JP2002105015A - α，α―ジフルオロエーテル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬、農薬中間体として有用なα，α−ジフル
オロエーテル基を有する化合物を、容易に入手できる原
料から、極めて簡単なプロセスにより高収率で、経済的
に得る方法を提供する。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ５はアリールオキシ基、アリール基、アルキ
ル基を表し、それぞれ置換基を有していても有していな
くても良い。Ａは、酸素原子または硫黄原子またはメチ
レン基を表す。Ｒ６は、アルキル基、アリール基を表
し、それぞれ置換基を有していても有していなくても良
い。また、Ｒ５とＲ６が結合して環を構成していても良
い。）で表される化合物に、式（３） 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規フッ素化剤を
使用したα，α―ジフルオロエーテル誘導体化合物の製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】フッ
素含有化合物は、フッ素の特異な性質を利用して農薬、
医薬、その他多くの機能性材料に利用されており、その
需要は今後も増大する傾向にある。したがって多くの研
究機関で、簡便で高選択的で経済的なフッ素化合物の製
造技術の開発が行われている。

【０００３】ところで、α，α−ジフルオロエーテル基
を有する化合物は、医薬中間体等として有用な化合物で
あり、その簡便な合成法として、エステル基をチオンエ
ステル基に変換した後、酸化剤（Ｎ-ブロモサクシンイ
ミド等）とフッ化水素の四級アンモニウム塩を反応させ
て合成する方法、またはチオンエステル基を有する化合
物とジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡ
ＳＴ）を反応させて合成する方法が従来法として知られ
ている（有機合成化学教会誌 第51巻第12号（199
3））。

【０００４】しかしながら、前者ではフッ素化剤の他に
酸化剤の使用が必要である点で非経済的である点や後処
理等プロセスが煩雑となるなどの問題点があった。また
後者では使用するフッ素化剤としてジメチルアミノスル
フォトリフルオリド（ＤＡＳＴ）に代表されるアミノサ
ルファーフルオライド系フッ素化剤を用いているが、こ
れらのフッ素化剤の製造は、高価な原料および特殊な製
造設備が必要であることから非常に高価であり、また安
全性においても、ＤＡＳＴの製造と使用において爆発が
あったという報告があるなど、〔Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ
Ｃｈｅｍ．，４２，１３７（１９８９）〕工業的な使
用には問題点が多い。

【０００５】

【課題を解決するための手段】これらの問題点を解決す
べく検討した結果、ＤＡＳＴに比較して製造が簡単な新
規フッ素化剤である、ビス−ジアルキルアミノ−ジフル
オロメタン（欧州特許第０８９５９９１号）を使用すれ
ば、チオンエステル基含有化合物または、ジチオカーボ
ネート基含有化合物から簡単に、しかも高収率でα，α
−ジフルオロエーテル基を有する化合物が製造可能であ
ること、及びこのフッ素化剤がその製造からフッ素化反
応における使用までが何ら特殊な装置を必要とすること
なく、きわめて安全かつ容易に行えることを見出し、本
発明を達成するに到った。

【０００６】すなわち、本発明は、 一般式（１）

【０００７】

【化８】

【０００８】（式中、Ｒ５はアリールオキシ基、アリー
ル基、アルキル基を表し、それぞれ置換基を有していて
も有していなくても良い。Ａは、酸素原子または硫黄原
子またはメチレン基を表す。Ｒ６は、アルキル基、アリ
ール基を表し、それぞれ置換基を有していても有してい
なくても良い。また、Ｒ５とＲ６が結合して環を構成し
ていても良い。）で表される化合物に、一般式（２）

【０００９】

【化９】

【００１０】（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は、同一または異なっ
て、置換または無置換の飽和または不飽和のアルキル
基、置換または無置換のアリール基を表し、またＲ１と
Ｒ２、Ｒ３とＲ４が結合して窒素原子、または窒素原子
と他のヘテロ原子を含む環を形成していてもよい。また
はＲ１とＲ３が結合して、窒素原子を含む環、または窒
素原子とその他のヘテロ原子を含む環を構成しても良
い。）で表されるフッ素化剤を反応させることを特徴と
する、一般式（３）

