JP2001527071A - レチノイド拮抗薬様活性を有するベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体 - Google Patents

レチノイド拮抗薬様活性を有するベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、レチノイドネガティブホルモン様生物活性および／またはレチノイ
ド拮抗薬用生物活性を有する新規な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は
、置換3-オキソ-1-プロペニル基で置換されてもよい4-アリール置換ベンゾピラ ン、4-アリール置換ベンゾチオピラン、4-アリール置換1,2-ジヒドロキノリンお
よび8-アリール置換5,6-ジヒドロナフタレンの誘導体に関する。これらの新規な
化合物は、レチノイド拮抗薬様活性を有し、レチノイドとビタミンＡとビタミン
Ａ前駆体が哺乳類に誘発する毒性を治療または予防するのに有用であり、かつレ
チノイド類で哺乳類を処置する際の有害なもしくは望ましくない副作用を予防し
または改善する助剤として有用である。さらに、本発明は、他のレチノイド類お
よびステロイドホルモン類の生物活性を増大しかつリガンド未結合（unliganded
）のレチノイン酸受容体の基礎活性を阻害するレチノイドネガティブホルモン類
（retinoid negative hormones）の使用に関する。
【０００２】 （背景技術） レチノイド様活性を有する化合物は、当該技術分野では公知であり、米国およ
びその外の国の多数の特許、および科学刊行物に記載されている。レチノイド様
活性は、多種類の疾患と病状に伴う症状を治癒または改善するためヒトを含む哺
乳類を治療するのに有用であると、一般に知られ、認識されている。
【０００３】 レチノイド類（ビタミンＡとその誘導体）は、各種の生体系で、細胞の増殖と
分化に対する作用を含む広範囲の活性を有していることが知られている。この活
性があるため、レチノイド類は、皮膚科の障害と癌を含む各種の疾患を治療する
のに有用になっている。従来技術によって、レチノイド様生物活性を有する化学
化合物が多数開発されており、これら化合物が記載されている多数の特許および
化学文献がある。関連する特許文献としては次のものがある。すなわち、米国特
許第4,980,369号、同第5,006,550号、同第5,015,658号、同第5,045,551号、同第
5,089,509号、同第5,134,159号、同第5,162,546号、同第5,234,926号、同第5,24
8,777号、同第5,264,578号、同第5,272,156号、同第5,278,318号、同第5,324,74
4号、同第5,346,895号、同第5,346,915号、同第5,348,972号、同第5,348,975号 、同第5,380,877号、同第5,399,561号、同第5,407,937号（本願と同じ譲受人に 譲渡されている）およびそれらにおいて引用されている特許と刊行物があるが、
それらは特に、レチノイド様生物活性を有するクロマン、チオクロマンおよび1,
2,3,4-テトラヒドロキノリン誘導体を記載しまたは、これら化合物に関するもの
である。さらに、本願の譲受人に譲渡され、レチノイド様活性を有するその外の
化合物に関するいくつもの出願が係属中である。
【０００４】 米国特許第4,740,519号（Shrootら）、同第4,826,969号（Maignanら）、同第4
,326,055号（Loeligerら）、同第5,130,335号（Chandraratnaら）、同第5,037,8
25号（Klausら）、同第5,231,113号（Chandraratnaら）、同第5,324,840号（Cha
ndraratna）、同第5,344,959号（Chandraratna）、同第5,130,335号（Chandrara
tnaら）；ヨーロッパ特許願公開第0176034A号（Wuestら）、同第0350846A号（Kl
ausら）、同第0176032A号（Frickelら）、同第0176033A号（Frickelら）、同第0
253302A号（Klausら）、同第0303915A号（Bryceら）；英国特許願第GB2190378A 号（Klausら）；ドイツ特許願第DE3715955A1号（Klausら）、同第DE36024731A1 号（Wuestら）；および論文類：J. Amer. Acad. Derm.、15巻、756〜764頁、198
6年（Spornら）、Chem. Pharm. Bull.、33巻、404〜407頁、1985年（Shudoら） 、J. Med. Chem.、31巻、2182〜2192頁、1988年（Kagechikaら）、「Chemistry
and Biology of Synthetic Retinoids」、CRC Press Inc.、 1990年、334〜335 頁、354頁（Dawsonら著）は、テトラヒドロナフチル部分を含有し、レチノイド 様のまたはレチノイドに関連する生物活性を有する化合物を記載しまたはこれら
化合物に関するものである。米国特許第4,391,731号（Bollerら）には、液晶組 成物に用いて有効なテトラヒドロナフタレン誘導体が記載されている。
【０００５】 Kagechikaらの論文：J. Med. Chem. 32巻、834頁、1989年には、レチノイド様
活性を有する特定の6-（3-オキソ-1-プロペニル）-1,2,3,4-テトラメチル-1,2,3
,4-テトラヒドロナフタレン誘導体および類縁フラボン化合物が記載されている 。Shudoらの論文：Chem. Pharm. Bull.、33巻、404頁、1985年およびJettenらの
論文：Cancer Research、47巻、3523頁、1987頁は、その外の3-オキソ-1-プロペ
ニル誘導体（カルコン化合物）およびそれらのレチノイド様もしくは類縁の生物
活性を記載しまたはこれらに関するものである。
【０００６】 あいにく、レチノイド様活性を有する化合物（レチノイド類）は、処置投与量
のレベルで、頭痛、催奇形、皮膚粘膜毒性、筋骨格系毒性、異常脂肪血症（dysl
ipidemias）、皮膚刺激、頭痛および肝毒性を含む多くの望ましくない副作用も 起こす。これらの副作用のため、疾患を処置する場合のレチノイドの受容性と有
用性が制限されている。
【０００７】 哺乳類（および他の生物）中に、２種の主要な型のレチノイド受容体が存在し
ていることは、現在、当該技術分野で公知である。その２種の主要な型またはフ
ァミリーの受容体は、それぞれＲＡＲおよびＲＸＲと呼称されている。これら各
型の中には亜型があり、ＲＡＲファミリー中の亜型はＲＡＲ−α、ＲＡＲ−βお
よびＲＡＲ−γと呼称され、ＲＸＲファミリー中の亜型はＲＸＲ−α、ＲＸＲ−
βおよびＲＸＲ−γと呼称されている。両ファミリーの受容体は、それらのリガ
ンド結合特異性に基づいて互いに識別できる転写因子である。オール-trans-Ｒ Ａ（ＡＴＲＡ）は、ＲＡＲ−α、ＲＡＲ−βおよびＲＡＲ−γを含むクラスのレ
チノイン酸受容体（ＲＡＲ）と結合して活性化する。異なるリガンドの9-cis-Ｒ
Ａ（９Ｃ−ＲＡ）は、ＲＡＲおよびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）ファミリーの
