【００６９】
【表２】
【００７０】 結果は、化合物１Ａ、１Ｂ、および１Ｆ〜１Ｌがウマ皮膚細胞において感染性
ＥＩＡＶ粒子の産生を少なくとも７５％だけ減少したことを示した。化合物２０
および２１は、本研究では有効ではなかった。驚くべきことに、本発明の化合物
（化合物２０および２１も組み入れて）は、金属およびＮ−ヘテロ環部分を組み
合わせた場合、抗微生物活性を示した。
【００７１】 化合物はまた、殺ウイルス活性に対する光暴露時間の長さの効果について試験
した。例えば、化合物１Ａの１０μｇ／ｍＬ溶液を５分間光に暴露した場合、ウ
イルス力価の減少が認められた。光暴露を１５分間まで延長すると、ウイルス力
価が更に減少した。これらの実験は、照射時間がより短くてもウイルス力価の減
少をもたらすことが可能であるが、光への暴露が長い方が化合物の殺ウイルス効
果を更に増強することができることを示す。
【００７２】 実施例３ ヒト免疫不全症ウイルス１型（ＨＩＶ−１）および単純ヘルペスウイルス１型（
ＨＳＶ−１）に対する殺ウイルス活性のための化合物の試験 ０．１ｍＬの濃縮ＨＩＶ／ＲＦ（超遠心分離によって調製され、５％ウシ胎児
血清（ＮＩＡＩＤ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を有する５％ＲＰＭＩ ６０／４
０培地で再懸濁された）を２４ウェルプレート中の０．９ｍＬの化合物１Ａ、１
Ｂ、１Ｈおよび１ＫのＤＭＳＯ溶液に添加した。プレートを研究室のベンチトッ
プにおける一般の蛍光照明総装置下に３０分間設置した。次いで、化合物の１０
倍の系列希釈を調製し、これらを使用して１０4細胞／ウェルでＭＴ２細胞（Ｎ ＩＡＩＤカタログ番号２３７）に接種した。プレートを３７℃で７日間、空気中
５％ＣＯ2下でインキュベートした。ウイルスは、ウイルス細胞病理学のフォー カスを観察することによって計数した。結果は、ウイルス力価の対数現象として
以下に示す。
【００７３】 化合物は、ＨＳＶに対するそれらの活性についても試験した。プロトコルは、
Ｖｅｒｏ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔ
ｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，＃ＣＣＬ８１）に、化合物１Ａと共にイン
キュベートしたＨＳＶ−１を接種し、プラークアッセイによってウイルスを定量
したことを除いて、ＨＩＶ試験のプロトコルと本質的に同一である。
【００７４】
【表３】
【００７５】 結果は、本発明の化合物がＲＮＡレトロウイルスであるＨＩＶ−１およびＤＮ
ＡウイルスであるＨＳＶ−１を不活化するのに有効であることを示した。
【００７６】 実施例４ 細菌の増殖の防止のための化合物の試験 グラム陽性およびグラム陰性細菌の増殖の防止について、化合物のジメチルス
ルホキシド溶液としていくつかの濃度で、上記化合物を試験した。使用した手順
は以下の通りである。
【００７７】 Ｔｏｄｄ Ｈｅｗｉｔｔブロス（ＤＩＦＣＯ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩより購入
した）において３７℃で１晩増殖させた細菌を、ＶＩＳ分光器を用い６００ｎｍ
で光散乱することで測定したように、Ｔｏｄｄ Ｈｅｗｉｔｔブロスで約１×１
０8コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの濃度に希釈した。続いて、１．０ｍＬ の細菌含有ブロスを、ブレインハートインフュージョン寒天（ＤｉＭｅｄ Ｃｏ
ｒｐ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を含有するペトリプレートに移し、寒天表面上
で均等に広げ、室温で３０分間乾燥させた。７ミリメートル（ｍｍ）の直径のペ
ーパーフィルターディスクを寒天プレート上の細菌の頂部に置いた。それぞれの
ディスクを、陰性コントロールとしてのジメチルスルホキシド、０．１２％グル
コン酸クロルヘキシジン水溶液（陽性コントロール）、または（少なくとも３つ
の異なる濃度の各試験化合物を用いて）本発明の化合物のジメチルスルホキシド
溶液のいずれかの５．０μＬで処置した。プレートを暗所（コントロール）で保
つかまたは３７℃で２４時間のインキュベート前もしくは中のいずれかに光に暴
露した。（以下にそれぞれの実験について具体的に記載している）。すべての場
合において、嫌気性細菌および通性嫌気性生物を、嫌気的大気気密容器（空気中
４〜１０％ＣＯ2；Ｈ2と組み合わせてＨ2Ｏを形成することによってＯ2を除去し
た、Ｇａｓ Ｐａｋ Ｐｌｕｓ，Ｂｅｎｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｃｏｃｋ
ｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中に置いた。
【００７８】 ２４時間のインキュベーション後、プレートをインキュベーターから取り出し