【００１１】

【化10】

【００１２】（式中、Ｒ５、Ａ、Ｒ６は前記と同じ意味
を示す。）で表されるα，α―ジフルオロエーテル誘導
体の製造方法。 一般式（１）で表される化合物が、式（４）

【００１３】

【化11】 である記載の方法。 一般式（１）で表される化合物が、式（５）

【００１４】

【化12】 である記載の方法。 一般式（２）で表されるフッ素化剤が、一般式（６）

【００１５】

【化13】

【００１６】（式中、ａは１または２の整数、Ｒ７およ
びＲ８は炭素数１〜６の、置換または無置換の飽和また
は不飽和の低級アルキル基であり、同一でも異なってい
ても良い。）である記載の方法。 一般式（２）で表されるフッ素化剤が、式（７）

【００１７】

【化14】 で表わされる２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイ
ミダゾリジンである記載の方法。

【００１８】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明方法の原料となる化合物は一般式（１）

【００１９】

【化１５】 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ａは、前記と同じ意味を示す。）
である。

【００２０】一般式（１）及び（３）中、Ｒ５は、アリ
ールオキシ基、アリール基、アルキル基であり、例とし
て、フェノキシ基、メチルフェノキシ基、エチルフェノ
キシ基、ブチルフェニル基、フェニル基、メチルフェニ
ル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル基、ナフチル
基、メチル基、エチル基、ブチル基、シクロヘキシル基
等が挙げられる。Ｒ６は、アルキル基またはアリール基
であり、例として、メチル基、エチル基、ブチル基、シ
クロヘキシル基、フェニル基、メチルフェニル基、エチ
ルフェニル基、ブチルフェニル基、ナフチル基等が挙げ
られる。また、Ｒ５とＲ６が結合して環を構成してもよ
い。

【００２１】本発明方法において、その反応原料として
用いる前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、
ジチオエステル、チオンエステル、トリチオカーボネー
ト、ジチオカーボネート、チオンカーボネート等の官能
基を有する化合物である。これらの化合物は、対応する
エステル類またはカーボネート類をローソン試薬（Lawe
sson's Reagent:2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia
-2,4-diphosphetane-2,4-disulfide)と反応させること
によって容易に合成可能である。

【００２２】本発明方法に使用するフッ素化剤は、

【化１６】

【００２３】（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前記と同じ意味を
示す。）で表される化合物である。

【００２４】一般式（２）において、Ｒ1〜Ｒ4は、置換
または無置換の飽和または不飽和のアルキル基、置換ま
たは無置換のアリール基を表し、同一または異なってい
てもよい。これらの例としてはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ブテニ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル
基、オクテニル基、３，４−ジメチルヘキシル基、フェ
ニル基、トリル基、４−クロロフェニル基等が挙げられ
る。

【００２５】またＲ1とＲ2、Ｒ3とＲ4が結合して窒素原
子を含む環、または窒素原子とその他のヘテロ原子を含
む環を構成していてもよい。このような環の例としては
ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環等が挙げら
れる。

【００２６】更には、Ｒ1とＲ3が結合して、窒素原子、
または窒素原子と他のヘテロ原子を含む環を構成しても
よい。このような環の例としては、イミダゾリジン環、
１，３−ジアザシクロヘキサン環、１，３−ジアザシク
ロヘプタン環、１−オキサ−３，５−ジアザシクロヘキ
サン環等が挙げられる。

【００２７】これらの中で好ましくは下記一般式（６）

【化１７】

【００２８】（式中、ａ、Ｒ７、Ｒ８は、前記と同じ意
味を示す。）で表わされる化合物である。

【００２９】一般式（６）においてＲ７、Ｒ８は炭素数
１〜６の置換または無置換の飽和または不飽和の低級ア
ルキル基であり、アルキル基は直鎖状または分岐状であ
ってもよい。すなわち、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ブテニル基、
ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、同一でも異なっていても
よい。環構造はイミダゾリジン環（ａ＝２）もしくは
１，３−ジアザシクロヘキサン環（ａ＝３）である。