メンバーの両者に結合して活性化する。
【０００８】 また、上記２種の主要型レチノイド受容体といくつかの亜型は、哺乳類動物の
各種の組織と臓器に均一に分布していないことは当該技術分野で確認されている
。さらに、レチノイドの多くの有害作用が、１種以上のＲＡＲ受容体の亜型によ
って仲介されることも当該技術分野で一般に容認されている。したがって、レチ
ノイド受容体において作動薬様活性を有する化合物の中で、受容体の主要な型も
しくはファミリーの一つに対する特異性もしくは選択性、さらには受容体のファ
ミリー内の１種以上の亜型に対する特異性もしくは選択性を有するものは、医薬
特性が望ましいと考えられる。
【０００９】 ＲＡＲ受容体の作動薬によって引き起こされる応答を引き起こすことなくＲＡ
Ｒ受容体に結合する化合物が当該技術分野で比較的最近に開発されている。した
がって、「レチノイド」応答を引き起こさずにＲＡＲ受容体に結合するこれらの
化合物または薬剤は、生物学的検定法および生物系でＲＡＲ作動薬の活性を（多
少）遮断することができる。さらに詳しく述べると、この技術分野の科学文献と
特許文献に関して、ＰＣＴ特許願公開第ＷＯ94／14777号には、ＲＡＲレチノイ ド受容体に結合する特定の複素環式カルボン酸誘導体が記載され、これら化合物
は、該出願において、例えば痙瘡、乾癬、リウマチ様関節炎およびウイルス感染
症などの特定の疾患または病状を治療するのに有用であると述べられている。Yo
shimuraらの論文：J. Med. Chem.、38巻、3163〜3173頁、1995年に類似のことが
開示されている。Kanekoら、Med. Chem. Res.、1巻、220〜225頁、1991年；Apfe
lら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、89巻、7129〜7133頁、Augusty 1992 Cell B
iology；Eckhardtら、Toxicology Letters、70巻、299〜308頁、1994年；Keidel
ら、Moleculay and Cellular Biology、14巻、287〜298頁、1994年；およびEyro
llesら、J. Med. Chem.、37巻、1508〜1517頁、1994年には、１種以上のＲＡＲ レチノイド亜型において拮抗薬様活性を有する化合物が記載されている。
【００１０】 レチノイド化合物による治療の望ましくない副作用に加えて、ビタミン剤の過
剰服用または高レベルのビタミンＡを含有する特定の魚と動物の肝臓の摂取が原
因で、ビタミンＡまたはビタミンＡ前駆体の過量によって重篤な症状がときどき
起こる。ビタミンＡ過剰症症候群にみられる慢性または急性の毒性としては、頭
痛、皮膚剥離、骨毒性、異常脂肪血症などがある。近年、ビタミンＡ類似体すな
わちレチノイド類による毒性は、高ビタミンＡ症症候群の毒性を事実上再現して
おり、このことは、共通の生物学的原因、すなわちＲＡＲの活性化を示唆してい
ることが明らかになってきている。これらの毒性は現在、主として、補助的（su
pportive）手段によって、および原因物質がたとえ肝臓、ビタミン剤またはレチ
ノイド類であろうと、これら物質にそれ以上さらされるのをひかえることによっ
て治療されている。これら毒性のいくつかは、時間の経過によって消失するが、
他の毒性（例えば、早期骨端板閉鎖）は永久的である。
【００１１】 一般的に述べると、特定の解毒薬が医薬による中毒に対する最高の治療法であ
るが、既存の何千もの化学薬剤のうち、わずかに約24種の化学薬剤もしくは化学
薬剤のクラスしか、特異的な公知の解毒薬がない。特異的な解毒剤は、過ビタミ
ンＡ症およびレチノイド毒性を処置するのに価値があることはたしかである。実
際に、臨床で使用される強力なレチノイド類が増加しているので、レチノイド中
毒に対する特異的な解毒薬は人命を助ける薬剤でもある。
【００１２】 （発明の開示） 本発明は、下記式１で示される化合物に関する：
【化５】 （式中、 Xは、S、O、NR'、ここでR'はHまたは炭素原子数１〜６のアルキル、または、X
は、［C(R1)2］n、ここでR1は独立してHまたは炭素原子数１〜６のアルキル、お
よびｎは０〜２の整数； R2は、水素、炭素原子数１〜６の低級アルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素原 子数１〜６のフッ素置換アルキル、OH、SH、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ま
たは炭素原子数１〜６のアルキルチオ； R3は、水素、炭素原子数１〜６の低級アルキルまたはF； ｍは、０〜３の整数； ｏは、０〜３の整数； Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｎ＝Ｎ−、 −Ｎ＝ＣＲ1−、 −ＣＲ1＝Ｎ−、 −（ＣＲ1＝ＣＲ1）n ’ −、ここでｎ’は０〜５の整数、 −ＣＯ−ＮＲ1−、 −ＣＳ−ＮＲ1−、 −ＮＲ1−ＣＯ、 −ＮＲ1−ＣＳ、 −ＣＯＯ−、 −ＯＣＯ−、 −ＣＳＯ−、 −ＯＣＳ−； Ｙは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾ
リルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール、ここで、フェ
ニルおよびヘテロアリール基は場合により１または２のＲ2基で置換される、あ るいは、Ｚが−（ＣＲ1＝ＣＲ1）n ’ −およびｎ’が３、４または５の場合、 Ｙは前記−（ＣＲ2＝ＣＲ2）n ’ −基とＢとの間の直接原子価結合； Ａは、（ＣＨ2）q、ここでｑは０〜５、炭素原子数３〜６の低級分岐鎖アルキ
ル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜６で１または２の二重
結合を有するアルケニル、炭素原子数２〜６で１または２の三重結合を有するア
ルキニル、 Ｂは、水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容できるその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯ ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ12 ）2、ＣＨＯＲ13Ｏ、ＣＯＲ7、ＣＲ7（ＯＲ12）2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏ、またはトリ 低級アルキルシリル、ここでＲ7は炭素原子数１〜５のアルキル、シクロアルキ ルもしくはアルケニル基、Ｒ8は炭素原子数１〜１０のアルキル基もしくはトリ メチルシリルアルキル、ここでアルキル基は１〜１０の炭素原子を有する、また
は炭素原子数５〜１０のシクロアルキル基、あるいはＲ8は、フェニルまたは低 級アルキルフェニル、Ｒ9およびＲ10は独立して水素、炭素原子数１〜１０のア ルキル基、または炭素原子数５〜１０のシクロアルキル基、またはフェニルもし
くは低級アルキルフェニル、Ｒ11は低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキ
