JP2002318233A - 測定対象物質の比濁法測定試薬及び測定対象物質の比濁法測定方法 - Google Patents
測定対象物質の比濁法測定試薬及び測定対象物質の比濁法測定方法Info
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Abstract
る特異的結合物質が変性せず、よって前記比濁法測定試
薬に濁りが生じず、測定値に誤差が生じることを防い
で、正確な測定結果を得ることができる比濁法測定試
薬、及び測定対象物質の比濁法測定方法をより安価に提
供する。 【解決手段】 測定対象物質に対する特異的結合物質を
含む比濁法測定試薬において、特異的結合物質ととも
に、陽イオン及び陰イオンを各々、それぞれのモル濃度
にイオンの価数の絶対値を乗じた値が462mM以上と
なるような濃度で共存させる。また、測定対象物質に対
する特異的結合物質を含む比濁法測定試薬を用い、分析
装置により測定対象物質を測定する方法において、前期
特異結合物質とともに、陽イオン及び陰イオンを各々、
それぞれのモル濃度にイオンの価数の絶対値を乗じた値
が462mM以上となるような濃度で共存させた比濁法
測定試薬を用いて測定を行う。
Description
する特異的結合物質を含む測定対象物質の比濁法測定試
薬を用い、分析装置により測定対象物質を測定する際
に、分析装置において前記比濁法測定試薬に含まれる前
記測定対象物質に対する特異的結合物質が変性すること
を防いで、正確な測定値を得ることができる、測定対象
物質の比濁法測定試薬及び測定対象物質の比濁法測定方
法に関する
どの生命科学分野、分析化学などの化学分野、食品衛生
分野、並びに環境衛生分野等において有用なものであ
る。
ド鎖とそれに相補的なヌクレオチド鎖、リガンドとレセ
プター等の特異的な親和性を有する物質間の反応を利用
した試料中に含まれる微量の測定対象物質の測定試薬及
び測定方法は種々のものが知られている。
と、この測定対象物質に対して特異的に結合する特異的
結合物質(測定対象物質に対する特異的結合物質)との
結合の有無、又は結合の量を測ることにより、試料中に
含まれる測定対象物質の有無の測定〔定性測定〕、又は
その含有量(濃度)の測定〔定量測定〕を行うものであ
る。
合物質を含む測定対象物質の測定試薬を用い、この測定
対象物質に対する特異的結合物質を含む測定試薬と測定
対象物質を含む試料を接触させ、測定対象物質に対する
特異的結合物質と測定対象物質との特異的結合反応によ
り生成した、測定対象物質に対する特異的結合物質と測
定対象物質との凝集塊により生じた濁度を測定すること
により、試料中の測定対象物質の定量を行う比濁法が繁
用されている。
質として、測定対象物質に対する特異的結合物質が担体
に固定化されたものを含む測定対象物質の測定試薬を用
い、この測定対象物質に対する特異的結合物質が固定化
された担体含む測定試薬と測定対象物質を含む試料を接
触させ、前記担体に固定化された測定対象物質に対する
特異的結合物質抗体と測定対象物質との特異的結合反応
により生成した「〔担体=測定対象物質に対する特異的
結合物質〕−〔測定対象物質〕」の凝集塊により生じた
濁度を測定することにより、試料中の測定対象物質の定
量を行う比濁法も繁用されている。
疫反応、免疫学的反応)を利用した免疫学的測定試薬
(免疫学的測定方法)においては、測定対象物質に対す
る抗体を含む比濁法測定試薬と測定対象物質を含む試料
を接触させ、測定対象物質に対する抗体と測定対象物質
との抗原抗体反応(免疫反応、免疫学的反応)により生
成した測定対象物質と抗体との凝集塊により生じた濁度
を測定することにより、試料中の測定対象物質の定量を
行う免疫比濁法(TIA)が繁用されている。
された測定対象物質に対する抗体若しくは抗原含む比濁
法測定試薬と、測定対象物質を含む試料とを接触させ、
前記担体に固定化された測定対象物質に対する抗体若し
くは抗原と測定対象物質との抗原抗体反応(免疫反応、
免疫学的反応)により生成した「〔担体=測定対象物質
に対する抗体若しくは抗原〕−〔測定対象物質〕」の凝
集塊により生じた濁度を測定することにより、試料中の
測定対象物質の定量を行う比濁法(担体がラテックス粒
子の場合は、「ラテックス比濁法」)も特に繁用されて
いる。
ク質(CRP)の比濁法による測定を例に取り、以下具
体的に説明を行う。
清等の試料中にこのCRPが存在することは、現在、感
染症に罹患していること、又は体内に炎症が生じている
こと等の証拠となる。よって、感染症又は炎症等の疾患
の診断のために、CRPの測定が行われている。
対象物質)の測定においては、CRPに対する抗体、す
なわちCRPに特異的に結合することができる抗体より
なるものをCRPの測定試薬として用いる。
して特異的に結合することができるポリクローナル抗
体、抗血清、又はモノクローナル抗体等が用いられる。
おいては、緩衝剤又は生理食塩水等よりなる試薬をCR
Pの測定試薬の第1試薬とし、CRPに対する抗体を含
む測定試薬をCRPの測定試薬の第2試薬として、2ス
テップ法(2試薬法)により測定を行う。
をCRPの測定試薬として、1ステップ法(1試薬法)
により測定を行うこともなされている。
測定の操作であるが、まず、試料と前記の第1試薬を混
合し、一定時間後に、この試料と第1試薬の混合液に前
記の第2試薬を混合し反応を行わせる。
おいては、試料と前記の測定試薬を混合し反応を行わせ
る。
このCRPがCRPに対する抗体と反応し結合して、こ
の抗体を介して「…−〔CRPに対する抗体〕−〔CR
P〕−〔CRPに対する抗体〕−〔CRP〕−…」の架
橋が形成される。
「CRP」の架橋による凝集塊が生成する。
て、試料中に含まれていたCRPの量に応じて増加す
る。
薬が混合された反応混合液(又は試料と前記測定試薬が
混合された反応混合液)に光を照射して、生成した「C
