JP2002171979A - Ｎ−アセチルグルコサミン転移酵素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ヘパリン骨格の合成に関与する単機能型のα
-N-アセチルグルコサミン転移酵素を調製するためのベ
クターを提供する。 【解決手段】 rib-2遺伝子、EXTL1遺伝子、及びEXTL3
遺伝子のコード領域のうち、各々がコードするタンパク
質のN末端膜貫通領域に相当する領域を除いたコード領
域からなるDNAをベクターに組み込む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヘパリン及びヘパ
ラン硫酸の糖鎖骨格（以下「ヘパリン骨格」とも記載す
る）の合成に関与する、N-アセチルグルコサミン転移酵
素、それを発現する発現ベクター、及びそれによって形
質転換された形質転換体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヘパリン及びヘパラン硫酸はウロン酸残
基とグルコサミン残基がα1,4結合又はβ1,4結合した二
糖がα1,4結合で結合した繰り返し構造からなるヘパリ
ン骨格に硫酸基が付加された構造を有するグリコサミノ
グリカン（以下「GAG」とも略記する）の一種である。
ヘパリン及びヘパラン硫酸の生合成におけるＮ−アセチ
ルグルコサミンの転移には２種類の酵素活性が関与して
いる。

【０００３】第一の酵素活性はヘパリン及びヘパラン硫
酸の生合成の初期段階においてヘパリン骨格の合成に関
与し、タンパク質の糖鎖結合域に存在するGlcAβ1-3Gal
β1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Ser構造（Serはセリン残基、Xy
lはキシロース、Galはガラクトース、GlcAはグルクロン
酸を示す。以下同様に略記する。）にN-アセチルグルコ
サミン（以下「GlcNAc」とも略記する）残基をα1,4結
合で転移する活性であり、特にGlcAβ1-3Gal構造を有す
る物質を受容体としてGlcNAcをα1,4結合で転移する酵
素の活性である。このような酵素の活性は例えばGlcAβ
1-3Galβ1-O-C₂H₄NHCbz（Cbzはベンジルオキシカルボニ
ルを示す）等にGlcNAcを転移する活性として測定するこ
とが可能である。このような酵素活性を以下「GlcNAc-T
I活性」とも記載する。

【０００４】第二の酵素活性はヘパリン骨格の伸長に関
与する酵素が有する活性であり、 GlcAβ1-(4GlcNAcα1
-4GlcAβ1-)_n（いわゆるN-アセチルヘパロサン）構造の
非還元末端に存在するGlcAにα1,4結合でGlcNAcを転移
する活性である。このような酵素の活性は例えばN-アセ
チルヘパロサンを受容体とし、その非還元末端にGlcNAc
を転移する活性として測定することが可能である。この
ような酵素活性を以下「GlcNAc-TII活性」とも記載す
る。

【０００５】これらの酵素活性及びGlcA転移酵素の活性
により形成された、GlcA及びGlcNAcのみから成る初期の
ヘパリン骨格は、GlcNAc残基のN-アセチル基の脱アセチ
ル化及び硫酸化反応（N-脱アセチル化N-硫酸化酵素によ
る反応）、GlcA残基をイズロン酸（IdoA）残基に転換す
る反応（ウロン酸エピメラーゼによる反応）、GlcA残基
又はIdoA残基の2位水酸基、及び6位水酸基の硫酸化反応
（ヘパラン硫酸2硫酸基転移酵素及びヘパラン硫酸6硫酸
基転移酵素による反応）によってヘパリン又はヘパラン
硫酸へと成熟する。

【０００６】これらのヘパリン又はヘパラン硫酸の生合
成に関与する酵素のうち、GlcNAcの転移に関与する酵素
はこれまでに数種類見つかっている。例えばEXT遺伝子
群（EXT1遺伝子、EXT2遺伝子、EXT3遺伝子、EXTL1遺伝
子、EXTL2遺伝子、及びEXTL3遺伝子）は、従来遺伝性多
発性外骨症の原因遺伝子として知られていたが、その中
でEXT1遺伝子、EXT2遺伝子、及びEXTL2遺伝子はヘパリ
ンの合成に関与する酵素をコードすることが知られてい
た（J. Biol. Chem. 273(1998)26265-26268、Proc. Nat
l. Acad. Sci. U.S.A. 97(2000)668-673、J. Biol. Che
m. 274(1999)13933-13937）が、これらの酵素はGlcNAc
と共にN-アセチルガラクトサミン（以下「GalNAc」とも
略記する）又はGlcAも基質とするため、ヘパリンの生合
成に関与する酵素であって、GlcNAcのみを基質とする酵
素は知られておらず、また特にGlcNAc-TII活性を有する
EXT1タンパク質及びEXT2タンパク質もヘパリン骨格の重
合能がきわめて低く、これらの酵素を単独で用いても長
鎖のヘパリン骨格を合成することは不可能であった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従来はヘパリン骨格の
伸長においてGlcNAcのみを基質とするGlcNAc転移酵素は
知られておらず、また公知のGlcNAc-TII活性を有する酵
素の酵素活性を補いうる酵素に対する糖鎖研究界からの
要請が高まっていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、GlcNAcの
みを基質として受容体に転移し、他の糖は基質としない
GlcNAcの転移酵素を鋭意探索した結果、驚くべきことに
EXT遺伝子ファミリーの遺伝子として公知であったEXTL1
遺伝子及びEXTL3遺伝子、並びにEXTL3遺伝子の相同遺伝
子として知られていた線虫のrib-2遺伝子の塩基配列の
うちN末端領域に対応する配列を除去した配列のDNAを発
現させたところ、GlcNAcのみを基質とする酵素活性を有
することを見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち本発明の要旨は以下の通りであ
る。本発明の第一の要旨はGlcNAc転移酵素をコードする
DNAを含む発現ベクターであって、該酵素が下記の性質
を有することを特徴とする発現ベクターである。 (a)GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nの非還元末端にUD
P-GlcNAcを供与体としてGlcNAcを転移して4GlcNAcα1-4
GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nを生成する活性を有
する。 (b)GlcNAcα1-(4GlcAβ1-4GlcNAcα1-)_nの非還元末端に
UDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移する活性を有しな
い。 (c)GlcNAcα1-4GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Se
rの非還元末端にUDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移す
る活性を有しない。 (d)GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Serの非還元末
端にUDP-GalNAcを供与体としてGalNAcを転移する活性を
有しない。

【００１０】このようなベクターが保持するDNAを発現
させることでGlcNAc以外の糖を基質とはしないGlcNAc転
移酵素を発現させることができる。

【００１１】本発明の第二の要旨は上記ベクターにより
形質転換された形質転換体である。そのような形質転換
体はGlcNAc転移酵素を調製するために有用である。

【００１２】本発明の第三の要旨は上記形質転換体を生
育させ、生育物から単離することを特徴とするGlcNAc転
移酵素の製造法である。当該製造法により新たなGlcNAc
転移酵素を得ることが可能となる。

【００１３】本発明の第四の要旨は、配列番号４、配列
番号８又は配列番号１１に示すアミノ酸配列からなるGl
cNAc転移酵素である。このようなGlcNAc転移酵素は、膜
貫通領域及びそれにつながる領域を欠如しており、GlcN
Ac以外の糖は基質とはしないGlcNAc転移酵素活性を有す
る。

【００１４】本発明の第五の要旨は、配列番号４、配列
番号８又は配列番号１２に示すアミノ酸配列をその配列
中に含み、且つ下記(a)〜(d)の触媒活性を有するタンパ
ク質を含むGlcNAc転移用試薬である。 (a)GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nの非還元末端にUD
P-GlcNAcを供与体としてGlcNAcを転移して4GlcNAcα1-4
GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nを生成する活性を有
する。 (b)GlcNAcα1-(4GlcAβ1-4GlcNAcα1-)_nの非還元末端に
UDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移する活性を有しな
い。 (c)GlcNAcα1-4GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Se
rの非還元末端にUDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移す
る活性を有しない。 (d)GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Serの非還元末
端にUDP-GalNAcを供与体としてGalNAcを転移する活性を
有しない。

【００１５】このような試薬は、ヘパリン骨格の生合成
において有用である。

【００１６】尚、本明細書においては特に明記しない場
合は、遺伝子とその遺伝子がコードするタンパク質を区
別するため、遺伝子は名称の後ろに「遺伝子」を付して
標記し、タンパク質は名称の後ろに「タンパク質」を付
して標記する。名称部分が同じ遺伝子とタンパク質は、
当該タンパク質が当該遺伝子によりコードされるタンパ
ク質であることを示す。

【００１７】

【発明の実施の形態】以下、本発明を発明の実施の形態
により詳説する。 （１）本発明ベクター 本発明ベクターはGlcNAc転移酵素をコードするDNAを含
む発現ベクターであって、GlcNAc転移酵素が下記の性質
を有することを特徴とする発現ベクターである。 (a)GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nの非還元末端にUD
P-GlcNAcを供与体としてGlcNAcを転移して4GlcNAcα1-4
GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nを生成する活性を有
する。 (b)GlcNAcα1-(4GlcAβ1-4GlcNAcα1-)_nの非還元末端に
UDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移する活性を有しな
い。 (c)GlcNAcα1-4GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Se
rの非還元末端にUDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移す
る活性を有しない。 (d)GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Serの非還元末
端にUDP-GalNAcを供与体としてGalNAcを転移する活性を
有しない。

【００１８】本発明ベクターはGlcNAc-TII活性を有する
転移酵素をコードしている。本発明におけるこのような
GlcNAc転移酵素とは上記(a)〜(d)記載の性質を満たす酵
素である。

【００１９】上記酵素の例として、rib-2タンパク質
（配列番号２記載のアミノ酸配列からなる）もしくはそ
のアミノ酸番号59以降からなるアミノ酸配列からなるタ
ンパク質から構成される酵素、EXTL1タンパク質（配列
番号６記載のアミノ酸配列からなる）もしくはそのアミ
ノ酸番号76以降からなるアミノ酸配列からなるタンパク
質から構成される酵素、又はEXTL3タンパク質（配列番
号１０記載のアミノ酸配列からなる）もしくはそのアミ
ノ酸番号91以降からなるアミノ酸配列からなるタンパク
質から構成される酵素があげられる。しかし、上記のい
ずれの酵素も、膜貫通領域を欠失した構造を有するもの
を使用することが発現させた酵素の精製が容易なため好
ましく、少なくともアミノ酸配列でN末端から30アミノ
酸残基以上、110アミノ酸残基未満、より好ましくは40
アミノ酸残基以上100アミノ酸残基未満の領域を欠失し
た構造であることが好ましい。

【００２０】尚、本明細書中における酵素の基質である
GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_n及びGlcNAcα1-(4Glc
Aβ1-4GlcNAcα1-)_n中のnは例えば3以上の数字が例示さ
れ、好ましい基質としてはnが4以上9以下の物質が例示
される。

【００２１】また、本発明ベクターの発現によって生成
した上記酵素の好ましい態様の一つとして上記(a)〜(d)
の性質に加え、更に下記(e)の性質（GlcNAc-TI活性）を
有するものが挙げられる。 (e)GlcAβ1-3Galβ1-O-C₂H₄NHCbzの非還元末端にUDP-Gl
cNAcを供与体としてGlcNAcを転移する活性を有する。

【００２２】このようなベクターを用いて調製される酵
素は、従来得られていたGlcNAc転移酵素のように受容体
に対してGlcNAcの他にGlcAやGalNAcを転移する活性は有
しない特徴を有する。

【００２３】本発明ベクターは例えば以下の<A>及び<B>
から成る手法により調製することができる。 <A>ベクターに組み込むDNAの調製 <A-1> rib-2タンパク質のN末端アミノ酸58残基を欠失し
たポリペプチドをコードするDNAを含む本発明ベクター
の調製法 N末端の58アミノ酸残基を欠失したrib-2タンパク質のア
ミノ酸配列をコードする塩基配列を有するDNAは、例え
ば配列番号１３及び配列番号１４をプライマーとして用
いて、例えばC. elegansの成虫の全RNAを鋳型として逆
転写PCR法を常法により行って増幅して得ることができ
る。上記プライマーを用いる場合は、各々のプライマー
に制限酵素BamHI領域が含まれているため、BamHIでPCR
産物を消化することで、BamHI処理をしたベクターに容
易に連結することが可能である。上記プライマーはこれ
に限定されるわけではなく、例えば制限酵素領域を含ま
ないプライマーを使用しても、PCR産物に制限酵素の粘
着断片などを常法に従って連結することで任意の制限酵
素を使用したベクターへの導入が可能となる。

【００２４】<A-2>EXTL1のN末端アミノ酸75残基を欠失
したポリペプチドをコードするDNAを含む本発明ベクタ
ーの調製法 N末端の75アミノ酸残基を欠失したEXTL1タンパク質のア
ミノ酸配列をコードする塩基配列を有するDNAは、例え
ば配列番号１５及び配列番号１６のプライマーを用い
て、例えばヒト脳、腎臓、又は血管由来のポリ(A⁺)RNA
を鋳型として逆転写PCR法により調製することが可能で
ある。上記プライマーを用いる場合は各々のプライマー
に制限酵素BclI領域が含まれているため、BclIでPCR産
物を消化することで、BclI処理をしたベクターに容易に
連結することが可能である。上記プライマーはこれに限
定されるわけではなく、例えば制限酵素領域を含まない
プライマーを使用しても、PCR産物に制限酵素の粘着断
片などを常法に従って連結することで任意の制限酵素を
使用したベクターへの導入が可能となる。

【００２５】<A-3> EXTL3のN末端アミノ酸90残基を欠失
したポリペプチドをコードするDNAを含む本発明ベクタ
ーの調製法 N末端の90アミノ酸残基を欠失したEXTL3タンパク質のア
ミノ酸配列をコードする塩基配列を有するDNAは、例え
ば配列番号１７及び配列番号１８のプライマーを用い
て、例えばヒトEXTL3（Biochem. Biophys. Res. Commu
n.243(1998),61-66に記載されたEXTR1と同一）のcDNAを
鋳型として逆転写PCR法により調製することが可能であ
る。上記プライマーを用いる場合は各々のプライマーに
制限酵素BglII領域が含まれているため、BglIIでPCR産
物を消化することで、BglII処理をしたベクターに容易
に連結することが可能である。上記プライマーはこれに
限定されるわけではなく、例えば制限酵素領域を含まな
いプライマーを使用しても、PCR産物に制限酵素の粘着
断片などを常法に従って連結することで任意の制限酵素
を使用したベクターへの導入が可能となる。

【００２６】尚、<A>で使用するプライマーは必ずしも
鋳型として使用するDNAが由来する生物種と同一の塩基
配列を有するDNAでなくてもよく、例えばヒトEXTL3遺伝
子のPCR法による増幅に、ウシEXTL3遺伝子の塩基配列の
対応部分をプライマーとして用いることも可能である。
相同遺伝子の関係を有する遺伝子間では、重複した塩基
配列も多く、プライマーとした際にも互いに相補的に結
合し、プライマーとしての役割を充分に果たすからであ
る。

【００２７】<B>ベクターへのDNA断片の導入 上記手法によって得られたDNAを公知のベクターに導入
することで本発明ベクターを調製することが可能であ
る。上記DNAを導入するベクターは、導入したDNAを発現
させることが可能な適当な発現ベクター（ファージベク
ター或いはプラスミドベクター等）を使用することが可
能であるが、本発明ベクターを組み込む宿主細胞で上記
DNAを発現することが可能なベクターを適宜選択する。
そのような宿主＝ベクター系としては、COS細胞、3LL-H
K46細胞などの哺乳類細胞と、pGIR201（Kitagawa, H.,
and Paulson, J. C. (1994) J. Biol. Chem. 269, 1394
-1401）、pEF-BOS（Mizushima, S., and Nagata, S. (1
990) Nucleic Acid Res. 18,5322）、pCXN2(Niwa, H.,
Yamanura, K. and Miyazaki, J. (1991) Gene 108,193-
200)、pCMV-2（イーストマン コダック(Eastman Koda
k)製）、pCEV18、pME18S（丸山ら,Med. Immunol., 20,
27(1990)）又はpSVL（ファルマシア バイオテック社
製）等の哺乳類細胞用発現ベクターの組み合わせ、大腸
菌（E. coli）と、pTrcHis（インビトロゲン社製）、pG
EX（ファルマシア バイオテック社製）、pTrc99（ファ
ルマシア バイオテック社製）、pKK233-3（ファルマシ
ア バイオテック社製）、pEZZZ18（ファルマシア バ
イオテック社製）、pCH110（ファルマシア バイオテッ
ク社製）、pET（ストラタジーン社製）、pBAD（インビ
トロゲン社製）、pRSET（インビトロゲン社製）、及びp
SE420（インビトロゲン社製）等の原核細胞用の発現ベ
クターとの組み合わせの他、宿主細胞として昆虫細胞、
酵母、枯草菌などが例示され、これらに対応する各種ベ
クターが例示される。上述の宿主＝ベクター系の中でも
特にほ乳類細胞とpEF-BOSとの組み合わせが好ましい。

【００２８】また、上記DNAを組み込むベクターは、組
み込んだDNAがコードするポリペプチドとマーカーペプ
チドとの融合タンパク質を発現するように構築されたも
のを用いることも可能であり、本発明ベクターを用いて
発現させた上記のGlcNAc転移酵素を精製する場合には特
に好ましい。上記マーカーペプチドとしては例えばHi
s、FLAG、Protein A、CBP（Calmodulin Binding Protei
n）、GST（Glutathione S-Transferase）などがあげら
れ、特にProtein Aが好ましいが、いずれであっても使
用することが可能である。いずれのベクターを用いる場
合であっても常法に従って、上記DNAとベクターとを連
結することが可能なように例えば制限酵素などによって
処理し、必要に応じて平滑化や粘着末端の連結を行った
後、前記DNAとベクターとの連結をすることが可能であ
る。