ルフェニル、Ｒ12は低級アルキル、およびＲ13は炭素原子数２〜５の2価アルキ ル基、および Ｒ14は、（Ｒ15）r−フェニル、（Ｒ15）r−ナフチル、または（Ｒ15）r−ヘ テロアリール、ここでヘテロアリール基はＯ、ＳおよびＮからなる群より選択さ
れる１〜３のヘテロ原子を有し、ｒは０〜５の整数、および Ｒ15は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、ＮＨ(Ｒ8)、
ＣＯＲ8、ＮＲ8ＣＯＮ(Ｒ8)2、ＯＨ、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、炭素原子数１〜
１０のアルキル基、炭素原子数１〜１０のフッ素置換アルキル基、炭素原子数１
〜１０で１〜３の二重結合を有するアルケニル基、炭素原子数１〜１０で１〜３
の三重結合を有するアルキニル基、またはトリアルキルシリルもしくはトリアル
キルシリルオキシ基、ここでアルキル基は独立して1〜６の炭素原子を有する。)
。
【００１３】 更に、本発明は、下記式１０１で示される化合物にも関する：
【化６】 （式中、 Xは、S、O、NR'、ここでR'はHまたは炭素原子数１〜６のアルキル、または、X
は、［C(R1)2］n、ここでR1は独立してHまたは炭素原子数１〜６のアルキル、お
よびｎは０〜２の整数； R2は、水素、炭素原子数１〜６の低級アルキル、F、Cl、Br、I、CF3、炭素原 子数１〜６のフッ素置換アルキル、OH、SH、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ま
たは炭素原子数１〜６のアルキルチオ； R3は、水素、炭素原子数１〜６の低級アルキルまたはF； ｍは、０〜３の整数； ｏは、０〜３の整数； Ｙは、フェニルもしくはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾ
リルおよびピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール、ここで、フェ
ニルおよびヘテロアリール基は場合により１または２のＲ2基で置換される； Ａは、（ＣＨ2）q、ここでｑは０〜５、炭素原子数３〜６の低級分岐鎖アルキ
ル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数２〜６で１または２の二重
結合を有するアルケニル、炭素原子数２〜６で１または２の三重結合を有するア
ルキニル、 Ｂは、水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容できるその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯ ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ12 ）2、ＣＨＯＲ13Ｏ、ＣＯＲ7、ＣＲ7（ＯＲ12）2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏ、またはトリ 低級アルキルシリル、ここでＲ7は炭素原子数１〜５のアルキル、シクロアルキ ルもしくはアルケニル基、Ｒ8は炭素原子数１〜１０のアルキル基もしくはトリ メチルシリルアルキル、ここでアルキル基は１〜１０の炭素原子を有する、また
は炭素原子数５〜１０のシクロアルキル基、あるいはＲ8は、フェニルまたは低 級アルキルフェニル、Ｒ9およびＲ10は独立して水素、炭素原子数１〜１０のア ルキル基、または炭素原子数５〜１０のシクロアルキル基、またはフェニルもし
くは低級アルキルフェニル、Ｒ11は低級アルキル、フェニルもしくは低級アルキ
ルフェニル、Ｒ12は低級アルキル、およびＲ13は炭素原子数２〜５の2価アルキ ル基、および Ｒ14は、（Ｒ15）r−フェニル、（Ｒ15）r−ナフチル、または（Ｒ15）r−ヘ テロアリール、ここでヘテロアリール基はＯ、ＳおよびＮからなる群より選択さ
れる１〜３のヘテロ原子を有し、ｒは０〜５の整数、および Ｒ15は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)ＣＯ
Ｒ8、ＮＲ8ＣＯＮ（Ｒ8）2、ＯＨ、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、炭素原子数１〜１
０のアルキル基、炭素原子数１〜１０のフッ素置換アルキル基、炭素原子数１〜
１０で１〜３の二重結合を有するアルケニル基、炭素原子数１〜１０で１〜３の
三重結合を有するアルキニル基、またはトリアルキルシリルもしくはトリアルキ
ルシリルオキシ基、ここでアルキル基は独立して１〜６の炭素原子を有する; Ｒ16は、Ｈまたは炭素原子数１〜６の低級アルキル； Ｒ17は、Ｈ、炭素原子数１〜６の低級アルキル、ＯＨまたはＯＣＯＲ11；およ
び ｐは０または１で、ｐが１のときＲ17置換基は存在せず、ｍが０〜２の整数で
ある。）。
【００１４】 本発明の化合物は、ある種の疾患または病状の治療または予防のために投与さ
れるレチノイド類のある種の望ましくない副作用を予防するのに有効である。こ
の目的を達成するため、本発明の化合物はレチノイド類と同時に投与してもよい
。また、本発明の化合物は、レチノイド医薬またはビタミンＡの過量または中毒
で起こる急性または慢性の毒性を処置するのに有用である。
【００１５】 さらに本発明は、哺乳類を含む生体系のＲＡＲ受容体部位のすべてまたはいく
つかを遮断して前記受容体部位に対するＲＡＲ作動薬の作用を防止もしくは低下
させるためのＲＡＲ拮抗薬の使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、レチノ
イド（ビタミンＡまたはビタミンＡ前駆体を含む）の慢性または急性の毒性およ
びレチノイド療法の副作用の(a)予防および(b)治療のためのＲＡＲ拮抗薬の使用
に関する。
【００１６】 本発明の特定の一態様で、哺乳類の病状の処置法が提供される。処置される症
状はレチノイン酸受容体の活性に関連がある。この方法では、以下のレチノイン
酸受容体の亜型：ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγのうちの一つに結合できる
レチノイド拮抗剤またはネガティブホルモンを哺乳類に投与する。この拮抗剤ま
たはネガティブホルモンは、哺乳類の病状に対して処置効果を与える医薬として
有効な量で投与する。
【００１７】 急性もしくは慢性のレチノイドもしくはビタミンＡによる中毒に対する解毒剤
として、ＲＡＲ拮抗薬を、哺乳類に対し、経腸ですなわち胃内挿管法もしくは食
物／水の混合物によって、または非経口で、例えば腹腔内、筋肉内、皮下、局所
などに投与することができる。投与経路にとって唯一必要なことは、拮抗薬を標
的組織まで送達しなければならないことである。ＲＡＲ拮抗薬は、それ自体だけ
でまたは賦形剤と混合して配合することができる。ＲＡＲ拮抗薬は、例えば経腸
で使用する場合、配合物中で溶液である必要はない。
【００１８】 ＲＡＲ拮抗薬は、レチノイドによる処置に対する助剤として、および投与され
るレチノイド医薬の１種以上の副作用を予防するため、同様に経腸または非経口
で投与することができる。ＲＡＲ拮抗薬およびＲＡＲ作動薬は、同じ投与経路で
投与する必要はない。重要なことは、対象の組織がＲＡＲ作動薬に暴露されてい
る間、充分な量のＲＡＲ拮抗薬が、対象の組織中に連続的に存在していることで
ある。レチノイドの毒性を予防するには、ＲＡＲ作動薬で処置するのと同時にま