、７ｍｍフィルターディスクの周囲を澄明にしている領域について調べた。それ
ぞれの澄明領域の直径を測定し、記録しそしてコントロールと比較した。
【００７９】 ３０分間光暴露を用いた細菌の増殖阻害のための化合物１Ｈの試験 本実験において、プレートの２分の１の一方を、暗所で２４時間インキュベー
ションする直前に、室温で３０分間、光下で、実験室ベンチに置いた。該サンプ
ルの２分の１の他方を、光への暴露を伴わずに、２４時間暗所インキュベーター
内に置いた。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ ｓｏｂｒｉｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ
、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓ、およびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ
ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉの単層をＤＭＳＯ中の化合物１Ｈ、ＤＭＳＯ単独、また
は陽性コントロール（グルコン酸クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｒｉ
ｎｅ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ））に暴露した。
【００８０】 用語「直径％（暗）」は、暗所に保たれた化合物の増殖阻害のゾーンの直径を
、暗所に保たれたグルコン酸クロルヘキシジンコントロールの増殖阻害のゾーン
と比較した百分率を示す。
【００８１】 用語「直径％（明）」は、暗所でインキュベーションする前に３０分間周囲光
へ暴露した化合物の増殖阻害のゾーンの直径を、同じ方法で処置したグルコン酸
クロルヘキシジンコントロールの阻害ゾーンと比較した百分率を示す。
【００８２】
【表４】
【００８３】 結果は、暗所でのインキュベーションの３０分前に１Ｈを光へ暴露した場合、
該化合物は、試験したＤＭＳＯ中化合物の濃度で細菌の増殖を阻害した。更に、
暗所でのインキュベーションの前に光下に置いた場合、および暗所で保った場合
の両方において、１Ｈは、ＤＭＳＯ中のＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓの増殖を阻害し
た。ＤＭＳＯのみで処置した培養物は増殖阻害を示さなかった。
【００８４】 実施例５ 連続光暴露を使用する増殖阻害 米国特許第５，１８０，７０５号および同第５，３１４，９９８号に開示され
た手順に従って、化合物２２（上記で提供された構造）を調製した。残りの化合
物は先に記載の通りに調製した。
【００８５】 これらの実験において、細菌ローン（ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｌａｗｎ）を、表
示された化合物で湿らせた７ｍｍ直径のペーパーフィルターディスクに暴露した
。すべてのプレートを、インキュベーター内部のランプ（Ｓｙｌｖａｎｉａ Ｆ
１５Ｙ８−Ｗ蛍光電球）より１６インチ下に置き、実験中（２４時間）連続的に
照射した。ＤＭＳＯ中１００μｇ／ｍＬおよび０．１μｇ／ｍＬの化合物につい
て増殖阻害を試験した。０．１２％グルコン酸クロルヘキシジン水溶液コントロ
ール実験および適切なＤＭＳＯコントロールも含めた。試験された細菌は、Ｐｒ
ｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ
、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、およびＳａ
ｌｍｏｎｅｌｌａ種を含んだ。用語「直径％（明）」は、試験した化合物の増殖
阻害のゾーンの直径を、同じ方法で処置したグルコン酸クロルヘキシジンコント
ロールの阻害ゾーンと比較した百分率を示す。表５において、「＊」は、本試験
において試験されなかったデータポイントを指す。
【００８６】
【表５】
【表６】
【００８７】 結果は、１Ｇが試験された両濃度でＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ細菌の増殖を
阻害し、１Ｈが試験された高い方の濃度でＥ．ｆａｅｃａｌｉｓの増殖を阻害し
、１Ｌが試験された高い方の濃度でＥ．ｃｏｌｉの増殖を阻害し、化合物８が試
験された高い方の濃度でＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＳ．ｅｐ
ｉｄｅｒｍｉｄｉｓの増殖を防止し、そして化合物２２が試験されたいずれの細
菌の増殖も阻害しなかったことを示した。ＤＭＳＯコントロールは増殖阻害を示
した（Ｐ．ｖｕｌｇａｒｉｓおよびＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して１０％未