【００２９】（２）本発明形質転換体 本発明形質転換体は本発明ベクターにより宿主細胞が形
質転換された形質転換体である。前記宿主細胞は、本発
明ベクターにより組換が可能な細胞であればいずれの細
胞でも使用することが可能であり、 COS細胞（COS-1細
胞、COS-7細胞等）、3LL-HK46細胞などの哺乳類細胞、
大腸菌（E. coli）、昆虫細胞、酵母、枯草菌などが例
示され、本発明ベクターにあわせて適宜選択されるが、
上基本発明ベクターの調製に使用する好ましいベクター
であるpEF-BOSを使用する場合はほ乳類由来の細胞を選
択することが好ましく、その中でも特にCOS細胞が好ま
しい。

【００３０】宿主細胞の本発明ベクターによる形質転換
は、常法に従って行うことが可能である。このようにし
て得られる本発明形質転換体を生育させることで、 Glc
NAc転移酵素を発現させることが可能である。生育は、i
n vitroに限られず、例えば乳腺において発現するプロ
モーターを有するベクターを本発明ベクターに選択し、
当該本発明ベクターにより形質転換した形質転換体を成
長させてGlcNAc転移酵素を含む乳汁を分泌するヒトを除
くほ乳類を生育させることも可能である。

【００３１】（３）本発明製造法 本発明製造法は、本発明形質転換体を生育させ、その生
育物からGlcNAc転移酵素を単離することを特徴とする、
GlcNAc転移酵素の製造法である。ここで「生育」とは、
本発明形質転換体である微生物等の増殖、本発明形質転
換体である細胞を組み込んだ動物、昆虫等の生育を含む
概念である。本発明における生育物とは、本発明形質転
換体を生育させた後の培地及び培養された宿主細胞、分
泌物、排出物等を包含する概念である。

【００３２】本発明におけるGlcNAc転移酵素の単離は、
例えば本発明ベクターがGlcNAc転移酵素とProtein Aと
の融合タンパク質を発現するベクターである際はIgGセ
ファロースなどを使用するアフィニティークロマトグラ
フィー等を用いて行うことが可能であり、また本発明ベ
クターがGlcNAc転移酵素とHisとの融合タンパク質を発
現するベクターである際は例えば磁性ニッケルアガロー
スビーズなどを用いて行うことが可能であり、また本発
明ベクターがGlcNAc転移酵素とFLAGとの融合タンパク質
を発現するベクターである際は例えば抗FLAG抗体を使用
したアフィニティークロマトグラフィーグラフィー等の
酵素の分離精製手段として一般的な手法により行うこと
が可能である。

【００３３】（４）本発明酵素 本発明酵素は配列番号４、配列番号８又は配列番号１２
に示すアミノ酸配列からなるＮ-アセチルグルコサミン
転移酵素である。本発明酵素は下記(a)〜(d)の性質を有
する。 (a)GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nの非還元末端にUD
P-GlcNAcを供与体としてGlcNAcを転移して4GlcNAcα1-4
GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nを生成する活性を有
する。 (b)GlcNAcα1-(4GlcAβ1-4GlcNAcα1-)_nの非還元末端に
UDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移する活性を有しな
い。 (c)GlcNAcα1-4GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Se
rの非還元末端にUDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移す
る活性を有しない。 (d)GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Serの非還元末
端にUDP-GalNAcを供与体としてGalNAcを転移する活性を
有しない。

【００３４】上記性質(a)中のGlcAβ1-(4GlcNAcα1-4Gl
cAβ1-)_nはいわゆるN-アセチルヘパロサン構造であり、
GlcA及びGlcNAcのみから成るヘパリン骨格を示し、その
非還元末端のGlcAに対してGlcNAcを転移する活性を有す
る酵素は、GlcNAc-TII活性を有することとなる。

【００３５】一方、上記性質(b)中のGlcNAcα1-(4GlcA
β1-4GlcNAcα1-)_nも上記同様ヘパロサン構造である
が、非還元末端がGlcNAcとなっている点で性質(a)記載
の受容体とは異なっており、その非還元末端のGlcNAcに
GlcAを転移する活性を有する酵素は本発明酵素の範囲に
は包含されない。

【００３６】上記性質(c)中のGlcNAcα1-4GlcAβ1-3Gal
β1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Serはいわゆるリンカー構造にG
lcNAcが結合した構造であるが、本発明酵素には当該構
造にGlcAを転移する活性を有する酵素は包含されない。

【００３７】上記性質(d)中GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4
Xylβ1-O-Serは本明細書におけるリンカー構造を示し、
本発明酵素には当該構造にGalNAcは転移する活性を有す
る酵素は包含されない。

【００３８】また、本発明酵素の好ましい態様の一つと
して、上記性質に加え、更にGlcAβ1-3Galβ1-O-C₂H₄NH
Cbzの非還元末端にUDP-GlcNAcを供与体としてGlcNAcを
転移する活性を有するものが挙げられる。 GlcAβ1-3Ga
lβ1-O-C₂H₄NHCbzはヘパリンのリンカー構造と共通の構
造を有しており、該物質を受容体とする酵素はGlcNAc-T
I活性を有する。

【００３９】このような本発明酵素は、本発明ベクター
によって宿主細胞を形質転換して得られる形質転換体
を、適切な条件下で生育させ、その生育物に蓄積される
ため、前記生育物から例えばアフィニティークロマトグ
ラフィー等の公知の手法を用いて精製、単離することが
可能である。

【００４０】（５）本発明試薬 本発明試薬は、配列番号４、配列番号８又は配列番号１
２に示すアミノ酸配列をその配列中に含み、且つ下記
(a)〜(d)の触媒活性を有するタンパク質を含むＮ−アセ
チルグルコサミン転移用試薬である。 (a)GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nの非還元末端にUD
P-GlcNAcを供与体としてGlcNAcを転移して4GlcNAcα1-4
GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nを生成する活性を有
する。 (b)GlcNAcα1-(4GlcAβ1-4GlcNAcα1-)_nの非還元末端に
UDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移する活性を有しな
い。 (c)GlcNAcα1-4GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Se
rの非還元末端にUDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移す
る活性を有しない。 (d)GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Serの非還元末
端にUDP-GalNAcを供与体としてGalNAcを転移する活性を
有しない。

【００４１】本発明試薬におけるタンパク質は本発明酵
素と同様の酵素活性を有するタンパク質である。このよ
うな本発明試薬はヘパリン骨格の合成に利用することが
可能である。

【００４２】尚、本発明試薬は、上記タンパク質の他に
例えばリン酸緩衝生理食塩水（PBS）、水、賦形剤など
を含んでいてもよく、溶液でも固体でもよく、特に限定
はされない。

【００４３】本発明試薬は、例えば一般式GlcAβ1-(4Gl
cNAcα1-4GlcAβ1-)_nで表される受容体の非還元末端にG
lcNAcを転移して一般式4GlcNAcα1-4GlcAβ1-(4GlcNAc
α1-4GlcAβ1-)_nで表される糖鎖の製造に使用すること
が可能である。この場合において、上記一般式中、nは1
以上の整数であることが好ましく、2以上15以下である
ことがより好ましく、4以上9以下であることが最も好ま
しいが、特に限定はされない。

【００４４】

【実施例】以下、実施例により、本発明をより具体的に
詳説するが、本発明の要旨に包含される範囲において、
本発明はこれに限定されるわけではない。

【００４５】実施例１ 本発明ベクターの構築 <1>rib-2遺伝子を含む本発明ベクターの構築 N末端の58アミノ酸残基を欠失したrib-2タンパク質（ri
b-2Tタンパク質）のアミノ酸配列をコードする塩基配列
を有するDNA（rib-2T遺伝子）は、インフレームのBamHI
サイトを含む配列番号１３の5'プライマー及び終止コド
ンの68塩基対下流域にBamHIサイトを有する配列番号１
４の3'プライマーを用いて、C. elegansの成虫の全RNA
を鋳型として逆転写PCR法を行って増幅して得た。PCR法
はKOD DNAポリメラーゼ（株式会社東洋紡製）を用いて9
6℃で30秒、58℃で30秒、72℃で60秒からなるサイクル
を30回繰り返して行った。このPCR産物（rib-2T遺伝
子）を単離してBamHIで消化し、発現ベクターpGIR201pr
otA（Kitagawa, H., and Paulson, J. C. (1994) J. Bi
ol. Chem. 269, 1394-1401）に組み込みpGIR201(rib-2
T)を得た。pGIR201(rib-2T)は、rib-2Tタンパク質、イ
ンスリンシグナルペプチド及びProtein Aが融合タンパ
ク質として発現するように構築されている。このpGIR20
1(rib-2T)をNheIで消化し、得られたrib-2T遺伝子を含
む断片をpEF-BOS（Nucleic Acid Res. 18(1990), 532
2）のXbaIサイトに常法に従って挿入してpEF-BOS(rib-2
T)を得た。常法に従って挿入されたrib-2T遺伝子の塩基
配列を解析したところ、配列番号３の塩基配列であるこ
とが明らかとなった。

【００４６】<2>EXTL1遺伝子を含む本発明ベクターの構
築 N末端の75アミノ酸残基を欠失したEXTL1タンパク質（EX
TL1Tタンパク質）のアミノ酸配列をコードする塩基配列
を有するDNA（EXTL1T遺伝子）は、インフレームのBclI
サイトを含む配列番号１５の5'プライマー及び終止コド
ンの115塩基対下流域にBclIサイトを有する配列番号１
６の3'プライマーを用いて、成人健常脳由来のポリ(A⁺)
RNAを鋳型として逆転写して得たFirst Strand cDNAをPC
R法で増幅して得た。PCR法はPfuポリメラーゼ（プロメ
ガ社製）を用いて95℃で30秒、52℃で30秒、72℃で240
秒からなるサイクルを30回繰り返して行った。PCR産物
（EXTL1T遺伝子）を常法に従って単離し、クローニング
ベクターpGEM-T Easyベクター（プロメガ社製）に組み
込み、DM1宿主細胞（ライフテクノロジー社製）にサブ
クローニングした。EXTL1T遺伝子を含むインサートをBc
lIで切り出し、BamHIで消化した発現ベクターpGIR201pr
otAに組み込みpGIR201(EXTL1T)とした。発現ベクターpG
IR201(EXTL1T)は切断可能なインスリンシグナルペプチ
ド及びプロテインAと挿入したDNAがコードするポリペプ
チドとを融合タンパク質として発現するように構築され
ている。このpGIR201(EXTL1T)をNheIで消化し、得られ
たEXTL1T遺伝子を含む断片をpEF-BOSのXbaIサイトに挿
入してpEF-BOS(EXTL1T)を得た。常法に従って挿入され
たEXTL1T遺伝子の塩基配列を解析したところ、配列番号
７の塩基配列であることが明らかとなった。

【００４７】<3>EXTL3遺伝子を含む本発明ベクターの構
築 N末端の90アミノ酸残基を欠失したEXTL3タンパク質（EX
TL3Tタンパク質）のアミノ酸配列をコードする塩基配列
を有するDNA（EXTL3T遺伝子）は、インフレームのBglII
サイトを含む配列番号１７の5'プライマー及び終止コド
ンの37塩基対下流域にBglIIサイトを有する配列番号１
８の3'プライマーを用いて、ヒトEXTR1遺伝子（ヒトEXT
L3遺伝子と同一）のcDNA（Biochem. Biophys. Res. Com
mun.243(1998),61-66）を鋳型としてPCR法により増幅し
て得た。 PCR法はPfuポリメラーゼ（プロメガ社製）を
用いて95℃で30秒、56℃で30秒、72℃で240秒からなる
サイクルを30回繰り返して行った。PCR産物（EXTL3T遺
伝子）はBgl IIで消化した後、BamHIで消化した発現ベ
クターpGIR201protAに組み込みpGIR201(EXTL3T)とし
た。このpGIR201(EXTL3T)をNheIで消化し、得られたEXT
L3Tを含む断片をpEF-BOSのXbaIサイトに挿入してpEF-BO
S(EXTL3T)を得た。常法に従って挿入されたEXTL3T遺伝
子の塩基配列を解析したところ、配列番号１１の塩基配
列であることが明らかとなった。

【００４８】対照例 EXT1Tタンパク質、EXT2Tタンパク質、及びEXTL2Tタンパ
ク質の発現ベクターは以下の方法で構築した。N末端の4
3アミノ酸残基を欠失したEXT1タンパク質（EXT1Tタンパ
ク質）のアミノ酸配列をコードする塩基配列を有するDN
A（EXT1T遺伝子）は、J. Biol. Chem.273 (1998), 2626
5-26268に記載されたpcDNA3.1に挿入されたEXT1タンパ
ク質のcDNAを鋳型として、インフレームのEcoRIサイト
を含む配列番号１９の5'プライマー及び終止コドンの84
塩基対下流域にBamHIサイトを有する配列番号２０の3'
プライマーを用いてPCR法を行って増幅して得た。PCR法
はKOD DNAポリメラーゼ（株式会社東洋紡製）を用いて9
6℃で30秒、58℃で30秒、72℃で60秒からなるサイクル
を30回繰り返して行った。このPCR産物（EXT1T遺伝子）
を単離して常法に従って発現ベクターpGIR201protAのEc
oRI/BamHIサイトに組み込んだ（pGIR201(EXT1T)）。こ
のpGIR201(EXT1T)をNheIで消化し、得られたEXT1T遺伝
子を含む断片をpEF-BOS（Nucleic Acid Res. 18(1990),
5322）のXbaIサイトに常法に従って挿入してpEF-BOS(E
XT1T)を得た。常法に従って挿入されたEXT1T遺伝子の塩
基配列を解析したところ、配列番号２１の塩基配列であ
ることが明らかとなった。

【００４９】N末端の55アミノ酸残基を欠失したEXT2タ
ンパク質（EXT2Tタンパク質）のアミノ酸配列をコード
する塩基配列を有するDNA（EXT2T遺伝子）は、J. Biol.
Chem.273 (1998), 26265-26268に記載されたウシのEXT
2タンパク質のcDNAがpcDNA3（pcDNA3.1Zeo）に挿入され
たものを鋳型として、インフレームのBamHIサイトを含
む配列番号２２の5'プライマー及び終止コドンの40塩基
対下流域にBamHIサイトを有する配列番号２３の3'プラ
イマーを用いてPCR法を行って増幅して得た。PCR法はKO
D DNAポリメラーゼ（株式会社東洋紡製）を用いて96℃
で30秒、58℃で30秒、72℃で60秒からなるサイクルを30
回繰り返して行った。このPCR産物（EXT2T遺伝子）を単
離してBamHIで消化し、発現ベクターpGIR201protAに組
み込みpGIR201(EXT2T)を得た。pGIR201(EXT2T)は、EXT2
Tタンパク質、インスリンシグナルペプチド及びProtein
Aが融合タンパク質として発現するように構築されてい
る。このpGIR201(EXT2T)をNheIで消化し、得られたEXT2
T遺伝子を含む断片をpEF-BOSのXbaIサイトに常法に従っ
て挿入してpEF-BOS(EXT2T)を得た。常法に従って挿入さ
れたEXT2T遺伝子の塩基配列を解析したところ、配列番
号２４の塩基配列であることが明らかとなった。

【００５０】EXTL2タンパク質の膜貫通領域を欠失した
形態（EXTL2Tタンパク質）をコードするDNA（EXTL2T遺
伝子）を含むベクターはJ. Biol. Chem. 274(1999), 13
933-13937に記載された方法で調製した。得られたベク
ターは発現プラスミドベクターpSVL（アマシャム ファ
ルマシア バイオテック社製）のXbaIサイトにN末端の5
7アミノ酸残基を欠失したEXTL2TとProtein Aを融合タン
パク質として発現する塩基配列のDNA断片が挿入された
構造を有していた。

【００５１】実施例２ 本発明ベクターによる可溶化形態の酵素の発現 上記で得られた各々の発現ベクター（6.7μg）をφ100m
mのプレート上で培養したCOS-1細胞にFuGENE6（Roche M
olecular Biochemicals社製）を用いて導入した。導入
後２日間培養を継続し、1mlの培地を回収し、10μlのIg
G-セファロースビーズ（Amersham Pharmacia Biotech社
製）を添加して4℃で1時間インキュベートして融合タン
パク質をビーズに結合させた。ビーズは1分間遠心処理
を行って（×2000g）回収した後洗浄し、活性測定用緩
衝液（GlcNAc転移活性を測定する場合はpH6.5, 10mM Mn
Cl₂, 1mM ATP-2Na,受容体（表１参照）及び8.21×10⁵dp
mのUDP(ウリジン二リン酸)-[³H]GlcNAc（NEN Life Scie
nce Product社製）を含む30μlの100mMのMES緩衝液、Gl
cA転移活性を測定する場合はpH7.2, 10m MnCl₂, 10mM M
gCl₂, 5mM CaCl₂, 0.04% Triton X-100及び171μMのATP
（アデノシン三リン酸）-2Na,受容体（表１参照）及び
5.66×10⁵dpmのUDP-[¹⁴C]GlcA（NEN Life Science Prod
uct社製）を含む30μlの50mM HEPES緩衝液、GlcNAc転移
活性を測定する場合はpH6.5, 20mM MnCl₂, 171μM ATP-
2Na,受容体（表１参照）及び5.28×10⁵dpmのUDP-[³H]Ga
lNAc（NEN Life Science Product社製）を含む30μlの5
0mMのMES緩衝液）に10μlの該ビーズを懸濁して反応液
とし、酵素活性を測定した。使用した受容体の種類と濃
度は下記表１の通りであった。