RPに対する抗体」と「CRP」の架橋による凝集塊に
より生ずるシグナルである透過光の減少(吸光度の増
加)、又は散乱光の増加を測定することにより、生成し
た前記凝集塊の量、すなわち、試料中に含まれるCRP
の量を求める。
行った反応混合液の透過光の減少(吸光度の増加)、又
は散乱光の増加と、濃度既知のCRPを含む試料を測定
したときの透過光の減少(吸光度の増加)、又は散乱光
の増加の値とを比較することにより、試料中に含まれる
CRPの量(濃度)を算出する。
特異的結合物質を含む測定対象物質の比濁法測定試薬を
用いる測定対象物質の比濁法測定方法は、病院の検査室
等の現場においては、自動分析装置等の分析装置を使用
して実施されているが、これには以下のような問題があ
ることが知られている。
合物質を含む測定対象物質の比濁法測定試薬を用い、分
析装置により測定対象物質を比濁法により測定する場
合、測定を開始して数回目から数十回目の測定時に、分
析装置内の流路を通ってきた前記比濁法測定試薬に濁り
が生じてしまうことがある。
質の比濁法測定方法は、測定対象物質に対する特異的結
合物質と測定対象物質の結合反応により生成した凝集塊
により生じたシグナルである透過光の減少(吸光度の増
加)、又は散乱光の増加を測定するものであるので、測
定時、前記比濁法測定試薬に濁りが生じてしまっている
と、これが試料中の測定対象物質の存在に由来する凝集
塊の生成と区別ができず、測定対象物質の測定値を誤っ
てしまい、つまり測定対象物質の測定値に誤差が生じて
しまう。
濁法測定試薬に濁りが生じることであるが、これは、前
記比濁法測定試薬が分析装置内の流路を通って測定キュ
ベット(測定セル)に送られる際、アルミナなどのセラ
ミック等よりなる親水性の材質が使用されている流路切
替弁等の箇所において、前記比濁法測定試薬中に含まれ
るタンパク質成分、特に抗体等が前記の親水性の材質の
箇所に吸着し、そして変性して、濁りを生じるものと推
測される。
ては、「試薬又は/及び検体と直接接触する部分が親水
性材料で構成されている分析装置を使用し、抗原−抗体
反応により検体中の目的物質を検出する免疫学的測定
法」において、「流路切り換え弁等、試薬が直接接触す
る部分にアルミナ等の親水性材料を用いている自動分析
装置に適用しても、非特異的な沈澱(濁り)や凝集を生
じることにより測定精度に影響を及ぼさない」ことを目
的とする、「免疫グロブリン類を含む試薬又は検体に多
塩基酸を添加することを特徴とする免疫反応の測定方
法。」が開示されている。
いては、「自動分析装置を用い、抗原抗体反応に起因す
る濁度の変化又は散乱光強度の変化に基づいて測定を行
う、生体試料中の微量成分の免疫学的測定法」におい
て、「測定用試液中の蛋白成分が自動分析装置の構造上
の何らかの要因により変性して生じる、抗原抗体反応に
起因しない非特異的濁りを抑制或いは低減することによ
り、測定対象の微量成分を高精度に再現性よく、迅速且
つ簡便に測定できる」ことを目的とする、「蛋白成分を
含有する該測定用試液中に、親水基として糖鎖残基を有
する界面活性剤を共存させることを特徴とする該測定
法」等が開示されている。
水基として糖鎖残基を有する界面活性剤は、いずれもそ
の価格が安価とはいえないものであった。
対する特異的結合物質を含む測定対象物質の比濁法測定
試薬を用い、分析装置により測定対象物質を比濁法によ
り測定する場合、前記比濁法測定試薬が前記分析装置内
の親水性の材質(アルミナなどのセラミック等)が使用
されている箇所に接触しても、前記比濁法測定試薬に含
まれる前記測定対象物質に対する特異的結合物質が変性
せず、よって前記比濁法測定試薬に濁りが生じず、測定
対象物質の測定値に誤差が生じることを防いで、正確な
測定結果を得ることができる測定対象物質の比濁法測定
試薬、及び測定対象物質の比濁法測定方法をより安価に
提供することを目的、課題とするものである。
象物質の比濁法測定試薬は、測定対象物質に対する特異
的結合物質を含む測定対象物質の比濁法測定試薬におい
て、前記測定対象物質に対する特異的結合物質ととも
に、陽イオン及び陰イオンを各々、それぞれのモル濃度
にイオンの価数の絶対値を乗じた値が462mM以上と
なるような濃度で共存させることを特徴とするものであ
る。
いては、陽イオンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類
金属、又はアンモニウムイオンであり、陰イオンがハロ
ゲンイオン、又は有機化合物よりなる一塩基酸基である
ことが好適である。
薬においては、測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する抗体であることが好適であ
る。
試薬においては、測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する特異的結合物質が担体に固定
化されたものであることが好適である。
薬においては、担体がラテックス粒子であることが好適
である。
測定試薬中の測定対象物質に対する特異的結合物質の変
性を防いだ測定対象物質の比濁法測定試薬は、測定対象
物質に対する特異的結合物質を含む測定対象物質の比濁
法測定試薬において、前記の測定対象物質に対する特異
的結合物質とともに、陽イオン及び陰イオンを各々、そ
れぞれのモル濃度にイオンの価数の絶対値を乗じた値が
462mM以上となるような濃度で共存させるものであ
る。
いては、陽イオンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類
金属、又はアンモニウムイオンであり、陰イオンがハロ
ゲンイオン、又は有機化合物よりなる一塩基酸基である
ことが好適である。
薬においては、測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する抗体であることが好適であ
