JP2002255979A - カルバペナム及びカルバペネム骨格合成前駆体並びに骨格合成法 - Google Patents
カルバペナム及びカルバペネム骨格合成前駆体並びに骨格合成法Info
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- JP2002255979A JP2002255979A JP2001048288A JP2001048288A JP2002255979A JP 2002255979 A JP2002255979 A JP 2002255979A JP 2001048288 A JP2001048288 A JP 2001048288A JP 2001048288 A JP2001048288 A JP 2001048288A JP 2002255979 A JP2002255979 A JP 2002255979A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】安価で迅速なカルバペネム又はカルバペナム骨
格を有する化合物の製造方法、及びこの化合物を製造す
るための骨格合成前駆体を提供する。 【解決手段】一般式I （Ｒ′は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２は水素又
は有機基、Ａはメチレン又はカレボニル基、Ｌ１は水酸
基の保護基、Ｌ２は、水酸基の保護基又はカルボキシ基
の保護基、Ｘは脱離基。又Ｒ１はＲ２と共に環を形成し
ても良い。）の化合物。一般式Ｉの化合物に対して、Ｐ
ｄ触媒を塩基の存在下作用させて一般式ＩＩの化合物を
製造する方法。
格を有する化合物の製造方法、及びこの化合物を製造す
るための骨格合成前駆体を提供する。 【解決手段】一般式I （Ｒ′は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２は水素又
は有機基、Ａはメチレン又はカレボニル基、Ｌ１は水酸
基の保護基、Ｌ２は、水酸基の保護基又はカルボキシ基
の保護基、Ｘは脱離基。又Ｒ１はＲ２と共に環を形成し
ても良い。）の化合物。一般式Ｉの化合物に対して、Ｐ
ｄ触媒を塩基の存在下作用させて一般式ＩＩの化合物を
製造する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品等として有
用なカルバペネム又はカルバペナム骨格を有する化合物
を製造する方法及び当該製造方法に用いられる骨格合成
前駆体に関する。
用なカルバペネム又はカルバペナム骨格を有する化合物
を製造する方法及び当該製造方法に用いられる骨格合成
前駆体に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネム又はカルバペナム骨格を有
する化合物は強い抗菌力を有し、医薬品として有用であ
ることが知られている（Antonie Van Leeuwenhoek, 75,
5(1999)）。
する化合物は強い抗菌力を有し、医薬品として有用であ
ることが知られている（Antonie Van Leeuwenhoek, 75,
5(1999)）。
【０００３】当該骨格を合成する方法として、例えば、
【０００４】
【化７】
【０００５】(式中、TBDMSはtert-ブチルジメチルシリ
ル基、Phはフェニル基、PMBはパラメトキシベンジル基
を表す。) （Tetrahedoron Letters , 35, 4377(1994)）等が知ら
れていた。しかしながら、これらの合成法を用いた場合
には、合成前駆体が複雑であり、工程数が多いため、安
価に製造できない等の問題点があった。そこでこれらの
問題点を解決するような新規製造法が待ち望まれてい
た。
ル基、Phはフェニル基、PMBはパラメトキシベンジル基
を表す。) （Tetrahedoron Letters , 35, 4377(1994)）等が知ら
れていた。しかしながら、これらの合成法を用いた場合
には、合成前駆体が複雑であり、工程数が多いため、安
価に製造できない等の問題点があった。そこでこれらの
問題点を解決するような新規製造法が待ち望まれてい
た。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、安価で
迅速なカルバペネム又はカルバペナム骨格を有する化合
物の製造方法を得るべく種々検討した。その結果、本発
明の化合物（I）又は（III）を用いてカルバペネム又は
カルバペナム骨格を有する化合物を製造する方法を見出
し本発明を完成するに至った。
迅速なカルバペネム又はカルバペナム骨格を有する化合
物の製造方法を得るべく種々検討した。その結果、本発
明の化合物（I）又は（III）を用いてカルバペネム又は
カルバペナム骨格を有する化合物を製造する方法を見出
し本発明を完成するに至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
一般式（I）
一般式（I）
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、R1は水素原子又はC1-C6アルキル
基を示し、R2は水素原子又は有機基を示し、Aはメチレ
ン又はカルボニル基を示し、L1は水酸基の保護基を示
し、L2は、水酸基の保護基又はカルボキシ基の保護基を
示し、Xは脱離基を示す。又、R1はR2と共に環を形成し
ても良い。）で表される化合物であり、本発明の製造法
は、下記一般式（I）
基を示し、R2は水素原子又は有機基を示し、Aはメチレ
ン又はカルボニル基を示し、L1は水酸基の保護基を示
し、L2は、水酸基の保護基又はカルボキシ基の保護基を
示し、Xは脱離基を示す。又、R1はR2と共に環を形成し
ても良い。）で表される化合物であり、本発明の製造法
は、下記一般式（I）
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、R1は水素原子又はC1-C6アルキル
基を示し、R2は水素原子又は有機基を示し、Aはメチレ
ン又はカルボニル基を示し、L1は水酸基の保護基を示
し、L2は、水酸基の保護基又はカルボキシ基の保護基を
示し、Xは脱離基を示す。又、R1はR2と共に環を形成し
ても良い。）で表される化合物に対して、パラジウム触
媒を塩基の存在下作用させて、下記一般式（II）
基を示し、R2は水素原子又は有機基を示し、Aはメチレ
ン又はカルボニル基を示し、L1は水酸基の保護基を示
し、L2は、水酸基の保護基又はカルボキシ基の保護基を
示し、Xは脱離基を示す。又、R1はR2と共に環を形成し
ても良い。）で表される化合物に対して、パラジウム触
媒を塩基の存在下作用させて、下記一般式（II）
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、R1、R2、A、L1及びL2は前述と同
意義を示す。）で表される化合物を製造する方法であ
る。また、本発明の他の化合物は下記一般式（III）
意義を示す。）で表される化合物を製造する方法であ
る。また、本発明の他の化合物は下記一般式（III）
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、R3はC1-C6アルキル基を示し、R4
はアシル基又はホスホリル基を示し、L 3は水酸基の保護
基を示す。）で表される化合物であり、本発明の他の製
造法は、下記一般式（III）
はアシル基又はホスホリル基を示し、L 3は水酸基の保護
基を示す。）で表される化合物であり、本発明の他の製
造法は、下記一般式（III）
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、R3はC1-C6アルキル基を示し、R4
はアシル基又はホスホリル基を示し、L 3は水酸基の保護
基を示す。）で表される化合物に対して、パラジウム触
媒を塩基の存在下作用させて、下記一般式（IV）
はアシル基又はホスホリル基を示し、L 3は水酸基の保護
基を示す。）で表される化合物に対して、パラジウム触
媒を塩基の存在下作用させて、下記一般式（IV）
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、R3、R4、及び、L3は前述と同意義
を示す。）で表される化合物を製造する方法である。
を示す。）で表される化合物を製造する方法である。
【００２０】上記一般式（I）乃至（IV）中、R1及びR3
における「C1-C6アルキル基」としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブ
チル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのよう
な直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適
には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
り、更に好適には、メチル基である。
における「C1-C6アルキル基」としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブ
チル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのよう
な直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適
には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
り、更に好適には、メチル基である。
【００２１】上記一般式（III）乃至（IV）中、R4にお
ける「アシル基」とは、カルボニル基を有する官能基を
いい、そのような基としては例えば、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリ
ル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチ
ルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオク
タノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノ
イル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイ
ル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチル
ペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１
３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイ
ル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイ
ル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、ア
イコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカ
ルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイル
のようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボ
ニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級
アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノ
イルのような不飽和アルキルカルボニル基のような「脂
肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナ
フトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベ
ンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ
ールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイ
ル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカ
ルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化
アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３
−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルの
ようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロ
ベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化ア
リールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル) ベン
ゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカ
ルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール
化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」を
挙げることができ、好適には、芳香族アシル基である。
ける「アシル基」とは、カルボニル基を有する官能基を
いい、そのような基としては例えば、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリ
ル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチ
ルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオク
タノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノ
イル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイ
ル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチル
ペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１
３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイ
ル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイ
ル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、ア
イコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカ
ルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイル
のようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボ
ニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級
アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノ
イルのような不飽和アルキルカルボニル基のような「脂
肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナ
フトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベ
ンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ
ールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイ
ル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカ
ルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化
アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３
−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルの
ようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロ
ベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化ア
リールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル) ベン
ゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカ
ルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール
化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」を
挙げることができ、好適には、芳香族アシル基である。
【００２２】上記一般式（III）乃至（IV）中、R4にお
ける「ホスホリル基」としては、例えば、ジメチルホス
ホリル、ジエチルホスホリル、ジフェニルホスホリルを
挙げることができ、好適には、ジエチルホスホリルであ
る。
ける「ホスホリル基」としては、例えば、ジメチルホス
ホリル、ジエチルホスホリル、ジフェニルホスホリルを
挙げることができ、好適には、ジエチルホスホリルであ
る。
【００２３】上記一般式（I）乃至（IV）中、L1、L2及
びL2における「水酸基の保護基」とは、加水素分解、加
水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により
開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基とし
ては、例えば、前記「アシル基」；テトラヒドロピラン
-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、４
−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロ
チオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテト
ラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2−イ
ル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラ
ヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプ
ロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプ
ロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフ
ェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェ
ニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリ
ルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低
級アルキルシリル基のような「シリル基」；メトキシメ
チル、1,１−ジメチル-1−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、t-ブトキシメチルのような低級アルコキシ
メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級ア
ルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチ
ルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコ
キシメチル基」；１−エトキシエチル、１−( イソプロ
ポキシ) エチルのような低級アルコキシ化エチル基、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチ
ル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメ
チル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9-アン
スリルメチルのような1 乃至3 個のアリ−ル基で置換さ
れた低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，4,6-ト
リメチルベンジル、３，4,5-トリメチルベンジル、４−
メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメ
チル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−
クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベン
ジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換さ
れた1 乃至3 個のアリ−ル基で置換された低級アルキル
基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ
低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アル
ケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような、1 乃至2 個の低級アルコキシ又はニト
ロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキル
オキシカルボニル基」を挙げることができ、好適には、
「アラルキル基」又は「シリル基」であり、さらに好適
には、ベンジル基、4−メトキシベンゾイル基又はtert-
ブチルジメチルシリル基であり、更により好適には、te
rt-ブチルジメチルシリル基である。
びL2における「水酸基の保護基」とは、加水素分解、加
水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により
開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基とし
ては、例えば、前記「アシル基」；テトラヒドロピラン
-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、４
−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロ
チオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテト
ラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2−イ
ル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラ
ヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプ
ロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプ
ロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフ
ェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェ
ニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリ
ルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低
級アルキルシリル基のような「シリル基」；メトキシメ
チル、1,１−ジメチル-1−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、t-ブトキシメチルのような低級アルコキシ
メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級ア
ルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチ
ルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコ
キシメチル基」；１−エトキシエチル、１−( イソプロ
ポキシ) エチルのような低級アルコキシ化エチル基、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチ
ル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメ
チル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、9-アン
スリルメチルのような1 乃至3 個のアリ−ル基で置換さ
れた低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，4,6-ト
リメチルベンジル、３，4,5-トリメチルベンジル、４−
メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメ
チル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−
クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベン
ジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換さ
れた1 乃至3 個のアリ−ル基で置換された低級アルキル
基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ
低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アル
ケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような、1 乃至2 個の低級アルコキシ又はニト
ロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキル
オキシカルボニル基」を挙げることができ、好適には、
「アラルキル基」又は「シリル基」であり、さらに好適
には、ベンジル基、4−メトキシベンゾイル基又はtert-
ブチルジメチルシリル基であり、更により好適には、te
rt-ブチルジメチルシリル基である。
【００２４】上記一般式（I）乃至（II）中、L2におけ
る「カルボキシ基の保護基」とは加水素分解、加水分
解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基のことをいい、そのような保護基として
は、例えば、前記「C1-C6アルキル基」；エテニル、１
−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロ
ペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１
−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチ
ル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１
−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、
３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニ
ル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メ
チル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−
ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテ
ニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、
１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、
２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘ
キセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキ
セニルのような「アルケニル基」；エチニル、２−プロ
ピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチ
ニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブ
チニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１
−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、
１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチ
ル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３
−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチ
ル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４
−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシ
ニルのような「アルキニル基」；トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２
−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチ
ル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フル
オロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエ
チルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；２−ヒドロ
キシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒ
ドロキシブチルのような「ヒドロキシ低級アルキル
基」；アセチルメチルのような「脂肪族アシル」−「低
級アルキル基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニル
プロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、６−フェニル
ヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンス
リルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換され
た「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；前記
「シリル基」を挙げることができ、好適には、C1-C6ア
ルキル基である。
る「カルボキシ基の保護基」とは加水素分解、加水分
解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基のことをいい、そのような保護基として
は、例えば、前記「C1-C6アルキル基」；エテニル、１
−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロ
ペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１
−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチ
ル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１
−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、
３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニ
ル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メ
チル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−
ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテ
ニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、
１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、
２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘ
キセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキ
セニルのような「アルケニル基」；エチニル、２−プロ
ピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチ
ニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブ
チニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１
−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、
１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチ
ル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３
−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチ
ル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４
−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシ
ニルのような「アルキニル基」；トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２
−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチ
ル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フル
オロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエ
チルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；２−ヒドロ
キシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒ
ドロキシブチルのような「ヒドロキシ低級アルキル
基」；アセチルメチルのような「脂肪族アシル」−「低
級アルキル基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニル
プロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、
ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、６−フェニル
ヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンス
リルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換され
た「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；前記
「シリル基」を挙げることができ、好適には、C1-C6ア
ルキル基である。
【００２５】上記一般式（I）中、Xにおける「脱離基」
とは、求核試薬と反応して置換反応をするような官能基
であれば特に限定はないが、そのような基としては、例
えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のような「ハロ
ゲン原子」；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシのような「低級アルキルスルホニルオキシ
基」；トリフルオロメタンスルホニルオキシのような、
「ハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ基」；ベ
ンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオ
キシ基、4−トルエンスルホニルオキシのような低級ア
ルキル化アリールスルホニルオキシ基、4-クロロベンゼ
ンスルホニルオキシのようなハロゲン置換アリールスル
ホニルオキシ基等の「芳香族スルホニルオキシ基」を挙
げる事ができ、好適には、ハロゲン原子であり、更に好
適には、臭素原子である。
とは、求核試薬と反応して置換反応をするような官能基
であれば特に限定はないが、そのような基としては、例
えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のような「ハロ
ゲン原子」；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシのような「低級アルキルスルホニルオキシ
基」；トリフルオロメタンスルホニルオキシのような、
「ハロゲン置換低級アルキルスルホニルオキシ基」；ベ
ンゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオ
キシ基、4−トルエンスルホニルオキシのような低級ア
ルキル化アリールスルホニルオキシ基、4-クロロベンゼ
ンスルホニルオキシのようなハロゲン置換アリールスル
ホニルオキシ基等の「芳香族スルホニルオキシ基」を挙
げる事ができ、好適には、ハロゲン原子であり、更に好
適には、臭素原子である。
【００２６】上記において「パラジウム触媒」とは、０
価又は２価のパラジウム金属を含む触媒であって有機合
成に用いられるものであれば特に限定はないが、例え
ば、金属パラジウム、パラジウム‐炭素、水酸化パラジ
ウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム(II)、トリス
(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムークロロホル
ム、アリルパラジウムクロリド、[1,2-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)エタン]パラジウムジクロリド、ビス(トリ-
o-トルイルホスフィン)パラジウムジクロリド、ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロ
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジ
ウム、及び、これらに対して配位子を反応液中に加える
ことで溶液中で生成される触媒を挙げることが出来る。
反応液中に加えられる配位子としては、例えば、1,1'-
ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス（2- ジ
フェニルホスフィノフェニル ）エーテル、2,2'-ビス
(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-バイナフトール、1,3-ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)プロパン 、1,4-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)ブタン、トリ-o-トルイルホスフィン、
2-ジフェニルホスフィノ-2'-メトキシ-1,1'-バイナフチ
ル、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-バイナフチ
ルのようなリン配位子を挙げることが出来る。上記パラ
ジウム触媒において好適には、酢酸パラジウム、トリス
(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムークロロホル
ム、酢酸パラジウムと配位子ビス（2- ジフェニルホス
フィノフェニル ）エーテルの組合せ、及び、トリス(ジ
ベンジリデンアセトン)ジパラジウムークロロホルムと
配位子1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの
組合せであり、更に好適には、酢酸パラジウムと配位子
ビス（2- ジフェニルホスフィノフェニル ）エーテルの
組合せ、及び、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ
ジウムークロロホルムと配位子1,1'-ビス(ジフェニルホ
スフィノ)フェロセンの組合せである。
価又は２価のパラジウム金属を含む触媒であって有機合
成に用いられるものであれば特に限定はないが、例え
ば、金属パラジウム、パラジウム‐炭素、水酸化パラジ
ウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム(II)、トリス
(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムークロロホル
ム、アリルパラジウムクロリド、[1,2-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)エタン]パラジウムジクロリド、ビス(トリ-
o-トルイルホスフィン)パラジウムジクロリド、ビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロ
[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジ
ウム、及び、これらに対して配位子を反応液中に加える
ことで溶液中で生成される触媒を挙げることが出来る。
反応液中に加えられる配位子としては、例えば、1,1'-
ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス（2- ジ
フェニルホスフィノフェニル ）エーテル、2,2'-ビス
(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-バイナフトール、1,3-ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)プロパン 、1,4-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)ブタン、トリ-o-トルイルホスフィン、
2-ジフェニルホスフィノ-2'-メトキシ-1,1'-バイナフチ
ル、2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-バイナフチ
ルのようなリン配位子を挙げることが出来る。上記パラ
ジウム触媒において好適には、酢酸パラジウム、トリス
(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムークロロホル
ム、酢酸パラジウムと配位子ビス（2- ジフェニルホス
フィノフェニル ）エーテルの組合せ、及び、トリス(ジ
ベンジリデンアセトン)ジパラジウムークロロホルムと
配位子1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの
組合せであり、更に好適には、酢酸パラジウムと配位子
ビス（2- ジフェニルホスフィノフェニル ）エーテルの
組合せ、及び、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ
ジウムークロロホルムと配位子1,1'-ビス(ジフェニルホ
スフィノ)フェロセンの組合せである。
【００２７】上記において、「塩基」とは、有機合成に
おいて通常用いられるものであれば特に限定はないが、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム
のようなアルカリ金属水酸化物類；フッ化ナトリウム、
フッ化カリウム、フッ化セシウムのようなアルカリ金属
フッ化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのよ
うなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；酢酸ナトリウム、
安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸のアルカリ金属
塩類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸
塩類であり、更に好適には、炭酸セシウムである。
おいて通常用いられるものであれば特に限定はないが、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム
のようなアルカリ金属水酸化物類；フッ化ナトリウム、
フッ化カリウム、フッ化セシウムのようなアルカリ金属
フッ化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのよ
うなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；酢酸ナトリウム、
安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸のアルカリ金属
塩類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸
塩類であり、更に好適には、炭酸セシウムである。
【００２８】上記化合物(I)に対して、パラジウム触媒
を塩基の存在下作用させて、化合物（II）を製造する方
法における反応条件は、通常の有機合成に用いられるも
のであれば特に限定はないが、好ましくは、以下の様に
行われる。
を塩基の存在下作用させて、化合物（II）を製造する方
法における反応条件は、通常の有機合成に用いられるも
のであれば特に限定はないが、好ましくは、以下の様に
行われる。
【００２９】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を
挙げることができ、好適には、芳香族炭化水素類であ
り、更に好適にはトルエンである。
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を
挙げることができ、好適には、芳香族炭化水素類であ
り、更に好適にはトルエンである。
【００３０】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、20℃
乃至100℃である。
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、20℃
乃至100℃である。
【００３１】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
【００３２】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
【００３３】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【００３４】上記化合物(III)に対して、パラジウム触
媒を塩基の存在下作用させて、化合物（IV）を製造する
方法における反応条件は、通常の有機合成に用いられる
ものであれば特に限定はないが、好ましくは、以下の様
に行われる。
媒を塩基の存在下作用させて、化合物（IV）を製造する
方法における反応条件は、通常の有機合成に用いられる
ものであれば特に限定はないが、好ましくは、以下の様
に行われる。
【００３５】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を
挙げることができ、好適には、エーテル類であり、更に
好適にはテトラヒドロフランである。
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類を
挙げることができ、好適には、エーテル類であり、更に
好適にはテトラヒドロフランである。
【００３６】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、20℃
乃至100℃である。
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、20℃
乃至100℃である。
【００３７】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
【００３８】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
【００３９】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【００４０】
【発明の実施の形態】本発明の化合物（I）は以下のA法
により得ることができる
により得ることができる
【００４１】
【化１４】
【００４２】（上記において、R1、R2、L1、L2及びXは
前述と同意義を示し、L4は水素原子又はアミドの保護基
を示す。） L4におけるアミドの保護基とは、加水素分解、加水分
解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基のことをいい、そのような基としては、例
えば、前記「シリル基」；アリール基；前記「アルコキ
シメチル基」；前記「アラルキル基」；前記「芳香族ア
シル基」を挙げることができ、好適には、シリル基であ
り、更に好適には、tert-ブチルメチルシリル基であ
る。以下A法の各工程について詳細に説明する。 （A-1工程）本工程は、公知であるか、公知の化合物か
ら容易に得られる化合物（V）に対して化合物（VI）を
反応させ、化合物（Ib）を製造する工程である。
前述と同意義を示し、L4は水素原子又はアミドの保護基
を示す。） L4におけるアミドの保護基とは、加水素分解、加水分
解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基のことをいい、そのような基としては、例
えば、前記「シリル基」；アリール基；前記「アルコキ
シメチル基」；前記「アラルキル基」；前記「芳香族ア
シル基」を挙げることができ、好適には、シリル基であ
り、更に好適には、tert-ブチルメチルシリル基であ
る。以下A法の各工程について詳細に説明する。 （A-1工程）本工程は、公知であるか、公知の化合物か
ら容易に得られる化合物（V）に対して化合物（VI）を
反応させ、化合物（Ib）を製造する工程である。
【００４３】本工程の出発物質である化合物（V）は、
文献記載の方法（例えば、J. Am. Chem. Soc., 121, 11
697(1999);Tetrahedron Asymmetry, 6, 2507(1995);Che
m. Pharm. Bull. ,39, 663(1991);Tetrahedron Letter
s, 34, 4747(1993);Tetrahedron Letters, 35, 4377(19
94);Chem. Pharm. Bull. ,48, 716(2000)等を挙げるこ
とができる）によって得られるか、又は、記載の方法に
準じて得ることができる。
文献記載の方法（例えば、J. Am. Chem. Soc., 121, 11
697(1999);Tetrahedron Asymmetry, 6, 2507(1995);Che
m. Pharm. Bull. ,39, 663(1991);Tetrahedron Letter
s, 34, 4747(1993);Tetrahedron Letters, 35, 4377(19
94);Chem. Pharm. Bull. ,48, 716(2000)等を挙げるこ
とができる）によって得られるか、又は、記載の方法に
準じて得ることができる。
【００４４】特に、公知化合物のアミドが保護されてい
ない場合には、通常の手法によりアミド基を保護するこ
とにより化合物（V）を得ることができるが、アミドの
保護基がシリル基である場合には、溶媒として、ジメチ
ルホルムアミド等の極性溶媒を用い、トリエチルアミン
等の塩基の存在下、シリルクロライドと0℃乃至100℃、
好ましくは20℃乃至40℃で、５分乃至2日、好ましくは3
0分乃至8時間反応させることにより化合物（V）を得る
ことができる。
ない場合には、通常の手法によりアミド基を保護するこ
とにより化合物（V）を得ることができるが、アミドの
保護基がシリル基である場合には、溶媒として、ジメチ
ルホルムアミド等の極性溶媒を用い、トリエチルアミン
等の塩基の存在下、シリルクロライドと0℃乃至100℃、
好ましくは20℃乃至40℃で、５分乃至2日、好ましくは3
0分乃至8時間反応させることにより化合物（V）を得る
ことができる。
【００４５】本工程に用いられる溶媒としては、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエーテル類（特にテト
ラヒドロフラン）が好適である。使用される塩基として
は、メチルリチウム、ブチルリチウムのようなアルキル
リチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう
なアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウム
アミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムプロポキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ペントキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシド；リチウムヘキサメチル
ジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリ
ウムヘキサメチルジシラジドのようなアルカリ金属ジシ
ラジド類；であり、好適にはアルカリ金属水素化物、ア
ルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属ジシラジド
類であり、更に好適には水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメ
チルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リ
チウムヘキサメチルジシラジドであり、特に好適には水
素化ナトリウム、水素化カリウムである。
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエーテル類（特にテト
ラヒドロフラン）が好適である。使用される塩基として
は、メチルリチウム、ブチルリチウムのようなアルキル
リチウム類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう
なアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウム
アミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムプロポキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ペントキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシド；リチウムヘキサメチル
ジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリ
ウムヘキサメチルジシラジドのようなアルカリ金属ジシ
ラジド類；であり、好適にはアルカリ金属水素化物、ア
ルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属ジシラジド
類であり、更に好適には水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメ
チルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リ
チウムヘキサメチルジシラジドであり、特に好適には水
素化ナトリウム、水素化カリウムである。
【００４６】反応温度は、溶剤、原料化合物、試薬等に
より異なるが、好適には−７８℃ないし室温である。
より異なるが、好適には−７８℃ないし室温である。
【００４７】反応時間は、溶剤、原料化合物、試薬、反
応温度等により異なるが、好適には１０分間ないし５時
間である。
応温度等により異なるが、好適には１０分間ないし５時
間である。
【００４８】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水と混和
しない溶剤、たとえばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
などで抽出し、抽出液より溶剤を留去することによって
得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィー等によっ
て更に精製できる。
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水と混和
しない溶剤、たとえばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
などで抽出し、抽出液より溶剤を留去することによって
得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィー等によっ
て更に精製できる。
【００４９】又、所望に応じて、アミドの保護基を脱保
護することもできる。その際の反応は公知の方法に準じ
て行われるが、特に保護基がシリル基である場合は酸又
は塩基の存在下、以下の様に行われる。
護することもできる。その際の反応は公知の方法に準じ
て行われるが、特に保護基がシリル基である場合は酸又
は塩基の存在下、以下の様に行われる。
【００５０】酸が用いられる場合は、例えば、酸として
1規定の塩酸をメタノール中、反応温度は、0℃乃至80
℃、好ましくは、20℃乃至40℃で、反応時間は、5分乃
至1日、好ましくは30分乃至1時間で行われる。
1規定の塩酸をメタノール中、反応温度は、0℃乃至80
℃、好ましくは、20℃乃至40℃で、反応時間は、5分乃
至1日、好ましくは30分乃至1時間で行われる。
【００５１】塩基が用いられる場合は、例えば、塩基と
して、フッ化カリウムを用い、アセトニトリル中、反応
温度は、0℃乃至80℃、好ましくは、20℃乃至40℃で、
反応時間は、5分乃至1日、好ましくは30分乃至1時間で
行われる。
して、フッ化カリウムを用い、アセトニトリル中、反応
温度は、0℃乃至80℃、好ましくは、20℃乃至40℃で、
反応時間は、5分乃至1日、好ましくは30分乃至1時間で
行われる。
【００５２】反応終了後本反応の目的化合物は常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、
反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水と混和しな
い溶剤、たとえばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなど
で抽出し、抽出液より溶剤を留去することによって得ら
れる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。 （A-2工程）本工程は、A-1工程で得られた化合物（Ia）
のエステル基を還元し、化合物（VII）を製造する工程
である。
って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、
反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水と混和しな
い溶剤、たとえばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなど
で抽出し、抽出液より溶剤を留去することによって得ら
れる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。 （A-2工程）本工程は、A-1工程で得られた化合物（Ia）
のエステル基を還元し、化合物（VII）を製造する工程
である。
【００５３】使用される還元剤としては、好適には水素
化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよ
び水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化化合
物であり、更に好適には水素化ジイソブチルアルミニウ