満の阻害；従って、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに関するデータは本発明の化合物
による増殖の阻害を表していない）。
【００８８】 もう１つの組の実験（表６に要約されている）において、すべてのプレートを
、インキュベーター内部のランプ（Ｓｙｌｖａｎｉａ Ｆ１５Ｙ８−Ｗ蛍光電球
）より１６インチ下に置き、実験中（２４時間）連続的に照射した。暗所コント
ロール実験は行わなかった。ＤＭＳＯ中１０μｇ／ｍＬおよび０．１μｇ／ｍＬ
の化合物を試験した。適切なＤＭＳＯコントロールである０．１２％グルコン酸
クロルヘキシジン水溶液コントロール実験を行った。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｍｕｔａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、およびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ種に対する化合物１Ｆ、
１Ｈおよび８について細菌阻害を試験した。
【００８９】 用語「直径％（明）」は、試験した金属含有化合物の増殖阻害のゾーンの直径
を、同じ方法で処置したグルコン酸クロルヘキシジンコントロールの阻害ゾーン
と比較した百分率を示す。
【００９０】
【表７】
【００９１】 結果は、１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で試験した３種のすべての化合物を使用し
た２つのグラム陽性細菌および２つのグラム陰性細菌の細菌増殖に対する有効な
阻害を示した。更に、２つのグラム陽性細菌の増殖の防止が、０．１ｍｇ／ｍＬ
の濃度ですべての化合物について認められ、０．１ｍｇ／ｍｌの化合物１Ｈおよ
び８によってＥ．ｃｏｌｉが阻害された。重要なことに、これらの化合物は、光
応答性機構を介してグラム陰性細菌を死滅させ得る。
【００９２】 実施例６ 高強度の光を使用する細菌増殖の阻害の実証 ２つのペトリ皿のトリピカーゼ（ｔｒｙｐｉｃａｓｅ）ダイズ寒天上でＥ．ｃ
ｏｌｉをプレート化した。ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬの化合物１Ｂを飽和させた
６ｍｍペーパーディスクをＥ．ｃｏｌｉローン上に置いた。更に、ＤＭＳＯのみ
を有するディスクをそれぞれのプレートに添加した。一方のプレートを暗所で１
晩保ち、他方のプレートを、２つのパイレックス皿（１つは０．５インチの水を
含んでいた）を介して３８ｍＷ／ｃｍ2の明るい光で連続的に、室温で１晩照射 した。
【００９３】 暗所でインキュベートしたプレート上でＤＭＳＯのみまたは化合物１Ｂを含有
するディスクのいずれにも阻害のゾーンは認められなかった。光下でインキュベ
ートした化合物１Ｂを含むディスクの周囲には１９ｍｍの阻害ゾーンが存在した
（これに対し、光下でインキュベートしたＤＭＳＯのみのディスクでは阻害のゾ
ーンは認められなかった）ことから、連続的な光強度の光を使用したグラム陰性
細菌の阻害が実証された。
【００９４】 実施例７ 表面上の殺細菌活性についての金属含有化合物の試験 本実験では、それぞれの化合物について３つのヒドロキシアパタイトディスク
を、ジクロロメタン中１０．０ｍｇ／ｍＬの１Ｌまたは１０．０ｍｇ／ｍＬの１
Ｆのいずれかの溶液で湿らせた。６つのディスク、および６つの（化合物を含ま
ない）ディスクをそれぞれ、結合緩衝液（２ｍＭ Ｋ3ＰＯ4、５０ｍＭ ＫＣｌ
、１ｍＭ ＣａＣｌ2、ｐＨ６．８）中に６００ｎｍで１．０の光学密度に対応 する濃度でＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ細菌を含有するウェルに置いた。デスクランプ
からの一定の光暴露を伴い、３７℃で２４時間、インキュベーター中でディスク
を穏やかに撹拌した。次いで、ディスクを結合緩衝液で濯ぎ、Ｔｏｄｄ Ｈｅｗ
ｅｔｔブロス中に置いて細菌の潜在的な増殖を可能にした。ブロスをインキュベ
ーター中で１晩インキュベートした後、それぞれのブロスから０．１ｍＬのサン
プルを取りＢＨＩ寒天上に個別に置き、その後、プレートを同じインキュベータ
ー内に置いた。
【００９５】 表面上の細菌の増殖の防止についての試験化合物１Ｌおよび１Ｆの結果 ２つのコントロールディスクの組および化合物１Ｌで湿らせたディスクは、「
計数レベルに対して過剰に多く」細菌の増殖を可能にした。化合物１Ｌで湿らせ
たディスクでは、ディスク上またはブロス内での細菌の増殖の証拠は認められず
、１ＬはＥ．ｆａｅｃａｌｉｓに対して殺細菌性であることが示された。
【００９６】 実施例８ 真菌の増殖阻害についての金属含有化合物の試験 本実験では、ＴＳＡ（トリピカーゼダイズ寒天）プレートを真菌のＣａｎｄｉ
ｄａ ａｌｂｉｃａｎｓで画線した。化合物を湿らせた（ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／