る。
試薬においては、測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する特異的結合物質が担体に固定
化されたものであることが好適である。
薬においては、担体がラテックス粒子であることが好適
である。
定方法は、測定対象物質に対する特異的結合物質を含む
測定対象物質の比濁法測定試薬を用い、分析装置により
測定対象物質を測定する方法において、前記測定対象物
質に対する特異的結合物質とともに、陽イオン及び陰イ
オンを各々、それぞれのモル濃度にイオンの価数の絶対
値を乗じた値が462mM以上となるような濃度で共存
させた前記の測定対象物質の比濁法測定試薬を用いて測
定を行うことを特徴とするものである。
いては、陽イオンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類
金属、又はアンモニウムイオンであり、陰イオンがハロ
ゲンイオン、又は有機化合物よりなる一塩基酸基である
ことが好適である。
法においては、測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する抗体であることが好適であ
る。
方法においては、測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する特異的結合物質が担体に固定
化されたものであることが好適である。
法においては、担体がラテックス粒子であることが好適
である。
測定試薬中の測定対象物質に対する特異的結合物質の変
性を防いで、測定対象物質の測定を行うことができる、
測定対象物質の比濁法測定方法は、測定対象物質に対す
る特異的結合物質を含む測定対象物質の比濁法測定試薬
を用い、分析装置により測定対象物質を測定する方法に
おいて、前記の測定対象物質に対する特異的結合物質と
ともに、陽イオン及び陰イオンを各々、それぞれのモル
濃度にイオンの価数の絶対値を乗じた値が462mM以
上となるような濃度で共存させた測定対象物質の比濁法
測定試薬を用いて測定を行うものである。
いては、陽イオンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類
金属、又はアンモニウムイオンであり、陰イオンがハロ
ゲンイオン、又は有機化合物よりなる一塩基酸基である
ことが好適である。
法においては、測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する抗体であることが好適であ
る。
方法においては、測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する特異的結合物質が担体に固定
化されたものであることが好適である。
法においては、担体がラテックス粒子であることが好適
である。
定対象物質の比濁法測定方法」では、測定対象物質に対
する特異的結合物質を含む測定対象物質の比濁法測定試
薬において、前記測定対象物質に対する特異的結合物質
とともに、陽イオン及び陰イオンを各々、それぞれのモ
ル濃度にイオンの価数の絶対値を乗じた値が462mM
以上となるような濃度で共存させることが必須である。
い、分析装置により測定対象物質を比濁法により測定す
る場合、前記比濁法測定試薬が前記分析装置内の親水性
の材質(例えば、アルミナなどのセラミック等)が使用
されている箇所に接触しても、前記比濁法測定試薬に含
まれる測定対象物質に対する特異的結合物質が変性して
しまうことを防いで、前記比濁法測定試薬に濁りが生じ
るのを防止することができる。
れぞれのモル濃度にイオンの価数の絶対値を乗じた値が
462mM以上となるような濃度で共存させること」に
ついて、以下具体的に例示し説明する。
を、陰イオンとして塩素イオンを共存させる場合には、
イオンの価数はそれぞれ「+1」、「−1」であり、イ
オンの価数の絶対値はいずれも「1」であるので、ナト
リウムイオン及び塩素イオンとも各々462mM以上の
モル濃度で共存させる。
を、陰イオンとして硫酸イオンを共存させる場合には、
ナトリウムイオンの価数は「+1」、硫酸イオンの価数
は「−2」であるので、イオンの価数の絶対値はそれぞ
れ「1」、「2」である。よって、ナトリウムイオンは
462mM以上のモル濃度で、そして硫酸イオンは23
1mM以上のモル濃度で共存させる。
ンを、陰イオンとして硫酸イオンを共存させる場合に
は、イオンの価数はそれぞれ「+2」、「−2」であ
り、イオンの価数の絶対値はいずれも「2」であるの
で、マグネシウムイオン及び硫酸イオンとも各々231
mM以上のモル濃度で共存させる。
む測定対象物質の比濁法測定試薬において、陽イオン及
び陰イオンは各々、それぞれのモル濃度にイオンの価数
の絶対値を乗じた値が462mM以上となるような濃度
で、前記測定対象物質に対する特異的結合物質とともに
共存させる。
結合物質とともに、前記の陽イオン及び陰イオンを各
々、それぞれのモル濃度にイオンの価数の絶対値を乗じ
た値が616mM以上となるような濃度で共存させるこ
とが、前記測定対象物質に対する特異的結合物質の変
性、そして濁りの生成をより強く防ぐことができるため
好ましい。
共存させる濃度(それぞれのモル濃度にイオンの価数の
絶対値を乗じた値)が、462mM未満であると、前記
変性、そして濁りの生成を防ぐ効果が弱くなるので不適
当である。
共存させる濃度(それぞれのモル濃度にイオンの価数の
絶対値を乗じた値)の上限は、特に限定されるものでは
ないものの、一般的には、この濃度が余りに高くなる
と、測定対象物質に対する特異的結合物質等が、試料中
に測定対象物質が存在したとしても凝集し難くなる可能
性があるので、前記濃度は2,000mM以下とするこ
とが好ましく、1,000mM以下とすることがより好