ムである。
化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよ
び水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化化合
物であり、更に好適には水素化ジイソブチルアルミニウ
ムである。
【００５４】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；が
あげられ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラ
ン）、アルコール類（特にメタノール）である。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、好適にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；が
あげられ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラ
ン）、アルコール類（特にメタノール）である。
【００５５】反応温度は、溶剤、原料、試薬等により異
なるが、通常、−７８℃ないし１００℃であり、好適に
は−７８℃ないし室温である。
なるが、通常、−７８℃ないし１００℃であり、好適に
は−７８℃ないし室温である。
【００５６】反応時間は、溶剤、原料、試薬、反応温度
等により異なるが、通常１０分間ないし２４時間であ
り、好適には１ないし１０時間である。
等により異なるが、通常１０分間ないし２４時間であ
り、好適には１ないし１０時間である。
【００５７】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。 （A−3工程）本工程は、A-2工程で得られた化合物（VI
I）の水酸基を保護し、化合物（Ib）を製造する工程で
ある。
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。 （A−3工程）本工程は、A-2工程で得られた化合物（VI
I）の水酸基を保護し、化合物（Ib）を製造する工程で
ある。
【００５８】使用される水酸基を保護する化合物として
は、例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、４
−ニトロベンジルブロミド、４−メトキシベンジルブロ
ミド、トリメチルシリルクロリド、トリ−ｎ−プロピル
シリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、
ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロリドのような保護基
に対応したハロゲン化化合物などを好適な化合物として
あげることができる。
は、例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、４
−ニトロベンジルブロミド、４−メトキシベンジルブロ
ミド、トリメチルシリルクロリド、トリ−ｎ−プロピル
シリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、
ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロリドのような保護基
に対応したハロゲン化化合物などを好適な化合物として
あげることができる。
【００５９】使用される試薬としては、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウムのような無機塩基の存在下に、反応させることがで
きる。不飽和エーテル類を使用する場合には、反応は不
活性溶剤の存在下または不存在下少量の酸、例えば塩
酸、臭化水素酸のような鉱酸またはピクリン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸のような有機酸の存在下で
実施される。使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類；またはベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；をあげることができる
が、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）及
びハロゲン化炭化水素類である。また、不活性溶剤の不
存在下、溶剤を兼ねてビニルエーテル化合物を過剰に使
用することによっても反応は行われる。
チルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウムのような無機塩基の存在下に、反応させることがで
きる。不飽和エーテル類を使用する場合には、反応は不
活性溶剤の存在下または不存在下少量の酸、例えば塩
酸、臭化水素酸のような鉱酸またはピクリン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸のような有機酸の存在下で
実施される。使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類；またはベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；をあげることができる
が、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）及
びハロゲン化炭化水素類である。また、不活性溶剤の不
存在下、溶剤を兼ねてビニルエーテル化合物を過剰に使
用することによっても反応は行われる。
【００６０】反応温度は、溶剤、原料、試薬等により異
なるが、通常０℃ないし５０℃である。
なるが、通常０℃ないし５０℃である。
【００６１】反応時間は、溶剤、原料、試薬、反応温度
等により異なるが、通常３０分間ないし３時間である。
等により異なるが、通常３０分間ないし３時間である。
【００６２】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。
【００６３】本発明の化合物（III）は下記のB法によっ
て製造できる。
て製造できる。
【００６４】
【化１５】
【００６５】（上記において、R3、R4及びL3は前述と同
意義を表し、L5はアミドの保護基を表す。） L5のアミドの保護基は、前述のL4におけるアミドの保護
基と同意義である。
意義を表し、L5はアミドの保護基を表す。） L5のアミドの保護基は、前述のL4におけるアミドの保護
基と同意義である。
【００６６】以下、B法の各工程について詳細に説明す
る。 （B-1工程）本工程は、公知であるか、公知の化合物か
ら容易に得ることができる化合物（Va）と、四臭化炭素
及びトリフェニルフォスフィンを塩基の存在下又は非存
在下反応させ、化合物（VIII）を製造する工程である。
る。 （B-1工程）本工程は、公知であるか、公知の化合物か
ら容易に得ることができる化合物（Va）と、四臭化炭素
及びトリフェニルフォスフィンを塩基の存在下又は非存
在下反応させ、化合物（VIII）を製造する工程である。
【００６７】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げること
ができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、更に
好適には、メチレンクロリドである。
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類を挙げること
ができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、更に
好適には、メチレンクロリドである。
【００６８】塩基を使用する場合、使用される塩基とし
ては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好
適には、有機塩基類であり、更に好適にはトリエチルア
ミンである。
ては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好
適には、有機塩基類であり、更に好適にはトリエチルア
ミンである。
【００６９】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−20℃乃至80℃で行なわれ、好適には、-1
0℃乃至20℃である。
て異なるが、−20℃乃至80℃で行なわれ、好適には、-1
0℃乃至20℃である。
【００７０】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
【００７１】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
【００７２】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B-2工程）本工程は、B-1工程で得られた化合物（VII
I）に、塩基及びパラホルムアルデヒドを反応させて化
合物（IX）を製造する工程である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B-2工程）本工程は、B-1工程で得られた化合物（VII
I）に、塩基及びパラホルムアルデヒドを反応させて化
合物（IX）を製造する工程である。
【００７３】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類を挙げることができ、好適には、エーテ
ル類であり、更に好適にはテトラヒドロフランである。
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類を挙げることができ、好適には、エーテ
ル類であり、更に好適にはテトラヒドロフランである。
【００７４】使用される塩基としては、としては、例え
ば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物類；ブチルリチウム、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラジドのような有機金属塩基類を挙げることがで
き、好適には、有機金属塩基類であり、更に好適には、
ブチルリチウムである。
ば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのようなアルカリ金属水素化物類；ブチルリチウム、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラジドのような有機金属塩基類を挙げることがで
き、好適には、有機金属塩基類であり、更に好適には、
ブチルリチウムである。
【００７５】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−100℃乃至0℃で行なわれ、好適には、-8
0℃乃至-20℃である。又、化合物（VIII）と塩基を低温
で反応させた後、パラホルムアルデヒドを加え、温度を
-20℃乃至25℃に上昇させることもできる。
て異なるが、−100℃乃至0℃で行なわれ、好適には、-8
0℃乃至-20℃である。又、化合物（VIII）と塩基を低温
で反応させた後、パラホルムアルデヒドを加え、温度を
-20℃乃至25℃に上昇させることもできる。
【００７６】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
【００７７】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
【００７８】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B-3工程）本工程は、B-2工程で得られた化合物（IX）
のアミドの保護基を除去し、アシルクロライド又はホス
ホニルクロライドと反応させることにより、化合物（II
I）を製造する工程である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B-3工程）本工程は、B-2工程で得られた化合物（IX）
のアミドの保護基を除去し、アシルクロライド又はホス
ホニルクロライドと反応させることにより、化合物（II
I）を製造する工程である。
【００７９】本工程のアミドの保護基の脱保護は、A-1
工程におけるアミドの保護基の脱保護と同様に行われ
る。
工程におけるアミドの保護基の脱保護と同様に行われ
る。
【００８０】使用される溶媒としては、例えば、Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適にはピリジン
である。
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適にはピリジン
である。
【００８１】本反応においては、反応を促進する目的で
ジメチルアミノピリジンのようなピリジン誘導体を加え
ても良い。
ジメチルアミノピリジンのようなピリジン誘導体を加え
ても良い。
【００８２】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−80℃乃至40℃で行なわれ、好適には、-2
0℃乃至20℃である。
て異なるが、−80℃乃至40℃で行なわれ、好適には、-2
0℃乃至20℃である。
【００８３】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至1日間で、好適には、15分間乃至4時間
である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至1日間で、好適には、15分間乃至4時間
である。
【００８４】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
【００８５】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【００８６】本発明の製造方法によって得られる化合物
（II）は更に、L1及びL2を水素原子へと変換する、即
ち、水酸基又はカルボキシ基の保護基を脱保護すること
が出来、係る脱保護された化合物は、抗菌剤として有用
である（例えば、Chem. Pharm.Bull. ,39, 663(1991);
J. Anitibiot., 50, 621(1997);Chem. Pharm. Bull. ,4
8, 716(2000);Tetrahedron, 56, 5639(2000)等を参
照）。
（II）は更に、L1及びL2を水素原子へと変換する、即
ち、水酸基又はカルボキシ基の保護基を脱保護すること
が出来、係る脱保護された化合物は、抗菌剤として有用
である（例えば、Chem. Pharm.Bull. ,39, 663(1991);
J. Anitibiot., 50, 621(1997);Chem. Pharm. Bull. ,4
8, 716(2000);Tetrahedron, 56, 5639(2000)等を参
照）。
【００８７】脱保護反応は、通常用いられるものであれ
ば特に限定はないが、水酸基の保護基の脱保護は以下の
様に行われる。
ば特に限定はないが、水酸基の保護基の脱保護は以下の
様に行われる。
【００８８】水酸基の保護基として、シリル基を使用し
た場合には、通常、フッ化テトラブチルアンモニウム、
フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウ
ムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理する
か、又は、酢酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン
酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理するこ
とにより除去できる。
た場合には、通常、フッ化テトラブチルアンモニウム、
フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウ
ムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理する
か、又は、酢酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン
酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理するこ
とにより除去できる。
【００８９】尚、フッ素アニオンにより除去する場合
に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加える
ことによって、反応が促進することがある。
に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加える
ことによって、反応が促進することがある。
【００９０】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこ
れらの混合溶媒を挙げることができる。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこ
れらの混合溶媒を挙げることができる。
【００９１】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至３
０℃）で、１乃至２４時間実施される。
が、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至３
０℃）で、１乃至２４時間実施される。
【００９２】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下
に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて
除去する方法が好適である。
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下
に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて
除去する方法が好適である。
【００９３】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸
類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適
には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−ル類とエーテ
ル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒、又
は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸
類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適
には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−ル類とエーテ
ル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒、又
は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。
【００９４】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。
【００９５】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
０気圧で行なわれる。
【００９６】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分乃至４８時
間（好適には、１時間乃至２４時間）である。
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分乃至４８時
間（好適には、１時間乃至２４時間）である。
【００９７】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
【００９８】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。
【００９９】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
【０１００】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。
【０１０１】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。
【０１０２】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−ヨウ化
ナトリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのような
アルキルシリルハライド類を用いても除去することがで
きる。
ナトリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのような
アルキルシリルハライド類を用いても除去することがで
きる。
【０１０３】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、アセト
ニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混
合溶媒が使用される。
ないものであれば特に限定はないが、好適には、アセト
ニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混
合溶媒が使用される。
【０１０４】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。
【０１０５】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウムが用い
られる。
好適には、塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウムが用い
られる。
【０１０６】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
【０１０７】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのような
アンモニア類が用いられる。
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのような
アンモニア類が用いられる。
【０１０８】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ルのようなアル
コ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶
媒が好適である。
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ルのようなアル
コ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶
媒が好適である。
【０１０９】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。
【０１１０】水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。
【０１１１】使用される酸としては、通常、ブレンステ
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、4−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三フッ化ホウ素のようなルイス酸で
あるが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン
交換樹脂も使用することができる。
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、4−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三フッ化ホウ素のようなルイス酸で
あるが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン
交換樹脂も使用することができる。
【０１１２】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、tert
−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリ
コール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水、又
は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エステル類又はエ−テル類であ
る。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、tert
−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリ
コール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水、又
は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エステル類又はエ−テル類であ
る。
【０１１３】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常
は−１０乃至１００℃（好適には、−５乃至５０℃）
で、５分乃至４８時間（好適には、３０分乃至１０時
間）である。
及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常
は−１０乃至１００℃（好適には、−５乃至５０℃）
で、５分乃至４８時間（好適には、３０分乃至１０時
間）である。
【０１１４】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。
【０１１５】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス
（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオク
タジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェ
−トを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく
実施することができる。
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス
（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオク
タジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェ
−トを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく
実施することができる。
【０１１６】又、カルボキシ基の保護基の脱保護は以下
の様に実施される。
の様に実施される。
【０１１７】カルボキシ基の保護基として、低級アルキ
ル基又はアリ−ル基を使用した場合には、酸又は塩基で
処理することにより除去することができる。
ル基又はアリ−ル基を使用した場合には、酸又は塩基で
処理することにより除去することができる。
【０１１８】酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素
酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノ−ル溶液が用
いられる。
酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノ−ル溶液が用
いられる。
【０１１９】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。
ることがある。
【０１２０】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、n-
プロパノ−ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類のような有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。
反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、n-
プロパノ−ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類のような有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【０１２１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。
及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。
【０１２２】カルボキシ基の保護基がジフェニルメチル
のようなジアリ−ル置換メチル基である場合には、通
常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。
のようなジアリ−ル置換メチル基である場合には、通
常、溶媒中、酸で処理することにより除去される。
【０１２３】使用される溶媒としては、アニソ−ルのよ
うな芳香族炭化水素類が好ましく、使用される酸として
は、トリフルオロ酢酸のようなフッ化有機酸が用いられ
る。
うな芳香族炭化水素類が好ましく、使用される酸として
は、トリフルオロ酢酸のようなフッ化有機酸が用いられ
る。
【０１２４】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶
媒、使用される酸等により異なるが、通常は室温で３０
分乃至１０時間実施される。
媒、使用される酸等により異なるが、通常は室温で３０
分乃至１０時間実施される。
【０１２５】カルボキシ基の保護基がアラルキル基又は
ハロゲノ低級アルキル基である場合には、通常、溶媒
中、還元により除去される。
ハロゲノ低級アルキル基である場合には、通常、溶媒
中、還元により除去される。
【０１２６】還元方法としては、カルボキシ基の保護基
がハロゲノ低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸
のような化学的還元による方法が好適であり、アラルキ
ル基である場合には、パラジウム炭素、白金のような触
媒を用い接触還元による方法を行なうか、又は硫化カリ
ウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を用