【００５２】

【表１】（表１） 注：調製法は投稿準備中（H. Shimakawa, Y. Kano,
H. Kitagawa, J. Tamura,J.D.Esko, and K. Sugahar
a）。 国立理化学研究所小川 智也博士より恵与。 n≧4、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89(1992),226
7-2271に従って調製した。 n≧4、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89(1992),226
7-2271に従って調製した。 国立理化学研究所小川 智也博士より恵与。 国立理化学研究所小川 智也博士より恵与。

【００５３】上記反応液を37℃で1時間インキュベート
し、シリンジカラム（Sephadex G-25（Amersham Pharma
cia Biotech社製）又はSuperdex Peptideカラム（Amers
ham Pharmacia Biotech社製））を用いたゲル濾過及びN
ova-Pak C18カラム（3.9×150mm；Waters社製）を用い
た高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により放射能ラ
ベルされた受容体を分画した。放射能ラベルされた受容
体を含む画分を回収し、その画分に含まれる放射能を液
体シンチレーションカウンターを用いて測定した（表
２）。

【００５４】

【表２】（表２） 注:NDは検出不能（<0.1pmol/ml培地/時間）を示す

【００５５】また精製したrib-2Tタンパク質、インスリ
ンシグナルペプチド及びProtein Aの融合タンパク質は
ウェスタンブロッティングにより分子量は約130kDaであ
り、Nグリコシダーゼ（生化学工業株式会社製）により
消化した後の分子量は約110kDaだった。

【００５６】実施例３ 反応生成物の同定 rib-2Tタンパク質、EXTL1Tタンパク質及びEXTL3Tタンパ
ク質の酵素活性により、GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1
-)_nにGlcNAcが転移して生じた実施例２の反応生成物の
単離は0.25MのNH₄HCO₃/7% 1-プロパノールで平衡化した
Superdex Peptide HR10/30カラム（Amersham Pharmacia
Biotech社製）を使用したゲル濾過で行った。酵素反応
生成物が有する放射能ピークを含む画分を回収し、乾燥
した。単離された約72pmolの生成物を20μlの50mMク
エン酸緩衝液中（pH4.5）で3mIUのβ-N-アセチルヘキソ
サミニダーゼ（生化学工業株式会社製）又は2mMの酢
酸カルシウムを含む30μlの20mMの酢酸緩衝液中（pH7.
0）で3mIUのヘパリチナーゼI（生化学工業株式会社製）
により37℃で一晩消化した。酵素消化物を上記と同様に
Superdex Peptide HR10/30カラムを用いて解析した。

【００５７】rib-2Tタンパク質及びEXTL3Tタンパク質の
GlcAβ1-3Galβ1-O-C₂H₄NHCbzにGlcNAcを転移するGlcNA
c-TI活性によって生じた反応生成物の単離はNova-Pak C
18カラム（3.9×150mm：Waters社製）とLC-10ASシステ
ム（株式会社島津製作所製）とを用いたHPLCにより行っ
た。カラムは室温、流速1.0ml/分で15分間純水を流し反
応生成物をカラムに吸着させ、その後0〜100%のメタノ
ールの直線濃度勾配により40分かけて展開した。放射能
ピークを含む画分を集めて乾燥し、約74pmolの生成物を
20μlの50mMのクエン酸緩衝液中（pH4.5）で1mIUのβ
-N-アセチルヘキソサミニダーゼ又は2mMの酢酸カルシ
ウムを含む30μlの20mMの酢酸緩衝液中（pH7.0）で1mIU
のヘパリチナーゼIにより37℃で一晩消化した。消化産
物は上記と同様にNova-Pak C18カラムを用いて解析し
た。

【００５８】その結果、 rib-2Tタンパク質、EXTL1Tタ
ンパク質及びEXTL3Tタンパク質の酵素活性によりGlcAβ
1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nを受容体としてをGlcNAcを
転移するGlcNAc-TII活性によって生じた反応生成物は、
いずれもβ-N-アセチルヘキソサミニダーゼではGlcNAc
が遊離せず、またヘパリチナーゼIによって消化されて
いたため、転移されたGlcNAcはα1→4結合で転移された
ことが明かとなった。

【００５９】また、 rib-2Tタンパク質及びEXTL3Tタン
パク質のGlcNAc-TI活性によりGlcAβ1-3Galβ1-O-C₂H₄N
HCbzを受容体としてGlcNAcを転移して生じた反応生成物
は、いずれもβ-N-アセチルヘキソサミニダーゼではGlc
NAcが遊離せず、またヘパリチナーゼIによって消化され
ていたため、転移されたGlcNAcはα1→4結合で転移され
たことが明かとなった。

【００６０】従って、rib-2Tタンパク質、EXTL1Tタンパ
ク質、及びEXTL2Tタンパク質のGlcNAc転移活性はいずれ
もα1,4-GlcNAc転移活性であることが判明した。

【００６１】

【発明の効果】本発明により、ヘパリン骨格の合成に関
与する単機能型のα1,4-N-アセチルグルコサミン転移酵
素、及びそれを調製するためのベクター、組換体が提供
される。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で調製したpEF-BOS(rib-2T)の構造を
示す図面。