ましい。
共存させる濃度(それぞれのモル濃度にイオンの価数の
絶対値を乗じた値)であるが、陽イオン及び陰イオンの
各々が前記規定の濃度以上であれば、それぞれが異なる
濃度であってもよい。
とともに共存させる陽イオン及び陰イオンについて、以
下説明を行う。
電荷を有するイオンであれば、特に限定されず用いるこ
とができる。
ン、アンモニウムイオン、又はその他の陽イオン等を挙
げることができる。
リ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はその他の
金属イオン等を挙げることができる。
チウムイオン、ナトリウムイオン、又はカリウムイオン
等を挙げることができる。
ば、ベリリウムイオン、マグネシウムイオン、又はカル
シウムイオン等を挙げることができる。
ンガンイオン、鉄イオン、コバルトイオン、ニッケルイ
オン、銅イオン、亜鉛イオン、又はアルミニウムイオン
等を挙げることができる。
級のアンモニウムイオン、二級のアンモニウムイオン、
三級のアンモニウムイオン、又は四級のアンモニウムイ
オン等を挙げることができる。
原子、ケイ素原子、ホウ素原子、窒素原子(アンモニウ
ムイオン以外の場合において)、リン原子、若しくは硫
黄原子などが正の電荷を帯びている原子、又は原子団等
を挙げることができる。この具体的な例としては、炭素
原子が正の電荷を帯びているコリンイオン等を挙げるこ
とができる。
のだけを用いてもよいし、又は複数種類のものを同時に
用いてもよい。
電荷を有するイオンであれば、特に限定されず用いるこ
とができる。
物よりなる一塩基酸基、ハロゲンイオン、又はその他の
無機化合物よりなる酸基等を挙げることができる。
は、例えば、酢酸イオン、又はグルコン酸イオン等を挙
げることができる。
イオン、塩素イオン、臭素イオン、又はヨウ素イオン等
を挙げることができる。
は、例えば、硫酸イオン、亜硫酸イオン、ピロ亜硫酸イ
オン、亜二チオン酸イオン、チオ亜硫酸イオン、硝酸イ
オン、亜硝酸イオン、次亜硝酸イオン、ペルオキソ亜硝
酸イオン、リン酸イオン、亜リン酸イオン、ピロ亜リン
酸イオン、次亜リン酸イオン、二リン酸イオン、ホウ酸
イオン、炭酸イオン、シアン酸イオン、イソシアン酸イ
オン、又はケイ酸イオン等を挙げることができる。
ゲンイオンが好ましく、塩素イオンが特に好ましい。
のだけを用いてもよいし、又は複数種類のものを同時に
用いてもよい。
対象物質の比濁法測定試薬において、測定対象物質に対
する特異的結合物質とともに共存させる方法であるが、
この陽イオン及び陰イオンの各々を、それぞれのモル濃
度にイオンの価数の絶対値を乗じた値が462mM以上
となるような濃度で共存させることができればいかなる
方法でもよい。
記陰イオンを含む化合物を別々に添加して、測定対象物
質に対する特異的結合物質とともに共存させて、前記測
定対象物質の比濁法測定試薬を調製してもよい。
を含む化合物を添加して、測定対象物質に対する特異的
結合物質とともに共存させて、前記測定対象物質の比濁
法測定試薬を調製してもよい。
の比濁法測定試薬において、前記測定対象物質に対する
特異的結合物質とともに、前記陽イオン及び前記陰イオ
ンを各々、それぞれのモル濃度にイオンの価数の絶対値
を乗じた値が462mM以上となるような濃度で共存さ
せられればよい。
含む化合物としては、例えば、この陽イオン及び陰イオ
ンよりなる塩等を挙げることができる。
の存在の有無、又は含有量(濃度)を測定しようとする
物質である。
に対する特異的結合物質を含む測定対象物質の比濁法測
定試薬を使用して測定を行うことができるものであれば
如何なるものでもよい。
タンパク質、糖質、脂質、核酸などのような有機物質、
又は金属などの無機物質等を挙げることができる。
HBs抗体、HBe抗原、抗HBe抗体、抗HBc抗
体、抗HCV抗体、抗HIV抗体、抗ATLV抗体等の
ウイルス関連の抗原又は抗体;大腸菌O157抗原、抗
トレポネーマ・パリダム抗体、抗マイコプラズマ抗体、
抗ストレプトリジンO抗体(ASO)等の細菌関連の抗
原又は抗体;免疫グロブリンG(IgG)、免疫グロブ
リンA(IgA)、免疫グロブリンM(IgM)、若し
くは免疫グロブリンE(IgE)等の免疫グロブリン;
C反応性タンパク質(CRP)、α1−酸性糖タンパク
質、ハプトグロビン、補体C3、補体C4、リウマトイ
ド因子等の炎症マーカー;α−フェトプロテイン、CE
A、CA19−9等の腫瘍マーカー;ヒト胎盤絨毛性ゴ
ナドトロピン等のホルモン;アレルゲン、アレルゲン特
異IgE 抗体等のアレルギー関連の抗原又は抗体;抗
トロンビンIII(ATIII)等の血液凝固系関連物
質;フィブリン体分解物(FDP)、Dダイマー等の線
溶系関連物質;ABO式血液型抗体、不規則抗体等の血
液型関連の抗原又は抗体;ウイルスのDNA又はRN
A;細菌のDNA又はRNA;ヒト等の動物若しくは植
物のDNA又はRNA;リポタンパク質(a)、フェリ
チン等の他の疾病に関連した物質;薬物;金属;毒物又
は劇物等を例示することができる。
ス関連の抗原若しくは抗体、又は細菌関連の抗原若しく
は抗体等が好適であるが、特にCRP(C反応性タンパ
ク質)である場合が好適である。
する可能性があり、かつその測定対象物質の存在の有
無、又は含有量(濃度)の測定を行おうとするものをい
う。
漿、尿、精液、髄液、唾液、汗、涙、腹水、羊水等の体
液;ヒト若しくは動物の脳等の臓器、毛髪、皮膚、爪、
筋肉、又は神経組織等の抽出液;ヒト又は動物の糞便の
抽出液又は懸濁液;細胞或いは菌体の抽出液;植物の抽
出液;穀物、野菜、果物、魚介類、肉類又は加工食品等
の食品、水、茶、コーヒー、牛乳、又は果汁等の飲料;
試薬又は医薬品;そして、飲料水、河川水、湖沼水、海
水、又は土壌の懸濁液等の環境分析用試料等を挙げるこ
とができる。
質 本発明において、測定対象物質に対する特異的結合物質