いて、化学的還元による方法により実施される。
がハロゲノ低級アルキル基である場合には、亜鉛−酢酸
のような化学的還元による方法が好適であり、アラルキ
ル基である場合には、パラジウム炭素、白金のような触
媒を用い接触還元による方法を行なうか、又は硫化カリ
ウム、硫化ナトリウムのようなアルカリ金属硫化物を用
いて、化学的還元による方法により実施される。
【０１２７】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタ
ノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエ−テル類；酢酸のような脂肪酸又は
これらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
ないものであれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタ
ノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエ−テル類；酢酸のような脂肪酸又は
これらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【０１２８】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び還元方法等により異なるが、通常は０℃乃至室温付
近で、５分乃至１２時間実施される。
及び還元方法等により異なるが、通常は０℃乃至室温付
近で、５分乃至１２時間実施される。
【０１２９】カルボキシ基の保護基がアルコキシメチル
基である場合には、通常、溶媒中、酸で処理することに
より除去される。
基である場合には、通常、溶媒中、酸で処理することに
より除去される。
【０１３０】使用される酸としては、通常ブレンステッ
ド酸として使用されるものであれば特に限定はないが、
好適には塩酸、硫酸のような無機酸又は酢酸、4-トルエ
ンスルホン酸のような有機酸である。
ド酸として使用されるものであれば特に限定はないが、
好適には塩酸、硫酸のような無機酸又は酢酸、4-トルエ
ンスルホン酸のような有機酸である。
【０１３１】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタ
ノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエ−テル類又はこれらの有機溶媒と水
との混合溶媒が好適である。
ないものであれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタ
ノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエ−テル類又はこれらの有機溶媒と水
との混合溶媒が好適である。
【０１３２】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸の種類等により異なるが、通常は０℃
乃至５０℃で、 １０分乃至１８時間実施される。
及び使用される酸の種類等により異なるが、通常は０℃
乃至５０℃で、 １０分乃至１８時間実施される。
【０１３３】Aがメチレンである場合には、更に一級ア
ルコールを選択的に酸化することにより、カルボン酸へ
と変換することができる。
ルコールを選択的に酸化することにより、カルボン酸へ
と変換することができる。
【０１３４】又、所望により、常法に従って、上記生成
したカルボン酸を、水と酢酸エチルのような水と混和し
ない有機溶媒との混合溶媒に溶かし、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、炭酸カリウム水溶液のようなアルカリ金属炭
酸塩若しくは重炭酸塩水溶液を、0 ℃乃至室温下に加
え、次いで、pH７付近とし析出した沈殿を瀘取すること
によりアルキル金属塩を製造することができる。
したカルボン酸を、水と酢酸エチルのような水と混和し
ない有機溶媒との混合溶媒に溶かし、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、炭酸カリウム水溶液のようなアルカリ金属炭
酸塩若しくは重炭酸塩水溶液を、0 ℃乃至室温下に加
え、次いで、pH７付近とし析出した沈殿を瀘取すること
によりアルキル金属塩を製造することができる。
【０１３５】更に、このようにして製造した塩、又は上
記カルボン酸を、溶媒（好適には、テトラヒドロフラン
のようなエ−テル類又はN,N-ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド、トリエチルホスフェ−トのような極性溶媒類）中、
２当量の塩基（好適には、トリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミンのような有機塩基、ナトリウムヒドリド
のような水素化アルカリ金属塩類又は炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩若しくは重炭酸塩）と反応させ、これにアセト
キシメチルクロリド、プロピオニルオキシメチルブロミ
ドのような脂肪族アシルオキシメチルハライド類、1-メ
トキシカルボニルオキシエチルクロリド、1-エトキシカ
ルボニルオキシエチルイオダイドのような1-低級アルコ
キシカルボニルオキシエチルハライド類、フタリジルハ
ライド類又は（2-オキソ-5- メチル-1,3- ジオキソレン
-4-イル）メチルハライド類を反応させることにより、
生体内で加水分解されやすいカルボキシ基の保護基で再
び保護されたエステル体を製造することができる。
記カルボン酸を、溶媒（好適には、テトラヒドロフラン
のようなエ−テル類又はN,N-ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド、トリエチルホスフェ−トのような極性溶媒類）中、
２当量の塩基（好適には、トリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミンのような有機塩基、ナトリウムヒドリド
のような水素化アルカリ金属塩類又は炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩若しくは重炭酸塩）と反応させ、これにアセト
キシメチルクロリド、プロピオニルオキシメチルブロミ
ドのような脂肪族アシルオキシメチルハライド類、1-メ
トキシカルボニルオキシエチルクロリド、1-エトキシカ
ルボニルオキシエチルイオダイドのような1-低級アルコ
キシカルボニルオキシエチルハライド類、フタリジルハ
ライド類又は（2-オキソ-5- メチル-1,3- ジオキソレン
-4-イル）メチルハライド類を反応させることにより、
生体内で加水分解されやすいカルボキシ基の保護基で再
び保護されたエステル体を製造することができる。
【０１３６】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び反応試薬の種類により異なるが、通常、０℃乃至１
００℃で、０．５乃至１０時間実施される。
及び反応試薬の種類により異なるが、通常、０℃乃至１
００℃で、０．５乃至１０時間実施される。
【０１３７】上記脱保護において、保護基が複数ある場
合には、共通する条件を用いて、１度に脱保護反応を行
うことも出来る。
合には、共通する条件を用いて、１度に脱保護反応を行
うことも出来る。
【０１３８】本発明の製造方法によって得られる化合物
（IV）は更に、以下の反応を施すことにより、抗菌剤と
して知られている各種カルバペネム誘導体又はその合成
前駆体へと変換することができる。
（IV）は更に、以下の反応を施すことにより、抗菌剤と
して知られている各種カルバペネム誘導体又はその合成
前駆体へと変換することができる。
【０１３９】
【化１６】
【０１４０】（式中、R3、R4、及び、L3は前述と同意義
を示し、Laは水素原子又はカルボキシ基の保護基、OXa
は脱離基、Raは有機基を示す。） 上記各反応を更に詳細に説明する。 （U-1反応）本反応は、本発明によって得られる化合物
（IV）の二重結合をハイドロボレーションによってアル
コールへと変換し（U-1a）、更にエステルを加水分解し
て２級アルコールへと変換し（U-1b）、最後に生じたア
ルコール部分を夫々カルボン酸及びケトンへと酸化する
こと（U-1c）により化合物（α）を生じる反応である。
を示し、Laは水素原子又はカルボキシ基の保護基、OXa
は脱離基、Raは有機基を示す。） 上記各反応を更に詳細に説明する。 （U-1反応）本反応は、本発明によって得られる化合物
（IV）の二重結合をハイドロボレーションによってアル
コールへと変換し（U-1a）、更にエステルを加水分解し
て２級アルコールへと変換し（U-1b）、最後に生じたア
ルコール部分を夫々カルボン酸及びケトンへと酸化する
こと（U-1c）により化合物（α）を生じる反応である。
【０１４１】U-1a 使用される溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テ
ル類を挙げることができる。
ン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テ
ル類を挙げることができる。
【０１４２】使用されるホウ素試薬としては、通常ハイ
ドロボレーションに用いられるものであれば特にボラン
ーテトラヒドロフラン錯体、クロロボランージメチルス
ルフィド錯体、ジシアミルボラン、９−ボラビシクロ
[3.3.1]ノナン(9-BBN)等を挙げることが出来る。
ドロボレーションに用いられるものであれば特にボラン
ーテトラヒドロフラン錯体、クロロボランージメチルス
ルフィド錯体、ジシアミルボラン、９−ボラビシクロ
[3.3.1]ノナン(9-BBN)等を挙げることが出来る。
【０１４３】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−100℃乃至20℃で行なわれ、好適には、-
40℃乃至0℃である。
て異なるが、−100℃乃至20℃で行なわれ、好適には、-
40℃乃至0℃である。
【０１４４】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至1日間で、好適には、３０分間乃至8時
間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至1日間で、好適には、３０分間乃至8時
間である。
【０１４５】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混和し、酢酸エチ
ルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化
合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で
乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
ば、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混和し、酢酸エチ
ルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化
合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で
乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１４６】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１４７】U-1b エステルの加水分解は酸又は塩基で処理することにより
達成される。
達成される。
【０１４８】酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素
酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノ−ル溶液が用
いられる。
酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノ−ル溶液が用
いられる。
【０１４９】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。
ることがある。
【０１５０】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、n-
プロパノ−ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類のような有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。
反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、n-
プロパノ−ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類のような有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【０１５１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。
及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。
【０１５２】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混和し、酢酸エチ
ルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化
合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で
乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
ば、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混和し、酢酸エチ
ルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化
合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で
乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１５３】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１５４】U-1c 使用される酸化剤としては、通常、酸化反応に使用され
るものであれば特に限定はないが、好適には、過マンガ
ン酸カリウム、二酸化マンガンのような酸化マンガン
類；四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム類；二酸
化ゼレンのようなゼレン化合物；塩化鉄のような鉄化合
物；四酸化オスミウム、オスミン酸カリウム・二水和物
(K２OsO４・2H２O) のようなオスミウム化合物；酸化銀
のような銀化合物；酢酸水銀のような水銀化合物；酸化
鉛、四酢酸鉛のような酸化鉛化合物；クロム酸カリウ
ム、クロム酸−硫酸錯体、クロム酸−ピリジン錯体のよ
うなクロム酸化合物、アンモニウムセリウムナイトレイ
ト(CAN) のようなセリウム化合物等の無機金属酸化剤；
塩素分子、臭素分子、沃素分子のようなハロゲン分子；
過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸類；オゾン；過酸
化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合物；亜塩素酸カリ
ウム、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸化合物；過
硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのような過硫酸化合物
等の無機酸化剤；Swern酸化に使用される試薬類（ジメ
チルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボジイミド、
オキザリルクロリド、無水酢酸若しくは五酸化燐との錯
体又はピリジン−無水硫酸の錯体）；tert−ブチルヒド
ロパーオキシドのようなパーオキシド類とバナジウム又
はモリブデン錯体との組合せ；トリフェニルメチルカチ
オンのような安定なカチオン類；Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミドのようなコハク酸イミド類とアルカリの組合せ；ジ
メチルジオキシランのようなオキシラン類；次亜塩素酸
tert−ブチルのような次亜塩素酸化合物；アゾジカルボ
ン酸エステルのようなアゾジカルボン酸化合物；ｍ−ク
ロロ過安息香酸、過フタル酸のような過酸類；ジメチル
ジスルフィド、ジフェニルジスルフィド、ジピリジルジ
スルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホス
フィン；亜硝酸メチルのような亜硝酸エステル類；四臭
化メタンのようなテトラハロゲン化炭素、2,3-ジクロロ
-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) のようなキノン
化合物等の有機酸化剤を挙げることができる。又、目的
化合物を得るために酸化剤を複数用いて複数回反応を行
っても良い。
るものであれば特に限定はないが、好適には、過マンガ
ン酸カリウム、二酸化マンガンのような酸化マンガン
類；四酸化ルテニウムのような酸化ルテニウム類；二酸
化ゼレンのようなゼレン化合物；塩化鉄のような鉄化合
物；四酸化オスミウム、オスミン酸カリウム・二水和物
(K２OsO４・2H２O) のようなオスミウム化合物；酸化銀
のような銀化合物；酢酸水銀のような水銀化合物；酸化
鉛、四酢酸鉛のような酸化鉛化合物；クロム酸カリウ
ム、クロム酸−硫酸錯体、クロム酸−ピリジン錯体のよ
うなクロム酸化合物、アンモニウムセリウムナイトレイ
ト(CAN) のようなセリウム化合物等の無機金属酸化剤；
塩素分子、臭素分子、沃素分子のようなハロゲン分子；
過沃素酸ナトリウムのような過沃素酸類；オゾン；過酸
化水素水；亜硝酸のような亜硝酸化合物；亜塩素酸カリ
ウム、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸化合物；過
硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのような過硫酸化合物
等の無機酸化剤；Swern酸化に使用される試薬類（ジメ
チルスルホキシドとジシクロヘキシルカルボジイミド、
オキザリルクロリド、無水酢酸若しくは五酸化燐との錯
体又はピリジン−無水硫酸の錯体）；tert−ブチルヒド
ロパーオキシドのようなパーオキシド類とバナジウム又
はモリブデン錯体との組合せ；トリフェニルメチルカチ
オンのような安定なカチオン類；Ｎ−ブロモコハク酸イ
ミドのようなコハク酸イミド類とアルカリの組合せ；ジ
メチルジオキシランのようなオキシラン類；次亜塩素酸
tert−ブチルのような次亜塩素酸化合物；アゾジカルボ
ン酸エステルのようなアゾジカルボン酸化合物；ｍ−ク
ロロ過安息香酸、過フタル酸のような過酸類；ジメチル
ジスルフィド、ジフェニルジスルフィド、ジピリジルジ
スルフィドのようなジスルフィド類とトリフェニルホス
フィン；亜硝酸メチルのような亜硝酸エステル類；四臭
化メタンのようなテトラハロゲン化炭素、2,3-ジクロロ
-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) のようなキノン
化合物等の有機酸化剤を挙げることができる。又、目的
化合物を得るために酸化剤を複数用いて複数回反応を行
っても良い。
【０１５５】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；エ−テル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのような
エ−テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、イソアミル
アルコ−ルのようなアルコ−ル類；硫酸水のような希釈
酸；水酸化ナトリウム水のような希釈塩基；水；アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ピリジンの
ような有機塩基；アセトニトリルのようなニトリル類又
は上記の混合溶媒を挙げることができる。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；エ−テル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのような
エ−テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、イソアミル
アルコ−ルのようなアルコ−ル類；硫酸水のような希釈
酸；水酸化ナトリウム水のような希釈塩基；水；アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ピリジンの
ような有機塩基；アセトニトリルのようなニトリル類又
は上記の混合溶媒を挙げることができる。
【０１５６】反応温度は-50 ℃乃至100 ℃で行なわれ、
反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される
溶媒の種類によって異なるが、通常30分乃至15時間であ
る。
反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される
溶媒の種類によって異なるが、通常30分乃至15時間であ
る。
【０１５７】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。 （U-2反応）本反応は、化合物（α）のカルボキシ基を
保護し（U-2a）、その後塩基の存在下脱離基を導入し
（U-2b）、化合物（β）を得る反応である。
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない
有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。 （U-2反応）本反応は、化合物（α）のカルボキシ基を
保護し（U-2a）、その後塩基の存在下脱離基を導入し
（U-2b）、化合物（β）を得る反応である。
【０１５８】U-2a 本反応は、当業者周知の方法（例えば、”Protective G
roups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene、P
eter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Pu
blication発行）等に記載の方法に従って容易に行われ
る。
roups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene、P
eter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Pu
blication発行）等に記載の方法に従って容易に行われ
る。
【０１５９】U-2b 本反応は、当業者周知の方法（例えば、Chem. Pham. Bu
ll. , 39, 2201(1991);J. Amer. Chem. Soc. , 102, 61
61(1980)等に記載の方法）に従って容易に行われる。 （U-3反応）本反応は、化合物(β)に対して、塩基の存
在下又は非存在下脱離基に置換反応を行うことによっ
て、化合物(γ)を得る反応である。
ll. , 39, 2201(1991);J. Amer. Chem. Soc. , 102, 61
61(1980)等に記載の方法）に従って容易に行われる。 （U-3反応）本反応は、化合物(β)に対して、塩基の存
在下又は非存在下脱離基に置換反応を行うことによっ
て、化合物(γ)を得る反応である。
【０１６０】本反応は、当業者周知の方法（例えば、Ch
em. Pham. Bull. , 39, 2201(1991);J. Amer. Chem. So
c. , 102, 6161(1980)等に記載の方法）に従って容易に
行われる。
em. Pham. Bull. , 39, 2201(1991);J. Amer. Chem. So
c. , 102, 6161(1980)等に記載の方法）に従って容易に
行われる。
【０１６１】
【実施例】（実施例１） (3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-4-tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン (a)(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-3-メトキシカルボニルプ
ロペン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-ア
ゼチジノン (3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-ter
t-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-4-(2-オキソエ
チル)-2-アゼチジノン（Tetrahedron Letters,34, 4747
(1993)に記載の方法にしたがって調製；１．００ｇ、
２．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）及びジクロ
ロエタン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温
で、メチル (トリフェニルホスホラニリデン)ブロモア
セテート（１．４４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、そ
の後８０℃下で３時間撹拌した。次いで、溶液を減圧濃
縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
ジエチルエーテル＝４：１）で精製し、目的化合物
（１．０５ｇ、収率７８％）及びその異性体(3S,4R)-4-
[(E)-3-ブロモ-3-メトキシカルボニルプロペン-2-イル]
-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン（１７
５ｍｇ、収率１３％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 3 H), 0.07 (s,
3 H), 0.25 (s, 3 H), 0.26 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H),
0.98 (s, 9 H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 2.54 (d
dd, J = 15.4, 8.6, 7.3 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J = 5.
4, 2.7 Hz, 1 H),2.87 (ddd, J = 15.4, 7.3, 3.2 Hz,
1 H), 3.74 (ddd, J = 8.6, 3.2, 2.7 Hz,1 H), 3.83
(s, 3 H), 4.12 (qd, J = 5.9, 5.4 Hz, 1 H), 7.30 (d
d, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H). IR (neat) 3028, 2953, 2931, 2890, 2856, 2171, 173
1, 1718, 1629 cm-1. LRMS (EI, m/z) 504 (M-Me) +, 462 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C18H33NO4BrSi2 462.1131 (M- tB
u) +, found 462.1110. (b)(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-4-ヒドロキシブテン-2-イ
ル]-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-tert-ブ
チルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン 実施例１aで得た(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-3-メトキシ
カルボニルプロペン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチル
シリル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエ
チル]-2-アゼチジノン（１．０５ｇ、２．０２ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲
気下、−７８℃下で、０．９５ｍｏｌ/Ｌジイソブチル
アルミニウムハイドライドトルエン溶液（６．３８ｍ
ｌ、６．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後３０
分間撹拌した。次いで、−７８℃下で飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、室温で１５分撹拌した。酢酸エチル
で希釈した後、０℃下で無水硫酸マグネシウムを加え、
室温で１５分撹拌した。セライトろ過し、ろ液を酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧
濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的化合物（４６
８ｍｇ、収率４７％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 3 H), 0.08 (s,
3 H), 0.25 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.97 (s, 9 H),
1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.90 (t, J = 6.5Hz, 1
H), 2.39 (ddd, J = 15.1, 8.9, 7.0 Hz, 1 H), 2.76
(ddd, J = 15.1,7.0, 3.5 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 5.