【図２】実施例１で調製したpEF-BOS(EXTL1T)の構造を
示す図面。

【図３】実施例１で調製したpEF-BOS(EXTL3T)の構造を
示す図面。

【配列表】 <110> 生化学工業株式会社 <120> N-アセチルグルコサミン転移酵素 <130> J200003800 <160> 24 <210> 1 <211> 2616 <212> DNA <213> Caenorhabditis elegans <220> <221> CDS <222> (18)..(2462) <400> 1 tcgagccggt aatatca atg gct ata aag tta aat ggt tca agt cga agt 50 Met Ala Ile Lys Leu Asn Gly Ser Ser Arg Ser 1 5 10 ttt gtg cca tct ctt cgt gtt tct gca ttt tta atc ttc att ttc ttt 98 Phe Val Pro Ser Leu Arg Val Ser Ala Phe Leu Ile Phe Ile Phe Phe 15 20 25 gtt atc act tat ata att atc tac aat gtc tcc ttc tcc gag cct tcc 146 Val Ile Thr Tyr Ile Ile Ile Tyr Asn Val Ser Phe Ser Glu Pro Ser 30 35 40 tgg ata acg caa gat gct ctc aaa caa aac att gaa aat cta gac gat 194 Trp Ile Thr Gln Asp Ala Leu Lys Gln Asn Ile Glu Asn Leu Asp Asp 45 50 55 tat gac gcg tca tgc agt gga tac tct att gga aga ata tta cgg gag 242 Tyr Asp Ala Ser Cys Ser Gly Tyr Ser Ile Gly Arg Ile Leu Arg Glu 60 65 70 75 cag aaa cga atc ctt gct tca gtt cgt ttg gaa ttg acg gaa tct caa 290 Gln Lys Arg Ile Leu Ala Ser Val Arg Leu Glu Leu Thr Glu Ser Gln 80 85 90 gta aaa att gaa gaa att cgg act gtt caa gaa gaa cta caa aga ttg 338 Val Lys Ile Glu Glu Ile Arg Thr Val Gln Glu Glu Leu Gln Arg Leu 95 100 105 att cct cag aaa caa cta gaa cta tcg gct cta gag gga gaa att gaa 386 Ile Pro Gln Lys Gln Leu Glu Leu Ser Ala Leu Glu Gly Glu Ile Glu 110 115 120 gct gca cag cga cag tta gaa gag ctc cga gaa acg caa aat gtc aaa 434 Ala Ala Gln Arg Gln Leu Glu Glu Leu Arg Glu Thr Gln Asn Val Lys 125 130 135 gta ttt ctg cca ttt tca ccg ctt caa att cca cgg gaa ttg gag caa 482 Val Phe Leu Pro Phe Ser Pro Leu Gln Ile Pro Arg Glu Leu Glu Gln 140 145 150 155 cca tct caa att tct ccg aat cag ctc gat gac atc att gat tac agt 530 Pro Ser Gln Ile Ser Pro Asn Gln Leu Asp Asp Ile Ile Asp Tyr Ser 160 165 170 cga tgc tcc ata tcc tca ttt atg cca gtt tat gta gat att atc act 578 Arg Cys Ser Ile Ser Ser Phe Met Pro Val Tyr Val Asp Ile Ile Thr 175 180 185 tca ggg caa tcg gag aag gaa tgg ctg aac gtg ttt caa gaa gtg ata 626 Ser Gly Gln Ser Glu Lys Glu Trp Leu Asn Val Phe Gln Glu Val Ile 190 195 200 cct aat tta gta gaa aca ccg gat aag gcg tgt ata aag atc cac atc 674 Pro Asn Leu Val Glu Thr Pro Asp Lys Ala Cys Ile Lys Ile His Ile 205 210 215 tca aac ggc ata gcc tca cca aat acg acc ttc aat tct ata cta ttc 722 Ser Asn Gly Ile Ala Ser Pro Asn Thr Thr Phe Asn Ser Ile Leu Phe 220 225 230 235 aat gtt gga agc ccg att atc aat ttt cag tcg aaa tcg att cac gtt 770 Asn Val Gly Ser Pro Ile Ile Asn Phe Gln Ser Lys Ser Ile His Val 240 245 250 caa gct tct aaa ata cga agt ttc gat ttt cct gtg gat gtc aat cat 818 Gln Ala Ser Lys Ile Arg Ser Phe Asp Phe Pro Val Asp Val Asn His 255 260 265 ata gca gtg gaa aaa gtc gat tta act cct cta ctg cca ttc cag agg 866 Ile Ala Val Glu Lys Val Asp Leu Thr Pro Leu Leu Pro Phe Gln Arg 270 275 280 gag aat ctg att agc ttg atc gtt gac aac aca gaa ttg aat ttt tct 914 Glu Asn Leu Ile Ser Leu Ile Val Asp Asn Thr Glu Leu Asn Phe Ser 285 290 295 gct ttt tct tct ctg tct gct gag cct tcc cga aga cca atc gtt att 962 Ala Phe Ser Ser Leu Ser Ala Glu Pro Ser Arg Arg Pro Ile Val Ile 300 305 310 315 gta aaa tgc tct caa gaa aac tgc tcc ttg gaa cga aga aga caa ctt 1010 Val Lys Cys Ser Gln Glu Asn Cys Ser Leu Glu Arg Arg Arg Gln Leu 320 325 330 atc gga tct tca acc ttc tgc ttt cta ctt cca tct gaa atg ttc ttc 1058 Ile Gly Ser Ser Thr Phe Cys Phe Leu Leu Pro Ser Glu Met Phe Phe 335 340 345 caa gac ttt cta tct tct ctt cag ctt ggc tgt att cca ata att ctc 1106 Gln Asp Phe Leu Ser Ser Leu Gln Leu Gly Cys Ile Pro Ile Ile Leu 350 355 360 tcc aat tcc caa ctt cta cca ttc cag gat ctg att gat tgg cgt cgt 1154 Ser Asn Ser Gln Leu Leu Pro Phe Gln Asp Leu Ile Asp Trp Arg Arg 365 370 375 gcc acg tat cgt ctt ccg ttg gct cgc ctc cct gaa gct cat ttc ata 1202 Ala Thr Tyr Arg Leu Pro Leu Ala Arg Leu Pro Glu Ala His Phe Ile 380 385 390 395 gtt caa tcc ttt gaa att tcg gat att att gaa atg aga aga gtt ggt 1250 Val Gln Ser Phe Glu Ile Ser Asp Ile Ile Glu Met Arg Arg Val Gly 400 405 410 cgg ttg ttc tat gag acg tat cta gcg gat cga cat tta ctc gcg agg 1298 Arg Leu Phe Tyr Glu Thr Tyr Leu Ala Asp Arg His Leu Leu Ala Arg 415 420 425 agt ttg cta gcc gcg tta cgg tac aaa cta caa att cct acc aga gaa 1346 Ser Leu Leu Ala Ala Leu Arg Tyr Lys Leu Gln Ile Pro Thr Arg Glu 430 435 440 gtg cga agg aat caa gca att cca ctg ttc aac tct tcg ttt act gct 1394 Val Arg Arg Asn Gln Ala Ile Pro Leu Phe Asn Ser Ser Phe Thr Ala 445 450 455 cca aaa ggc tct gtt gta aat gtt caa gcg aat ttc gat gat gaa tac 1442 Pro Lys Gly Ser Val Val Asn Val Gln Ala Asn Phe Asp Asp Glu Tyr 460 465 470 475 ctc ctt gga ccg ctg gaa tct cgt gtg gaa tcc aca tca tat gcc tat 1490 Leu Leu Gly Pro Leu Glu Ser Arg Val Glu Ser Thr Ser Tyr Ala Tyr 480 485 490 aat ttc acg gaa ttc caa ctg tac tcc tac gac ttt tgg aat ata atc 1538 Asn Phe Thr Glu Phe Gln Leu Tyr Ser Tyr Asp Phe Trp Asn Ile Ile 495 500 505 atg tca cca cat tat acc aaa gaa ttt ctt gtc aat gca gca gaa ctt 1586 Met Ser Pro His Tyr Thr Lys Glu Phe Leu Val Asn Ala Ala Glu Leu 510 515 520 cca acc gaa gcc gaa ttc ttt gaa gac aca aaa atc gga ttc cgt ccc 1634 Pro Thr Glu Ala Glu Phe Phe Glu Asp Thr Lys Ile Gly Phe Arg Pro 525 530 535 atc gag cct gga agt ggc gct gaa ttc agc aag gct tta ggt ggg aat 1682 Ile Glu Pro Gly Ser Gly Ala Glu Phe Ser Lys Ala Leu Gly Gly Asn 540 545 550 555 cga caa aga gag cag ttc aca gtt gtc ctt cta acc tat gag cga gat 1730 Arg Gln Arg Glu Gln Phe Thr Val Val Leu Leu Thr Tyr Glu Arg Asp 560 565 570 gct gtg ctc acc gga gct ctg gaa cgc ctt cac caa ctt cct tat ctc 1778 Ala Val Leu Thr Gly Ala Leu Glu Arg Leu His Gln Leu Pro Tyr Leu 575 580 585 aat aag atc att gta gtc tgg aat aat gtg aat cga gac cct cca gac 1826 Asn Lys Ile Ile Val Val Trp Asn Asn Val Asn Arg Asp Pro Pro Asp 590 595 600 agt tgg cct tcg ttg cac att cct gtc gag ttc att cgt gtc gcc gag 1874 Ser Trp Pro Ser Leu His Ile Pro Val Glu Phe Ile Arg Val Ala Glu 605 610 615 aac aat ttg aac aat cga ttc gtg ccg tgg gat cgg atc gag acg gaa 1922 Asn Asn Leu Asn Asn Arg Phe Val Pro Trp Asp Arg Ile Glu Thr Glu 620 625 630 635 gcg gtg cta tcg ctg gac gat gat atc gat ctg atg cag cag gag atc 1970 Ala Val Leu Ser Leu Asp Asp Asp Ile Asp Leu Met Gln Gln Glu Ile 640 645 650 ata ctc gca ttc cga gtt tgg cgg gag aat cga gat cga att gtt gga 2018 Ile Leu Ala Phe Arg Val Trp Arg Glu Asn Arg Asp Arg Ile Val Gly 655 660 665 ttc ccg gca cgt cat cac gcc aga tac ggc gat tcg atg ttc tat aac 2066 Phe Pro Ala Arg His His Ala Arg Tyr Gly Asp Ser Met Phe Tyr Asn 670 675 680 agc aat cat acg tgt cag atg agt atg att ctc act ggt gca gcg ttt 2114 Ser Asn His Thr Cys Gln Met Ser Met Ile Leu Thr Gly Ala Ala Phe 685 690 695 att cat aag aac tat ttg act gct tac acc tac gaa atg cca gct gaa 2162 Ile His Lys Asn Tyr Leu Thr Ala Tyr Thr Tyr Glu Met Pro Ala Glu 700 705 710 715 att cgt gaa cat gtg aat agc atc aaa aac tgc gag gac att gct atg 2210 Ile Arg Glu His Val Asn Ser Ile Lys Asn Cys Glu Asp Ile Ala Met 720 725 730 aat tat tta gtt tct cat ctc aca cga aaa ccg cca atc aaa acg act 2258 Asn Tyr Leu Val Ser His Leu Thr Arg Lys Pro Pro Ile Lys Thr Thr 735 740 745 tct cga tgg acg ctc aaa tgt cca act tgc acg gaa agc ttg tat aaa 2306 Ser Arg Trp Thr Leu Lys Cys Pro Thr Cys Thr Glu Ser Leu Tyr Lys 750 755 760 gaa ggg aca cat ttc gag aaa cgc cac gaa tgt atg cga ttg ttc acg 2354 Glu Gly Thr His Phe Glu Lys Arg His Glu Cys Met Arg Leu Phe Thr 765 770 775 aaa atc tac ggc tac aat cct ctg aaa ttc tcc caa ttc cgt gct gac 2402 Lys Ile Tyr Gly Tyr Asn Pro Leu Lys Phe Ser Gln Phe Arg Ala Asp 780 785 790 795 tcg att ctt ttc aag acg cgt ctc cca cag aat cat caa aag tgc ttt 2450 Ser Ile Leu Phe Lys Thr Arg Leu Pro Gln Asn His Gln Lys Cys Phe 800 805 810 aaa tat gtg taa aaaaatcccc ctctgcattt gctcactttc cctattgccg 2502 Lys Tyr Val 815 gtataattca cttgtcgaat ggtgctacaa tttattgcaa caagttgttt aaaatttttt 2562 agtcgaacat aaaatataaa ataaatcatg gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 2616 <210> 2 <211> 815 <212> PRT <213> Caenorhabditis elegans <400> 2 Met Ala Ile Lys Leu Asn Gly Ser Ser Arg Ser Phe Val Pro Ser Leu 1 5 10 15 Arg Val Ser Ala Phe Leu Ile Phe Ile Phe Phe Val Ile Thr Tyr Ile 20 25 30 Ile Ile Tyr Asn Val Ser Phe Ser Glu Pro Ser Trp Ile Thr Gln Asp 35 40 45 Ala Leu Lys Gln Asn Ile Glu Asn Leu Asp Asp Tyr Asp Ala Ser Cys 50 55 60 Ser Gly Tyr Ser Ile Gly Arg Ile Leu Arg Glu Gln Lys Arg Ile Leu 65 70 75 80 Ala Ser Val Arg Leu Glu Leu Thr Glu Ser Gln Val Lys Ile Glu Glu 85 90 95 Ile Arg Thr Val Gln Glu Glu Leu Gln Arg Leu Ile Pro Gln Lys Gln 100 105 110 Leu Glu Leu Ser Ala Leu Glu Gly Glu Ile Glu Ala Ala Gln Arg Gln 115 120 125 Leu Glu Glu Leu Arg Glu Thr Gln Asn Val Lys Val Phe Leu Pro Phe 130 135 140 Ser Pro Leu Gln Ile Pro Arg Glu Leu Glu Gln Pro Ser Gln Ile Ser 145 150 155 160 Pro Asn Gln Leu Asp Asp Ile Ile Asp Tyr Ser Arg Cys Ser Ile Ser 165 170 175 Ser Phe Met Pro Val Tyr Val Asp Ile Ile Thr Ser Gly Gln Ser Glu 180 185 190 Lys Glu Trp Leu Asn Val Phe Gln Glu Val Ile Pro Asn Leu Val Glu 195 200 205 Thr Pro Asp Lys Ala Cys Ile Lys Ile His Ile Ser Asn Gly Ile Ala 210 215 220 Ser Pro Asn Thr Thr Phe Asn Ser Ile Leu Phe Asn Val Gly Ser Pro 225 230 235 240 Ile Ile Asn Phe Gln Ser Lys Ser Ile His Val Gln Ala Ser Lys Ile 245 250 255 Arg Ser Phe Asp Phe Pro Val Asp Val Asn His Ile Ala Val Glu Lys 260 265 270 Val Asp Leu Thr Pro Leu Leu Pro Phe Gln Arg Glu Asn Leu Ile Ser 275 280 285 Leu Ile Val Asp Asn Thr Glu Leu Asn Phe Ser Ala Phe Ser Ser Leu 290 295 300 Ser Ala Glu Pro Ser Arg Arg Pro Ile Val Ile Val Lys Cys Ser Gln 305 310 315 320 Glu Asn Cys Ser Leu Glu Arg Arg Arg Gln Leu Ile Gly Ser Ser Thr 325 330 335 Phe Cys Phe Leu Leu Pro Ser Glu Met Phe Phe Gln Asp Phe Leu Ser 340 345 350 Ser Leu Gln Leu Gly Cys Ile Pro Ile Ile Leu Ser Asn Ser Gln Leu 355 360 365 Leu Pro Phe Gln Asp Leu Ile Asp Trp Arg Arg Ala Thr Tyr Arg Leu 370 375 380 Pro Leu Ala Arg Leu Pro Glu Ala His Phe Ile Val Gln Ser Phe Glu 385 390 395 400 Ile Ser Asp Ile Ile Glu Met Arg Arg Val Gly Arg Leu Phe Tyr Glu 405 410 415 Thr Tyr Leu Ala Asp Arg His Leu Leu Ala Arg Ser Leu Leu Ala Ala 420 425 430 Leu Arg Tyr Lys Leu Gln Ile Pro Thr Arg Glu Val Arg Arg Asn Gln 435 440 445 Ala Ile Pro Leu Phe Asn Ser Ser Phe Thr Ala Pro Lys Gly Ser Val 450 455 460 Val Asn Val Gln Ala Asn Phe Asp Asp Glu Tyr Leu Leu Gly Pro Leu 465 470 475 480 Glu Ser Arg Val Glu Ser Thr Ser Tyr Ala Tyr Asn Phe Thr Glu Phe 485 490 495 Gln Leu Tyr Ser Tyr Asp Phe Trp Asn Ile Ile Met Ser Pro His Tyr 500 505 510 Thr Lys Glu Phe Leu Val Asn Ala Ala Glu Leu Pro Thr Glu Ala Glu 515 520 525 Phe Phe Glu Asp Thr Lys Ile Gly Phe Arg Pro Ile Glu Pro Gly Ser 530 535 540 Gly Ala Glu Phe Ser Lys Ala Leu Gly Gly Asn Arg Gln Arg Glu Gln 545 550 555 560 Phe Thr Val Val Leu Leu Thr Tyr Glu Arg Asp Ala Val Leu Thr Gly 565 570 575 Ala Leu Glu Arg Leu His Gln Leu Pro Tyr Leu Asn Lys Ile Ile Val 580 585 590 Val Trp Asn Asn Val Asn Arg Asp Pro Pro Asp Ser Trp Pro Ser Leu 595 600 605 His Ile Pro Val Glu Phe Ile Arg Val Ala Glu Asn Asn Leu Asn Asn 610 615 620 Arg Phe Val Pro Trp Asp Arg Ile Glu Thr Glu Ala Val Leu Ser Leu 625 630 635 640 Asp Asp Asp Ile Asp Leu Met Gln Gln Glu Ile Ile Leu Ala Phe Arg 645 650 655 Val Trp Arg Glu Asn Arg Asp Arg Ile Val Gly Phe Pro Ala Arg His 660 665 670 His Ala Arg Tyr Gly Asp Ser Met Phe Tyr Asn Ser Asn His Thr Cys 675 680 685 Gln Met Ser Met Ile Leu Thr Gly Ala Ala Phe Ile His Lys Asn Tyr 690 695 700 Leu Thr Ala Tyr Thr Tyr Glu Met Pro Ala Glu Ile Arg Glu His Val 705 710 715 720 Asn Ser Ile Lys Asn Cys Glu Asp Ile Ala Met Asn Tyr Leu Val Ser 725 730 735 His Leu Thr Arg Lys Pro Pro Ile Lys Thr Thr Ser Arg Trp Thr Leu 740 745 750 Lys Cys Pro Thr Cys Thr Glu Ser Leu Tyr Lys Glu Gly Thr His Phe 755 760 765 Glu Lys Arg His Glu Cys Met Arg Leu Phe Thr Lys Ile Tyr Gly Tyr 770 775 780 Asn Pro Leu Lys Phe Ser Gln Phe Arg Ala Asp Ser Ile Leu Phe Lys 785 790 795 800 Thr Arg Leu Pro Gln Asn His Gln Lys Cys Phe Lys Tyr Val 805 810 815 <210> 3 <211> 2340 <212> DNA <213> Caenorhabditis elegans <220> <221> CDS <222> (2)..(2272) <400> 3 c gat tat gac gcg tca tgc agt gga tac tct att gga aga ata tta cgg 49 Asp Tyr Asp Ala Ser Cys Ser Gly Tyr Ser Ile Gly Arg Ile Leu Arg 1 5 10 15 gag cag aaa cga atc ctt gct tca gtt cgt ttg gaa ttg acg gaa tct 97 Glu Gln Lys Arg Ile Leu Ala Ser Val Arg Leu Glu Leu Thr Glu Ser 20 25 30 caa gta aaa att gaa gaa att cgg act gtt caa gaa gaa cta caa aga 145 Gln Val Lys Ile Glu Glu Ile Arg Thr Val Gln Glu Glu Leu Gln Arg 35 40 45 ttg att cct cag aaa caa cta gaa cta tcg gct cta gag gga gaa att 193 Leu Ile Pro Gln Lys Gln Leu Glu Leu Ser Ala Leu Glu Gly Glu Ile 50 55 60 gaa gct gca cag cga cag tta gaa gag ctc cga gaa acg caa aat gtc 241 Glu Ala Ala Gln Arg Gln Leu Glu Glu Leu Arg Glu Thr Gln Asn Val 65 70 75 80 aaa gta ttt ctg cca ttt tca ccg ctt caa att cca cgg gaa ttg gag 289 Lys Val Phe Leu Pro Phe Ser Pro Leu Gln Ile Pro Arg Glu Leu Glu 85 90 95 caa cca tct caa att tct ccg aat cag ctc gat gac atc att gat tac 337 Gln Pro Ser Gln Ile Ser Pro Asn Gln Leu Asp Asp Ile Ile Asp Tyr 100 105 110 agt cga tgc tcc ata tcc tca ttt atg cca gtt tat gta gat att atc 385 Ser Arg Cys Ser Ile Ser Ser Phe Met Pro Val Tyr Val Asp Ile Ile 115 120 125 act tca ggg caa tcg gag aag gaa tgg ctg aac gtg ttt caa gaa gtg 433 Thr Ser Gly Gln Ser Glu Lys Glu Trp Leu Asn Val Phe Gln Glu Val 130 135 140 ata cct aat tta gta gaa aca ccg gat aag gcg tgt ata aag atc cac 481 Ile Pro Asn Leu Val Glu Thr Pro Asp Lys Ala Cys Ile Lys Ile His 145 150 155 160 atc tca aac ggc ata gcc tca cca aat acg acc ttc aat tct ata cta 529 Ile Ser Asn Gly Ile Ala Ser Pro Asn Thr Thr Phe Asn Ser Ile Leu 165 170 175 ttc aat gtt gga agc ccg att atc aat ttt cag tcg aaa tcg att cac 577 Phe Asn Val Gly Ser Pro Ile Ile Asn Phe Gln Ser Lys Ser Ile His 180 185 190 gtt caa gct tct aaa ata cga agt ttc gat ttt cct gtg gat gtc aat 625 Val Gln Ala Ser Lys Ile Arg Ser Phe Asp Phe Pro Val Asp Val Asn 195 200 205 cat ata gca gtg gaa aaa gtc gat tta act cct cta ctg cca ttc cag 673 His Ile Ala Val Glu Lys Val Asp Leu Thr Pro Leu Leu Pro Phe Gln 210 215 220 agg gag aat ctg att agc ttg atc gtt gac aac aca gaa ttg aat ttt 721 Arg Glu Asn Leu Ile Ser Leu Ile Val Asp Asn Thr Glu Leu Asn Phe 225 230 235 240 tct gct ttt tct tct ctg tct gct gag cct tcc cga aga cca atc gtt 769 Ser Ala Phe Ser Ser Leu Ser Ala Glu Pro Ser Arg Arg Pro Ile Val 245 250 255 att gta aaa tgc tct caa gaa aac tgc tcc ttg gaa cga aga aga caa 817 Ile Val Lys Cys Ser Gln Glu Asn Cys Ser Leu Glu Arg Arg Arg Gln 260 265 270 ctt atc gga tct tca acc ttc tgc ttt cta ctt cca tct gaa atg ttc 865 Leu Ile Gly Ser Ser Thr Phe Cys Phe Leu Leu Pro Ser Glu Met Phe 275 280 285 ttc caa gac ttt cta tct tct ctt cag ctt ggc tgt att cca ata att 913 Phe Gln Asp Phe Leu Ser Ser Leu Gln Leu Gly Cys Ile Pro Ile Ile 290 295 300 ctc tcc aat tcc caa ctt cta cca ttc cag gat ctg att gat tgg cgt 961 Leu Ser Asn Ser Gln Leu Leu Pro Phe Gln Asp Leu Ile Asp Trp Arg 305 310 315 320 cgt gcc acg tat cgt ctt ccg ttg gct cgc ctc cct gaa gct cat ttc 1009 Arg Ala Thr Tyr Arg Leu Pro Leu Ala Arg Leu Pro Glu Ala His Phe 325 330 335 ata gtt caa tcc ttt gaa att tcg gat att att gaa atg aga aga gtt 1057 Ile Val Gln Ser Phe Glu Ile Ser Asp Ile Ile Glu Met Arg Arg Val 340 345 350 ggt cgg ttg ttc tat gag acg tat cta gcg gat cga cat tta ctc gcg 1105 Gly Arg Leu Phe Tyr Glu Thr Tyr Leu Ala