とは、前記の測定対象物質に特異的な親和性を有し結合
することができる物質のことである。
としては、例えば、測定対象物質が抗原である場合には
この抗原に対する抗体、測定対象物質が抗体である場合
にはこの抗体に対する抗原若しくはこの抗体に対する抗
体、測定対象物質がタンパク質などよりなる物質である
場合にはそのリガンド、測定対象物質が糖である場合に
はこの糖と結合するレクチン、測定対象物質がレクチン
である場合にはこのレクチンと結合する糖、測定対象物
質がヌクレオチド鎖である場合にはこのヌクレオチド鎖
と相補的なヌクレオチド鎖、又は測定対象物質がレセプ
ターである場合にはこのレセプターに対する物質等を挙
げることができる。
を有し結合することができる物質であれば、特に制限な
く、測定対象物質に対する特異的結合物質として、本発
明において用いることができる。
抗原であり、測定対象物質に対する特異的結合物質が前
記抗原に対する抗体である場合が好適である。
体、抗血清、又はモノクローナル抗体のいずれでもよ
く、そしてこれらの断片〔F(ab)’2又はFab’
など〕等でもよい。
抗体であり、測定対象物質に対する特異的結合物質が前
記抗体に対する抗原、又は前記抗体に対する抗体である
場合が好適である。
物質に対する特異的結合物質が前記抗体に対する抗原で
ある場合、この「前記抗体に対する抗原」は、細菌若し
くはウイルスなど由来の天然のものであってもよく、又
は遺伝子組み換え法などにより人為的に調製したもので
あってもよいが、特に遺伝子組み換え法などにより人為
的に調製したものである場合が好適である。
人為的に調製したものである場合、「前記抗体に対する
抗原」は、他のタンパク質と融合しているものであって
もよく、この融合させる他のタンパク質としては、例え
ば、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GS
T)、マルトースバインディングプロテイン(MB
P)、チオレドキシン、β−ガラクトシダーゼ、ラクタ
ーゼ、シグナルペプチド、ビオチン化タンパク、プロテ
インA、又はジーン10等を挙げることができる。
為的に調製したものである場合、「前記抗体に対する抗
原」は、複数種類の抗原が融合しているものであっても
よい。
いて、「測定対象物質に対する特異的結合物質」を含ま
せる濃度であるが、これは、測定対象物質の種類と試料
中の濃度、測定対象物質に対する特異的結合物質の種
類、試料と前記比濁法測定試薬の混合比率等の各種条件
により最適な濃度は異なるので一概に言うことはできな
い。
濁法測定試薬が混合され、前記比濁法測定試薬に含まれ
ていた「測定対象物質に対する特異的結合物質」と試料
中に含まれていた「測定対象物質」との特異的な結合反
応が行われる測定反応時に、「測定対象物質に対する特
異的結合物質」の濃度が、反応混合液中において0.0
05〜1%(w/v)となるようにするのが一般的であ
り、この場合、反応混合液中においてこのような濃度に
なるような濃度の「測定対象物質に対する特異的結合物
質」を前記測定対象物質の比濁法測定試薬に含ませる。
する特異的結合物質は、1種類のもののみを用いてもよ
いし、又は複数種類のものを組み合わせて用いてもよ
い。
CRPであって、測定対象物質に対する特異的結合物質
がCRPに対する抗体である場合が好適である。
対する特異的結合物質 本発明における測定対象物質に対する特異的結合物質
は、前記の測定対象物質に対する特異的結合物質が担体
に固定化されたものであってもよい。
特異的結合物質を固定化することができるものであれ
ば、特に制限なく用いることができる。
結合物質」と「特異的結合物質」との特異的な結合反応
を利用して試料中の測定対象物質の測定を行う方法及び
測定試薬に使用されている担体、又は使用することが可
能な担体であれば特に制限なく用いることができる。
テックス比濁法に使用されているラテックス粒子、又は
ラテックス比濁法に使用することが可能なラテックス粒
子等を挙げることができる。
ば、ポリスチレン・ラテックス粒子、スチレン−スチレ
ンスルホン酸塩共重合体・ラテックス粒子、アクリロニ
トリル−ブタジエン−スチレン共重合体・ラテックス粒
子、塩化ピニル−アクリル酸エステル共重合体・ラテッ
クス粒子、酢酸ビニル−アクリル酸共重合体・ラテック
ス粒子、ポリアクロレイン・ラテックス粒子、スチレン
−メタクリル酸共重合体・ラテックス粒子、スチレン−
グリシジル(メタ)アクリル酸共重合体・ラテックス粒
子、メタクリル酸重合体・ラテックス粒子、又はアクリ
ル酸重合体・ラテックス粒子などの合成高分子粒子を均
一に懸濁させたラテックス粒子等を挙げることができ
る。
に制限はない。なお、ラテックス比濁法を測定原理とし
て測定対象物質の測定を行う場合、ラテックス粒子が測
定対象物質を介して結合し、凝集塊を生成する程度、及
びこの生成した凝集塊の測定の容易さ等の理由より、ラ
テックス粒子の粒径は、その平均粒径が0.04〜1μ
mであることが好ましい。
いて、「測定対象物質に対する特異的結合物質を固定化
したラテックス粒子」を含ませる濃度であるが、これ
は、測定対象物質の種類と試料中の濃度、測定対象物質
に対する特異的結合物質の種類とラテックス粒子表面上
での分布密度、ラテックス粒子の粒径、試料と前記測定
試薬の混合比率等の各種条件により最適な濃度は異なる
ので一概に言うことはできない。
濁法測定試薬が混合され、ラテックス粒子に固定化され
た「測定対象物質に対する特異的結合物質」と試料中に
含まれていた「測定対象物質」との特異的な結合反応が
行われる測定反応時に、「測定対象物質に対する特異的
結合物質を固定化したラテックス粒子」の濃度が、反応
混合液中において0.005〜1%(w/v)となるよ
うにするのが一般的であり、この場合、反応混合液中に