4, 2.7 Hz, 1 H), 3.67 (ddd, J = 8.9,3.5, 2.7 Hz, 1
H), 4.12 (qd, J = 6.2, 5.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J =
6.5 Hz,2 H), 6.06 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1 H). IR (neat) 3580-3150, 2955, 2929, 2858, 1746, 1722
cm-1. LRMS (EI, m/z) 434 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C17H33NO3BrSi2 434.1182 (M- tB
u) +, found 434.1195. (c)(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-4-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン 実施例1bで得た(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-4-ヒドロキシ
ブテン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-ア
ゼチジノン（４６８ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、アルゴン
雰囲気下、０℃下で、イミダゾール（１９４ｍｇ、２．
８５ｍｍｏｌ）及びターシャリーブチルジメチルシリル
クロライド（１８６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、
その後室温で３時間撹拌した。次いで、０℃下で、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出
した。ジエチルエーテル層を水で２回洗浄し、さらに飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、粗生成物（５９０ｍｇ）を得た。 次にメタノール（６ｍｌ）を加え、０℃下で、フッ化カ
リウム（１６６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、その
後１０分間撹拌した。次いで、０℃下で、塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、塩化メチレンで２回抽出した。塩化
メチレン層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製し、目的化合物（３０４ｍｇ、収率６５％
（2steps））を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.10 (s,
6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.92 (s, 9 H), 1.20 (d, J =
5.9 Hz, 3 H), 2.58 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 2 H), 2.8
4 (dd, J = 4.6, 1.9 Hz, 1 H), 3.80 (td, J = 8.1,
1.9 Hz, 1 H), 4.19(qd, J = 5.9, 4.6 Hz, 1 H), 4.25
(d, J = 1.4 Hz, 2 H), 5.85 (bs, 1 H),6.07 (tt, J
= 7.3, 1.4 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.26 (CH3), -4.92 (C
H3), -4.18 (CH3), 18.00(C), 18.40 (C), 22.69 (C
H3), 25.79 (CH3), 25.85 (CH3), 35.65 (CH2), 49.42
(CH), 63.75 (CH), 65.13 (CH), 67.84 (CH2), 122.09
(CH), 128.98 (C), 168.18 (C). IR (neat) 3400-3060, 3125, 2956, 2930, 2857, 1758
cm-1. LRMS (EI, m/z) 476 (M-Me) +, 434 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C20H39NO3BrSi2 476.1651 (M-Me)
+, found 476.1625. （実施例２） (3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-4-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ-1-メチルブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-ブ
チルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン (a)(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-3-エトキシカルボニル-
1-メチルプロペン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシ
リル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-2-アゼチジノン 水素化ナトリウム（６０％）（４４１ｍｇ、１１．０ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に、
アルゴン雰囲気下、０℃下で、トリエチルホスホノアセ
テート（２．０８ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり
滴下し、その後室温で３０分間撹拌した。この溶液に０
℃下で、臭素（５７０μL、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下
し、その後室温で２時間撹拌した。さらにこの溶液に０
℃下で、水素化ナトリウム（６０％）（４４１ｍｇ、１
１．０ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で３０分間撹拌し
た。この溶液に０℃下で、(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメ
チルシリル-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]-4-(3-オキソプロパン-2-イル)-2-アゼチジノ
ン（J. Am. Chem. Soc., 121, 11697(1999)に記載の方
法によって調製；１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、その後室温で２．５時
間撹拌した。次いで、０℃下で、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、
ジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝６：１）
で精製し、目的化合物（７３７ｍｇ、収率53％）を得
た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 3 H), 0.10 (s,
3 H), 0.17 (s, 3 H), 0.21 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H),
0.94 (s, 9 H), 1.11 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.28
(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.32 (t, J = 6.5 Hz, 3 H),
3.00 (dd, J = 6.2,2.4 Hz, 1 H), 3.10-3.23 (m, 1
H), 3.64 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1 H), 4.11(qd, J =
6.8, 6.2 Hz, 1 H), 4.22-4.34 (m, 2 H), 7.29 (d, J
= 9.2 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.36 (CH3), -5.21 (C
H3), -4.50 (CH3), -4.05(CH3), 14.24 (CH3), 16.07
(CH3), 18.04 (C), 18.55 (C), 23.17 (CH3), 25.96 (C
H3), 26.38 (CH3), 39.09 (CH), 56.09 (CH), 61.00 (C
H), 62.65 (CH2), 66.77 (CH), 118.52 (C), 144.49 (C
H), 161.78(C), 172.74 (C). IR (neat) 2955, 2931, 2858, 1747, 1625 cm-1. LRMS (EI, m/z) 532 (M-Me) +, 490 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C23H43NO4BrSi2 532.1914 (M-Me)
+, found 532.1920. (b)(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-メチル
ブテン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-ア
ゼチジノン 実施例2aで得た(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-3-エトキシ
カルボニル-1-メチルプロペン-2-イル]-1-(tert-ブチル
ジメチルシリル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリル
オキシエチル]-2-アゼチジノン（７３７ｍｇ、１．３４
ｍｍｏｌ）を用いて、実施例1bと同様に反応を行った。
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）で精製し、目的化合物（３３３ｍｇ、収率４
９％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.06 (s, 3 H), 0.09 (s,
3 H), 0.19 (s, 3 H), 0.23 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H),
0.95 (s, 9 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.27
(d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.88-1.98 (m, 1 H), 2.93 (d
d, J = 6.5, 2.7 Hz,1 H), 3.00-3.12 (m, 1 H), 3.56
(dd, J = 3.8, 2.7 Hz, 1 H), 4.07 (qd, J= 6.5, 6.5
Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.05 (d, J =
8.6 Hz, 1 H). IR (neat) 3600-3100, 2955, 2930, 2858, 1742, 1721,
1675 cm-1. LRMS (EI, m/z) 490 (M-Me) +, 448 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C21H41NO3BrSi2 490.1808 (M-Me)
+, found 490.1778. (c)(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-4-tert-ブチルジメチル
シリルオキシ-1-メチルブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-
ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン 実施例2bで得た(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-4-ヒドロキ
シ-1-メチルブテン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシ
リル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-2-アゼチジノン（３３３ｍｇ、０．６５７ｍｍｏ
ｌ）を用いて、実施例1cと同様に反応を行った。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製し、目的化合物（３０６ｍｇ、収率９２％）
を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.08 (s,
6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 1.07 (d, J =
6.5 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 2.82-2.98
(m, 2 H), 3.61 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1 H), 4.14-
4.26 (m, 3 H), 5.77 (bs, 1 H), 5.86 (d, J = 10.0 H
z, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.30 (CH3), -5.26 (C
H3), -4.88 (CH3), -4.27(CH3), 16.76 (CH3), 18.02
(C), 18.37 (C), 22.83 (CH3), 25.81 (CH3), 39.51 (C
H), 54.20 (CH), 61.92 (CH), 64.63 (CH), 67.74 (C
H2), 127.13 (C), 127.89 (CH), 168.76 (C). IR (neat) 3250-3000, 2953, 2926, 2856, 1758, 1713,
1672 cm-1. LRMS (EI, m/z) 490 (M-Me) +, 448 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C21H41NO3BrSi2 490.1808 (M-Me)
+, found 490.1819. （実施例３） (3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエ
チル]-4-[(Z,S)-3-イオド-3-エトキシカルボニル-1-メ
チルプロペン-2-イル]-2-アゼチジノン (a)(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-
tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-4-[(Z,S)-3-
イオド-3-エトキシカルボニル-1-メチルプロペン-2-イ
ル]-2-アゼチジノン ヨウ素を用いて実施例2aと同様の方法により、(3S,4R)-
1-(tert-ブチルジメチルシリル-3-[(R)-1-tert-ブチル
ジメチルシリルオキシエチル]-4-(3-オキソプロパン-2-
イル)-2-アゼチジノン（330ｍｇ）を用いて反応を行っ
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチ
ルエーテル＝６：１）で精製し、目的化合物（１７１ｍ
ｇ、収率34％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 3 H), 0.10 (s,
3 H), 0.18 (s, 3 H), 0.22 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H),
0.94 (s, 9 H), 1.10 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.28
(d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H),
2.96-3.05 (m, 2 H),3.65 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1
H), 4.11 (qd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1 H), 4.23-4.33 (m,
2 H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1 H). IR (neat) 2956, 2930, 2858, 1747, 1726, 1614 cm-1. LRMS (EI, m/z) 580 (M-Me) +, 538 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C23H43NO4ISi2 580.1775 (M-Me)
+, found 580.1779. (b)(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]-4-[(Z,S)-3-イオド-3-エトキシカルボニル-1
-メチルプロペン-2-イル]-2-アゼチジノン 実施例3aで得た(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリ
ル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-4-[(Z,S)-3-イオド-3-エトキシカルボニル-1-メチ
ルプロペン-2-イル]-2-アゼチジノン（１７１ｍｇ、
０．２８７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、
０℃下で、フッ化カリウム（５０．０ｍｇ、０．８６１
ｍｍｏｌ）を加え、その後１０分間撹拌した。次いで、
０℃下で、塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレ
ンで２回抽出した。塩化メチレン層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、
減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的化合物（１
２９ｍｇ、収率９３％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.88 (s,
9 H), 1.14 (d, J = 6.5Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 7.3 H
z, 3 H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.81-2.96 (m,
2 H), 3.73 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1 H), 4.20 (qd, J
= 6.5, 3.8 Hz,1 H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.
03 (bs, 1 H), 6.96 (d, J = 10.0 Hz,1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.86 (CH3), -4.32 (C
H3), 14.17 (CH3), 15.81(CH3), 17.98 (C), 22.78 (CH
3), 25.80 (CH3), 45.89 (CH), 53.54 (CH), 62.22 (C
H), 62.88 (CH2), 64.69 (CH), 96.14 (C), 152.05 (C
H), 162.42 (C), 168.53 (C). IR (neat) 3350-3020, 2973, 2927, 2856, 1761, 1719,
1616 cm-1. LRMS (EI, m/z) 466 (M-Me) +, 424 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C17H29NO4ISi 466.0911 (M-M
e) +, found 466.0918. （実施例４） (3S,4R)-4-(4-ベンゾイルオキシブチン-2-イル)-3-[(R)
-1-tert-ブチルメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチノ
ン (a)(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-
tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-4-(3,3-ジブ
ロモプロペン-2-イル)-2-アゼチジノン 四臭化炭素（８．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（３５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃下
で、トリフェニルホスフィン（１３．７５ｇ、５２．４
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５ｍｌ）溶液を滴下し、
その後１５分間撹拌した。その溶液を、アルゴン雰囲気
下、０℃下で、(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリ
ル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-4-(2-オキソエチル)-2-アゼチジノン（Tetrahedron
Letters, 34, 4747(1993)に記載の方法にしたがって調
製；３．３７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン（１１．０ｍｌ、７８．９mmol）の塩化メチレン
（３５ｍｌ）溶液にゆっくり滴下し、その後３０分間撹
拌した。次いで、0℃下で、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、目的化合物（４．１２ｇ、収率８７％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.06 (s, 3 H), 0.09 (s,
3 H), 0.24 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 0.97 (s, 9 H),
1.21 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 2.27 (ddd, J = 15.4,
9.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.63 (ddd, J = 15.4, 7.3, 3.2 H
z, 1 H), 2.82 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1 H), 3.65 (dd
d, J = 9.2, 3.2, 2.7 Hz, 1 H), 4.11 (qd, J = 5.9,
5.4 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H). IR (neat) 3027, 2954, 2928, 2885, 2856, 1730 cm-1. LRMS (EI, m/z) 524 (M-Me) +, 482 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C16H30NO2Br2Si2 482.0181 (M- t
Bu) +, found 482.0158. (b)(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-
tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-4-(4-ヒドロ
キシブチン-2-イル)-2-アゼチジノン 実施例4aで得た(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリ
ル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-4-(3,3-ジブロモプロペン-2-イル)-2-アゼチジノン
（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃下
で、１．４５ｍｏｌ/Ｌブチルリチウムヘキサン溶液
（３．０６ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下
し、その後３０分間撹拌した。その溶液に、−７８℃下
で、パラホルムアルデヒド（１３９ｍｇ、４．６３ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液を滴下
し、その後２時間かけて０℃に戻し、さらに０℃下で４
時間撹拌した。次いで、０℃下で、塩化アンモニウム水
溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチ
ルエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、目的化合物（６２５ｍｇ、収率８２
％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.06 (s, 3 H), 0.08 (s,
3 H), 0.23 (s, 3 H), 0.24 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H),
0.96 (s, 9 H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.52
(t, J = 5.9 Hz, 1 H), 2.53 (ddt, J = 17.3, 6.8, 1.
9 Hz, 1 H), 2.65 (ddt, J = 17.3, 3.5, 1.9 Hz, 1
H), 3.02 (dd, J = 4.1, 2.7 Hz, 1 H), 3.76(ddd, J =
6.8, 3.5, 2.7 Hz, 1 H), 4.18 (qd, J = 5.9, 4.1 H
z, 1 H), 4.25(ddd, J = 5.9, 1.9, 1.9 Hz, 2 H). IR (neat) 3700-3100, 2955, 2929, 2884, 2857, 2229,
1746, 1724 cm-1. LRMS (EI, m/z) 396 (M-Me) +, 354 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C20H38NO3Si2 396.2390 (M-M
e) +, found 396.2370. (c)(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ]-4-(4-ヒドロキシブチン-2-イル)-2-アゼチジノン 実施例4bで得た(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリ
ル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-4-(4-ヒドロキシブチン-2-イル)-2-アゼチジノン
（６２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍ
ｌ）溶液に、０℃下で、フッ化カリウム（２６５ｍｇ、
４．５６ｍｍｏｌ）を加え、その後４０分間撹拌した。
次いで、０℃下で、塩化アンモニウム水溶液を加え、塩
化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的
化合物（４３０ｍｇ、収率９５％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.08 (s, 6 H), 0.88 (s,
9 H), 1.23 (d, J = 5.9Hz, 3 H), 1.59 (t, J = 5.9 H
z, 1 H), 2.48-2.68 (m, 2 H), 2.89 (dd, J =4.6, 2.2
Hz, 1 H), 3.85 (ddd, J = 5.9, 5.9, 2.2 Hz, 1 H),
4.21 (qd, J =5.9, 4.6 Hz, 1 H), 4.26 (ddd, J = 5.
9, 2.2, 2.2 Hz, 2 H), 5.88 (bs, 1 H). IR (neat) 3750-3020, 2954, 2930, 2885, 2857, 2227,
1745 cm-1. LRMS (EI, m/z) 282 (M-Me) +, 240 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C14H24NO3Si 282.1525 (M-Me) +,
found 282.1517. (d)(3S,4R)-4-(4-ベンゾイルオキシブチン-2-イル)-3-
[(R)-1-tert-ブチルメチルシリルオキシエチル]-2-アゼ
チノン 実施例4cで得た(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチル
シリルオキシ]-4-(4-ヒドロキシブチン-2-イル)-2-アゼ
チジノン（２００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びピリ
ジン（１６３μｌ、２．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃下で、ベン
ゾイルクロライド（１００μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）
をゆっくり滴下し、その後室温で２時間撹拌した。次い
で、０℃下で、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温
で１５分間撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。
ジエチルエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮した
後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）で精製し、目的化合物（２５４ｍｇ、収
率９４％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.87 (s,
9 H), 1.22 (d, J = 5.9Hz, 3 H), 2.56-2.61 (m, 2
H), 2.86-2.91 (m, 1 H), 3.87 (ddd, J = 5.9, 5.9,
2.2 Hz, 1 H), 4.21 (qd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1 H), 4.9
1 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 2 H), 5.86 (bs, 1 H), 7.42
-7.49 (m, 2 H), 7.54-7.62 (m, 1 H), 8.04-8.08 (m,
2 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.00 (CH3), -4.22 (C
H3), 17.93 (C), 22.65 (CH3), 25.00 (CH2), 25.74 (C
H3), 48.66 (CH), 52.90 (CH2), 63.94 (CH), 64.88 (C
H), 76.66 (C), 82.83 (C), 128.29 (CH), 129.38 (C),
129.62 (CH), 133.14 (CH), 165.73 (C), 167.94 (C). IR (neat) 3400-3020, 3068, 3036, 2952, 2929, 2895,
2856, 2234, 1754, 1728, 1601 cm-1. LRMS (EI, m/z) 386 (M-Me) +, 344 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C21H28NO4Si 386.1787 (M-Me) +,
found 386.1804. （実施例５） リン酸 4-[(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル]-2-オキソ-4-アゼチジニル]ブチン-2-
イルーエステルージエチルエステル 実施例4cで得た(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチル
シリルオキシ]-4-(4-ヒドロキシブチン-2-イル)-2-アゼ
チジノン（２００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ピリジ
ン（２１７μｌ、２．６８ｍｍｏｌ）及び4-ジメチルア
ミノピリジン（８．２ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０
℃下で、ジエチルクロロホスフェート（１４６μｌ、
１．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後室温で１
０時間撹拌した。次いで、０℃下で、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、室温で１５分間撹拌した後、ジエチル
エーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的
化合物（２２４ｍｇ、収率７７％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.88 (s,
9 H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3 H), 1.35 (t, J = 7.6 H
z, 6 H), 2.48-2.66 (m, 2 H), 2.85 (dd, J =4.6, 2.2
Hz, 1 H), 3.83 (ddd, J = 7.3, 4.9, 2.2 Hz, 1 H),
4.08-4.24 (m,5 H), 4.64 (ddd, J = 10.5, 1.9, 1.9 H
z, 2 H), 6.32 (bs, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.97 (CH3), -4.18 (C
H3), 16.15 (CH3), 17.96(C), 22.66 (CH3), 25.09 (CH
2), 25.75 (CH3), 48.85 (CH), 55.42 (CH2), 63.96 (C
H), 64.07 (CH2), 64.09 (CH2), 65.12 (CH), 76.78
(C), 84.10 (C), 167.68 (C). IR (neat) 3400-3050, 2954, 2930, 2856, 2241, 1763
cm-1. LRMS (EI, m/z) 433 (M) +, 418 (M-Me) +, 376 (M-tB
u) +. HRMS (EI) calcd for C18H33NO6PSi 418.1814 (M-M
e) +, found 418.1814. （実施例６） 実施例１の化合物を用いた(5S,6S)-6-[(R)-1-tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル]-3-tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル-1-カルバペン-2-エムの製造 酢酸パラジウム(II)（２．３ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏ
ｌ）、ビス（2- ジフェニルホスフィノフェニル ）エー
テル（８．２ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セ
シウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（１ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃下で、
実施例１で得た(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-4-tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert
-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン
（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のトルエン（３
ｍｌ）溶液を滴下し、その後８０℃下で６時間撹拌し
た。次いで、室温まで冷ました後、シリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製
し、(5S,6S)-6-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-
1-カルバペン-2-エム（３９．９ｍｇ、収率９６％）を
得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.09 (s,
6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 1.22 (d, J =
6.2 Hz, 3 H), 2.52-2.81 (m, 2 H), 3.07 (dd, J= 5.
1, 3.5 Hz, 1 H), 4.12-4.21 (m, 2 H), 4.23-4.33 (m,
1 H), 4.38-4.48(m, 1 H), 5.23 (dd, J = 1.4, 1.4 H
z, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.34 (CH3), -4.89 (C
H3), -4.21 (CH3), 18.03(C), 18.41 (C), 22.46 (C
H3), 25.76 (CH3), 25.91 (CH3), 34.75 (CH2), 53.54
(CH), 60.34 (CH2), 65.63 (CH), 67.11 (CH), 111.81
(CH), 143.19 (C), 178.98 (C). IR (neat) 2955, 2929, 2857, 1778, 1654 cm-1. LRMS (EI, m/z) 411 (M) +, 396 (M-Me) +, 354 (M-tB
u) +. HRMS (EI) calcd for C21H41NO3Si2 411.2625 (M) +, f
ound 411.2617. （実施例７） 実施例２の化合物を用いた(1S,5S,6S)-6-[(R)-1-tert-
ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-tert-ブチルジ
メチルシリルオキシメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-
エムの製造 実施例６と同様にして実施例２で得た(3S,4R)-4-[(Z,S)
-3-ブロモ-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-メチ
ルブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル]-2-アゼチジノン（５０．０ｍｇ、０．
０９８７ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間１．５時間で反
応を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、(1S,5S,6S)-6-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-te
rt-ブチルジメチルシリルオキシメチル-1-メチル-1-カ
ルバペン-2-エム（４０．８ｍｇ、収率９７％）を得
た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.09 (s,
6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 1.05 (d, J =
7.3 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 3.00-3.15
(m, 1 H), 3.23 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1 H), 4.14-
4.26 (m, 2 H), 4.28 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.45
(d, J = 15.4 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.31 (CH3), -4.91 (C
H3), -4.21 (CH3), 17.65(CH3), 18.02 (C), 18.41
(C), 22.28 (CH3), 25.75 (CH3), 25.92 (CH3), 37.39
(CH), 56.67 (CH), 59.71 (CH), 60.01 (CH2), 65.64
(CH), 117.35 (CH), 142.21 (C), 177.17 (C). IR (neat) 2957, 2930, 2858, 1775, 1653 cm-1. LRMS (EI, m/z) 425 (M) +, 410 (M-Me) +, 368 (M-tB
u) +. HRMS (EI) calcd for C22H43NO3Si2 425.2781 (M) +, f
ound 425.2781. （実施例８） 実施例３の化合物を用いたエチル-(1S,5S,6S)-6-[(R)-1
-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-1-メチル-1
-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレートの製造 酢酸パラジウム(II)（２．３ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏ
ｌ）及びビス（2- ジフェニルホスフィノフェニル ）エ
ーテル（８．４ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（１ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃下で、
実施例３で得た(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチル
シリルオキシエチル]-4-[(Z,S)-3-イオド-3-エトキシカ
ルボニル-1-メチルプロペン-2-イル]-2-アゼチジノン
（５０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のトルエン（２
ｍｌ）溶液を滴下し、その後１００℃下で２分間撹拌し
た。その溶液を冷ました後、０℃下で、炭酸カリウム
（２８．７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１
ｍｌ）懸濁液に滴下し、その後１００℃下で２２時間撹
拌した。次いで、室温まで冷ました後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で
精製し、エチル-(1S,5S,6S)-6-[(R)-1-tert-ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボキシレート（３３．１ｍｇ、収率９０％）
を得た。 1H NMR (270MHz, CDCl3) δ0.08 (s, 6 H), 0.89 (s, 9
H), 1.11 (d, J = 7.3Hz, 3 H), 1.25 (d, J = 6.5 H
z, 3 H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 3.19 (qdd, J =
10.3, 7.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J = 6.5, 3.2 H
z, 1 H), 4.21 (qd, J = 6.5, 6.5 Hz, 1 H), 4.24 (d
d, J = 10.3, 3.2 Hz, 1 H), 4.28 (q, J =7.3 Hz, 2
H), 6.33 (d, J = 3.0 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.87 (CH3), -4.09 (CH
3), 14.20 (CH3), 16.57(CH3), 18.02 (C), 22.45 (CH
3), 25.74 (CH3), 38.46 (CH), 57.61 (CH), 60.15 (C
H), 61.37 (CH2), 66.36 (CH), 134.27 (C), 134.97 (C
H), 160.73 (C), 175.09 (C). IR (neat) 3082, 2956, 2929, 2856, 1782, 1726, 1610
cm-1. LRMS (EI, m/z) 338 (M-Me) +, 296 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C17H28NO4Si 338.1787 (M-Me) +,
found 338.1777.ss （実施例９） 実施例４の化合物を用いた(5R,6S)-2-ベンゾイルキシ-6
-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-
メチリデン-1-カルバペナムの製造 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム・クロロ
ホルム（６．５ｍｇ、０．００６２８ｍｍｏｌ）、1,1'
-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（１３．９ｍ
ｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ）及び安息香酸ナトリウム
（７２．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃下
で、実施例４で得た(3S,4R)-4-(4-ベンゾイルオキシブ
チン-2-イル)-3-[(R)-1-tert-ブチルメチルシリルオキ
シエチル]-2-アゼチノン（５０．０ｍｇ、０．１２５ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を滴下
し、その後５５℃下で１７時間撹拌した。次いで、減圧
濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝５：１）で精製し、(5R,6S)-2-
ベンゾイルキシ-6-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリル
オキシエチル]-3-メチリデン-1-カルバペナム（16ｍ
ｇ、収率32％）を得た。 (2R体)；1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 6 H), 0.89 (s,
9 H), 1.25 (d, J = 6.2Hz, 3 H), 1.80 (ddd, J = 12.
4, 9.7, 9.7 Hz, 1 H), 2.88 (ddd, J = 12.4,5.9, 5.9
Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.89
(ddd, J = 9.7,5.9, 2.4 Hz, 1 H), 4.25 (qd, J = 6.
2, 5.7 Hz, 1 H), 4.61-4.64 (m, 1 H),5.00-5.03 (m,
1 H), 5.98-6.07 (m, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.57
-7.63 (m, 1 H), 8.05-8.09 (m, 2 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.89 (CH3), -4.15 (C
H3), 18.03 (C), 22.58 (CH3), 25.75 (CH3), 37.45 (C
H2), 51.04 (CH), 65.56 (CH), 67.03 (CH), 77.59(C
H), 93.13 (CH2), 128.47 (CH), 129.24 (C), 129.72
(CH), 133.44 (CH), 142.67 (C), 165.63 (C), 170.99
(C). IR (neat) 3088, 3064, 3035, 2956, 2926, 2854, 176
0, 1724, 1657, 1601 cm- 1. LRMS (EI, m/z) 386 (M-Me) +, 344 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C18H22NO4Si 344.1318 (M-tB
u) +, found 344.1336. (2S体)；1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 6 H), 0.90 (s,
9 H), 1.26 (d, J = 6.4Hz, 3 H), 1.97 (ddd, J = 14.
4, 9.2, 5.2 Hz, 1 H), 2.48 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz,
1 H), 2.99 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.21 (ddd,
J = 9.2, 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 4.27 (qd, J = 6.4, 5.2
Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 5.07 (s, 1H), 6.03 (d, J
= 5.2 Hz, 1 H), 7.43-7.48 (m, 2 H), 7.56-7.61 (m,
1 H), 8.02-8.05 (m, 2 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.84 (CH3), -4.16 (CH
3), 18.07 (C), 22.63 (CH3), 25.76 (CH3), 38.28 (CH
2), 53.96 (CH), 65.21 (CH), 65.58 (CH), 81.08(CH),
98.09 (CH2), 128.37 (CH), 129.64 (CH), 129.81
(C), 133.20 (CH), 143.34 (C), 165.50 (C), 171.28
(C). IR (neat) 3070, 2955, 2929, 2885, 2856, 1777, 172
0, 1653, 1601 cm-1. LRMS (EI, m/z) 386 (M-Me) +, 344 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C18H22NO4Si 344.1318 (M-tBu)
+, found 344.1321. （実施例１０） 実施例５の化合物を用いた(5R,6S)-2-アセトキシ-6-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-メ
チリデン-1-カルバペナムの製造 実施例９と同様の方法により、実施例５で得たリン酸 4
-[(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ
エチル]-2-オキソ-4-アゼチジニル]ブチン-2-イルーエ
ステルージエチルエステル（５０．０ｍｇ、０．１１５
ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウムを用いて反応を行った。
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエ
ーテル＝５：１）で精製し、(5R,6S)-2-アセトキシ-6-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-メ
チリデン-1-カルバペナム（12.9ｍｇ、収率33％）を得
た。 (2R体)；1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (s, 6 H), 0.88 (s,
9 H), 1.23 (d, J = 6.8Hz, 3 H), 1.67 (ddd, J = 11.
9, 10.0, 10.0 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.75(ddd, J
= 11.9, 5.9, 5.9 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 5.4, 2.7
Hz, 1 H), 3.81 (ddd, J = 10.0, 5.9, 2.7 Hz, 1 H),
4.22 (qd, J = 6.8, 5.4 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J = 1.
9, 1.9 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1 H),
5.78 (dddd, J = 10.0, 5.9, 1.9, 1.9 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.92 (CH3), -4.18 (C
H3), 18.00 (C), 20.94 (CH3), 22.56 (CH3), 25.72 (C
H3), 37.24 (CH2), 50.92 (CH), 65.55 (CH), 66.94 (C
H), 76.92 (CH), 92.87 (CH2), 142.59 (C), 170.12
(C), 170.86 (C). IR (neat) 2955, 2929, 2891, 2857, 1777, 1745, 1653
cm-1. LRMS (EI, m/z) 324 (M-Me) +, 282 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C13H20NO4Si 282.1161 (M-tB
u) +, found 282.1161. (2S体)；1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 6 H), 0.89 (s,
9 H), 1.24 (d, J = 5.9Hz, 3 H), 1.85 (ddd, J = 14.
3, 9.2, 5.1 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.32 (dd, J =
14.3, 5.4 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1
H), 4.10 (ddd,J = 9.2, 5.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.24 (q
d, J = 5.9, 5.4 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1H), 5.02 (s, 1
H), 5.79 (d, J = 5.1 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.84 (CH3), -4.19 (CH
3), 18.05 (C), 21.30 (CH3), 22.58 (CH3), 25.76 (CH
3), 38.13 (CH2), 53.89 (CH), 65.29 (CH), 65.62 (C
H), 80.41 (CH), 97.88 (CH2), 143.47 (C), 169.97
(C), 171.28 (C). IR (neat) 2956, 2930, 2857, 1778, 1744, 1656 cm-1. LRMS (EI, m/z) 324 (M-Me)+, 282 (M-tBu)+. HRMS (EI) calcd for C13H20NO4Si 282.1161 (M-tBu)
+, found 282.1158.
ルオキシブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン (a)(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-3-メトキシカルボニルプ
ロペン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-ア
ゼチジノン (3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-ter
t-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-4-(2-オキソエ
チル)-2-アゼチジノン（Tetrahedron Letters,34, 4747
(1993)に記載の方法にしたがって調製；１．００ｇ、
２．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）及びジクロ
ロエタン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温
で、メチル (トリフェニルホスホラニリデン)ブロモア
セテート（１．４４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、そ
の後８０℃下で３時間撹拌した。次いで、溶液を減圧濃
縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
ジエチルエーテル＝４：１）で精製し、目的化合物
（１．０５ｇ、収率７８％）及びその異性体(3S,4R)-4-
[(E)-3-ブロモ-3-メトキシカルボニルプロペン-2-イル]
-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン（１７
５ｍｇ、収率１３％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 3 H), 0.07 (s,
3 H), 0.25 (s, 3 H), 0.26 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H),
0.98 (s, 9 H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 2.54 (d
dd, J = 15.4, 8.6, 7.3 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J = 5.
4, 2.7 Hz, 1 H),2.87 (ddd, J = 15.4, 7.3, 3.2 Hz,
1 H), 3.74 (ddd, J = 8.6, 3.2, 2.7 Hz,1 H), 3.83
(s, 3 H), 4.12 (qd, J = 5.9, 5.4 Hz, 1 H), 7.30 (d
d, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H). IR (neat) 3028, 2953, 2931, 2890, 2856, 2171, 173
1, 1718, 1629 cm-1. LRMS (EI, m/z) 504 (M-Me) +, 462 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C18H33NO4BrSi2 462.1131 (M- tB
u) +, found 462.1110. (b)(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-4-ヒドロキシブテン-2-イ
ル]-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-tert-ブ
チルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン 実施例１aで得た(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-3-メトキシ
カルボニルプロペン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチル
シリル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエ
チル]-2-アゼチジノン（１．０５ｇ、２．０２ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲
気下、−７８℃下で、０．９５ｍｏｌ/Ｌジイソブチル
アルミニウムハイドライドトルエン溶液（６．３８ｍ
ｌ、６．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後３０
分間撹拌した。次いで、−７８℃下で飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、室温で１５分撹拌した。酢酸エチル
で希釈した後、０℃下で無水硫酸マグネシウムを加え、
室温で１５分撹拌した。セライトろ過し、ろ液を酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧
濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的化合物（４６
８ｍｇ、収率４７％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 3 H), 0.08 (s,
3 H), 0.25 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.97 (s, 9 H),
1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.90 (t, J = 6.5Hz, 1
H), 2.39 (ddd, J = 15.1, 8.9, 7.0 Hz, 1 H), 2.76
(ddd, J = 15.1,7.0, 3.5 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 5.