たはその処置を行う前に、ＲＡＲ拮抗薬を投与することが最も望ましい。多くの
場合、ＲＡＲ拮抗薬は、ＲＡＲ作動薬とは異なる経路で投与される。例えば経腸
投与されるレチノイドの皮膚に対する望ましくない作用は、局所投与されるＲＡ
Ｒ拮抗薬によって予防または改善できる。
【００１９】 本発明の他の態様は、レチノイドネガティブホルモン類の同定方法である。こ
の方法は以下のステップで構成されている。すなわち組換えレチノイド受容体の
結合に転写で応答するリポーター遺伝子を含有するトランスフェクトされた細胞
を得て、その組換えレチノイド受容体は元の（intact）レチノイド受容体のDNA 結合ドメインに対しC末端側に位置するタンパク質ドメインを少なくとも有し； 未処理のトランスフェクトされた細胞でのリポーター遺伝子の発現の基本レベル
を測定し、その未処理のトランスフェクトされた細胞はレチノイドを添加せずに
増殖させ；トランスフェクトされた細胞を、ネガティブホルモン活性について試
験されるレチノイド化合物で処理し；処理された細胞内でのリポーター遺伝子の
発現のレベルを測定し；処理された細胞内および未処理細胞内で測定されたリポ
ーター遺伝子の発現のレベルを比較し；次いで未処理細胞内で測定されたリポー
ター遺伝子の発現の基本レベルと比べて低いレベルで、処理された細胞内でリポ
ーター遺伝子を発現させるレチノイド化合物をレチノイドネガティブホルモンと
して同定する；ステップで構成されている。この方法の特定の好ましい実施態様
で、元の受容体はRAR-α、RAR-βまたはRAR-γの亜型である。他の実施態様では
、元の受容体がRXR-α、RXR-βまたはRXR-γの亜型である。組換え受容体は組換
えRAR受容体でもRXR受容体でもよい。いくつかの実施態様では、組換え受容体が
、構成転写アクチベータードメイン（constitutive transcription activator d
omain）を有するキメラレチノイド受容体である。前記構成転写アクチベーター ドメインは、実効負電荷を有する複数のアミノ酸を有し得るが、または例えば単
純ヘルペスウイルスVP-16転写アクチベータードメインのようなウイルスの転写 アクチベータードメインのアミノ酸配列を有していてもよい。構成転写アクチベ
ータードメインが実効負電荷を有する実施態様では、レチノイド受容体は、組換
え体で、かつそれから、レチノイン酸応答要素以外のcis-調節要素に対して特異
的なDNA結合ドメインのようなDNA結合ドメインを除いたものでもよい。これらの
要素としてはエストロゲン応答要素がある。前記トランスフェクトされた細胞は
、内在性レチノイド類を実質的に欠いた増殖培地、例えば活性炭で抽出した血清
を含有する増殖培地の中で増殖させることが好ましい。この方法の場合、リポー
ター遺伝子はルシフェラーゼ遺伝子であってよい。この場合、その測定ステップ
は発光測定で行うことができる。また、リポーター遺伝子はβ-ガラクトシダー ゼ遺伝子でもよく、この場合、測定ステップとしてβ-ガラクトシダーゼ検定法 を利用する。トランスフェクトされた細胞は、例えばミドリザルの細胞またはヒ
トの細胞などのトランスフェクトされた哺乳類の細胞でよい。
【００２０】 本発明の他の態様は、哺乳類に投与されたステロイドスーパーファミリー受容
体作動薬の薬理活性を高める方法である。この方法では、ステロイドスーパーフ
ァミリー受容体作動薬を、前記ステロイドスーパーファミリー受容体作動薬の薬
理活性を高めるのに医薬として有効な投与量のレチノイドネガティブホルモンを
含有してなる組成物と同時に、哺乳類に投与する。その薬理活性は、生体外での
リポーター遺伝子トランスアクチベーション検定法で、例えば抗-AP-1活性を測 定することによって測定できる。高められる薬理活性は、例えば網膜色素上皮で
測定可能な種類の活性などの抗増殖活性でよい。ステロイドスーパーファミリー
受容体作動薬は、以下のものであってよい：レチノイド受容体作動薬、ビタミン
D受容体作動薬、グルココルチコイド受容体作動薬、甲状腺ホルモン受容体作動 薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬（peroxisome proliferator-
activated receptor agonist）またはエストロゲン受容体作動薬。レチノイド受
容体作動薬は、例えばオールトランス-レチノイン酸または13-cisレチノイン酸 などのRAR作動薬であってよい。また、レチノイド受容体作動薬はRXR作動薬でも
よい。好ましいビタミンD受容体作動薬は1,25-ジヒドロキシビタミンD3である。
好ましいグルココルチコイド受容体作動薬はデキサメタゾンである。好ましい甲
状腺ホルモン受容体作動薬は3,3',5-トリヨードチロニンである。レチノイドネ ガティブホルモンはRAR特異的レチノイドネガティブホルモンであり、解離定数 が30nMより低いかまたはほぼ等しいものが好ましい。RAR特異的レチノイドネガ ティブホルモンの例としては、AGN193109,AGN193385,AGN193389およびAGN193871
がある。レチノイドネガティブホルモンの医薬として有効な投与量を含有する組
成物は、ステロイドスーパーファミリー作動薬と同時に投与することができ、か
つ同時投与する前に混合しておいてもよい。また、これらは別個の組成物として
同時に投与してもよい。
【００２１】 定義 本発明において、RAR拮抗薬を、1ミクロモルより小さいKd（Kd＜1μM）でRAR 亜型の1種以上と結合するが、受容体同時トランスフェクション検定法で、RAR亜
型調節遺伝子の有意な転写活性化を起こさない化学薬剤と定義する。通常、拮抗
薬は作動薬の活性を阻害する化学薬剤である。したがって受容体拮抗薬の活性は
通常、作動薬の活性を阻害するその性能によって測定される。
【００２２】 RAR作動薬は、1ミクロモルより小さいKd（Kd＜1μM）でRAR受容体亜型の1種以
上に結合し、かつ受容体同時トランスフェクション検定法でRAR亜型調節遺伝子 の転写活性化を起こす化学薬剤と定義する。用語”RAR薬剤”には、RAR例えばRX
R受容体に加えて他の受容体に結合しおよび／またはこれら受容体を活性化し得 る化学薬剤が含まれる。
【００２３】 本願で用いる場合、ネガティブホルモンあるいは逆作動薬は、受容体を、どの
リガンドも存在しないときにおこる基本的状態に比べて不活性な状態にする、そ
の受容体のリガンドである。したがって、拮抗薬は作動薬の活性を阻害できるが
、ネガティブホルモンは、作動薬が存在していないときに受容体のコンフォメー
ションを変えることができるリガンドである。ネガティブホルモンすなわち逆作
動薬の概念はBondらが研究してNature、374巻、272頁、1995年に報告したもので
ある。さらに具体的に述べると、Bondらは、リガンド未結合のβ2-アドレナリン
受容体が、不活性なコンフォメーションと自発的に活性なコンフォメーションの
間の平衡状態で存在しているということを提案した。作動薬は、受容体を、活性
コンフォメーションに安定化すると提案されている。逆に、逆作動薬は、不活性
な受容体のコンフォメーションを安定化すると考えられている。したがって、拮
抗薬は、作動薬を阻害することによってその活性を示すが、ネガティブホルモン
は、さらに、作動薬が存在しないときに、リガンド未結合受容体が活性コンフォ