おいてこのような濃度になるような濃度の「測定対象物
質に対する特異的結合物質を固定化したラテックス粒
子」を前記測定対象物質の比濁法測定試薬に含ませれば
よい。
又は担体成型時に強磁性体を含有させて調製した磁性担
体等を用いることもできる。
する特異的結合物質を固定化させる方法は、物理的吸着
法等の公知の方法を用いることができる。
従い、測定対象物質に対する特異的結合物質と粒子を緩
衝液等の溶液中で混合し接触させること等により、担体
への固定化を行うことができる。
物質と粒子を緩衝液等の溶液中で混合し接触させ、これ
を約2℃〜約40℃で約10分〜約1日間行う。
等を抑制するために処理を行う必要があれば、測定対象
物質に対する特異的結合物質を固定化させた担体の表面
に、ウシ血清アルブミン(BSA)、カゼイン、ゼラチ
ン、卵白アルブミン若しくはその塩などのタンパク質、
界面活性剤又は脱脂粉乳等を接触させ被覆させること等
の公知の方法により処理して、測定対象物質に対する特
異的結合物質を固定化させた担体のブロッキング処理
(マスキング処理)を行ってもよい。
質の変性 本発明において、測定対象物質の比濁法測定試薬が含む
測定対象物質に対する特異的結合物質は前記の通りであ
る。これらの前記比濁法測定試薬に含まれる測定対象物
質に対する特異的結合物質が、分析装置内部の測定試薬
の流路における親水性の材質(例えば、アルミナなどの
セラミック等)が使用されている箇所に接触することに
より、これらの前記測定対象物質に対する特異的結合物
質が変性してしまい、これにより前記比濁法測定試薬に
濁りが生じてしまうのである。
対象物質に対する特異的結合物質を含む測定対象物質の
比濁法測定試薬において、前記測定対象物質に対する特
異的結合物質とともに、陽イオン及び陰イオンを各々、
それぞれのモル濃度にイオンの価数の絶対値を乗じた値
が462mM以上となるような濃度で共存させるもので
ある。
比濁法測定試薬は、測定対象物質に対する特異的結合物
質を含み、かつ、陽イオン及び陰イオンを各々、それぞ
れのモル濃度にイオンの価数の絶対値を乗じた値が46
2mM以上となるような濃度で共存させるものである。
法測定試薬は、そのもの単独にて、販売し、又は試料中
の測定対象物質の比濁法による測定に使用することがで
きる。
法測定試薬は、他の試薬と組み合わせて、販売し、又は
試料中の測定対象物質の比濁法による測定に使用するこ
ともできる。
液、試料希釈液、試薬希釈液、又は校正(キャリブレー
ション)を行うための物質を含有する物質の試薬等を挙
げることができる。
法測定試薬の溶媒としては、各種の水系溶媒を用いるこ
とができる。
生理食塩水、又は、トリス(ヒドロキシメチル)アミノ
メタン緩衝液、リン酸緩衝液、若しくはリン酸緩衝生理
食塩水などの各種緩衝液等を挙げることができる。
pHを選択して用いればよく、特に制限はないものの、
通常は、pH3〜12の範囲内のpHを選択して用いる
ことが一般的である。
法測定試薬には、前記の測定対象物質に対する特異的結
合物質、及び前記の陽イオン及び陰イオンの他に、ウシ
血清アルブミン(BSA)、ヒト血清アルブミン(HS
A)、カゼイン若しくはその塩などのタンパク質;前記
の陽イオン及び陰イオン以外の各種塩類;各種糖類;脱
脂粉乳;正常ウサギ血清などの各種動物血清;アジ化ナ
トリウム若しくは抗生物質などの各種防腐剤;活性化物
質;反応促進物質;ポリエチレングリコールなどの感度
増加物質;非特異的反応抑制物質;又は、非イオン性界
面活性剤、両イオン性界面活性剤若しくは陰イオン性界
面活性剤なとの各種界面活性剤等の1種又は2種以上を
適宜含有させてもよい。
定試薬に含有させる際の濃度は特に限定されるものでは
ないが、0.001〜10%(W/V)が好ましく、特
に0.01〜5%(W/V)が好ましい。
ば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エス
テル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレング
リセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポ
リオキシエチレンフィトステロール、フィトスタノー
ル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキル
エーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル、ポリオキシエチレンヒマシ油、硬化ヒマシ油若しく
はポリオキシエチレンラノリンなどの非イオン性界面活
性剤;酢酸ベタインなどの両性界面活性剤;又は、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩若しくはポリオ
キシエチレンアルキルエーテル酢酸塩などの陰イオン性
界面活性剤等を挙げることができる。
て、試料中の測定対象物質の測定を比濁法により行うに
は、通常の比濁法測定方法の操作法に従って測定操作を
行えばよい。
が、本発明の比濁法測定試薬、及び比濁法測定方法は、
自動分析装置等の分析装置を用いて測定を行う場合に特
に好適である。
象物質の比濁法測定試薬を用いて、試料中のCRPの測
定を行う場合を例にとって、具体的に説明を行う。
として、以下のものを準備する。 第1試薬: 緩衝剤を含有させpHを一定の値に調整し
た緩衝液 第2試薬: CRPに対する抗体を含み、かつ陽イオン
及び陰イオンが各々それぞれのモル濃度にイオンの価数
の絶対値を乗じた値が462mM以上となるような濃度
で共存する緩衝液
薬の一定量を混合し、静置する。
混合液に、前記の第2試薬の一定量を添加、混合し、反
応混合液として、一定温度下で一定時間静置する。
合には、このCRPが、第2試薬に含まれていたCRP
に対する抗体と抗原抗体反応により結合する。