4, 2.7 Hz, 1 H), 3.67 (ddd, J = 8.9,3.5, 2.7 Hz, 1
H), 4.12 (qd, J = 6.2, 5.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J =
6.5 Hz,2 H), 6.06 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1 H). IR (neat) 3580-3150, 2955, 2929, 2858, 1746, 1722
cm-1. LRMS (EI, m/z) 434 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C17H33NO3BrSi2 434.1182 (M- tB
u) +, found 434.1195. (c)(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-4-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン 実施例1bで得た(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-4-ヒドロキシ
ブテン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-ア
ゼチジノン（４６８ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、アルゴン
雰囲気下、０℃下で、イミダゾール（１９４ｍｇ、２．
８５ｍｍｏｌ）及びターシャリーブチルジメチルシリル
クロライド（１８６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、
その後室温で３時間撹拌した。次いで、０℃下で、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出
した。ジエチルエーテル層を水で２回洗浄し、さらに飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、粗生成物（５９０ｍｇ）を得た。 次にメタノール（６ｍｌ）を加え、０℃下で、フッ化カ
リウム（１６６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、その
後１０分間撹拌した。次いで、０℃下で、塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、塩化メチレンで２回抽出した。塩化
メチレン層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製し、目的化合物（３０４ｍｇ、収率６５％
（2steps））を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.10 (s,
6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.92 (s, 9 H), 1.20 (d, J =
5.9 Hz, 3 H), 2.58 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 2 H), 2.8
4 (dd, J = 4.6, 1.9 Hz, 1 H), 3.80 (td, J = 8.1,
1.9 Hz, 1 H), 4.19(qd, J = 5.9, 4.6 Hz, 1 H), 4.25
(d, J = 1.4 Hz, 2 H), 5.85 (bs, 1 H),6.07 (tt, J
= 7.3, 1.4 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.26 (CH3), -4.92 (C
H3), -4.18 (CH3), 18.00(C), 18.40 (C), 22.69 (C
H3), 25.79 (CH3), 25.85 (CH3), 35.65 (CH2), 49.42
(CH), 63.75 (CH), 65.13 (CH), 67.84 (CH2), 122.09
(CH), 128.98 (C), 168.18 (C). IR (neat) 3400-3060, 3125, 2956, 2930, 2857, 1758
cm-1. LRMS (EI, m/z) 476 (M-Me) +, 434 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C20H39NO3BrSi2 476.1651 (M-Me)
+, found 476.1625. （実施例２） (3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-4-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ-1-メチルブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-ブ
チルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン (a)(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-3-エトキシカルボニル-
1-メチルプロペン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシ
リル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-2-アゼチジノン 水素化ナトリウム（６０％）（４４１ｍｇ、１１．０ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に、
アルゴン雰囲気下、０℃下で、トリエチルホスホノアセ
テート（２．０８ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり
滴下し、その後室温で３０分間撹拌した。この溶液に０
℃下で、臭素（５７０μL、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下
し、その後室温で２時間撹拌した。さらにこの溶液に０
℃下で、水素化ナトリウム（６０％）（４４１ｍｇ、１
１．０ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で３０分間撹拌し
た。この溶液に０℃下で、(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメ
チルシリル-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]-4-(3-オキソプロパン-2-イル)-2-アゼチジノ
ン（J. Am. Chem. Soc., 121, 11697(1999)に記載の方
法によって調製；１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、その後室温で２．５時
間撹拌した。次いで、０℃下で、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、
ジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝６：１）
で精製し、目的化合物（７３７ｍｇ、収率53％）を得
た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 3 H), 0.10 (s,
3 H), 0.17 (s, 3 H), 0.21 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H),
0.94 (s, 9 H), 1.11 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.28
(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.32 (t, J = 6.5 Hz, 3 H),
3.00 (dd, J = 6.2,2.4 Hz, 1 H), 3.10-3.23 (m, 1
H), 3.64 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1 H), 4.11(qd, J =
6.8, 6.2 Hz, 1 H), 4.22-4.34 (m, 2 H), 7.29 (d, J
= 9.2 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.36 (CH3), -5.21 (C
H3), -4.50 (CH3), -4.05(CH3), 14.24 (CH3), 16.07
(CH3), 18.04 (C), 18.55 (C), 23.17 (CH3), 25.96 (C
H3), 26.38 (CH3), 39.09 (CH), 56.09 (CH), 61.00 (C
H), 62.65 (CH2), 66.77 (CH), 118.52 (C), 144.49 (C
H), 161.78(C), 172.74 (C). IR (neat) 2955, 2931, 2858, 1747, 1625 cm-1. LRMS (EI, m/z) 532 (M-Me) +, 490 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C23H43NO4BrSi2 532.1914 (M-Me)
+, found 532.1920. (b)(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-メチル
ブテン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-ア
ゼチジノン 実施例2aで得た(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-3-エトキシ
カルボニル-1-メチルプロペン-2-イル]-1-(tert-ブチル
ジメチルシリル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリル
オキシエチル]-2-アゼチジノン（７３７ｍｇ、１．３４
ｍｍｏｌ）を用いて、実施例1bと同様に反応を行った。
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）で精製し、目的化合物（３３３ｍｇ、収率４
９％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.06 (s, 3 H), 0.09 (s,
3 H), 0.19 (s, 3 H), 0.23 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H),
0.95 (s, 9 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.27
(d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.88-1.98 (m, 1 H), 2.93 (d
d, J = 6.5, 2.7 Hz,1 H), 3.00-3.12 (m, 1 H), 3.56
(dd, J = 3.8, 2.7 Hz, 1 H), 4.07 (qd, J= 6.5, 6.5
Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.05 (d, J =
8.6 Hz, 1 H). IR (neat) 3600-3100, 2955, 2930, 2858, 1742, 1721,
1675 cm-1. LRMS (EI, m/z) 490 (M-Me) +, 448 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C21H41NO3BrSi2 490.1808 (M-Me)
+, found 490.1778. (c)(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-4-tert-ブチルジメチル
シリルオキシ-1-メチルブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-
ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン 実施例2bで得た(3S,4R)-4-[(Z,S)-3-ブロモ-4-ヒドロキ
シ-1-メチルブテン-2-イル]-1-(tert-ブチルジメチルシ
リル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-2-アゼチジノン（３３３ｍｇ、０．６５７ｍｍｏ
ｌ）を用いて、実施例1cと同様に反応を行った。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製し、目的化合物（３０６ｍｇ、収率９２％）
を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.08 (s,
6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 1.07 (d, J =
6.5 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 2.82-2.98
(m, 2 H), 3.61 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1 H), 4.14-
4.26 (m, 3 H), 5.77 (bs, 1 H), 5.86 (d, J = 10.0 H
z, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.30 (CH3), -5.26 (C
H3), -4.88 (CH3), -4.27(CH3), 16.76 (CH3), 18.02
(C), 18.37 (C), 22.83 (CH3), 25.81 (CH3), 39.51 (C
H), 54.20 (CH), 61.92 (CH), 64.63 (CH), 67.74 (C
H2), 127.13 (C), 127.89 (CH), 168.76 (C). IR (neat) 3250-3000, 2953, 2926, 2856, 1758, 1713,
1672 cm-1. LRMS (EI, m/z) 490 (M-Me) +, 448 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C21H41NO3BrSi2 490.1808 (M-Me)
+, found 490.1819. （実施例３） (3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエ
チル]-4-[(Z,S)-3-イオド-3-エトキシカルボニル-1-メ
チルプロペン-2-イル]-2-アゼチジノン (a)(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-
tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-4-[(Z,S)-3-
イオド-3-エトキシカルボニル-1-メチルプロペン-2-イ
ル]-2-アゼチジノン ヨウ素を用いて実施例2aと同様の方法により、(3S,4R)-
1-(tert-ブチルジメチルシリル-3-[(R)-1-tert-ブチル
ジメチルシリルオキシエチル]-4-(3-オキソプロパン-2-
イル)-2-アゼチジノン（330ｍｇ）を用いて反応を行っ
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチ
ルエーテル＝６：１）で精製し、目的化合物（１７１ｍ
ｇ、収率34％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 3 H), 0.10 (s,
3 H), 0.18 (s, 3 H), 0.22 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H),
0.94 (s, 9 H), 1.10 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.28
(d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H),
2.96-3.05 (m, 2 H),3.65 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1
H), 4.11 (qd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1 H), 4.23-4.33 (m,
2 H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1 H). IR (neat) 2956, 2930, 2858, 1747, 1726, 1614 cm-1. LRMS (EI, m/z) 580 (M-Me) +, 538 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C23H43NO4ISi2 580.1775 (M-Me)
+, found 580.1779. (b)(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]-4-[(Z,S)-3-イオド-3-エトキシカルボニル-1
-メチルプロペン-2-イル]-2-アゼチジノン 実施例3aで得た(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリ
ル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-4-[(Z,S)-3-イオド-3-エトキシカルボニル-1-メチ
ルプロペン-2-イル]-2-アゼチジノン（１７１ｍｇ、
０．２８７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、
０℃下で、フッ化カリウム（５０．０ｍｇ、０．８６１
ｍｍｏｌ）を加え、その後１０分間撹拌した。次いで、
０℃下で、塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレ
ンで２回抽出した。塩化メチレン層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、
減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的化合物（１
２９ｍｇ、収率９３％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.88 (s,
9 H), 1.14 (d, J = 6.5Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 7.3 H
z, 3 H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.81-2.96 (m,
2 H), 3.73 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1 H), 4.20 (qd, J
= 6.5, 3.8 Hz,1 H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.
03 (bs, 1 H), 6.96 (d, J = 10.0 Hz,1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.86 (CH3), -4.32 (C
H3), 14.17 (CH3), 15.81(CH3), 17.98 (C), 22.78 (CH
3), 25.80 (CH3), 45.89 (CH), 53.54 (CH), 62.22 (C
H), 62.88 (CH2), 64.69 (CH), 96.14 (C), 152.05 (C
H), 162.42 (C), 168.53 (C). IR (neat) 3350-3020, 2973, 2927, 2856, 1761, 1719,
1616 cm-1. LRMS (EI, m/z) 466 (M-Me) +, 424 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C17H29NO4ISi 466.0911 (M-M
e) +, found 466.0918. （実施例４） (3S,4R)-4-(4-ベンゾイルオキシブチン-2-イル)-3-[(R)
-1-tert-ブチルメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチノ
ン (a)(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-
tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-4-(3,3-ジブ
ロモプロペン-2-イル)-2-アゼチジノン 四臭化炭素（８．７０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（３５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃下
で、トリフェニルホスフィン（１３．７５ｇ、５２．４
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４５ｍｌ）溶液を滴下し、
その後１５分間撹拌した。その溶液を、アルゴン雰囲気
下、０℃下で、(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリ
ル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-4-(2-オキソエチル)-2-アゼチジノン（Tetrahedron
Letters, 34, 4747(1993)に記載の方法にしたがって調
製；３．３７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン（１１．０ｍｌ、７８．９mmol）の塩化メチレン
（３５ｍｌ）溶液にゆっくり滴下し、その後３０分間撹
拌した。次いで、0℃下で、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、目的化合物（４．１２ｇ、収率８７％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.06 (s, 3 H), 0.09 (s,
3 H), 0.24 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 0.97 (s, 9 H),
1.21 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 2.27 (ddd, J = 15.4,
9.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.63 (ddd, J = 15.4, 7.3, 3.2 H
z, 1 H), 2.82 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1 H), 3.65 (dd
d, J = 9.2, 3.2, 2.7 Hz, 1 H), 4.11 (qd, J = 5.9,
5.4 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H). IR (neat) 3027, 2954, 2928, 2885, 2856, 1730 cm-1. LRMS (EI, m/z) 524 (M-Me) +, 482 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C16H30NO2Br2Si2 482.0181 (M- t
Bu) +, found 482.0158. (b)(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-[(R)-1-
tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-4-(4-ヒドロ
キシブチン-2-イル)-2-アゼチジノン 実施例4aで得た(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリ
ル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-4-(3,3-ジブロモプロペン-2-イル)-2-アゼチジノン
（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃下
で、１．４５ｍｏｌ/Ｌブチルリチウムヘキサン溶液
（３．０６ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下
し、その後３０分間撹拌した。その溶液に、−７８℃下
で、パラホルムアルデヒド（１３９ｍｇ、４．６３ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液を滴下
し、その後２時間かけて０℃に戻し、さらに０℃下で４
時間撹拌した。次いで、０℃下で、塩化アンモニウム水
溶液を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。ジエチ
ルエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮した後、シリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、目的化合物（６２５ｍｇ、収率８２
％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.06 (s, 3 H), 0.08 (s,
3 H), 0.23 (s, 3 H), 0.24 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H),
0.96 (s, 9 H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.52
(t, J = 5.9 Hz, 1 H), 2.53 (ddt, J = 17.3, 6.8, 1.
9 Hz, 1 H), 2.65 (ddt, J = 17.3, 3.5, 1.9 Hz, 1
H), 3.02 (dd, J = 4.1, 2.7 Hz, 1 H), 3.76(ddd, J =
6.8, 3.5, 2.7 Hz, 1 H), 4.18 (qd, J = 5.9, 4.1 H
z, 1 H), 4.25(ddd, J = 5.9, 1.9, 1.9 Hz, 2 H). IR (neat) 3700-3100, 2955, 2929, 2884, 2857, 2229,
1746, 1724 cm-1. LRMS (EI, m/z) 396 (M-Me) +, 354 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C20H38NO3Si2 396.2390 (M-M
e) +, found 396.2370. (c)(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ]-4-(4-ヒドロキシブチン-2-イル)-2-アゼチジノン 実施例4bで得た(3S,4R)-1-(tert-ブチルジメチルシリ
ル)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル]-4-(4-ヒドロキシブチン-2-イル)-2-アゼチジノン
（６２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍ
ｌ）溶液に、０℃下で、フッ化カリウム（２６５ｍｇ、
４．５６ｍｍｏｌ）を加え、その後４０分間撹拌した。
次いで、０℃下で、塩化アンモニウム水溶液を加え、塩
化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的
化合物（４３０ｍｇ、収率９５％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.08 (s, 6 H), 0.88 (s,
9 H), 1.23 (d, J = 5.9Hz, 3 H), 1.59 (t, J = 5.9 H
z, 1 H), 2.48-2.68 (m, 2 H), 2.89 (dd, J =4.6, 2.2
Hz, 1 H), 3.85 (ddd, J = 5.9, 5.9, 2.2 Hz, 1 H),
4.21 (qd, J =5.9, 4.6 Hz, 1 H), 4.26 (ddd, J = 5.
9, 2.2, 2.2 Hz, 2 H), 5.88 (bs, 1 H). IR (neat) 3750-3020, 2954, 2930, 2885, 2857, 2227,
1745 cm-1. LRMS (EI, m/z) 282 (M-Me) +, 240 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C14H24NO3Si 282.1525 (M-Me) +,
found 282.1517. (d)(3S,4R)-4-(4-ベンゾイルオキシブチン-2-イル)-3-
[(R)-1-tert-ブチルメチルシリルオキシエチル]-2-アゼ
チノン 実施例4cで得た(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチル
シリルオキシ]-4-(4-ヒドロキシブチン-2-イル)-2-アゼ
チジノン（２００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びピリ
ジン（１６３μｌ、２．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃下で、ベン
ゾイルクロライド（１００μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）
をゆっくり滴下し、その後室温で２時間撹拌した。次い
で、０℃下で、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温
で１５分間撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。
ジエチルエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮した
後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）で精製し、目的化合物（２５４ｍｇ、収
率９４％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.87 (s,
9 H), 1.22 (d, J = 5.9Hz, 3 H), 2.56-2.61 (m, 2
H), 2.86-2.91 (m, 1 H), 3.87 (ddd, J = 5.9, 5.9,
2.2 Hz, 1 H), 4.21 (qd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1 H), 4.9
1 (dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 2 H), 5.86 (bs, 1 H), 7.42
-7.49 (m, 2 H), 7.54-7.62 (m, 1 H), 8.04-8.08 (m,
2 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.00 (CH3), -4.22 (C
H3), 17.93 (C), 22.65 (CH3), 25.00 (CH2), 25.74 (C
H3), 48.66 (CH), 52.90 (CH2), 63.94 (CH), 64.88 (C
H), 76.66 (C), 82.83 (C), 128.29 (CH), 129.38 (C),
129.62 (CH), 133.14 (CH), 165.73 (C), 167.94 (C). IR (neat) 3400-3020, 3068, 3036, 2952, 2929, 2895,
2856, 2234, 1754, 1728, 1601 cm-1. LRMS (EI, m/z) 386 (M-Me) +, 344 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C21H28NO4Si 386.1787 (M-Me) +,
found 386.1804. （実施例５） リン酸 4-[(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル]-2-オキソ-4-アゼチジニル]ブチン-2-
イルーエステルージエチルエステル 実施例4cで得た(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチル
シリルオキシ]-4-(4-ヒドロキシブチン-2-イル)-2-アゼ
チジノン（２００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ピリジ
ン（２１７μｌ、２．６８ｍｍｏｌ）及び4-ジメチルア
ミノピリジン（８．２ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０
℃下で、ジエチルクロロホスフェート（１４６μｌ、
１．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後室温で１
０時間撹拌した。次いで、０℃下で、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、室温で１５分間撹拌した後、ジエチル
エーテルで２回抽出した。ジエチルエーテル層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ろ過、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的
化合物（２２４ｍｇ、収率７７％）を得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.88 (s,
9 H), 1.23 (d, J = 6.5Hz, 3 H), 1.35 (t, J = 7.6 H
z, 6 H), 2.48-2.66 (m, 2 H), 2.85 (dd, J =4.6, 2.2
Hz, 1 H), 3.83 (ddd, J = 7.3, 4.9, 2.2 Hz, 1 H),
4.08-4.24 (m,5 H), 4.64 (ddd, J = 10.5, 1.9, 1.9 H
z, 2 H), 6.32 (bs, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.97 (CH3), -4.18 (C
H3), 16.15 (CH3), 17.96(C), 22.66 (CH3), 25.09 (CH
2), 25.75 (CH3), 48.85 (CH), 55.42 (CH2), 63.96 (C
H), 64.07 (CH2), 64.09 (CH2), 65.12 (CH), 76.78
(C), 84.10 (C), 167.68 (C). IR (neat) 3400-3050, 2954, 2930, 2856, 2241, 1763
cm-1. LRMS (EI, m/z) 433 (M) +, 418 (M-Me) +, 376 (M-tB
u) +. HRMS (EI) calcd for C18H33NO6PSi 418.1814 (M-M
e) +, found 418.1814. （実施例６） 実施例１の化合物を用いた(5S,6S)-6-[(R)-1-tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル]-3-tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル-1-カルバペン-2-エムの製造 酢酸パラジウム(II)（２．３ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏ
ｌ）、ビス（2- ジフェニルホスフィノフェニル ）エー
テル（８．２ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）及び炭酸セ
シウム（６５．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（１ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃下で、
実施例１で得た(3S,4R)-4-[(Z)-3-ブロモ-4-tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert
-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-2-アゼチジノン
（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のトルエン（３
ｍｌ）溶液を滴下し、その後８０℃下で６時間撹拌し
た。次いで、室温まで冷ました後、シリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製
し、(5S,6S)-6-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキ
シエチル]-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-
1-カルバペン-2-エム（３９．９ｍｇ、収率９６％）を
得た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.09 (s,
6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 1.22 (d, J =
6.2 Hz, 3 H), 2.52-2.81 (m, 2 H), 3.07 (dd, J= 5.
1, 3.5 Hz, 1 H), 4.12-4.21 (m, 2 H), 4.23-4.33 (m,
1 H), 4.38-4.48(m, 1 H), 5.23 (dd, J = 1.4, 1.4 H
z, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.34 (CH3), -4.89 (C
H3), -4.21 (CH3), 18.03(C), 18.41 (C), 22.46 (C
H3), 25.76 (CH3), 25.91 (CH3), 34.75 (CH2), 53.54
(CH), 60.34 (CH2), 65.63 (CH), 67.11 (CH), 111.81
(CH), 143.19 (C), 178.98 (C). IR (neat) 2955, 2929, 2857, 1778, 1654 cm-1. LRMS (EI, m/z) 411 (M) +, 396 (M-Me) +, 354 (M-tB
u) +. HRMS (EI) calcd for C21H41NO3Si2 411.2625 (M) +, f
ound 411.2617. （実施例７） 実施例２の化合物を用いた(1S,5S,6S)-6-[(R)-1-tert-
ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-tert-ブチルジ
メチルシリルオキシメチル-1-メチル-1-カルバペン-2-
エムの製造 実施例６と同様にして実施例２で得た(3S,4R)-4-[(Z,S)
-3-ブロモ-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-メチ
ルブテン-2-イル]-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル]-2-アゼチジノン（５０．０ｍｇ、０．
０９８７ｍｍｏｌ）を用いて、反応時間１．５時間で反
応を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、(1S,5S,6S)-6-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-te
rt-ブチルジメチルシリルオキシメチル-1-メチル-1-カ
ルバペン-2-エム（４０．８ｍｇ、収率９７％）を得
た。1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6 H), 0.09 (s,
6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 1.05 (d, J =
7.3 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 3.00-3.15
(m, 1 H), 3.23 (dd, J = 4.1, 4.1 Hz, 1 H), 4.14-
4.26 (m, 2 H), 4.28 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.45
(d, J = 15.4 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -5.31 (CH3), -4.91 (C
H3), -4.21 (CH3), 17.65(CH3), 18.02 (C), 18.41
(C), 22.28 (CH3), 25.75 (CH3), 25.92 (CH3), 37.39
(CH), 56.67 (CH), 59.71 (CH), 60.01 (CH2), 65.64
(CH), 117.35 (CH), 142.21 (C), 177.17 (C). IR (neat) 2957, 2930, 2858, 1775, 1653 cm-1. LRMS (EI, m/z) 425 (M) +, 410 (M-Me) +, 368 (M-tB
u) +. HRMS (EI) calcd for C22H43NO3Si2 425.2781 (M) +, f
ound 425.2781. （実施例８） 実施例３の化合物を用いたエチル-(1S,5S,6S)-6-[(R)-1
-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-1-メチル-1
-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレートの製造 酢酸パラジウム(II)（２．３ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏ
ｌ）及びビス（2- ジフェニルホスフィノフェニル ）エ
ーテル（８．４ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（１ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃下で、
実施例３で得た(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチル
シリルオキシエチル]-4-[(Z,S)-3-イオド-3-エトキシカ
ルボニル-1-メチルプロペン-2-イル]-2-アゼチジノン
（５０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のトルエン（２
ｍｌ）溶液を滴下し、その後１００℃下で２分間撹拌し
た。その溶液を冷ました後、０℃下で、炭酸カリウム
（２８．７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１
ｍｌ）懸濁液に滴下し、その後１００℃下で２２時間撹
拌した。次いで、室温まで冷ました後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で
精製し、エチル-(1S,5S,6S)-6-[(R)-1-tert-ブチルジメ
チルシリルオキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボキシレート（３３．１ｍｇ、収率９０％）
を得た。 1H NMR (270MHz, CDCl3) δ0.08 (s, 6 H), 0.89 (s, 9
H), 1.11 (d, J = 7.3Hz, 3 H), 1.25 (d, J = 6.5 H
z, 3 H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 3.19 (qdd, J =
10.3, 7.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J = 6.5, 3.2 H
z, 1 H), 4.21 (qd, J = 6.5, 6.5 Hz, 1 H), 4.24 (d
d, J = 10.3, 3.2 Hz, 1 H), 4.28 (q, J =7.3 Hz, 2
H), 6.33 (d, J = 3.0 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.87 (CH3), -4.09 (CH
3), 14.20 (CH3), 16.57(CH3), 18.02 (C), 22.45 (CH
3), 25.74 (CH3), 38.46 (CH), 57.61 (CH), 60.15 (C
H), 61.37 (CH2), 66.36 (CH), 134.27 (C), 134.97 (C
H), 160.73 (C), 175.09 (C). IR (neat) 3082, 2956, 2929, 2856, 1782, 1726, 1610
cm-1. LRMS (EI, m/z) 338 (M-Me) +, 296 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C17H28NO4Si 338.1787 (M-Me) +,
found 338.1777.ss （実施例９） 実施例４の化合物を用いた(5R,6S)-2-ベンゾイルキシ-6
-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-
メチリデン-1-カルバペナムの製造 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム・クロロ
ホルム（６．５ｍｇ、０．００６２８ｍｍｏｌ）、1,1'
-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（１３．９ｍ
ｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ）及び安息香酸ナトリウム
（７２．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃下
で、実施例４で得た(3S,4R)-4-(4-ベンゾイルオキシブ
チン-2-イル)-3-[(R)-1-tert-ブチルメチルシリルオキ
シエチル]-2-アゼチノン（５０．０ｍｇ、０．１２５ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を滴下
し、その後５５℃下で１７時間撹拌した。次いで、減圧
濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝５：１）で精製し、(5R,6S)-2-
ベンゾイルキシ-6-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリル
オキシエチル]-3-メチリデン-1-カルバペナム（16ｍ
ｇ、収率32％）を得た。 (2R体)；1 H NMR (270MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 6 H), 0.89 (s,
9 H), 1.25 (d, J = 6.2Hz, 3 H), 1.80 (ddd, J = 12.
4, 9.7, 9.7 Hz, 1 H), 2.88 (ddd, J = 12.4,5.9, 5.9
Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.89
(ddd, J = 9.7,5.9, 2.4 Hz, 1 H), 4.25 (qd, J = 6.
2, 5.7 Hz, 1 H), 4.61-4.64 (m, 1 H),5.00-5.03 (m,
1 H), 5.98-6.07 (m, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.57
-7.63 (m, 1 H), 8.05-8.09 (m, 2 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.89 (CH3), -4.15 (C
H3), 18.03 (C), 22.58 (CH3), 25.75 (CH3), 37.45 (C
H2), 51.04 (CH), 65.56 (CH), 67.03 (CH), 77.59(C
H), 93.13 (CH2), 128.47 (CH), 129.24 (C), 129.72
(CH), 133.44 (CH), 142.67 (C), 165.63 (C), 170.99
(C). IR (neat) 3088, 3064, 3035, 2956, 2926, 2854, 176
0, 1724, 1657, 1601 cm- 1. LRMS (EI, m/z) 386 (M-Me) +, 344 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C18H22NO4Si 344.1318 (M-tB
u) +, found 344.1336. (2S体)；1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 6 H), 0.90 (s,
9 H), 1.26 (d, J = 6.4Hz, 3 H), 1.97 (ddd, J = 14.
4, 9.2, 5.2 Hz, 1 H), 2.48 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz,
1 H), 2.99 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.21 (ddd,
J = 9.2, 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 4.27 (qd, J = 6.4, 5.2
Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 5.07 (s, 1H), 6.03 (d, J
= 5.2 Hz, 1 H), 7.43-7.48 (m, 2 H), 7.56-7.61 (m,
1 H), 8.02-8.05 (m, 2 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.84 (CH3), -4.16 (CH
3), 18.07 (C), 22.63 (CH3), 25.76 (CH3), 38.28 (CH
2), 53.96 (CH), 65.21 (CH), 65.58 (CH), 81.08(CH),
98.09 (CH2), 128.37 (CH), 129.64 (CH), 129.81
(C), 133.20 (CH), 143.34 (C), 165.50 (C), 171.28
(C). IR (neat) 3070, 2955, 2929, 2885, 2856, 1777, 172
0, 1653, 1601 cm-1. LRMS (EI, m/z) 386 (M-Me) +, 344 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C18H22NO4Si 344.1318 (M-tBu)
+, found 344.1321. （実施例１０） 実施例５の化合物を用いた(5R,6S)-2-アセトキシ-6-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-メ
チリデン-1-カルバペナムの製造 実施例９と同様の方法により、実施例５で得たリン酸 4
-[(3S,4R)-3-[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ
エチル]-2-オキソ-4-アゼチジニル]ブチン-2-イルーエ
ステルージエチルエステル（５０．０ｍｇ、０．１１５
ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウムを用いて反応を行った。
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエ
ーテル＝５：１）で精製し、(5R,6S)-2-アセトキシ-6-
[(R)-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]-3-メ
チリデン-1-カルバペナム（12.9ｍｇ、収率33％）を得
た。 (2R体)；1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (s, 6 H), 0.88 (s,
9 H), 1.23 (d, J = 6.8Hz, 3 H), 1.67 (ddd, J = 11.
9, 10.0, 10.0 Hz, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.75(ddd, J
= 11.9, 5.9, 5.9 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 5.4, 2.7
Hz, 1 H), 3.81 (ddd, J = 10.0, 5.9, 2.7 Hz, 1 H),
4.22 (qd, J = 6.8, 5.4 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J = 1.
9, 1.9 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1 H),
5.78 (dddd, J = 10.0, 5.9, 1.9, 1.9 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.92 (CH3), -4.18 (C
H3), 18.00 (C), 20.94 (CH3), 22.56 (CH3), 25.72 (C
H3), 37.24 (CH2), 50.92 (CH), 65.55 (CH), 66.94 (C
H), 76.92 (CH), 92.87 (CH2), 142.59 (C), 170.12
(C), 170.86 (C). IR (neat) 2955, 2929, 2891, 2857, 1777, 1745, 1653
cm-1. LRMS (EI, m/z) 324 (M-Me) +, 282 (M-tBu) +. HRMS (EI) calcd for C13H20NO4Si 282.1161 (M-tB
u) +, found 282.1161. (2S体)；1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 6 H), 0.89 (s,
9 H), 1.24 (d, J = 5.9Hz, 3 H), 1.85 (ddd, J = 14.
3, 9.2, 5.1 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.32 (dd, J =
14.3, 5.4 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1
H), 4.10 (ddd,J = 9.2, 5.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.24 (q
d, J = 5.9, 5.4 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1H), 5.02 (s, 1
H), 5.79 (d, J = 5.1 Hz, 1 H).13 C NMR (100MHz, CDCl3) δ -4.84 (CH3), -4.19 (CH
3), 18.05 (C), 21.30 (CH3), 22.58 (CH3), 25.76 (CH
3), 38.13 (CH2), 53.89 (CH), 65.29 (CH), 65.62 (C
H), 80.41 (CH), 97.88 (CH2), 143.47 (C), 169.97
(C), 171.28 (C). IR (neat) 2956, 2930, 2857, 1778, 1744, 1656 cm-1. LRMS (EI, m/z) 324 (M-Me)+, 282 (M-tBu)+. HRMS (EI) calcd for C13H20NO4Si 282.1161 (M-tBu)
+, found 282.1158.
【０１６２】
【発明の効果】本発明の化合物（I）又は（III）は安価
で迅速にカルバペネム又はカルバペナム骨格を合成する
際の合成前駆体として有用であり、本発明の製造方法
は、安価で迅速なカルバペネム又はカルバペナム骨格の
合成法として有用である。
で迅速にカルバペネム又はカルバペナム骨格を合成する
際の合成前駆体として有用であり、本発明の製造方法
は、安価で迅速なカルバペネム又はカルバペナム骨格の
合成法として有用である。
Claims (4)
- 【請求項１】下記一般式（I） 【化１】 （式中、R1は水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、R2
は水素原子又は有機基を示し、Aはメチレン又はカルボ
ニル基を示し、L1は水酸基の保護基を示し、L2は、水酸
基の保護基又はカルボキシ基の保護基を示し、Xは脱離
基を示す。又、R1はR2と共に環を形成しても良い。）で
表される化合物。 - 【請求項２】下記一般式（I） 【化２】 （式中、R1は水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、R2
は水素原子又は有機基を示し、Aはメチレン又はカルボ
ニル基を示し、L1は水酸基の保護基を示し、L2は、水酸
基の保護基又はカルボキシ基の保護基を示し、Xは脱離
基を示す。又、R1はR2と共に環を形成しても良い。）で
表される化合物に対して、パラジウム触媒を塩基の存在
下作用させて、下記一般式（II） 【化３】 （式中、R1、R2、A、L1及びL2は前述と同意義を示
す。）で表される化合物を製造する方法。 - 【請求項３】下記一般式（III） 【化４】 （式中、R3はC1-C6アルキル基を示し、R4はアシル基又
はホスホリル基を示し、L 3は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物。 - 【請求項４】下記一般式（III） 【化５】 （式中、R3はC1-C6アルキル基を示し、R4はアシル基又
はホスホリル基を示し、L 3は水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物に対して、パラジウム触媒を塩基の存
在下作用させて、下記一般式（IV） 【化６】 （式中、R3、R4、及び、L3は前述と同意義を示す。）で
表される化合物を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001048288A JP2002255979A (ja) | 2001-02-23 | 2001-02-23 | カルバペナム及びカルバペネム骨格合成前駆体並びに骨格合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001048288A JP2002255979A (ja) | 2001-02-23 | 2001-02-23 | カルバペナム及びカルバペネム骨格合成前駆体並びに骨格合成法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255979A true JP2002255979A (ja) | 2002-09-11 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JP (1) | JP2002255979A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020189323A1 (ja) * | 2019-03-19 | 2020-09-24 | ノーベルファーマ株式会社 | 薬物の生体への吸収性に優れ、且つ、化学的安定性にも優れる医薬組成物 |
-
2001
- 2001-02-23 JP JP2001048288A patent/JP2002255979A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
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