ｍＬの化合物）７ｍｍフィルターペーパーディスクをそれぞれの画線プレート上
に置き、該プレートをインキュベーターの暗所で１晩保つか、１５分間室内光に
置き、次いで１晩インキュベーター内に置くか、または室内光下のベンチトップ
上に１晩放置した。ＤＭＳＯを含有する３つのコントロールディスクを、化合物
を湿らせたディスクと共に処置した。化合物１Ａ、１Ｂ、１Ｆ、１Ｈおよび１Ｌ
を使用して三重で実験を実施した。
【００９７】 試験を行ったいずれの条件下でも、ＤＭＳＯコントロールでは増殖阻害は認め
られなかった。暗所で保った化合物は、本実験条件下では真菌の増殖を阻害しな
かった。結果は、２４時間光へ暴露した場合、化合物１Ｆが７．５ｍｍの阻害ゾ
ーンを生じたことを示した。染料１Ｂは９ｍｍの阻害ゾーンを生じ、化合物１Ａ
、１Ｈ、および１Ｌは、１５分間の光への暴露後、７．５ｍｍの阻害ゾーンを生
じた。１晩光へ暴露させた化合物では、化合物１Ｂおよび１Ｈは９ｍｍの阻害ゾ
ーンを生じ、化合物１Ａは８ｍｍの阻害ゾーンを生じ、そして化合物１Ｌは７．
５ｍｍの阻害ゾーンを生じた。従って、実験は本発明の化合物が真菌の増殖を阻
害することを示す。
【００９８】 当業者であれば、本発明の方法が、ウイルス含有、細菌含有もしくは真菌含有
液体、表面、生成物、または材料において微生物の増殖を阻害することが可能で
あることを理解するであろう。
【００９９】 過度の実験を行うことなく、本発明の方法を使用して、他のウイルス、細菌、
および真菌についても同様に試験することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 15/00 Ｃ０７Ｆ 15/00 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スミス，テランス ピー． アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ピー．オー．ボックス 33427 (72)発明者 キュニー，グレゴリー ディー． アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427， セント ポール，ピー．オー．ボックス 33427 Ｆターム(参考） 4H011 AA02 AA03 AA04 BB16 4H050 AA01 AA03 AB03 WB13 WB14 WB15 WB16 WB21

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 微生物を、以下の化学構造 【化１】 ここで、 Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して５〜１４員環原子を有するアレン核を表し
    、 Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して金属連結基を表し、ここで、Ｇ１およびＧ
    ２はＺ１およびＺ２のうち少なくとも１つ内に含有され得るかまたはＺ１および
    Ｚ２のうち少なくとも１つからペンダントし得る、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、
    スルホンアミド基、アリール基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基
    、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、
    アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホ
    ニル基、アルキルスルホキシル基、アリールスルホキシル基、アリールオキシル
    基、水酸基、チオアミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、
    アシル基、ウレイド基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、またはスルホ
    アルコキシ基を表し、 Ｌ１は、Ｒ１またはＲ２あるいはＲ１およびＲ２の両方で置換された窒素ヘテ
    ロ環を表し、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ビニル基、ヒドロキ
    シアルキル基などを含むアルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、スルホン
    アミド基、アリール基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボ
    ニル基、アシルオキシ基、アリールスルホニル基、アルキルスルホキシル基、ア
    ルキルカルバモイル基、アルキルスルファモイル基、ホルミル基、アシル基、シ