Asp Arg His Leu Leu Ala 355 360 365 agg agt ttg cta gcc gcg tta cgg tac aaa cta caa att cct acc aga 1153 Arg Ser Leu Leu Ala Ala Leu Arg Tyr Lys Leu Gln Ile Pro Thr Arg 370 375 380 gaa gtg cga agg aat caa gca att cca ctg ttc aac tct tcg ttt act 1201 Glu Val Arg Arg Asn Gln Ala Ile Pro Leu Phe Asn Ser Ser Phe Thr 385 390 395 400 gct cca aaa ggc tct gtt gta aat gtt caa gcg aat ttc gat gat gaa 1249 Ala Pro Lys Gly Ser Val Val Asn Val Gln Ala Asn Phe Asp Asp Glu 405 410 415 tac ctc ctt gga ccg ctg gaa tct cgt gtg gaa tcc aca tca tat gcc 1297 Tyr Leu Leu Gly Pro Leu Glu Ser Arg Val Glu Ser Thr Ser Tyr Ala 420 425 430 tat aat ttc acg gaa ttc caa ctg tac tcc tac gac ttt tgg aat ata 1345 Tyr Asn Phe Thr Glu Phe Gln Leu Tyr Ser Tyr Asp Phe Trp Asn Ile 435 440 445 atc atg tca cca cat tat acc aaa gaa ttt ctt gtc aat gca gca gaa 1393 Ile Met Ser Pro His Tyr Thr Lys Glu Phe Leu Val Asn Ala Ala Glu 450 455 460 ctt cca acc gaa gcc gaa ttc ttt gaa gac aca aaa atc gga ttc cgt 1441 Leu Pro Thr Glu Ala Glu Phe Phe Glu Asp Thr Lys Ile Gly Phe Arg 465 470 475 480 ccc atc gag cct gga agt ggc gct gaa ttc agc aag gct tta ggt ggg 1489 Pro Ile Glu Pro Gly Ser Gly Ala Glu Phe Ser Lys Ala Leu Gly Gly 485 490 495 aat cga caa aga gag cag ttc aca gtt gtc ctt cta acc tat gag cga 1537 Asn Arg Gln Arg Glu Gln Phe Thr Val Val Leu Leu Thr Tyr Glu Arg 500 505 510 gat gct gtg ctc acc gga gct ctg gaa cgc ctt cac caa ctt cct tat 1585 Asp Ala Val Leu Thr Gly Ala Leu Glu Arg Leu His Gln Leu Pro Tyr 515 520 525 ctc aat aag atc att gta gtc tgg aat aat gtg aat cga gac cct cca 1633 Leu Asn Lys Ile Ile Val Val Trp Asn Asn Val Asn Arg Asp Pro Pro 530 535 540 gac agt tgg cct tcg ttg cac att cct gtc gag ttc att cgt gtc gcc 1681 Asp Ser Trp Pro Ser Leu His Ile Pro Val Glu Phe Ile Arg Val Ala 545 550 555 560 gag aac aat ttg aac aat cga ttc gtg ccg tgg gat cgg atc gag acg 1729 Glu Asn Asn Leu Asn Asn Arg Phe Val Pro Trp Asp Arg Ile Glu Thr 565 570 575 gaa gcg gtg cta tcg ctg gac gat gat atc gat ctg atg cag cag gag 1777 Glu Ala Val Leu Ser Leu Asp Asp Asp Ile Asp Leu Met Gln Gln Glu 580 585 590 atc ata ctc gca ttc cga gtt tgg cgg gag aat cga gat cga att gtt 1825 Ile Ile Leu Ala Phe Arg Val Trp Arg Glu Asn Arg Asp Arg Ile Val 595 600 605 gga ttc ccg gca cgt cat cac gcc aga tac ggc gat tcg atg ttc tat 1873 Gly Phe Pro Ala Arg His His Ala Arg Tyr Gly Asp Ser Met Phe Tyr 610 615 620 aac agc aat cat acg tgt cag atg agt atg att ctc act ggt gca gcg 1921 Asn Ser Asn His Thr Cys Gln Met Ser Met Ile Leu Thr Gly Ala Ala 625 630 635 640 ttt att cat aag aac tat ttg act gct tac acc tac gaa atg cca gct 1969 Phe Ile His Lys Asn Tyr Leu Thr Ala Tyr Thr Tyr Glu Met Pro Ala 645 650 655 gaa att cgt gaa cat gtg aat agc atc aaa aac tgc gag gac att gct 2017 Glu Ile Arg Glu His Val Asn Ser Ile Lys Asn Cys Glu Asp Ile Ala 660 665 670 atg aat tat tta gtt tct cat ctc aca cga aaa ccg cca atc aaa acg 2065 Met Asn Tyr Leu Val Ser His Leu Thr Arg Lys Pro Pro Ile Lys Thr 675 680 685 act tct cga tgg acg ctc aaa tgt cca act tgc acg gaa agc ttg tat 2113 Thr Ser Arg Trp Thr Leu Lys Cys Pro Thr Cys Thr Glu Ser Leu Tyr 690 695 700 aaa gaa ggg aca cat ttc gag aaa cgc cac gaa tgt atg cga ttg ttc 2161 Lys Glu Gly Thr His Phe Glu Lys Arg His Glu Cys Met Arg Leu Phe 705 710 715 720 acg aaa atc tac ggc tac aat cct ctg aaa ttc tcc caa ttc cgt gct 2209 Thr Lys Ile Tyr Gly Tyr Asn Pro Leu Lys Phe Ser Gln Phe Arg Ala 725 730 735 gac tcg att ctt ttc aag acg cgt ctc cca cag aat cat caa aag tgc 2257 Asp Ser Ile Leu Phe Lys Thr Arg Leu Pro Gln Asn His Gln Lys Cys 740 745 750 ttt aaa tat gtg taa aaaaatcccc ctctgcattt gctcactttc cctattgccg 2312 Phe Lys Tyr Val 755 gtataattca cttgtcgaat ggtgctac 2340 <210> 4 <211> 757 <212> PRT <213> Caenorhabditis elegans <400> 4 Asp Tyr Asp Ala Ser Cys Ser Gly Tyr Ser Ile Gly Arg Ile Leu Arg 1 5 10 15 Glu Gln Lys Arg Ile Leu Ala Ser Val Arg Leu Glu Leu Thr Glu Ser 20 25 30 Gln Val Lys Ile Glu Glu 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caagccgcct cctgtgggag 420 ctctgactgg tccccatggc ctggcagaca gccctcctct cagttgaggg caaggtcaag 480 gggtgcagcc aggagggcag ggggacacgg ccctgcattc tggacagggg ttgcgtcagc 540 cagagcagtg cccaggggca ggggtccctg ctgggaggga aaaggctggc ttggttgtcc 600 aaaggccgag aaggcagagt cctgagagca ggggggccag gccagcaagc tgggtcccac 660 ctggcctcct cctgcctggc tggtgactca ctatctgacc ttagacaggc ggcctggtct 720 cgatgggcct cagtcttccc atctgtacaa tgacagcaca ggactagcag gtcggtccca 780 gctctggtct cccgccccag gccctgctct tcctgcttgc tggcagaggc ctcccagctt 840 ccctagccct gactgtgggt ggccac atg cag tcg tgg agg aga aga aag tcc 893 Met Gln Ser Trp Arg Arg Arg Lys Ser 1 5 ctg tgg ctg gca ctg tca gcc tcc tgg ctc ctg ctt gtc ctg ctg gga 941 Leu Trp Leu Ala Leu Ser Ala Ser Trp Leu Leu Leu Val Leu Leu Gly 10 15 20 25 ggc ttc tcc ctt ctc cgc ctg gcg ttg cct ccc aga cct cgg ccc ggg 989 Gly Phe Ser Leu Leu Arg Leu Ala Leu Pro Pro Arg Pro Arg Pro Gly 30 35 40 gct tcc caa ggc tgg ccc cgc tgg ctg gat gca gag ctc ctg cag agc 1037 Ala Ser Gln Gly Trp Pro Arg Trp Leu Asp Ala Glu Leu Leu Gln Ser 45 50 55 ttc tcc cag cct gga gag ctc cca gaa gat gcc gtt tca cct cct caa 1085 Phe Ser Gln Pro Gly Glu Leu Pro Glu Asp Ala Val Ser Pro Pro Gln 60 65 70 gcc cct cat ggt ggc agc tgc aac tgg gaa tct tgc ttt gat acc tca 1133 Ala Pro His Gly Gly Ser Cys Asn Trp Glu Ser Cys Phe Asp Thr Ser 75 80 85 aag tgc agg ggc gat ggc ctt aag gta ttc gtg tac cca gcg gtt gga 1181 Lys Cys Arg Gly Asp Gly Leu Lys Val Phe Val Tyr Pro Ala Val Gly 90 95 100 105 acc atc tct gag act cat cgc agg atc ctg gct tcc att gag ggc tct 1229 Thr Ile Ser Glu Thr His Arg Arg Ile Leu Ala Ser Ile Glu Gly Ser 110 115 120 cgc ttc tac aca ttc agc cct gct ggg gcc tgc ctc ctc ctc ctc ctc 1277 Arg Phe Tyr Thr Phe Ser Pro Ala Gly Ala Cys Leu Leu Leu Leu Leu 125 130 135 agc ctg gac gcc cag act gga gag tgc agc tca atg cct ctg caa tgg 1325 Ser Leu Asp Ala Gln Thr Gly Glu Cys Ser Ser Met Pro Leu Gln Trp 140 145 150 aac agg ggc agg aac cat ctg gtc ctc cgt ctc cac ccg gct ccc tgc 1373 Asn Arg Gly 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ccc gag 1709 Thr Leu Pro Asn Ala Thr Phe Cys Leu Ile Ser Gly His Arg Pro Glu 270 275 280 gct gcc tcg cgc ttc ctc caa gcc ctg cag gcc ggc tgc atc cca gtg 1757 Ala Ala Ser Arg Phe Leu Gln Ala Leu Gln Ala Gly Cys Ile Pro Val 285 290 295 ctt ctc agc ccc cgc tgg gag ctg ccc ttc tcc gag gtc atc gac tgg 1805 Leu Leu Ser Pro Arg Trp Glu Leu Pro Phe Ser Glu Val Ile Asp Trp 300 305 310 acc aag gca gcc atc gta gct gat gag agg ctc cca ctt cag gtc ctg 1853 Thr Lys Ala Ala Ile Val Ala Asp Glu Arg Leu Pro Leu Gln Val Leu 315 320 325 gct gcc ctc cag gag atg tcc cct gca cgg gtc ctc gcc ctg cgt cag 1901 Ala Ala Leu Gln Glu Met Ser Pro Ala Arg Val Leu Ala Leu Arg Gln 330 335 340 345 cag acc cag ttt cta tgg gat gcc tac ttc tcc tca gtg gag aag gtc 1949 Gln Thr Gln Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Phe Ser Ser Val Glu Lys Val 350 355 360 atc cat acc act ctg gag gtt att cag gac cgg att ttt gga aca tca 1997 Ile His Thr Thr Leu Glu Val Ile Gln Asp Arg Ile Phe Gly Thr Ser 365 370 375 gct aac ccc tca ctg ctg tgg aac agc ccc cca ggg gca ctc ctg gcc 2045 Ala Asn Pro Ser Leu Leu Trp Asn Ser Pro Pro Gly Ala Leu Leu Ala 380 385 390 ctg tct act ttt tcc aca agc ccc cag gac ttc ccc ttc tac tac ctg 2093 Leu Ser Thr Phe Ser Thr Ser Pro Gln Asp Phe Pro Phe Tyr Tyr Leu 395 400 405 caa cag ggc tcc cgc cct gag ggc aga ttc agc gcc ctg atc tgg gtg 2141 Gln Gln Gly Ser Arg Pro Glu Gly Arg Phe Ser Ala Leu Ile Trp Val 410 415 420 425 ggg ccc cca ggc cag ccc cct ctg aag ctc atc cag gcg gtg gca ggc 2189 Gly Pro Pro Gly Gln Pro Pro Leu Lys Leu Ile Gln Ala Val Ala Gly 430 435 440 tcc cag cac tgt gcc cag atc ttg gtt ctc tgg agc aat gag agg cca 2237 Ser Gln His Cys Ala Gln Ile Leu Val Leu Trp Ser Asn Glu Arg Pro 445 450 455 ctc cca tcc agg tgg ccg gag aca gct gtg ccc ttg aca gtc att gat 2285 Leu Pro Ser Arg Trp Pro Glu Thr Ala Val Pro Leu Thr Val Ile Asp 460 465 470 ggg cac agg aag gtt agt gat cgc ttc tac cca tat agc acc atc aga 2333 Gly His Arg Lys Val Ser Asp Arg Phe Tyr Pro Tyr Ser Thr Ile Arg 475 480 485 aca gat gcc atc ctc agc ctc gat gcc cgc agc agt ctt tcc aca agt 2381 Thr Asp Ala Ile Leu Ser Leu Asp Ala Arg Ser Ser Leu Ser Thr Ser 490 495 500 505 gag gtg gac ttt gcc ttt ctg gtg tgg cag agc ttc cca gag cgg atg 2429 Glu Val Asp Phe Ala Phe Leu Val Trp Gln Ser Phe Pro Glu Arg Met 510 515 520 gtg ggc ttc ctg acg tcg agc cat ttc tgg gac gag gcc cat ggt ggc 2477 Val Gly Phe Leu Thr Ser Ser His Phe Trp Asp Glu Ala His Gly Gly 525 530 535 tgg ggc tac act gct gag agg acc aac gaa ttc tcc atg gtt ctc acc 2525 Trp Gly Tyr Thr Ala Glu Arg Thr Asn Glu Phe Ser Met Val Leu Thr 540 545 550 aca gcc gcc ttc tac cat agg tat tac cac act ctc ttc acc cac tcc 2573 Thr Ala Ala Phe Tyr His Arg Tyr Tyr His Thr Leu Phe Thr His Ser 555 560 565 ctg ccc aag gct ctg agg acc ctg gca gat gag gca ccc acc tgt gtg 2621 Leu Pro Lys Ala Leu Arg Thr Leu Ala Asp Glu Ala Pro Thr Cys Val 570 575 580 585 gac gtc ctg atg aat ttc ata gta gca gca gtc acc aag ctg ccc cct 2669 Asp Val Leu Met Asn Phe Ile Val Ala Ala Val Thr Lys Leu Pro Pro 590 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cagctaactt ctgctcgtct ttcagagcat tgtctcctcc agggacttgc ctggccctcc 3207 tccccctccg cccccaatgg gttcggtctc ctttgcgctt tcgcagccca gtgtttgccg 3267 cggttcccgc acggtcaggc cccaggactg gcttgcgagc cccggggggc gggtcgtgtc 3327 gtgtcctttt ctctctggct aggcaggtgt gccgcaaata tttgacgaat agatggatgg 3387 cagacattaa ctgcgtgcct ggccctatga gggcggcggc gggacagggt gagcggagag 3447 acagaactgt ccccgcccca ccccgccacc cattcctagg gttcctagtc ccgggaaggc 3507 aactacccaa agacgcctgg gttgtcaggc tcaatccttg agcctcaacc aaggagcaga 3567 ggggtgcggg taaacgagga gtggggcgag gaaagcggga tgggaacaag tggcctgtcc 3627 ccgcacggcc cgcggctcag cctcggccgt ctgccctgca ctaccaaggc cgaccactag 3687 aggtcagcgt cgcgccgcac tcttcacccg catgcccaga gggcggccgg gatgtggagg 3747 gtgaacgctg tgggcagctc gggggctgaa agctgggaag agaaatctga agaacagccc 3807 catctctttc gcctgcacac ttggaactca gcaagaaggg actgtttcta ggtgggctgg 3867 gcgcgagcag ggactgtccc gagctggtat aggtgagaat ggagttgggg ggggacacta 3927 ggtctccggg gttcacccac ctggagctgg aattatcact tccgaaataa agcgcgtgtc 3987 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atg cct ctg caa tgg aac agg 240 Asp Ala Gln Thr Gly Glu Cys Ser Ser Met Pro Leu Gln Trp Asn Arg 65 70 75 80 ggc agg aac cat ctg gtc ctc cgt ctc cac ccg gct ccc tgc ccc agg 288 Gly Arg Asn His Leu Val Leu Arg Leu His Pro Ala Pro Cys Pro Arg 85 90 95 acc ttc cag ctg gga cag gct atg gtg gct gag gcc agc ccc acg gtg 336 Thr Phe Gln Leu Gly Gln Ala Met Val Ala Glu Ala Ser Pro Thr Val 100 105 110 gac tcc ttc cgg ccc ggc ttt gat gtg gcc ctc cct ttt ctc cct gaa 384 Asp Ser Phe Arg Pro Gly Phe Asp Val Ala Leu Pro Phe Leu Pro Glu 115 120 125 gcc cac ccg ttg cga ggt ggg gct cct ggc cag ctg cgg caa cac agc 432 Ala His Pro Leu Arg Gly Gly Ala Pro Gly Gln Leu Arg Gln His Ser 130 135 140 ccc cag ccc ggg gta gcc ctg cta gcc ctg gaa gag gag agg ggt ggg 480 Pro Gln Pro Gly Val Ala Leu Leu Ala Leu Glu Glu Glu Arg Gly Gly 145 150 155 160 tgg cgc aca gca gac act ggc tcc tct gcc tgc ccc tgg gat ggg cgc 528 Trp Arg Thr Ala Asp Thr Gly Ser Ser Ala Cys Pro Trp Asp Gly Arg 165 170 175 tgt gag caa gac cct gga cct ggg cag acc cag cgc cag gag acg ctg 576 Cys Glu Gln Asp Pro Gly Pro Gly Gln Thr Gln Arg Gln Glu Thr Leu 180 185 190 ccc aat gcc acc ttc tgc ctc atc tct ggc cac cgt ccc gag gct gcc 624 Pro Asn Ala Thr Phe Cys Leu Ile Ser Gly His Arg Pro Glu Ala Ala 195 200 205 tcg cgc ttc ctc caa gcc ctg cag gcc ggc tgc atc cca gtg ctt ctc 672 Ser Arg Phe Leu Gln Ala Leu Gln Ala Gly Cys Ile Pro Val Leu Leu 210 215 220 agc ccc cgc tgg gag ctg ccc ttc tcc gag gtc atc gac tgg acc aag 720 Ser Pro Arg Trp Glu Leu Pro Phe Ser Glu Val Ile Asp Trp Thr Lys 225 230 235 240 gca gcc atc gta gct gat gag agg ctc cca ctt cag gtc ctg gct gcc 768 Ala Ala Ile Val Ala Asp Glu Arg Leu Pro Leu Gln Val Leu Ala Ala 245 250 255 ctc cag gag atg tcc cct gca cgg gtc ctc gcc ctg cgt cag cag acc 816 Leu Gln Glu Met Ser Pro Ala Arg Val Leu Ala Leu Arg Gln Gln Thr 260 265 270 cag ttt cta tgg gat gcc tac ttc tcc tca gtg gag aag gtc atc cat 864 Gln Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Phe Ser Ser Val Glu Lys Val Ile His 275 280 285 acc act ctg gag gtt att cag gac cgg att ttt gga aca tca gct aac 912 Thr Thr Leu Glu Val Ile Gln Asp Arg Ile Phe Gly Thr Ser Ala Asn 290 295 300 ccc tca ctg ctg tgg aac agc ccc cca ggg gca ctc ctg gcc ctg tct 960 Pro Ser Leu Leu Trp Asn Ser Pro Pro Gly Ala Leu Leu Ala Leu Ser 305 310 315 320 act ttt tcc aca agc ccc cag gac ttc ccc ttc tac tac ctg caa cag 1008 Thr Phe Ser Thr Ser Pro Gln Asp Phe Pro Phe Tyr Tyr Leu Gln Gln 325 330 335 ggc tcc cgc cct gag ggc aga ttc agc gcc ctg atc tgg gtg ggg ccc 1056 Gly Ser Arg Pro Glu Gly Arg Phe Ser Ala Leu Ile Trp Val Gly Pro 340 345 350 cca ggc cag ccc cct ctg aag ctc atc cag gcg gtg gca ggc tcc cag 1104 Pro Gly Gln Pro Pro Leu Lys Leu Ile Gln Ala Val Ala Gly Ser Gln 355 360 365 cac tgt gcc cag atc ttg gtt ctc tgg agc aat gag agg cca ctc cca 1152 His Cys Ala Gln Ile Leu Val Leu Trp Ser Asn Glu Arg Pro Leu Pro 370 375 380 tcc agg tgg ccg gag aca gct gtg ccc ttg aca gtc att gat ggg cac 1200 Ser Arg Trp Pro Glu Thr Ala Val Pro Leu Thr Val Ile Asp Gly His 385 390 395 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Val Asp Val 500 505 510 ctg atg aat ttc ata gta gca gca gtc acc aag ctg ccc cct atc aag 1584 Leu Met Asn Phe Ile Val Ala Ala Val Thr Lys Leu Pro Pro Ile Lys 515 520 525 gtg ccc tat ggc aag cag cgc cag gag gct gct cca ctg gcg cct ggg 1632 Val Pro Tyr Gly Lys Gln Arg Gln Glu Ala Ala Pro Leu Ala Pro Gly 530 535 540 ggc ccg ggg ccc agg cca aag ccg cct gcc cca gcc ccc gac tgc atc 1680 Gly Pro Gly Pro Arg Pro Lys Pro Pro Ala Pro Ala Pro Asp Cys Ile 545 550 555 560 aac cag ata gcg gca gcg ttc ggc cac atg ccc ttg ctg tcc tct cgt 1728 Asn Gln Ile Ala Ala Ala Phe Gly His Met Pro Leu Leu Ser Ser Arg 565 570 575 ctg cgt ctg gac ccg gtg ctg ttt aag gac ccg gtg tcc gtg cag cgc 1776 Leu Arg Leu Asp Pro Val Leu Phe Lys Asp Pro Val Ser Val Gln Arg 580 585 590 aag aag tac cgc agc ctg gag aag ccc tag gggggcgacc cgcggagacc 1826 Lys Lys Tyr Arg Ser Leu Glu Lys Pro 595 600 ccatcaaagg tctcagccca gctcccaggg ggcccggcgc ctgccggcgg gctccgctct 1886 tgggacaccg gtaaaaccta tcatgtcagc cagc 1920 <210> 8 <211> 602 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 His Gly Gly Ser Cys Asn Trp Glu Ser Cys Phe Asp Thr Ser Lys Cys 1 5 10 15 Arg Gly Asp Gly Leu Lys Val Phe Val Tyr Pro Ala Val Gly Thr Ile 20 25 30 Ser Glu Thr His Arg Arg Ile Leu Ala Ser Ile Glu Gly Ser Arg Phe 35 40 45 Tyr Thr Phe Ser Pro Ala Gly Ala Cys Leu Leu Leu Leu Leu Ser Leu 50 55 60 Asp Ala Gln Thr Gly Glu Cys Ser Ser Met Pro Leu Gln Trp Asn Arg 65 70 75 80 Gly Arg Asn His Leu Val Leu Arg Leu His Pro Ala Pro Cys Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gln Leu Gly Gln Ala Met Val Ala Glu Ala Ser Pro Thr Val 100 105 110 Asp Ser Phe Arg Pro Gly Phe Asp Val Ala Leu Pro Phe Leu Pro Glu 115 120 125 Ala His Pro Leu Arg Gly Gly Ala Pro Gly Gln Leu Arg Gln His Ser 130 135 140 Pro Gln Pro Gly Val Ala Leu Leu Ala Leu Glu Glu Glu Arg Gly Gly 145 150 155 160 Trp Arg Thr Ala Asp Thr Gly Ser Ser Ala Cys Pro Trp Asp Gly Arg 165 170 175 Cys Glu Gln Asp Pro Gly Pro Gly Gln Thr Gln Arg Gln Glu Thr Leu 180 185 190 Pro Asn