メーションに自発的に変換するのを阻害することによって、その活性を示すこと
ができる。拮抗薬の一部だけがネガティブホルモンとして作動し得る。本願で開
示されているように、AGN193109は、拮抗薬でありかつネガティブホルモンであ る。現在まで、ネガティブホルモン活性を有するレチノイド類は外に報告されて
いない。
【００２４】 本願で用いる場合、2種の医薬として活性な化合物の同時投与という用語は、2
種の別個の化学物質を生体外または生体内にかかわらず送達することを意味する
。同時投与とは、別個の薬剤の同時送達；薬剤の混合物の同時送達；および最初
の薬剤を送達し次に第二の薬剤を送達することを意味する。すべての場合、同時
投与される薬剤は、互いに協同して作動させることを目的とする薬剤である。
【００２５】 用語アルキルは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして
知られているすべての基を意味しカバーしている。用語アルケニルは、1個以上 の不飽和部位を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニ
ル基を意味しカバーしている。同様に、用語アルキニルは、1個以上の三重結合 を有する直鎖アルキニルおよび分枝鎖アルキニル基を意味しカバーしている。
【００２６】 低級アルキルは、上記広い定義を有するものであって、直鎖低級アルキルの場
合は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、および低級分枝鎖アルキル基とシク
ロアルキル基の場合は3〜6個の炭素原子を有する基を意味する。低級アルケニル
は、同様に、直鎖低級アルケニル基の場合は2〜6個の炭素原子を有する基、分枝
鎖およびシクロ低級アルケニル基の場合は3〜6個の炭素原子を有する基と定義す
る。低級アルキニルも同様に、直鎖低級アルキニル基の場合は2〜6個の炭素原子
を有する基、分枝鎖低級アルキニル基の場合は4〜6個の炭素原子を有する基と定
義する。
【００２７】 本願で用いられる用語”エステル”は、有機化学で古典的に使用されているよ
うな用語の定義内に入る化合物を意味しカバーしている。このエステルという用
語には有機と無機のエステルが含まれている。（式1または式101の）Bが-COOHの
場合、この用語は、この官能基を、アルコール類またはチオール類で、好ましく
は1〜6個を炭素原子を有する脂肪族アルコール類で処理して誘導される生成物を
カバーしている。エステルがBが-CH2OHである化合物から誘導される場合、この 用語は、リンをベースとする酸および硫黄をベースとする酸を包含するエステル
を生成可能な有機酸から誘導される化合物；または式：-CH2OCOR11（式中、R11 は置換もしくは未置換の脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族また脂肪族芳香族の基で
あって好ましくはその脂肪族部分に1〜6個の炭素原子を有する基である）で表さ
れる化合物をカバーしている。
【００２８】 本願で特にことわらない限り、好ましいエステル類は、10個以下の炭素原子を
有する飽和脂肪族のアルコール類もしくは酸類、または5〜10個の炭素原子を含 有する環式もしくは飽和脂肪族環式のアルコール類と酸類から誘導される。特に
好ましい脂肪族エステルは、低級アルキルの酸とアルコールから誘導されるエス
テルである。また、フェニルもしくは低級アルキルフェニルのエステル類も好ま
しい。
【００２９】 アミド類は、有機化学においてこの用語に古典的に与えられた意味をもってい
る。この場合、この用語には、未置換アミド類およびすべての脂肪族と芳香族の
モノ−とジ−置換アミド類が含まれている。本願では特にことわらない限り、好
ましいアミド類は、10個以下の炭素原子を有する飽和脂肪族基または5〜10個の 炭素原子を有する環式基もしくは飽和脂肪族環式基から誘導されるモノ−および
ジ−置換アミド類である。特に好ましいアミド類は、置換および未置換の低級ア
ルキルアミンから誘導されるアミド類である。置換および未置換のフェニルアミ
ン類または低級アルキルフェニルアミン類から誘導されるモノ−およびジ−置換
アミド類も好ましい。未置換アミド類も好ましい。
【００３０】 アセタール類とケタール類は、式：-CK（式中Kは(-OR)2である）で表される基
を含有している。ここでRは低級アルキルである。Kは-OR7Oでもよく、そのR7は2
〜5個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の低級アルキルである。
【００３１】 医薬として許容される塩は、塩を形成できる官能性、例えば酸官能性を有する
本発明のどの化合物にも製造できる。医薬として許容される塩は、親化合物の活
性を保持し、かつそれが投与される患者およびそれが投与される状況で有害なま
たは不利な作用を与えない塩である。
【００３２】 医薬として許容される塩は有機または無機の塩基から誘導することができる。
その塩は一価または多価のイオンであり得る。特に重要なのは、無機イオンのナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン
類、特にモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミン類またはエタノールアミン類
のようなアンモニウム塩で製造することができる。塩類は、カフェイン、トロメ
タミンおよび類似分子でも製造することができる。酸付加塩を形成することがで
きるほど十分に塩基性の窒素が存在している場合、酸付加塩は無機もしくは有機
の酸またはヨウ化メチルのようなアルキル化剤で製造することができる。好まし
い塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸で製造することができる。例え
ばモノ−、ジ−またはトリ−酸などの多数の簡単な有機酸のどれでも使用ができ
る。
【００３３】 本発明の化合物のいくつかにはtransとcis（EとZ）の異性体がある。さらに、
本発明の化合物は、1個以上のキラル中心をもち得るので、エナンチオマーおよ びジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、このようなすべての
異性体自体、ならびにcis異性体とtrans異性体の混合物、ジアステレオマーの混
合物およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を含むものとする。本
願において、化合物（または不斉炭素原子）の立体配置（cis、transまたはRも しくはS）について特に言及していない場合、かような異性体の混合物または異 性体のいずれか一方を意味するものとする。
【００３４】 レチノイド拮抗薬様生物活性を有するアリール置換のベンゾピラン、ベンゾチ オピラン、1,2-ジヒドロキノリンおよび5,6-ジヒドロナフタレンの誘導体 本発明の好ましい化合物は、式1における記号Yがフェニル、ピリジル、チエニ
ルまたはフリルである化合物である。さらに好ましいのはYがフェニルまたはピ リジルの化合物でありさらに一層好ましいのはYがフェニルの化合物である。Y（
フェニル）基およびY（ピリジル）基の置換に関する限り、前記フェニル基がZ基