    リル基、またはスルホアルコキシ基を表し、 Ｌ２は、単座または多座（例えば、二座）配位子を表し、 Ｘは窒素またはメチン（ＣＨ）基を表し、 Ｍは二価または多価の遷移金属イオンであって、ここで、配位数は少なくとも
    ４であり、 ｋ、ｍ、およびｎは３以下の整数である、 を有する金属含有化合物を含む有効量の組成物に暴露する工程を含む、微生物の
    増殖を制限する方法。
  2. 【請求項２】 前記組成物を少なくとも１回光に暴露する工程を更に含む、
    請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記金属含有化合物が化合物１である、請求項１に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の工程を含む表面を消毒する方法。
  5. 【請求項５】 前記表面を光に暴露する工程を更に含む、請求項４に記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 前記組成物が第２の抗微生物剤を更に含む、請求項４に記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 前記第２の抗微生物剤は、抗ウイルス剤、抗細菌剤および抗
    真菌剤から成る群より選択される、請求項４に記載の方法。
  8. 【請求項８】 ウイルス、細菌または真菌を、以下の式 【化２】 ここで、Ｒ１およびＲ２はＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＣＨ2およびＣＨ2ＣＨ3から成る
    群よりそれぞれ独立して選択され、Ｚはメチン（ＣＨ）基であり、ＭはＰｔであ
    る、 を有する金属含有化合物を含む組成物に接触させる工程を含む、ウイルス、細菌
    および／または真菌を制限する方法。
  9. 【請求項９】 以下の一般構造 【化３】 ここで、 Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して５〜１４員環原子を有するアレン核を表し
    、 Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して金属連結基を表し、ここで、Ｇ１およびＧ
    ２はＺ１およびＺ２のうち少なくとも１つ内に含有され得るかまたはＺ１および
    Ｚ２のうち少なくとも１つからペンダントし得る、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、
    スルホンアミド基、アリール基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基
    、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、
    アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホ
    ニル基、アルキルスルホキシル基、アリールスルホキシル基、アリールオキシル
    基、水酸基、チオアミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、
    アシル基、ウレイド基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、またはスルホ
    アルコキシ基を表し、 Ｌ１は、Ｒ１またはＲ２あるいはＲ１およびＲ２の両方で置換された窒素ヘテ
    ロ環を表し、 Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン原子、ビニル基、ヒドロキ
    シアルキル基などを含むアルキル基、アシルアミノ基、アルコキシ基、スルホン
    アミド基、アリール基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボ
    ニル基、アシルオキシ基、アリールスルホニル基、アルキルスルホキシル基、ア
    ルキルカルバモイル基、アルキルスルファモイル基、ホルミル基、アシル基、シ
    リル基、またはスルホアルコキシ基を表し、 Ｌ２は、単座または多座（例えば、二座）配位子を表し、 Ｘは窒素またはメチン（ＣＨ）基を表し、 Ｍは二価または多価の遷移金属イオンであって、ここで、配位数は少なくとも
    ４であり、 ｋ、ｍ、およびｎは３以下の整数である、 を有する金属含有化合物を含む第１の抗微生物剤ならびに第２の抗微生物剤を含
    む組成物。
  10. 【請求項１０】 一般式 【化４】 ここで、Ｒ１はＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ２はＨであり、Ｚはメチ ン（ＣＨ）基であり、ＭはＰｔである を有する金属含有化合物。
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