Ala Thr Phe Cys Leu Ile Ser Gly His Arg Pro Glu Ala 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gtc atc ctg gtc ttc ttc ccg 747 Leu Thr Trp Leu Ser Phe Thr Leu Phe Val Ile Leu Val Phe Phe Pro 30 35 40 ctc atc gcc cac tat tac ctc acc act ctg gat gag gct gat gag gca 795 Leu Ile Ala His Tyr Tyr Leu Thr Thr Leu Asp Glu Ala Asp Glu Ala 45 50 55 60 ggc aag cgg att ttt ggt ccc cgg gtg ggg aac gag ctg tgc gag gtg 843 Gly Lys Arg Ile Phe Gly Pro Arg Val Gly Asn Glu Leu Cys Glu Val 65 70 75 aag cac gtg ctg gat ctg tgc cgc atc cgg gag tcg gtg agt gaa gag 891 Lys His Val Leu Asp Leu Cys Arg Ile Arg Glu Ser Val Ser Glu Glu 80 85 90 ctc ctg cag ctg gag gcc aag cgc caa gag ctg aac agc gag atc gcc 939 Leu Leu Gln Leu Glu Ala Lys Arg Gln Glu Leu Asn Ser Glu Ile Ala 95 100 105 aag ctg aat ctg aag atc gaa gcc tgt aag aag agc att gag aac gcc 987 Lys Leu Asn Leu Lys Ile Glu Ala Cys Lys Lys Ser Ile Glu Asn Ala 110 115 120 aag cag gac ctg ctc cag ctc aag aat gtc atc agc cag acc gag cat 1035 Lys Gln Asp Leu Leu Gln Leu Lys Asn Val Ile Ser Gln Thr Glu His 125 130 135 140 tcc tac aag gag ctc atg gcc cag aac cag ccc aag ctg tcc ctg ccc 1083 Ser Tyr Lys Glu Leu Met Ala Gln Asn Gln Pro Lys Leu Ser Leu Pro 145 150 155 atc cga ctg ctc cca gag aag gac gat gcc ggc ctc cct ccc ccg aag 1131 Ile Arg Leu Leu Pro Glu Lys Asp Asp Ala Gly Leu Pro Pro Pro Lys 160 165 170 gcc act cgg ggc tgc cgg cta cac aac tgc ttt gat tat tct cgt tgc 1179 Ala Thr Arg Gly Cys Arg Leu His Asn Cys Phe Asp Tyr Ser Arg Cys 175 180 185 cct ctc acc tct ggc ttc ccg gtc tac gtc tat gac agt gac cag ttt 1227 Pro Leu Thr Ser Gly Phe Pro Val Tyr Val Tyr Asp Ser Asp Gln Phe 190 195 200 gtc ttt ggc agc tac ctg gat ccc ttg gtc aag cag gct ttt cag gcg 1275 Val Phe Gly Ser Tyr Leu Asp Pro Leu Val Lys Gln Ala Phe Gln Ala 205 210 215 220 aca gca cga gct aac gtt tat gtt aca gaa aat gca gac atc gcc tgc 1323 Thr Ala Arg Ala Asn Val Tyr Val Thr Glu Asn Ala Asp Ile Ala Cys 225 230 235 ctt tac gtg ata cta gtg gga gag atg cag gag ccg gtg gtg ctg cgg 1371 Leu Tyr Val Ile Leu Val Gly Glu Met Gln Glu Pro Val Val Leu Arg 240 245 250 cct gct gag ctg gag aag cag ttg tat tcc ctg cca cac tgg cgg acg 1419 Pro Ala Glu Leu Glu Lys Gln Leu Tyr Ser Leu Pro His Trp Arg Thr 255 260 265 gat gga cac aac cat gtc atc atc aat ctg tca cgt aag tca gat aca 1467 Asp Gly His Asn His Val Ile Ile Asn Leu Ser Arg Lys Ser Asp Thr 270 275 280 cag aac ctt ctc tat aac gtc agt act ggc cgt gcc atg gtg gcc cag 1515 Gln Asn Leu Leu Tyr Asn Val Ser Thr Gly Arg Ala Met Val Ala Gln 285 290 295 300 tcc acc ttc tac act gtc cag tac aga cct ggc ttt gac ttg gtc gta 1563 Ser Thr Phe Tyr Thr Val Gln Tyr Arg Pro Gly Phe Asp Leu Val Val 305 310 315 tca ccg ctg gtc cat gcc atg tct gag ccc aac ttc atg gaa atc cca 1611 Ser Pro Leu Val His Ala Met Ser Glu Pro Asn Phe Met Glu Ile Pro 320 325 330 cca cag gtg ccg gtg aag cgg aaa tat ctc ttc acc ttc cag ggc gag 1659 Pro Gln Val Pro Val Lys Arg Lys Tyr Leu Phe Thr Phe Gln Gly Glu 335 340 345 aag att gag tct ctg agg tct agc ctt cag gag gcc cgc tcc ttc gaa 1707 Lys Ile Glu Ser Leu Arg Ser Ser Leu Gln Glu Ala Arg Ser Phe Glu 350 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Leu Pro Tyr Leu Asn Lys Val Val Val Val Trp Asn Ser Pro Lys 685 690 695 700 ctg cca tca gag gac ctt ctg tgg cct gac att ggc gtc ccc atc atg 2763 Leu Pro Ser Glu Asp Leu Leu Trp Pro Asp Ile Gly Val Pro Ile Met 705 710 715 gtg gtc cgt act gag aag aac agt ttg aac aac cga ttc tta ccc tgg 2811 Val Val Arg Thr Glu Lys Asn Ser Leu Asn Asn Arg Phe Leu Pro Trp 720 725 730 aat gaa att gag aca gag gcc atc ctg tcc att gat gac gat gct cac 2859 Asn Glu Ile Glu Thr Glu Ala Ile Leu Ser Ile Asp Asp Asp Ala His 735 740 745 ctc cgc cat gac gaa atc atg ttt ggg ttc cgg gtg tgg aga gaa gct 2907 Leu Arg His Asp Glu Ile Met Phe Gly Phe Arg Val Trp Arg Glu Ala 750 755 760 cgg gac cgc atc gtg ggc ttc cct ggc cgt tac cac gca tgg gac atc 2955 Arg Asp Arg Ile Val Gly Phe Pro Gly Arg Tyr His Ala Trp Asp Ile 765 770 775 780 ccc cat cag tcc tgg ctc tac aac tcc aac tac tcc tgt gag ctg tcc 3003 Pro His Gln Ser Trp Leu Tyr Asn Ser Asn Tyr Ser Cys Glu Leu Ser 785 790 795 atg gtg ctg aca ggt gct gcc ttc ttt cac aag tat tat gcc tac ctg 3051 Met Val Leu Thr Gly Ala Ala Phe Phe His Lys Tyr Tyr Ala Tyr Leu 800 805 810 tat tct tat gtg atg ccc cag gcc atc cgg gac atg gtg gat gaa tac 3099 Tyr Ser Tyr Val Met Pro Gln Ala Ile Arg Asp Met Val Asp Glu Tyr 815 820 825 atc aac tgt gag gac att gcc atg aac ttc ctt gtc tcc cac atc act 3147 Ile Asn Cys Glu Asp Ile Ala Met Asn Phe Leu Val Ser His Ile Thr 830 835 840 cgg aag ccc ccc atc aag gtg acc tca cgg tgg aca ttc cga tgc cca 3195 Arg Lys Pro Pro Ile Lys Val Thr Ser Arg Trp Thr Phe Arg Cys Pro 845 850 855 860 gga tgc cct cag gcc ctg tct cat gat gac tcc cac ttc cac gag cgg 3243 Gly Cys Pro Gln Ala Leu Ser His Asp Asp Ser His Phe His Glu Arg 865 870 875 cac aag tgc atc aac ttc ttc gtg aag gtg tac ggc tac atg ccc ctc 3291 His Lys Cys Ile Asn Phe Phe Val Lys Val Tyr Gly Tyr Met Pro Leu 880 885 890 ctg tac acg cag ttc agg gtg gat tct gtg ctc ttc aag aca cgc ctg 3339 Leu Tyr Thr Gln Phe Arg Val Asp Ser Val Leu Phe Lys Thr Arg Leu 895 900 905 ccc cat gac aag acc aag tgc ttc aag ttc atc tag gggcagcgca 3385 Pro His Asp Lys Thr Lys Cys Phe Lys Phe Ile 910 915 920 cggtctgggg aagaggatga gcagagggag gaagatggct cccaaggttc ctaggcattg 3445 caggaccttg ggcacatctg ctggtgggtg gcccagagcc tctgctggaa ggggcagcag 3505 gaggagtgga aggaaaccgc tgcctttatc ttgaagtcag ccacactggg cctggagccc 3565 tgggcggagt ccccggggtt ccccacacag ggcactgact gatagcttac actgaggact 3625 gtggcgactc tgcagagtca ctcacaccgt tcgtacgccc aggacagctg gttcgtggtt 3685 tttacattca ataacaacta ttatgattat ttaaaaagag aaagtttcag atttgccatt 3745 caaggcttat ttatatatat gtgtgtgtat ataaatacat gcacacactt gcatacatat 3805 atatttttgg ctgggggagt gtgagttttg cctttctaag ggagggaccg cgcaggctcc 3865 tttgttctgt attctggcgg agatgggtcc tggccttgtg tcactggctt atccttaaag 3925 atcatctccc atcctcccca gcgccatctg tgtgcagcaa ccagaaaggg atgaacttgg 3985 ccctcttgcg ggcctggaca aggtctcttc cttacccttt ctgttgccag tcagcaacct 4045 gtaactcaca ttctcttccc agtgaatccc tgggagcgcc tgaccctggt gggctgttca 4105 gcttcctgct gctggggcca gcgatttttg aggatttatc tttaggccag gcttgcctcc 4165 gtacttatcc ctgctctccc atttctctct tgtttgagag agaatgagga agcaaagagt 4225 gagaaagaat aggggctgaa gacgccactc ccagatggct ctttctatcc tgctcttctg 4285 ttgaaacaca cgtgctgtgg gcctcaggcg tttctgaagt gctctttctt ggattggaca 4345 ggagatcagc agcgtgcaca tctgctgtgg tctgaagtgg tttgcaggtc agcctcctct 4405 ccctagtgta gagcaagcca gtgtccttcg aggaacccac ccggctggcc gggaagtttt 4465 acagcaaggc gcctgccttg ggataattcc ttggtgaaat tcaccttccc cccgcctctg 4525 tctggagccc catcctgtgt tatctgtggt ttttggaccc ctaatgtcag cttggctgta 4585 ggactccccg aggtttggta tgtgctagaa caatgggagg ctgtgatttg ctgtgtaagc 4645 tcacatccag ccttggaatc taacgggcat tcacaacccg agttaccact ttccactccc 4705 tgcttaggat tctgttccct gggctgaaac tgaaataagc taattttttg ggtcacggtg 4765 gcagtagggg aacctaggag ggtgtgagtg gcatttgtca gggatttagc ccatgacgtg 4825 tttcttgaac cctactttct ggaagtggag ttgactctgg aagttttcta gcaactgaac 4885 aaaagctcag gtttgtcctg gtcatgcaca tgccttaagc cagttccgtc ttccctagac 4945 cttggcatcc tgtgcttcta tttcttggaa tacgttctcc tctgacctgc ctgtaccacg 5005 tgggtcctct tcaagtactg ttttgaagct gggctctttt gtgtagctcc cacccacctg 5065 tagggctagc tcggcttaag ggaactctcc ccattggcaa accggacccg gccgccgcca 5125 ggactgtgtt tccaaaggtt ccccgccccc aaccccagca tcagcctgta gctcccctgc 5185 tgaggcagtg tggttatgtt cccagcagtg ggggtcagac gcccttcctc agaactttct 5245 agttgccctc tacctgactc ctgacttgta ttccttttag cagtagcctt cttccctcgg 5305 ggagccaaag agtgtggtgt gtggcgctat attgtggctg ctatttcatc tggtttcttt 5365 taatgtgagg aactcacata ctgacttcag tgggactcgg tgagccgggg ccgtctgtgt 5425 ggtgggaccc cctttagcgg gactcagtga gctggggccg tctgtgtggt ggagccaggg 5485 cctctccctt tagtggagcc aggttgtcgg gccccgaatg tcactggtgg atctaagaag 5545 ggctgagtgg tctgacacca aaacatgccg cagggagggc tgtggtgccg gtgcttccaa 5605 caaggacagc cctccttgac cctgaaagga acactggctt gaaggactgc agacaggctc 5665 tgaggggcac gccctcctca gcgagaggca gcaaggtggc cacagtgtca ctggtcaggt 5725 gcttctcacc acgggaaagc cgccgacctg tgactcgctt gagatgggaa agcggcgcca 5785 cagaccccgg gtctccttgg ctgtctgtgg gccgcccctg gccaccttgt cctggctcgc 5845 agggtgcagg agcgcctcgt tctctgggtg gccggcttgc tgctccggtt tgggctgtct 5905 taccataaca ccgtcccagg gctctgcagg ccactgtgag cgctggctcc ctgggcagtg 5965 ctcctccgtg tggactgtgc ctcaggccag ggctcaccag ctggggtcct gtccggaagg 6025 atgggatctt tctgggagct gcgccggaca gagtggggag ctcctagttt gtggggggaa 6085 gctttgatat ccatgccacg tccatccacc ccaccccttt tcgtcacgag cacaatggtc 6145 ttacattgga tttttgtaaa aaaataaaaa taaatggaga cttt 6189 <210> 10 <211> 920 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Met Thr Gly Tyr Thr Met Leu Arg Asn Gly Gly Ala Gly Asn Gly Gly 1 5 10 15 Gln Thr Cys Met Leu Arg Trp Ser Asn Arg Ile Arg Leu Thr Trp Leu 20 25 30 Ser Phe Thr Leu Phe Val Ile Leu Val Phe Phe Pro Leu Ile Ala His 35 40 45 Tyr Tyr Leu Thr Thr Leu Asp Glu Ala Asp Glu Ala Gly Lys Arg Ile 50 55 60 Phe Gly Pro Arg Val Gly Asn Glu Leu Cys Glu Val Lys His Val Leu 65 70 75 80 Asp Leu Cys Arg Ile Arg Glu Ser Val Ser Glu Glu Leu Leu Gln Leu 85 90 95 Glu Ala Lys Arg Gln Glu Leu Asn Ser Glu Ile Ala Lys Leu Asn Leu 100 105 110 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His Ala Met Ser Glu Pro Asn Phe Met Glu Ile Pro Pro Gln Val Pro 325 330 335 Val Lys Arg Lys Tyr Leu Phe Thr Phe Gln Gly Glu Lys Ile Glu Ser 340 345 350 Leu Arg Ser Ser Leu Gln Glu Ala Arg Ser Phe Glu Glu Glu Met Glu 355 360 365 Gly Asp Pro Pro Ala Asp Tyr Asp Asp Arg Ile Ile Ala Thr Leu Lys 370 375 380 Ala Val Gln Asp Ser Lys Leu Asp Gln Val Leu Val Glu Phe Thr Cys 385 390 395 400 Lys Asn Gln Pro Lys Pro Ser Leu Pro Thr Glu Trp Ala Leu Cys Gly 405 410 415 Glu Arg Glu Asp Arg Leu Glu Leu Leu Lys Leu Ser Thr Phe Ala Leu 420 425 430 Ile Ile Thr Pro Gly Asp Pro Arg Leu Val Ile Ser Ser Gly Cys Ala 435 440 445 Thr Arg Leu Phe Glu Ala Leu Glu Val Gly Ala Val Pro Val Val Leu 450 455 460 Gly Glu Gln Val Gln Leu Pro Tyr Gln Asp Met Leu Gln Trp Asn Glu 465 470 475 480 Ala Ala Leu Val Val Pro Lys Pro Arg Val Thr Glu Val His Phe Leu 485 490 495 Leu Arg Ser Leu Ser Asp Ser Asp Leu Leu Ala Met Arg Arg Gln Gly 500 505 510 Arg Phe Leu Trp Glu Thr Tyr Phe Ser Thr Ala Asp Ser Ile Phe Asn 515 520 525 Thr Val Leu Ala Met Ile Arg Thr Arg Ile Gln Ile Pro Ala Ala Pro 530 535 540 Ile Arg Glu Glu Ala Ala Ala Glu Ile Pro His Arg Ser Gly Lys Ala 545 550 555 560 Ala Gly Thr Asp Pro Asn Met Ala Asp Asn Gly Asp Leu Asp Leu Gly 565 570 575 Pro Val Glu Thr Glu Pro Pro Tyr Ala Ser Pro Arg Tyr Leu Arg Asn 580 585 590 Phe Thr Leu Thr Val Thr Asp Phe Tyr Arg Ser Trp Asn Cys Ala Pro 595 600 605 Gly Pro Phe His Leu Phe Pro His Thr Pro Phe Asp Pro Val Leu Pro 610 615 620 Ser Glu Ala Lys Phe Leu Gly Ser Gly Thr Gly Phe Arg Pro Ile Gly 625 630 635 640 Gly Gly Ala Gly Gly Ser Gly Lys Glu Phe Gln Ala Ala Leu Gly Gly 645 650 655 Asn Val Pro Arg Glu Gln Phe Thr Val Val Met Leu Thr Tyr Glu Arg 660 665 670 Glu Glu Val Leu Met Asn Ser Leu Glu Arg Leu Asn Gly Leu Pro Tyr 675 680 685 Leu Asn Lys Val Val Val Val Trp Asn Ser Pro Lys Leu Pro Ser Glu 690 695 700 Asp Leu Leu Trp Pro Asp Ile Gly Val Pro Ile Met Val Val Arg Thr 705 710 715 720 Glu Lys Asn Ser Leu Asn Asn Arg Phe Leu Pro Trp Asn Glu Ile Glu 725 730 735 Thr Glu Ala Ile Leu Ser Ile Asp Asp Asp Ala His Leu Arg His Asp 740 745 750 Glu Ile Met Phe Gly Phe Arg Val Trp Arg Glu Ala Arg Asp Arg Ile 755 760 765 Val Gly Phe Pro Gly Arg Tyr His Ala Trp Asp Ile Pro His Gln Ser 770 775 780 Trp Leu Tyr Asn Ser Asn Tyr Ser Cys Glu Leu Ser Met Val Leu Thr 785 790 795 800 Gly Ala Ala Phe Phe His Lys Tyr Tyr Ala Tyr Leu Tyr Ser Tyr Val 805 810 815 Met Pro Gln Ala Ile Arg Asp Met Val Asp Glu Tyr Ile Asn Cys Glu 820 825 830 Asp Ile Ala Met Asn Phe Leu Val Ser His Ile Thr Arg Lys Pro Pro 835 840 845 Ile Lys Val Thr Ser Arg Trp Thr Phe Arg Cys Pro Gly Cys Pro Gln 850 855 860 Ala Leu Ser His Asp Asp Ser His Phe His Glu Arg His Lys Cys Ile 865 870 875 880 Asn Phe Phe Val Lys Val Tyr Gly Tyr Met Pro Leu Leu Tyr Thr Gln 885 890 895 Phe Arg Val Asp Ser Val Leu Phe Lys Thr Arg Leu Pro His Asp Lys 900 905 910 Thr Lys Cys Phe Lys Phe Ile 915 <210> 11 <211> 2526 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (2)..(2491) <400> 11 t gaa gag ctc ctg cag ctg gag gcc aag cgc caa gag ctg aac agc gag 49 Glu Glu Leu Leu Gln Leu Glu Ala Lys Arg Gln Glu Leu Asn Ser Glu 1 5 10 15 atc gcc aag ctg aat ctg aag atc gaa gcc tgt aag aag agc att gag 97 Ile Ala Lys Leu Asn Leu Lys Ile Glu Ala Cys Lys Lys Ser Ile Glu 20 25 30 aac gcc aag cag gac ctg ctc cag ctc aag aat gtc atc agc cag acc 145 Asn Ala Lys Gln Asp Leu Leu Gln Leu Lys Asn Val Ile Ser Gln Thr 35 40 45 gag cat tcc tac aag gag ctc atg gcc cag aac cag ccc aag ctg tcc 193 Glu His Ser Tyr Lys Glu Leu Met Ala Gln Asn Gln Pro Lys Leu Ser 50 55 60 ctg ccc atc cga ctg ctc cca gag aag gac gat gcc ggc ctc cct ccc 241 Leu Pro Ile Arg Leu Leu Pro Glu Lys Asp Asp Ala Gly Leu Pro Pro 65 70 75 80 ccg aag gcc act cgg ggc tgc cgg cta cac aac tgc ttt gat tat tct 289 Pro Lys Ala Thr Arg Gly Cys Arg Leu His Asn Cys Phe Asp Tyr Ser 85 90 95 cgt tgc cct ctc acc tct ggc ttc ccg gtc tac gtc tat gac agt gac 337 Arg Cys Pro Leu Thr Ser Gly Phe Pro Val Tyr Val Tyr Asp Ser Asp 100 105 110 cag ttt gtc ttt ggc agc tac ctg gat ccc ttg gtc aag cag gct ttt 385 Gln Phe Val Phe Gly Ser Tyr Leu Asp Pro Leu Val Lys Gln Ala Phe 115 120 125 cag gcg aca gca cga gct aac gtt tat gtt aca gaa aat gca gac atc 433 Gln Ala Thr Ala Arg Ala Asn Val Tyr Val Thr Glu Asn Ala Asp Ile 130 135 140 gcc tgc ctt tac gtg ata cta gtg gga gag atg cag gag ccg gtg gtg 481 Ala Cys Leu Tyr Val Ile Leu Val Gly Glu Met Gln Glu Pro Val Val 145 150 155 160 ctg cgg cct gct gag ctg gag aag cag ttg tat tcc ctg cca cac tgg 529 Leu Arg Pro Ala Glu Leu Glu Lys Gln Leu Tyr Ser Leu Pro His Trp 165 170 175 cgg acg gat gga cac aac cat gtc atc atc aat ctg tca cgt aag tca 577 Arg Thr Asp Gly His Asn His Val Ile Ile Asn Leu Ser Arg Lys Ser 180 185 190 gat aca cag aac ctt ctc tat aac gtc agt act ggc cgt gcc atg gtg 625 Asp Thr Gln Asn Leu Leu Tyr Asn Val Ser Thr Gly Arg Ala Met Val 195 200 205 gcc cag tcc acc ttc tac act gtc cag tac aga cct ggc ttt gac ttg 673 Ala Gln Ser Thr Phe Tyr Thr Val Gln Tyr Arg Pro Gly Phe Asp Leu 210 215 220 gtc gta tca ccg ctg gtc cat gcc atg tct gag ccc aac ttc atg gaa 721 Val Val Ser Pro Leu Val His Ala Met Ser Glu Pro Asn Phe Met Glu 225 230 235 240 atc cca cca cag gtg ccg gtg aag cgg aaa tat ctc ttc acc ttc cag 769 Ile Pro Pro Gln Val Pro Val Lys Arg Lys Tyr Leu Phe Thr Phe Gln 245 250 255 ggc gag aag att gag tct ctg agg tct agc ctt cag gag gcc cgc tcc 817 Gly Glu Lys Ile Glu Ser Leu Arg Ser Ser Leu Gln Glu Ala Arg Ser 260 265 270 ttc gaa gag gaa atg gag ggc gac cct ccc gcc gac tac gat gac cgg 865 Phe Glu Glu Glu Met Glu Gly Asp Pro Pro Ala Asp Tyr Asp Asp Arg 275 280 285 atc att gcc acc ctg aag gcg gtg cag gac agc aag ctg gat cag gtc 913 Ile Ile Ala Thr Leu Lys Ala Val Gln Asp Ser Lys Leu Asp Gln Val 290 295 300 ctg gtg gaa ttc acc tgc aaa aac cag ccc aaa ccc agc ctg ccg act 961 Leu Val Glu Phe Thr Cys Lys Asn Gln Pro Lys Pro Ser Leu Pro Thr 305 310 315 320 gag tgg gca ctg tgt gga gag cgg gag gac cgc ttg gaa ttg ctg aag 1009 Glu Trp Ala Leu Cys Gly Glu Arg Glu Asp Arg Leu Glu Leu Leu Lys 325 330 335 ctc