とA-B基によって1,4（パラ）置換されている場合、および前記ピリジン環がZ基 およびA-B基によって2,5置換されている場合の化合物が好ましい（”ピリジン”
命名法における2,5位の置換は、”ニコチン酸”命名法の6位の置換に相当する）
。本発明の好ましい化合物において、Y基に対する任意のR2置換基はないかまた は任意のR2置換基はフッ素（F）である。
【００３５】 好ましい化合物のA-B基は（CH2）n-COOHまたは（CH2）n-COOR8（式中、nとR8 は前記定義されているとおりである）である。さらに好ましくは、nがゼロでR8 が低級アルキルであるか、またはnがゼロでBがCOOHもしくはCOOHの医薬として許
容される塩である。
【００３６】 本発明の好ましい化合物例の大部分で、Xが[C(R1)2]nであり、そのnが1である
。しかし、nがゼロである化合物（インデンの誘導体）およびXがSまたはOである
化合物（ベンゾチオピランおよびベンゾピランの誘導体）も好ましい。Xが[C(R1 )2]nでnが1の場合、R1は、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり
、さらに好ましくはメチルである。
【００３７】 式1の化合物のテトラヒドロナフタレン、ベンゾピラン、ベンゾチオピランま たはジヒドロキノリンの部分の芳香族部分に結合されるR2基は好ましくはH、F、
CF3、またはアルコキシ（例えばOCH3）である。R3は、好ましくは水素またメチ ルであり、さらに好ましくは水素である。 Y基に結合するR2基は、それが存在する場合、好ましくはFまたはCF3である。
【００３８】 好ましい複数の例において、式1で表される本発明の化合物の基Zはアセチレン
結合（Z=-C≡C-）である。しかし、ジアゾ基（Z=-N=N-)；オレフィン基もしくは
ポリオレフィン基（Z=-(CR1=CR1)n’)；エステル（Z=-COO-）、アミド（Z=-CO-N
R2-)もしくはチオアミド（Z=-CS-NR2-)結合のような”リンカー基”Zも好ましい
。
【００３９】 R14基については、R14がフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、2-チエニルおよ
び2-チアゾリルである化合物が好ましい。R15基（R14基の置換基）は好ましくは
H、低級アルキル、トリフルオロメチル、塩素、低級アルコキシまたはヒドロキ シである。
【００４０】 最も好ましい本発明の化合物群を式2、3、4、5および5aに関して第１表に示す
。
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】 より一層好ましい本発明の化合物は式５ｂで示されるもので、第１ａ表および
後の実験の記載において挙げる。
【化１２】
【００４５】
【表４】
【００４６】 レチノイド拮抗薬様生物活性を有するアリールおよび（3-オキソ-1-プロペニ ル）置換ベンゾビラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンおよび5,6-ジヒド ロナフタレン誘導体 式101における記号Yについて、本発明の好ましい化合物は、Yがフェニル、ピ リジル、チエニルまたはフリルの化合物である。さらに好ましいのはYがフェニ ルまたはピリジルの化合物であり、さらに一層好ましいのはYがフェニルの化合 物である。Y（フェニル）基およびY（ピリジル）基の置換に関する限り、そのフ
ェニル基が-CR16＝CR17-基およびA-B基で1,4（パラ）置換されている場合、およ
びそのピリジン環が-CR16＝CR17-基およびA-B基で2,5置換されている場合が好ま
しい（”ピリジン”命名法の2,5位の置換は”ニコチン酸”命名法の6位置換に相
当する）。本発明の好ましい化合物には、Y基に任意のR2置換基がない。
【００４７】 好ましい化合物のA-B基は-(CH2)n-COOHまたは-(CH2)n-COOR8でありそのnとR8 は前記定義のとおりである。さらに好ましくはnがゼロでありR8が低級アルキル であるか、またはnがゼロでBが-COOHもしくは-COOHの医薬として許容される塩で
ある。
【００４８】 本発明の化合物の好ましい例において、Xは[C(R1)2]nでありそのnは1である。
しかし、XがSまたはOである化合物（ベンゾチオピランおよびベンゾピランの誘 導体）も好ましい。Xが[C(R1)2]nでnが1である場合、R1は好ましくは1〜6個の炭
素原子を有するアルキルであり、さらに好ましくはメチルである。
【００４９】 式101で表される化合物のテトラヒドロナフタレン、ベンゾピラン、ベンゾチ オピランまたはジヒドロキノリン部分の芳香族部分に結合されるR2基は、好まし
くはH、FまたはCF3である。R3は好ましくは水素またはメチルであり、さらに好 ましくは水素である。
【００５０】 R14基については、R14がフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、2-チエニルおよ
び2-チアゾリルである化合物が好ましい。R15基（R14基の置換基）は好ましくは
H、低級アルキル、トリフルオロメチル、塩素、低級アルコキシまたはヒドロキ シである。
【００５１】 本発明の好ましい化合物を、式102を参照して第２表に示す。
【化１３】
【表５】
【００５２】 生物活性、投与モード 上記のように、本発明の化合物は1種以上のRAR受容体亜型の拮抗薬である。こ
のことは、本発明の化合物が1種以上のRAR受容体の亜型に結合するが、同じ受容
体の作動薬が引き起こす応答を引き起さないことを意味する。本発明の化合物の
いくつかは、3種のRAR受容体の亜型（RAR-α、RAR-βおよびRAR-γ）すべての拮
抗薬であり、これらの化合物は”RAR汎拮抗薬（RAR pan antagonist）”と呼称 される。他のいくつかはRAR受容体亜型の1種または2種のみの拮抗薬である。本 発明の範囲内にあるいくつかの化合物は、1種もしくは2種のRAR受容体亜型の部 分的作動薬でありかつ残りのRAR受容体亜型の拮抗薬である。本発明の化合物はR
XR受容体類には結合しないので、RXRの作動薬でも拮抗薬でもない。
【００５３】 抑制または改善したい望ましくない副作用の部位と性質によって、本発明にし
たがって使用される化合物は、1種または2種のRAR受容体亜型だけの拮抗薬であ ってもよい。本発明にしたがって使用されるいくつかの化合物は、1種もしくは2
種のRAR受容体亜型の部分作動薬でかつ残りのRAR受容体亜型の拮抗薬であっても
よい。このような化合物は、一般的に述べると、その拮抗薬作用が、過量投与に
よる中毒または単一もしくは複数の望ましくない副作用の主原因である単一もし
くは複数のRAR受容体亜型に対する作用である場合、本発明に有用である。これ に関連して、一般的に述べると、以下に述べる同時トランスフェクション検定法
において、化合物が、受容体調節リポーター遺伝子の有意な転写活性化を起こさ
ず約1μMより小さいKdで受容体に結合するならば、その化合物はその受容体亜型
の拮抗薬とみなされる。
【００５４】 化合物が、RAR拮抗薬でありしたがって本発明に有用であるかどうかは以下の 検定法で試験することができる。 RAR-α、RAR-β、RAR-γ、RXR-αの受容体亜型の作動薬様活性を試験するキメ
ラ受容体トランスアクチベーション検定法であって、Feigner P. L.とHolm M.,