【００３０】一般式（２）、（６）で表される化合物と
して、具体例に以下の化合物を挙げることができるが、
本発明はこれらの例に制限されるものではない。

【００３１】ビス−ジメチルアミノ−ジフルオロメタ
ン、ビス−ジエチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−
ジ−ｎ−プロピルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ
イソプロピルアミノ−フルオロメタン、ビス−ジ−アリ
ルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ−ｎ−ブチルア
ミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ−ｎ−ヘキシルアミ
ノ−ジフルオロメタン、ビス−（１−ピロリジル）−ジ
フルオロメタン、ビス−（１−ピペリジル）−ジフルオ
ロメタン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチル−イ
ミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジエチル
−イミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ−
ｎ−プロピル−イミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−
１，３−ジイソプロピル−イミダゾリジン、２，２−ジ
フルオロ−１，３−ジアリル−イミダゾリジン、２，２
−ジフルオロ−１，３−ジ−ｎ−ブチル−イミダゾリジ
ン、ビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−ジフルオロ
メタン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ−ｎ−ブチル
−イミダゾリジン−４，５−ジオン、２，２−ジフルオ
ロ−１，３−ジメチル−１，３−ジアザシクロヘキサン
等が挙げられる。

【００３２】特に好ましくは、式（７）で表される２，
２−ジフルオロ−１，３−ジメチル−イミダゾリジンで
ある。

【００３３】これらの化合物は、欧州特許第0895991号
記載の方法により、容易に合成することが可能である。

【００３４】本発明方法において、反応温度は、好まし
くは２０〜１５０℃、更に好ましくは70〜120℃であ
る。反応温度が低すぎると反応速度が遅くなる傾向にあ
り、反応温度が高すぎるとフッ素化剤の一部が変質する
傾向がある。

【００３５】本発明方法において反応溶媒は、フッ素化
剤や、反応基質、反応生成物と反応しないもの、また反
応温度コントロールに障害がないものであれば良い。分
子中に活性水素をもつ溶媒はフッ素化剤と反応するので
使用できない。好ましくは、1，2−ジクロロエタン、ア
セトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン、1，3−ジメチルイミダゾジノン、Ｄ
ＭＦ等である。反応溶媒は使用せずにフッ素化剤のみで
の反応も好ましい。

【００３６】反応に使用するフッ素化剤の量は、反応基
質に対して理論量でよいが、好ましくは１〜３倍量であ
る。該フッ素化反応においては反応に使用するものは、
すべて水を含まないことが重要である。反応系は窒素な
どの不活性ガスで微加圧にして大気中の水分が混入しな
いようにするのが好ましい。

【００３７】反応の進行具合はＧＣ−クロマトグラフィ
ーやＴＬＣ等でチェックすることができる。反応終了後
は、水、または重曹水などでクエンチした後、水中に排
出し、エーテルなどで抽出後、溶媒留去により生成物を
単離することができる。但し、生成物は大気中に放置す
ると水分とジフルオロエチル基が徐々に反応してカルボ
ニル基が生成したり、フッ化水素が生成するので注意が
必要である。

【００３８】

【実施例】次に実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定さ
れるものでは無い。

【００３９】合成例１ チオ安息香酸メチルエステルの合成 温度計、コンデンサー、攪拌器付きの四つ口反応フラス
コに、安息香酸メチルエステル3.27ｇ（24mmol）とキシ
レン25ml、 ローソン試薬 9.71ｇ（24mmol）を装入して
窒素ガス微加圧下、攪拌しながら140℃、12時間反応さ
せた。反応マス中に不溶解分が多量に見られたので、反
応マスにジエチルエーテル30mlをくわえた後、濾過によ
り不溶解分を除き、エーテル層の水洗、脱水、カラム精
製と行ない、3.2ｇの生成物を得た。ＧＣ−ＭＳ測定に
より、目的物であるチオ安息香酸メチルエステルの生成
を確認した。（親イオンＭ⁺ 152、ベースピークｍ／e
121）また、ＧＣクロマトグラフィー測定でチオ安息香
酸メチルエステルのＧＣareaは93.3％であった。収率82
％。

【００４０】実施例１ α―フェニル−α，α―ジフルオロメチル，メチルエー
テルの合成 チオ安息香酸メチルエステル0.86ｇ（5.26mmol）と２，
２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン 2.1
6ｇ（15.9mmol）をコンデンサー付き小型反応容器に入
れ窒素微加圧下、マグネチックスターラーで攪拌しなが
ら、100℃、4.5h反応させた。反応マスを水30mlに排出
した後、エーテル抽出、水洗、脱水、エーテル留去とお
こない生成物0.74ｇを得た。ＧＣ−ＭＳ測定によりα―
フェニル−α，α―ジフルオロメチル，メチルエーテル
の生成を確認した（親イオンＭ⁺ 158，ベースピークｍ
／e 127）。また、ＧＣクロマトグラフィー測定でα―
フェニル−α，α―ジフルオロメチル，メチルエーテル
のＧＣareaは88％であった。収率89％。