tcc acc ttc gcc ctc atc att acc ccc ggg gac cct cgc ttg gtt 1057 Leu Ser Thr Phe Ala Leu Ile Ile Thr Pro Gly Asp Pro Arg Leu Val 340 345 350 att tcc tct ggg tgt gca aca cgg ctc ttc gaa gcc ctg gaa gtc ggt 1105 Ile Ser Ser Gly Cys Ala Thr Arg Leu Phe Glu Ala Leu Glu Val Gly 355 360 365 gcc gtc ccg gtg gtg ctg ggg gag cag gtc cag ctt ccc tac cag gac 1153 Ala Val Pro Val Val Leu Gly Glu Gln Val Gln Leu Pro Tyr Gln Asp 370 375 380 atg ctg cag tgg aac gag gcg gcc ctg gtg gtg cca aag cct cgt gtt 1201 Met Leu Gln Trp Asn Glu Ala Ala Leu Val Val Pro Lys Pro Arg Val 385 390 395 400 acc gag gtt cat ttc ctg ctc aga agc ctc tcc gat agt gac ctc ctg 1249 Thr Glu Val His Phe Leu Leu Arg Ser Leu Ser Asp Ser Asp Leu Leu 405 410 415 gct atg agg cgg caa ggc cgc ttt ctc tgg gag act tac ttc tcc act 1297 Ala Met Arg Arg Gln Gly Arg Phe Leu Trp Glu Thr Tyr Phe Ser Thr 420 425 430 gct gac agt att ttt aat acc gtg ctg gct atg att agg act cgc atc 1345 Ala Asp Ser Ile Phe Asn Thr Val Leu Ala Met Ile Arg Thr Arg Ile 435 440 445 cag atc cca gcc gct ccc atc cgg gaa gag gcg gca gct gag atc ccc 1393 Gln Ile Pro Ala Ala Pro Ile Arg Glu Glu Ala Ala Ala Glu Ile Pro 450 455 460 cac cgt tca ggc aag gcg gct gga act gac ccc aac atg gct gac aac 1441 His Arg Ser Gly Lys Ala Ala Gly Thr Asp Pro Asn Met Ala Asp Asn 465 470 475 480 ggg gac ctg gac ctg ggg cca gtg gag acg gag ccg ccc tac gcc tca 1489 Gly Asp Leu Asp Leu Gly Pro Val Glu Thr Glu Pro Pro Tyr Ala Ser 485 490 495 ccc aga tac ctc cgc aat ttc act ctg act gtc act gac ttt tac cgc 1537 Pro Arg Tyr Leu Arg Asn Phe Thr Leu Thr Val Thr Asp Phe Tyr Arg 500 505 510 agc tgg aac tgt gct cca ggg cct ttc cat ctt ttc ccc cac act ccc 1585 Ser Trp Asn Cys Ala Pro Gly Pro Phe His Leu Phe Pro His Thr Pro 515 520 525 ttt gac cct gtg ttg ccc tca gag gcc aaa ttc ttg ggc tca ggg act 1633 Phe Asp Pro Val Leu Pro Ser Glu Ala Lys Phe Leu Gly Ser Gly Thr 530 535 540 ggc ttt cgg cct att ggt ggt gga gct ggg ggt tct ggc aag gaa ttt 1681 Gly Phe Arg Pro Ile Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ser Gly Lys Glu Phe 545 550 555 560 cag gca gcg ctt gga ggc aat gtt ccc cga gag cag ttc acg gtg gtg 1729 Gln Ala Ala Leu Gly Gly Asn Val Pro Arg Glu Gln Phe Thr Val Val 565 570 575 atg ttg act tat gag cgg gag gaa gtg ctt atg aac tct tta gag agg 1777 Met Leu Thr Tyr Glu Arg Glu Glu Val Leu Met Asn Ser Leu Glu Arg 580 585 590 ctg aat ggc ctc cct tac ctg aac aag gtc gtg gtg gtg tgg aat tct 1825 Leu Asn Gly Leu Pro Tyr Leu Asn Lys Val Val Val Val Trp Asn Ser 595 600 605 ccc aag ctg cca tca gag gac ctt ctg tgg cct gac att ggc gtc ccc 1873 Pro Lys Leu Pro Ser Glu Asp Leu Leu Trp Pro Asp Ile Gly Val Pro 610 615 620 atc atg gtg gtc cgt act gag aag aac agt ttg aac aac cga ttc tta 1921 Ile Met Val Val Arg Thr Glu Lys Asn Ser Leu Asn Asn Arg Phe Leu 625 630 635 640 ccc tgg aat gaa att gag aca gag gcc atc ctg tcc att gat gac gat 1969 Pro Trp Asn Glu Ile Glu Thr Glu Ala Ile Leu Ser Ile Asp Asp Asp 645 650 655 gct cac ctc cgc cat gac gaa atc atg ttt ggg ttc cgg gtg tgg aga 2017 Ala His Leu Arg His Asp Glu Ile Met Phe Gly Phe Arg Val Trp Arg 660 665 670 gaa gct cgg gac cgc atc gtg ggc ttc cct ggc cgt tac cac gca tgg 2065 Glu Ala Arg Asp Arg Ile Val Gly Phe Pro Gly Arg Tyr His Ala Trp 675 680 685 gac atc ccc cat cag tcc tgg ctc tac aac tcc aac tac tcc tgt gag 2113 Asp Ile Pro His Gln Ser Trp Leu Tyr Asn Ser Asn Tyr Ser Cys Glu 690 695 700 ctg tcc atg gtg ctg aca ggt gct gcc ttc ttt cac aag tat tat gcc 2161 Leu Ser Met Val Leu Thr Gly Ala Ala Phe Phe His Lys Tyr Tyr Ala 705 710 715 720 tac ctg tat tct tat gtg atg ccc cag gcc atc cgg gac atg gtg gat 2209 Tyr Leu Tyr Ser Tyr Val Met Pro Gln Ala Ile Arg Asp Met Val Asp 725 730 735 gaa tac atc aac tgt gag gac att gcc atg aac ttc ctt gtc tcc cac 2257 Glu Tyr Ile Asn Cys Glu Asp Ile Ala Met Asn Phe Leu Val Ser His 740 745 750 atc act cgg aag ccc ccc atc aag gtg acc tca cgg tgg aca ttc cga 2305 Ile Thr Arg Lys Pro Pro Ile Lys Val Thr Ser Arg Trp Thr Phe Arg 755 760 765 tgc cca gga tgc cct cag gcc ctg tct cat gat gac tcc cac ttc cac 2353 Cys Pro Gly Cys Pro Gln Ala Leu Ser His Asp Asp Ser His Phe His 770 775 780 gag cgg cac aag tgc atc aac ttc ttc gtg aag gtg tac ggc tac atg 2401 Glu Arg His Lys Cys Ile Asn Phe Phe Val Lys Val Tyr Gly Tyr Met 785 790 795 800 ccc ctc ctg tac acg cag ttc agg gtg gat tct gtg ctc ttc aag aca 2449 Pro Leu Leu Tyr Thr Gln Phe Arg Val Asp Ser Val Leu Phe Lys Thr 805 810 815 cgc ctg ccc cat gac aag acc aag tgc ttc aag ttc atc tag 2491 Arg Leu Pro His Asp Lys Thr Lys Cys Phe Lys Phe Ile 820 825 830 gggcagcgca cggtctgggg aagaggatga gcaga 2526 <210> 12 <211> 830 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Glu Glu Leu Leu Gln Leu Glu Ala Lys Arg Gln Glu Leu Asn Ser Glu 1 5 10 15 Ile Ala Lys Leu Asn Leu Lys Ile Glu Ala Cys Lys Lys Ser Ile Glu 20 25 30 Asn Ala Lys Gln Asp Leu Leu Gln Leu Lys Asn Val Ile Ser Gln Thr 35 40 45 Glu His Ser Tyr Lys Glu Leu Met Ala Gln Asn Gln Pro Lys Leu Ser 50 55 60 Leu Pro Ile Arg Leu Leu Pro Glu Lys Asp Asp Ala Gly Leu Pro Pro 65 70 75 80 Pro Lys Ala Thr Arg Gly Cys Arg Leu His Asn Cys Phe Asp Tyr Ser 85 90 95 Arg Cys Pro Leu Thr Ser Gly Phe Pro Val Tyr Val Tyr Asp Ser Asp 100 105 110 Gln Phe Val Phe Gly Ser Tyr Leu Asp Pro Leu Val Lys Gln Ala Phe 115 120 125 Gln Ala Thr Ala Arg Ala Asn Val Tyr Val Thr Glu Asn Ala Asp Ile 130 135 140 Ala Cys Leu Tyr Val Ile Leu Val Gly Glu Met Gln Glu Pro Val Val 145 150 155 160 Leu Arg Pro Ala Glu Leu Glu Lys Gln Leu Tyr Ser Leu Pro His Trp 165 170 175 Arg Thr Asp Gly His Asn His Val Ile Ile Asn Leu Ser Arg Lys Ser 180 185 190 Asp Thr Gln Asn Leu Leu Tyr Asn Val Ser Thr Gly Arg Ala Met Val 195 200 205 Ala Gln Ser Thr Phe Tyr Thr Val Gln Tyr Arg Pro Gly Phe Asp Leu 210 215 220 Val Val Ser Pro Leu Val His Ala Met Ser Glu Pro Asn Phe Met Glu 225 230 235 240 Ile Pro Pro Gln Val Pro Val Lys Arg Lys Tyr Leu Phe Thr Phe Gln 245 250 255 Gly Glu Lys Ile Glu Ser Leu Arg Ser Ser Leu Gln Glu Ala Arg Ser 260 265 270 Phe Glu Glu Glu Met Glu Gly Asp Pro Pro Ala Asp Tyr Asp Asp Arg 275 280 285 Ile Ile Ala Thr Leu Lys Ala Val Gln Asp Ser Lys Leu Asp Gln Val 290 295 300 Leu Val Glu Phe Thr Cys Lys Asn Gln Pro Lys Pro Ser Leu Pro Thr 305 310 315 320 Glu Trp Ala Leu Cys Gly Glu Arg Glu Asp Arg Leu Glu Leu Leu Lys 325 330 335 Leu Ser Thr Phe Ala Leu Ile Ile Thr Pro Gly Asp Pro Arg Leu Val 340 345 350 Ile Ser Ser Gly Cys Ala Thr Arg Leu Phe Glu Ala Leu Glu Val Gly 355 360 365 Ala Val Pro Val Val Leu Gly Glu Gln Val Gln Leu Pro Tyr Gln Asp 370 375 380 Met Leu Gln Trp Asn Glu Ala Ala Leu Val Val Pro Lys Pro Arg Val 385 390 395 400 Thr Glu Val His Phe Leu Leu Arg Ser Leu Ser Asp Ser Asp Leu Leu 405 410 415 Ala Met Arg Arg Gln Gly Arg Phe Leu Trp Glu Thr Tyr Phe Ser Thr 420 425 430 Ala Asp Ser Ile Phe Asn Thr Val Leu Ala Met Ile Arg Thr Arg Ile 435 440 445 Gln Ile Pro Ala Ala Pro Ile Arg Glu Glu Ala Ala Ala Glu Ile Pro 450 455 460 His Arg Ser Gly Lys Ala Ala Gly Thr Asp Pro Asn Met Ala Asp Asn 465 470 475 480 Gly Asp Leu Asp Leu Gly Pro Val Glu Thr Glu Pro Pro Tyr Ala Ser 485 490 495 Pro Arg Tyr Leu Arg Asn Phe Thr Leu Thr Val Thr Asp Phe Tyr Arg 500 505 510 Ser Trp Asn Cys Ala Pro Gly Pro Phe His Leu Phe Pro His Thr Pro 515 520 525 Phe Asp Pro Val Leu Pro Ser Glu Ala Lys Phe Leu Gly Ser Gly Thr 530 535 540 Gly Phe Arg Pro Ile Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ser Gly Lys Glu Phe 545 550 555 560 Gln Ala Ala Leu Gly Gly Asn Val Pro Arg Glu Gln Phe Thr Val Val 565 570 575 Met Leu Thr Tyr Glu Arg Glu Glu Val Leu Met Asn Ser Leu Glu Arg 580 585 590 Leu Asn Gly Leu Pro Tyr Leu Asn Lys Val Val Val Val Trp Asn Ser 595 600 605 Pro Lys Leu Pro Ser Glu Asp Leu Leu Trp Pro Asp Ile Gly Val Pro 610 615 620 Ile Met Val Val Arg Thr Glu Lys Asn Ser Leu Asn Asn Arg Phe Leu 625 630 635 640 Pro Trp Asn Glu Ile Glu Thr Glu Ala Ile Leu Ser Ile Asp Asp Asp 645 650 655 Ala His Leu Arg His Asp Glu Ile Met Phe Gly Phe Arg Val Trp Arg 660 665 670 Glu Ala Arg Asp Arg Ile Val Gly Phe Pro Gly Arg Tyr His Ala Trp 675 680 685 Asp Ile Pro His Gln Ser Trp Leu Tyr Asn Ser Asn Tyr Ser Cys Glu 690 695 700 Leu Ser Met Val Leu Thr Gly Ala Ala Phe Phe His Lys Tyr Tyr Ala 705 710 715 720 Tyr Leu Tyr Ser Tyr Val Met Pro Gln Ala Ile Arg Asp Met Val Asp 725 730 735 Glu Tyr Ile Asn Cys Glu Asp Ile Ala Met Asn Phe Leu Val Ser His 740 745 750 Ile Thr Arg Lys Pro Pro Ile Lys Val Thr Ser Arg Trp Thr Phe Arg 755 760 765 Cys Pro Gly Cys Pro Gln Ala Leu Ser His Asp Asp Ser His Phe His 770 775 780 Glu Arg His Lys Cys Ile Asn Phe Phe Val Lys Val Tyr Gly Tyr Met 785 790 795 800 Pro Leu Leu Tyr Thr Gln Phe Arg Val Asp Ser Val Leu Phe Lys Thr 805 810 815 Arg Leu Pro His Asp Lys Thr Lys Cys Phe Lys Phe Ile 820 825 830 <210> 13 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 5' primer for PCR to amplify rib-2T DNA <400> 13 cgggatccga ttatgacgcg tcatgcagtg 30 <210> 14 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 3' primer for PCR to amplify rib-2T DNA <400> 14 cgggatccgt agcaccattc gacaagtgaa 30 <210> 15 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 5' primer for PCR to amplify EXTL1T DNA <400> 15 attgatcaca tggtggcagc tgcaactg 28 <210> 16 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 3' primer for PCR to amplify EXTL1T DNA <400> 16 cgtgatcagc tggctgacat gataggtt 28 <210> 17 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 5' primer for PCR to amplify EXTL3T DNA <400> 17 cgagatctga agagctcctg cagctgga 28 <210> 18 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 3' primer for PCR to amplify EXTL3T DNA <400> 18 cgagatcttc tgctcatcct cttccccag 29 <210> 19 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 5' primer for PCR to amplify EXT1T DNA <400> 19 ccggaattcg aatggcttgc accaccccag 30 <210> 20 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 3' primer for PCR to amplify EXT1T DNA <400> 20 cgcggatccc tgatgagtgg atctgcactg 30 <210> 21 <211> 2200 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 gaatggcttg caccacccca gtccggatca tttctggccc cgcttcccgg agcctctgcg 60 ccccttcgtt ccttgggatc aattggaaaa cgaggattcc agcgtgcaca tttccccccg 120 gcagaagcga gatgccaact ccagcatcta caaaggcaag aagtgccgca tggagtcctg 180 cttcgatttc accctttgca agaaaaacgg cttcaaagtc tacgtatacc cacagcaaaa 240 aggggagaaa atcgccgaaa gttaccaaaa cattctagcg gccatcgagg gctccaggtt 300 ctacacctcg gaccccagcc aggcgtgcct ctttgtcctg agtctggata ctttagacag 360 agaccagttg tcacctcagt atgtgcacaa tttgagatcc aaagtgcaga gtctccactt 420 gtggaacaat ggtaggaatc atttaatttt taatttatat tccggcactt ggcctgacta 480 caccgaggac gtggggtttg acatcggcca ggcgatgctg gccaaagcca gcatcagtac 540 tgaaaacttc cgacccaact ttgatgtttc tattcccctc ttttctaagg atcatcccag 600 gacaggaggg gagagggggt ttttgaagtt caacaccatc cctcctctca ggaagtacat 660 gctggtattc aaggggaaga ggtacctgac agggatagga tcagacacca ggaatgcctt 720 atatcacgtc cataacgggg aggacgttgt gctcctcacc acctgcaagc atggcaaaga 780 ctggcaaaag cacaaggatt ctcgctgtga cagagacaac accgagtatg agaagtatga 840 ttatcgggaa atgctgcaca atgccacttt ctgtctggtt cctcgtggtc gcaggcttgg 900 gtccttcaga ttcctggagg ctttgcaggc tgcctgcgtc cctgtgatgc tcagcaatgg 960 atgggagttg ccattctctg aagtgattaa ttggaaccaa gctgccgtca taggcgatga 1020 gagattgtta ttacagattc cttctacaat caggtctatt catcaggata aaatcctagc 1080 acttagacag cagacacaat tcttgtggga ggcttatttt tcttcagttg agaagattgt 1140 attaactaca ctagagatta ttcaggacag aatattcaag cacatatcac gtaacagttt 1200 aatatggaac aaacatcctg gaggattgtt cgtactacca cagtattcat cttatctggg 1260 agattttcct tactactatg ctaatttagg tttaaagccc ccctccaaat tcactgcagt 1320 catccatgcg gtgacccccc tggtctctca gtcccagcca gtgttgaagc ttctcgtggc 1380 tgcagccaag tcccagtact gtgcccagat catagttcta tggaattgtg acaagcccct 1440 accagccaaa caccgctggc ctgccactgc tgtgcctgtc gtcgtcattg aaggagagag 1500 caaggttatg agcagccgtt ttctgcccta cgacaacatc atcacagacg ccgtgctcag 1560 ccttgacgag gacacggtgc tttcaacaac agaggtggat ttcgccttca cagtgtggca 1620 gagcttccct gagaggattg tggggtaccc cgcgcgcagc cacttctggg ataactctaa 1680 ggagcggtgg ggatacacat caaagtggac gaacgactac tccatggtgt tgacaggagc 1740 tgctatttac cacaaatatt atcactacct atactcccat tacctgccag ccagcctgaa 1800 gaacatggtg gaccaattgg ccaattgtga ggacattctc atgaacttcc tggtgtctgc 1860 tgtgacaaaa ttgcctccaa tcaaagtgac ccagaagaag cagtataagg agacaatgat 1920 gggacagact tctcgggctt cccgttgggc tgaccctgac cactttgccc agcgacagag 1980 ctgcatgaat acgtttgcca gctggtttgg ctacatgccg ctgatccact ctcagatgag 2040 gctcgacccc gtcctcttta aagaccaggt ctctattttg aggaagaaat accgagacat 2100 tgagcgactt tgaggaatcc ggctgagtgg gggaggggaa gcaagaaggg atgggggtca 2160 agctgctctc tcttcccagt gcagatccac tcatcagcag 2200 <210> 22 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 5' primer for PCR to amplify EXT2T DNA <400> 22 cgcggatccc tggagcgtgg agaagcgca 29 <210> 23 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 3' primer for PCR to amplify EXT2T DNA <400> 23 cgcggatcct gtccggcatt cgtgttgagc 30 <210> 24 <211> 2034 <212> DNA <213> cow <400> 24 ctggagcgtg gagaagcgca ctggccgaga cgtgccgctg gtcaggctgc cggccgacag 60 cccggtgcca gagcgcggcg acctcagctg caggatgcac acgtgtttcg acgtctaccg 120 ctgcggcttc aaccccaaga acaagatcaa ggtgtacatc tacccgctga agaagtacgt 180 gggcgaggcg ggtgtcccgg tgagcagcac catctcccgg gagtacaacg agctgctcac 240 ggccatctca gacagcgact actacaccga cgacgtcacc cgcgcctgcc tgttcgtccc 300 gtccatcgac ctgctcaacc agaactcgct ccgcgtgaag gagacggcgc aggcgctggc 360 ccagctctcc aggtgggata gaggtaccaa tcacctcctg ttcaacatgt tgcctggagg 420 ccctccagat tataacacgg ccctggatgt ccccagagac agggctctgt tggctggtgg 480 tggcttctct acgtggactt atcggcaagg ctacgatgtc agcattcctg tctatagtcc 540 gctgtcagcc gaggtggacc ttccggagaa ggggcccggg ccgcggcggt acttcctgct 600 gtcgtcccag gtggccctgc atccagagta cagagaggac ctggccgccc tccaggccag 660 acacggcgag gcggtgctgg tgctggacaa gtgcagcaac ctctccgagg gcgtccccgc 720 cgcccggagg cgctgccacc agcagcaggc ctttgactac ccgcaggtgc tgcaggaggc 780 tactttctgc atggtccttc gtggagctcg gctgggccag gcggtactga gtgatgtgtt 840 acgggccggc tgcgtcccag tgatcatcgc agactcctac gttttgcctt tctctgaagt 900 ccttgactgg aagagagcat ctgtagttgt gccagaagaa aagatgtcag atgtctacag 960 tattctgcag agcatccccc gaagacagat tgaagaaatg cagagacagg cacggtggtt 1020 ttgggaagca tacttccagt caatcaaggc catcgccctg gccaccctgc agatcatcaa 1080 tgatcggatc tatccatacg ctgccatctc ctatgaagac tggaacgacc ctcctgctgt 1140 gaagtggggc agtgtgagca accctctctt ccttcccctc atccccccac aatctcaagg 1200 tttcacggcc atcgtcctca cctacgaccg agtggagagc ctcttccggg tcatcaccga 1260 agtgtccaag gtgcccagcc tatccaagct gctggtcgtc tggaacaatc agaataaaaa 1320 ccctcctgaa gattctctgt ggcccaaaat ccgggttcca ttaaaagttg tgagaacagc 1380 tgaaaacaag ttgagtaacc gcttcttccc ttacgatgaa atcgagacag aggccgtcct 1440 ggctattgat gatgatatca tcatgctgac ctctgatgaa ctgcagttcg gttatgaggt 1500 ctggcgagaa tttcctgacc ggttggtggg ttacccgggt cgcctgcatc tctgggacca 1560 tgagatgaat aagtggaagt atgagtctga gtggaccaat gaggtgtcca tggtgctcac 1620 gggggcagcc ttttaccaca agtattttaa ttacctgtat acctacaaga tgcctgggga 1680 catcaagaac tgggtggatg ctcatatgaa ctgtgaagac attgccatga atttcctggt 1740 ggctaacgtc acagggaaag ctgtcatcaa ggtaacacca cgaaagaaat tcaagtgtcc 1800 tgaatgcaca gccattgatg ggctttcgct cgaccagacg cacatggtgg agaggtccga 1860 gtgcatcaac aagtttgctt ccgtctttgg gacaatgcct cttaaggtgg tggagcaccg 1920 agccgaccct gtcctataca aggacgactt ccctgagaaa ctgaagagct tccccaacat 1980 cggcagctta tgaagcaggc cgctggtgga ggtctcaaca cgaatgccgg acag 2034