Focus、 11巻、2号、1989年で刊行された研究に基づいた検定法は、1994年8月18
日付けで公開されたPCT特許願公開第WO94/17796号に詳細に記載されている。後 者の刊行物は、米国特許第5,455,265号として発行された1993年2月11日付け出願
の米国特許願08/016,404号のPCT出願に相当するものである。PCT特許願公開第WO
94/17796号および米国特許第5,455,265号を引用により本発明の一部とする。化 合物は、本発明に有用なRAR拮抗剤として適合するには、上記検定法において、 与えられた受容体亜型（RAR-α、RAR-βまたはRAR-γ）を通じてリポーター遺伝
子を有意に活性化させてはならない。
【００５５】 本発明の化合物の拮抗薬／作動薬様活性またはいくつものレチノイド受容体亜
型に結合する性能をそれぞれ測定するホロ受容体トランスアクチベーション検定
法とリガンド結合検定法は、1993年６月24日付けで公開されたPCT特許願公開第W
O93/11755号（特に30〜33頁と37〜41頁）に記載されており、この明細書も引用 により本発明の一部とする。またホロ受容体トランスアクチベーション検定法は
以下に説明する。
【００５６】 ホロ受容体トランスアクチベーション検定法 CV1細胞（5,000細胞／ウェル）を、自動化96ウェルフォーマットで、Heymanら
、Cell、68巻、397〜406頁のリン酸カルシウム法によって、RAR発現ベクターの うちの一つ（10ng）とともにRARリポータープラスミドMTV-TREp-LUC（50ng）を 用いてトランスフェクトした。RXR-αおよびRXR-γトランスアクチベーション検
定法の場合、適当なRXR発現ベクター（10ng）とともにRXR応答性リポータープラ
スミドCRBPII-tk-LUC（50ng）を、Heymanらの前掲報告とAllegrettoら、J. Biol
. Chem.、268巻、26625〜26633頁に記載されているのと実質的に同様に使用した
。RXR-βトランスアクチベーション検定法の場合は、RXR-β発現ベクター（10mg
）とともにRXR応答性リポータープラスミドCPRE-tkLUC（50mg）を上記のように して使用した。これらのリポーターはそれぞれ、ヒトCRBPII由来のDRI要素およ びプロモーター由来の特定のDRI要素を含有している（Mangelsdorfら著「The Re
tinoids: Biology, Chemistry and Medicine」、319〜349頁、米国ニューヨーク
所在のRaven Press Ltd.および前掲Heymanらの報告参照）。β-ガラクトシダー ゼ（50ng）発現ベクターを、トランスフェクションの内部対照として用いて、ト
ランスフェクション効率の変動を正規化した。これらの細胞を３組、６時間トラ
ンスフェクトし、続いてレチノイド類とともに36時間インキュベートし、次いで
抽出物を、ルシフェラーゼとβ-ガラクトシダーゼの活性について検定した。ホ ロ受容体のトランスアクチベーションの詳細な実験手順は、Heymanらの前掲報告
およびAllegrettoらの前記引用報告に記載されている。この検定法で得られた試
験結果はEC50の数値で示し、このことはキメラ受容体トランスアクチベーション
検定法でも同様である。Heymanら、Cell、68巻、397〜406頁；Allegrettoら、J.
Biol. Chem.、268巻、26625〜26633頁；およびMangelsdorfら著「The Retinoid
s: Biology, Chemistry and Medicine」、319〜349頁、米国ニューヨーク所在の
Raven Press Ltd.を、引用により本発明の一部とする。リガンド結合検定法の試
験結果はKdの数値で示す（Chengら、Biochemical Pharmacology、22巻、3099〜3
108頁参照；該文献を引用により本発明の一部とする）。
【００５７】 更に別のトランスアクチベーション検定法である「ＰＧＲアッセイ」が、Klei
nら、J．Biol．Chem．２７１，２２６９２−２２６９６（１９９６）に記載され
ている。該文献を特に引用により本発明の一部とする。この検定法の詳細な説明
は、次にも行う。ＰＧＲ検定法の結果も、ＥＣ50値（ｎＭ濃度）で示す。
【００５８】 ＲＡＲ−ＰＧＲホロ受容体トランスアクチベーション検定法 前記 Kleinら、J．Biol．Chem．２７１、２２６９２に記載されているように 、リン酸カルシウム沈殿（Ｃhenら（１９８７）Mol．Cell．Biol．７、２７４５
−２７５２）によって、１２ウェルプレート内で、ＲＸＲα発現プラスミドｐＲ
Ｓ−ｈＲＸＲα（０.１μg／ウェル）、およびＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミド
の１種（０.０５μg／ウェル）と共に、Ｒ５ＧレチノイドＤＮＡ応答エレメント
４コピーを含むルシフェラーゼリポータープラスミドＭＴＶ−４（Ｒ５Ｇ）−Ｌ
uc（０.７μg／ウェル）で、ＣＶ−１細胞（４×１０5細胞／ウェル）を一過性 にトランスフェクトした。３種の異なるＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ発現プラスミドである
ｐＲＳ−ＲＡＲα−Ｐ−ＧＲ、ｐｃＤＮＡ３−ＲＡＲβ−Ｐ−ＧＲおよびｐｃＤ
ＮＡ３−ＲＡＲγ−Ｐ−ＧＲはそれぞれ、ＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲγ受
容体を発現し、「Ｐ−ボックス」がグルココルチコイド受容体のそれに変えられ
た修飾ＤＮＡ結合ドメインを有する。そのようなＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体は、Ｒ
ＸＲとのヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。特に、ＲＡＲ−Ｐ−ＧＲ受容体
は、レチノイン酸応答エレメントＲ５Ｇに結合する。Ｒ５Ｇは、５塩基対で隔て
られた２つのＲＡＲハーフサイト（ヌクレオチド配列５'−ＧＧＴＴＣＡ−３'）
から成り、３'−ハーフサイトがグルココルチコイド受容体ハーフサイトのそれ （５'−ＡＧＡＡＣＡ−３'）に変えられている。トランスフェクション効率の変
動を考慮して、β−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（０.０１μｇ／ウェル） を内部対照として用いた。この検定法の別法においては、９６ウェルマイクロタ
イタープレートフォーマット（５０００細胞／ウェル）において、上記と同様の
方法であるが、各ウェルに適用するＤＮＡ−リン酸カルシウム沈殿剤量を１／５
（１００μlの代わりに２０μl）とした。ＤＮＡ沈殿剤導入の１８時間後に、細
胞をリン酸緩衝塩類塩（ＰＢＳ）で濯ぎ、１０％活性炭抽出ウシ胎児血清（Ｇem
ini Ｂio−Ｐroducts）を含有するＤ−ＭＥＭ（Ｇibco−ＢＲＬ）を加えた。数 値を示した化合物で、細胞を１８時間処理した。ＰＢＳで濯いだ後、細胞を溶解
し、de Ｗetら（１９８７）Ｍol．Ｃell．Ｂiol．７、７２５−７３７に記載の ようにしてルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ値は、β−ガクトシ