抗体〕−〔CRP〕−〔CRPに対する抗体〕−〔CR
P〕−…」の架橋が形成され、この架橋による凝集塊が
生成する。
て、反応混合液に光を照射して、生成した前記凝集塊に
より生ずるシグナルである適当な波長の透過光強度の減
少(吸光度の増加)又は散乱光強度の増加を測定するこ
とにより、生成した前記凝集塊の量、すなわち、試料中
に含まれていたCRPの量を求める。
合液の透過光強度の減少(吸光度の増加)又は散乱光強
度の増加の値」と、「濃度既知のCRPを含む試料(標
準液、標準血清等)を測定したときの透過光強度の減少
(吸光度の増加)又は散乱光強度の増加の値」とを比較
することにより、測定を行った試料中に含まれるCRP
の量(濃度)の算出を行う。
述するが、本発明はこの実施例によって何ら限定される
ものではない。
RP抗体とともに共存させた比濁法測定試薬による測
定) 塩化ナトリウムを抗CRP抗体とともに共存させた比濁
法測定試薬を用いて自動分析装置により測定を行った際
の、濁りの生成を確かめた。
水に溶解し、pHをpH8.0に調整し、第1試薬を調
製した。
水に溶解し、pHをpH8.0(20℃)に調整し、第
2試薬(A)を調製した。
水に溶解し、pHをpH8.0(20℃)に調整し、第
2試薬(B)を調製した。
水に溶解し、pHをpH8.0(20℃)に調整し、第
2試薬(C)を調製した。
水に溶解し、pHをpH8.0(20℃)に調整し、第
2試薬(D)を調製した。
ウムイオン、及び塩素イオンのモル濃度、並びにモル濃
度にイオンの価数の絶対値を乗じた値を、表1に示し
た。
し、これを試料とした。
として前記Iの2のそれぞれの第2試薬を用い、前記I
Iの0.9%の塩化ナトリウム水溶液を試料とし、そし
て日立製作所社製7350形自動分析装置を使用して、
以下に示す手順により測定を行った。(なお、前記73
50形自動分析装置では、試薬の流路切替弁の材質とし
て、親水性の材質であるアルミナが使用されている。)
記流路切替弁に前記各測定試薬を接触させた。) 再度、試料を30回連続して測定した。この測定に
より得られた測定値(吸光度差)を記録した。
る測定は、次の通り行った。まず、前記の試料14μL
に、前記の第1試薬300μLを添加し、37℃で5分
間加温した。次に、これに前記の第2試薬70μLを添
加し反応混合液として、37℃で5分間、反応を行わせ
た。
波長700nmにおいて、前記の第2試薬の添加直前
(22ポイント)と、前記の第2試薬添加5分後(50
ポイント)にそれぞれ行った。そして、この第2試薬添
加5分後の吸光度から第2試薬の添加直前の吸光度を差
し引いたもの(吸光度差)を測定値とした。
せた、第2試薬(A)、第2試薬(B)、第2試薬
(C)、又は第2試薬(D)を用いた際の測定結果を表
2及び図1に示した。
おける再度測定を開始してからの測定の回数であり、縦
軸は測定値(吸光度差)を表す。また、この図におい
て、第2試薬(A)での測定値を「◆」で示し、第2試
薬(B)での測定値を「□」で示し、第2試薬(C)で
の測定値を「○」で示し、更に第2試薬(D)での測定
値を「×」で示している。
て第2試薬(A)を用いた場合には、測定開始15〜2
2回目に著しい吸光度の上昇、すなわち濁りの生成が見
られる。また、第2試薬として第2試薬(B)を用いた
場合には、測定開始14〜20回目に緩やかな吸光度の
上昇(濁りの生成)が見られる。
(C)又は第2試薬(D)を用いた場合には吸光度の上
昇(濁りの生成)は見られない。
ムイオン及び塩素イオンを各々、それぞれのモル濃度に
イオンの価数の絶対値を乗じた値が462mM以上とな
るような濃度で共存させている第2試薬を用いた場合に
は濁りが生じておらず、この値が462mM未満となる
ような濃度で共存させている第2試薬を用いた場合には
濁りが生じてしまっていることが分かる。
各々、それぞれのモル濃度にイオンの価数の絶対値を乗
じた値が462mM以上となるような濃度で共存させた
測定対象物質の比濁法測定試薬においては、例え、分析
装置内の親水性の材質が使用されている箇所に接触して
も、測定対象物質に対する特異的結合物質が変性してし
まうことがなく、よってこの比濁法測定試薬に濁りが生
じないことが確かめられた。
及び測定対象物質の比濁法測定方法は、分析装置により
測定対象物質を比濁法により測定する場合、前記比濁法
測定試薬が前記分析装置内の親水性の材質(アルミナな
どのセラミック等)が使用されている箇所に接触して
も、前記比濁法測定試薬に含まれる測定対象物質に対す
る特異的結合物質が変性してしまうことがなく、よって
前記比濁法測定試薬に濁りが生じず、測定対象物質の測
定値に誤差が生じることを防いで、正確な測定結果を得
ることができるという効果を有するものである。
せた比濁法測定試薬を用いて自動分析装置により測定を
行った際の、濁りの生成を確かめた図である。
Claims (20)
- 【請求項1】測定対象物質に対する特異的結合物質を含
む測定対象物質の比濁法測定試薬において、前記測定対
象物質に対する特異的結合物質とともに、陽イオン及び
陰イオンを各々、それぞれのモル濃度にイオンの価数の
絶対値を乗じた値が462mM以上となるような濃度で
共存させることを特徴とする、測定対象物質の比濁法測
定試薬。 - 【請求項2】陽イオンがアルカリ金属イオン、アルカリ
土類金属、又はアンモニウムイオンであり、陰イオンが
ハロゲンイオン、又は有機化合物よりなる一塩基酸基で
ある、請求項1記載の測定対象物質の比濁法測定試薬。 - 【請求項3】測定対象物質に対する特異的結合物質が、
測定対象物質に対する抗体である、請求項1又は請求項
2記載の測定対象物質の比濁法測定試薬。 - 【請求項4】測定対象物質に対する特異的結合物質が、
測定対象物質に対する特異的結合物質が担体に固定化さ
れたものである、請求項1〜請求項3のいずれか1項に