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｐ 19/26 ４Ｈ０４５ 9/10 Ｃ０７Ｋ 19/00 Ｃ１２Ｐ 19/26 (Ｃ１２Ｎ 9/10 // Ｃ０７Ｋ 19/00 Ｃ１２Ｒ 1:91） (Ｃ１２Ｎ 9/10 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｃ１２Ｒ 1:91） 5/00 Ａ Ｆターム(参考） 4B024 AA03 AA20 BA10 BA80 CA04 CA11 DA02 EA04 FA10 FA18 GA11 GA18 4B050 CC03 CC05 DD11 FF12E LL05 4B064 AF21 CA21 CB30 CD09 CD19 CE07 DA16 4B065 AA90X AA90Y AA93Y AB01 AC15 BA02 CA24 CA29 CA60 4C090 AA04 AA05 BA68 BB36 CA42 4H045 BA41 CA20 CA40 DA89 FA74 GA22

Claims (11)

【整理番号】 J200003800 【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 N-アセチルグルコサミン転移酵素をコー
   ドするDNAを含む発現ベクターであって、該酵素が下記
   の性質を有することを特徴とする発現ベクター。 (a)GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nの非還元末端にUD
   P-GlcNAcを供与体としてGlcNAcを転移してGlcNAcα1-4G
   lcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nを生成する活性を有す
   る。 (b)GlcNAcα1-(4GlcAβ1-4GlcNAcα1-)_nの非還元末端に
   UDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移する活性を有しな
   い。 (c)GlcNAcα1-4GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Se
   rの非還元末端にUDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移す
   る活性を有しない。 (d)GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Serの非還元末
   端にUDP-GalNAcを供与体としてGalNAcを転移する活性を
   有しない。（式中GlcAはグルクロン酸残基を、GlcNAcは
   N-アセチルグルコサミン残基を、Galはガラクトース残
   基を、Xylはキシロース残基を、Serはセリン残基を、UD
   Pはウリジン5'-二リン酸残基を示す。）
2. 【請求項２】 更にN-アセチルグルコサミン転移酵素が
   下記(e)の性質を有することを特徴とする請求項１記載
   の発現ベクター。 (e)GlcAβ1-3Galβ1-O-C₂H₄NHCbzの非還元末端にUDP-Gl
   cNAcを供与体としてGlcNAcを転移する活性を有する。
   （式中、Cbzはベンジルオキシカルボニルを示す。）
3. 【請求項３】 前記DNAがN末端の58アミノ酸残基を欠失
   したrib-2タンパク質のアミノ酸配列をコードするDNA、
   N末端の75アミノ酸残基を欠失したEXTL1タンパク質のア
   ミノ酸配列をコードするDNA、及びN末端の90アミノ酸残
   基を欠失したEXTL3タンパク質のアミノ酸配列をコード
   するDNAからなる群から選択されるいずれかのDNAである
   ことを特徴とする請求項１記載の発現ベクター。
4. 【請求項４】 前記DNAの塩基配列が配列番号３、配列
   番号７、又は配列番号１１で示されることを特徴とする
   請求項１記載の発現ベクター。
5. 【請求項５】 発現ベクターがN-アセチルグルコサミン
   転移酵素とマーカーペプチドとの融合タンパク質を発現
   するように構築されていることを特徴とする請求項１乃
   至４いずれか一項記載の発現ベクター。
6. 【請求項６】 請求項１乃至５いずれか一項記載の発現
   ベクターによって宿主が形質転換された形質転換体。
7. 【請求項７】 請求項６記載の形質転換体を生育させ、
   生育物からN-アセチルグルコサミン転移酵素を単離する
   ことを特徴とする、N-アセチルグルコサミン転移酵素の
   製造法。
8. 【請求項８】 配列番号４、配列番号８又は配列番号１
   ２に示すアミノ酸配列からなるＮ-アセチルグルコサミ
   ン転移酵素。
9. 【請求項９】 配列番号４、配列番号８又は配列番号１
   ２に示すアミノ酸配列をその配列中に含み、且つ下記
   (a)〜(d)の触媒活性を有するタンパク質を含むN-アセチ
   ルグルコサミン転移用試薬。 (a)GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nの非還元末端にUD
   P-GlcNAcを供与体としてGlcNAcを転移してGlcNAcα1-4G
   lcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nを生成する活性を有す
   る。 (b)GlcNAcα1-(4GlcAβ1-4GlcNAcα1-)_nの非還元末端に
   UDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移する活性を有しな
   い。 (c)GlcNAcα1-4GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Se
   rの非還元末端にUDP-GlcAを供与体としてGlcAを転移す
   る活性を有しない。 (d)GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O-Serの非還元末
   端にUDP-GalNAcを供与体としてGalNAcを転移する活性を
   有しない。
10. 【請求項１０】 請求項９記載のN-アセチルグルコサミ
    ン転移用試薬を用い、一般式GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4Glc
    Aβ1-)_nで表される受容体の非還元末端にN-アセチルグ
    ルコサミンを転移することを特徴とする一般式GlcNAcα
    1-4GlcAβ1-(4GlcNAcα1-4GlcAβ1-)_nで表される糖鎖の
    製造法。
11. 【請求項１１】 nが1以上の整数であることを特徴とす
    る請求項１０記載の糖鎖の製造法。