【００４１】合成例２ O−フェニル，Ｓ−メチル ジチオカーボネートの合成 温度計、コンデンサー、滴下ロート、攪拌器付きの四つ
口反応フラスコに、50％ＮａＯＨ 60mlとテトラブチル
アンモニウム硫酸水素塩2.4ｇ、二硫化炭素60mlを装入
し、更にフェノール5.65ｇ（60mmol）とヨードメタン10
ｇ（70mmol）を加えて、室温で１ｈ反応を行なった。反
応マスを水100mlに排出、エーテル抽出、水洗、脱水、
エーテル留去と行なって生成物6.79ｇを得た。ＧＣ−Ｍ
Ｓ測定によりO−フェニル，Ｓ−メチル ジチオカーボネ
ートの生成を確認した（親イオンＭ ⁺ 184，ベースピー
クｍ／e 91）。また、ＧＣクロマトグラフィー測定でO
−フェニル，Ｓ−メチル，ジチオカーボネートのＧＣar
eaは98.7％であった。収率61％。

【００４２】実施例２ α−フェノキシ−α，α−ジフルオロメチル,メチルチ
オエーテルの合成 O−フェニル，Ｓ−メチル, ジチオカーボネート1.01ｇ
（5.42mmol）と2,2-ジフルオロイミダゾリジン 2.40ｇ
（17.6mmol）をコンデンサー付き小型反応容器に入れ窒
素微加圧下、マグネチックスターラーで攪拌しながら、
100℃、３h反応させた。反応マスを水100mlに排出した
後，エーテル抽出、水洗、脱水、カラム精製とおこない
生成物0.87ｇを得た。ＧＣ−ＭＳ測定によりα−フェノ
キシ−α,α−ジフルオロメチル,メチルチオエーテルの
生成を確認した（親イオンＭ⁺ 190，ベースピークｍ／
e 97）。また、ＧＣクロマトグラフィー測定でα−フェ
ノキシ−α,α−ジフルオロメチル,メチルチオエーテル
のＧＣareaは97.3％であった。収率84％。

【００４３】

【発明の効果】本発明によると、α，α−ジフルオロエ
ーテル基を有する化合物を、容易に入手できる原料か
ら、極めて簡単なプロセスにより高収率で、経済的に得
ることができるので、該方法は工業的製法として有用で
ある。また、α，α−ジフルオロエーテル基を有する化
合物は、医薬品、農薬、その他機能性材料の合成中間体
として、工業的価値の極めて高いものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 林 秀俊 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 AC43 AC63 BA51 GN24 GP01 GP20 TA04 TB33

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ５はアリールオキシ基、アリール基、アルキ
   ル基を表し、それぞれ置換基を有していても有していな
   くても良い。Ａは、酸素原子または硫黄原子またはメチ
   レン基を表す。Ｒ６は、アルキル基、アリール基を表
   し、それぞれ置換基を有していても有していなくても良
   い。また、Ｒ５とＲ６が結合して環を構成していても良
   い。）で表される化合物に、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は、同一または異なって、置換また
   は無置換の飽和または不飽和のアルキル基、置換または
   無置換のアリール基を表し、またＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ
   ４が結合して窒素原子、または窒素原子と他のヘテロ原
   子を含む環を形成していてもよい。またはＲ１とＲ３が
   結合して、窒素原子を含む環、または窒素原子とその他
   のヘテロ原子を含む環を構成しても良い。）で表される
   フッ素化剤を反応させることを特徴とする、一般式
   （３） 【化３】 （式中、Ｒ５、Ａ、Ｒ６は前記と同じ意味を示す。）で
   表されるα，α―ジフルオロエーテル誘導体の製造方
   法。
2. 【請求項２】 一般式（１）で表される化合物が、式
   （４） 【化４】 である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 一般式（１）で表される化合物が、式
   （５） 【化５】 である請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 一般式（２）で表されるフッ素化剤が、
   一般式（６） 【化６】 （式中、ａは１または２の整数、Ｒ７およびＲ８は炭素
   数１〜６の、置換または無置換の飽和または不飽和の低
   級アルキル基であり、同一でも異なっていても良い。）
   である請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 一般式（２）で表されるフッ素化剤が、
   式（７） 【化７】 で表わされる２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイ
   ミダゾリジンである請求項１記載の方法。