記載の測定対象物質の比濁法測定試薬。 - 【請求項5】担体がラテックス粒子である、請求項1〜
請求項4のいずれか1項に記載の測定対象物質の比濁法
測定試薬。 - 【請求項6】測定対象物質に対する特異的結合物質を含
む測定対象物質の比濁法測定試薬において、前記測定対
象物質に対する特異的結合物質とともに、陽イオン及び
陰イオンを各々、それぞれのモル濃度にイオンの価数の
絶対値を乗じた値が462mM以上となるような濃度で
共存させることにより、分析装置における前記比濁法測
定試薬中の前記測定対象物質に対する特異的結合物質の
変性を防いだ、測定対象物質の比濁法測定試薬。 - 【請求項7】陽イオンがアルカリ金属イオン、アルカリ
土類金属、又はアンモニウムイオンであり、陰イオンが
ハロゲンイオン、又は有機化合物よりなる一塩基酸基で
ある、請求項6記載の測定対象物質の比濁法測定試薬。 - 【請求項8】測定対象物質に対する特異的結合物質が、
測定対象物質に対する抗体である、請求項6又は請求項
7記載の測定対象物質の比濁法測定試薬。 - 【請求項9】測定対象物質に対する特異的結合物質が、
測定対象物質に対する特異的結合物質が担体に固定化さ
れたものである、請求項6〜請求項8のいずれか1項に
記載の測定対象物質の比濁法測定試薬。 - 【請求項10】担体がラテックス粒子である、請求項6
〜請求項9のいずれか1項に記載の測定対象物質の比濁
法測定試薬。 - 【請求項11】測定対象物質に対する特異的結合物質を
含む測定対象物質の比濁法測定試薬を用い、分析装置に
より測定対象物質を測定する方法において、前記測定対
象物質に対する特異的結合物質とともに、陽イオン及び
陰イオンを各々、それぞれのモル濃度にイオンの価数の
絶対値を乗じた値が462mM以上となるような濃度で
共存させた前記の測定対象物質の比濁法測定試薬を用い
て測定を行うことを特徴とする、測定対象物質の比濁法
測定方法。 - 【請求項12】陽イオンがアルカリ金属イオン、アルカ
リ土類金属、又はアンモニウムイオンであり、陰イオン
がハロゲンイオン、又は有機化合物よりなる一塩基酸基
である、請求項11記載の測定対象物質の比濁法測定方
法。 - 【請求項13】測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する抗体である、請求項11又は
請求項12記載の測定対象物質の比濁法測定方法。 - 【請求項14】測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する特異的結合物質が担体に固定
化されたものである、請求項11〜請求項13のいずれ
か1項に記載の測定対象物質の比濁法測定方法。 - 【請求項15】担体がラテックス粒子である、請求項1
1〜請求項14のいずれか1項に記載の測定対象物質の
比濁法測定方法。 - 【請求項16】測定対象物質に対する特異的結合物質を
含む測定対象物質の比濁法測定試薬を用い、分析装置に
より測定対象物質を測定する方法において、前記測定対
象物質に対する特異的結合物質とともに、陽イオン及び
陰イオンを各々、それぞれのモル濃度にイオンの価数の
絶対値を乗じた値が462mM以上となるような濃度で
共存させた前記の測定対象物質の比濁法測定試薬を用い
て測定を行うことにより、分析装置における前記比濁法
測定試薬中の前記測定対象物質に対する特異的結合物質
の変性を防いで、測定対象物質の測定を行うことができ
る、測定対象物質の比濁法測定方法。 - 【請求項17】陽イオンがアルカリ金属イオン、アルカ
リ土類金属、又はアンモニウムイオンであり、陰イオン
がハロゲンイオン、又は有機化合物よりなる一塩基酸基
である、請求項16記載の測定対象物質の比濁法測定方
法。 - 【請求項18】測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する抗体である、請求項16又は
請求項17記載の測定対象物質の比濁法測定方法。 - 【請求項19】測定対象物質に対する特異的結合物質
が、測定対象物質に対する特異的結合物質が担体に固定
化されたものである、請求項16〜請求項18のいずれ
か1項に記載の測定対象物質の比濁法測定方法。 - 【請求項20】担体がラテックス粒子である、請求項1
6〜請求項19のいずれか1項に記載の測定対象物質の
比濁法測定方法。
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---|---|---|---|
JP2001161450A JP2002318233A (ja) | 2001-04-19 | 2001-04-19 | 測定対象物質の比濁法測定試薬及び測定対象物質の比濁法測定方法 |
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JP2001161450A JP2002318233A (ja) | 2001-04-19 | 2001-04-19 | 測定対象物質の比濁法測定試薬及び測定対象物質の比濁法測定方法 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2010019849A (ja) * | 2002-12-20 | 2010-01-28 | Axis-Shield Asa | Cvd分析 |
WO2014051098A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 積水メディカル株式会社 | 粒子凝集測定用ラテックス粒子 |
-
2001
- 2001-04-19 JP JP2001161450A patent/JP2002318233A/ja active Pending
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