ダーゼ活性に対して正規化した三測定値の平均±ＳＥＭとして示す。
【００５９】 化合物は、本発明に有用なRAR拮抗薬として適合するには、ホロ受容体トラン スアクチベーション検定法において、与えられた受容体亜型（RAR-α、RAR-βま
たはRAR-γ）を通じてリポーター遺伝子を有意に活性化してはならない。そして
、化合物は、結合する受容体亜型の拮抗薬として機能できるためには、同じ受容
体亜型がその化合物によって有意に活性化されないという条件で、リガンド結合
検定法において、約１ミクロモルより小さいKd（Kd＜１μM）で、RAR受容体亜型
の少なくとも一つと結合しなければならない。
【００６０】 第１表のいくつかの化合物について、第３表はホロ受容体トランスアクチベー
ション検定法の試験結果を示す。第３ａ表は、第１ａ表の好ましい化合物につい
て、ＲＡＲ−ＰＧＲホロ受容体トランスアクチベーション検定法の試験結果を示
す。第４表および第４ａ表は本発明の化合物例について、試験化合物の、オール
トランスレチノイン酸と比較したこの検定法での有効性（％で示す）を示してい
る。第５表および第５ａ表は本発明の化合物例のリガンド結合検定法の試験結果
を示す。
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】 第３表および第３ａ表に示す0.0は、その化合物が、この検定法において、オ ールトランスレチノイン酸と比べて活性（有効性）が20％未満であることを示す
。
【００６３】
【表８】
【００６４】
【表９】
【００６５】
【表１０】
【００６６】
【表１１】
【００６７】
【表１２】
【００６８】
【表１３】
【００６９】
【表１４】 第５表および第５ａ表に示す0.0は1000nMより大きい数値を示す。
【００７０】 第３表、第３ａ表、第４表、第４ａ表、第５表および第５ａ表に要約した試験
結果から分かるように、これらの表に示した本発明の化合物例は、RAR受容体亜 型の拮抗薬であるが、RXR受容体亜型に対し親和力がない（本発明の他の化合物 は、いくつかのRAR受容体亜型の拮抗薬であるがすべてのRAR受容体亜型の拮抗薬
ではなく、そしてそのほか残りのRAR亜型の作動薬である）。このような特性の ため、本発明の化合物は、生物学的検定法においてRAR作動薬の活性を遮断する のに使用できる。ヒトを含む哺乳類の場合、本発明の化合物は、RAR作動薬と同 時に投与することができ、薬理学的選択性または部位特異的送達によって、RAR 作動薬の有害作用を優先的に防止することができる。また、本発明の化合物は、
ビタミンA剤の過剰服用または高レベルのビタミンAを含有する特定の魚と動物の
肝臓の摂取が原因の急性または慢性のビタミンA過剰症を処置するのにも使用で きる。さらに、本発明の化合物は、レチノイド薬物によって起こる急性または慢
性の毒性を処置するのにも使用できる。ビタミンA過剰症候群に見られる毒性（ 頭痛、皮膚剥離、骨毒性、異常脂肪血症）は、他のレチノイド類にみられる毒性
と類似しているかまたは同一であり、このことは共通の生物学的原因すなわちRA
R活性化を示唆していることは当該技術分野で公知である。本発明の化合物は、R
ARの活性化を遮断するので前記毒性を処置するのに適している。
【００７１】 本発明の化合物は、皮膚の局所に同時投与すると、RAR作動薬のレチノイドに よって誘発される皮膚刺激を実質的に防止することができる。同様に、本発明の
化合物は、皮膚に局所投与して、RAR作動薬化合物を全身的に投与されている患 者または動物の皮膚刺激を遮断することができる。本発明の化合物は、既発のレ
チノイド毒性からの回復を促進し、同時投与されるレチノイド類によって起こる
高トリグリセリド血症を遮断し、かつRAR作動薬（レチノイド）によって誘発さ れる骨毒性を遮断することができる。
【００７２】 一般的に述べると、本発明にしたがって哺乳類の処置のために用いる場合、こ
れら拮抗薬化合物は、ビタミンA、ビタミンA前駆体に対する解毒剤として、また
は過量投与もしくは長期間の暴露が原因のレチノイド毒性に対する解毒剤として
、原因因子（ビタミンA前駆体または他のレチノイド）の摂取を停止した後、経 腸でまたは局所に投与することができる。あるいは、これら拮抗薬化合物は、本
発明にしたがってレチノイド薬物と同時に投与され、この場合、レチノイド薬物
が処置面で利点を提供し、かつ同時投与されている拮抗薬がレチノイドの1種以 上の望ましくない副作用を改善もしくは除く。この種の利用の場合、拮抗薬は、
同時投与されるレチノイドを経腸で投与しながら、例えば局所に塗布されるクリ
ーム剤またはローション剤として、部位特異的な方法で投与することができる。
【００７３】 本発明にしたがって処置に用いる場合、拮抗薬化合物は、当該技術分野でそれ
自体公知の医薬として許容される賦形剤と担体を用いて、例えば、錠剤、丸剤、
カプセル剤、液剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション
剤などの医薬組成物中に組み込まれる。例えば、局所投与用配合物の製法は、”
Remington's Pharmaceutical Science”第17版、米国ペンシルベニア州イースト
ン所在のMack Publishing Company発行に十分に記載されている。局所に適用す る場合、これら拮抗薬化合物は粉末またはスプレーとして特にエアゾルの形態で
投与することもできる。薬物を全身的に投与したい場合、薬物は、粉末薬、丸剤
、錠剤など、または経口投与用に適したシロップ剤もしくはエリキシル剤として
調合され得る。静脈内または腹腔内投与の場合、拮抗剤化合物は注射で投与でき
る液剤または懸濁剤として調製され得る。ある場合には、拮抗薬化合物を調合し
て注入剤にすることが有用であり得る。ある場合には、拮抗薬化合物を、坐剤の
形態で、または皮下に保持する徐放性製剤として、または筋肉内注射剤として調
合することが有用であり得る。
【００７４】 本発明の拮抗薬化合物は、本発明にしたがって処置上有効な投与量で投与され
る。処置濃度は、特定の症状（例えばレチノイドもしくはビタミンAに対する暴 露が原因の毒性またはレチノイド薬物の副作用）を軽減するかまたはその拡大を
防止する濃度であり得る。レチノイドが誘発する毒性または副作用を本発明にし
たがって遮断するため拮抗薬化合物と同時に投与する場合、その拮抗薬化合物は
、皮膚刺激のようなある種の症状の発症を防ぐため、予防用に使用されると解す
べきである。
【００７５】 有用な治療濃度または予防濃度は、症状毎に変化し、そして場合によっては、
処置症状の重症度および処置に対する患者の感受性によって変わり得る。したが
って単一の濃度が等しく有効ではなく、慢性もしくは急性のレチノイド毒性また
は関連症状に応じて修正する必要があり得る。このような濃度は、ルーチン試験
によって決めることができる。しかし、配合物1 ml当たり0.01〜1.0 mgの拮抗薬
化合物を含有する配合物が、局所適用用に処置上有効であると考えられる。全身
的に投与する場合、体重1 kg当たり毎日0.01〜5 mgの量が処置効果をもたらすと
考えられる。
【００７６】 RAR作動薬が誘発する毒性の予防または治療に対するRAR拮抗薬の有用性の基礎
は、RAR作動薬によるRAR受容体の活性化の競合阻害である。RAR拮抗薬のこれら 二つの利用法の主な差は、レチノイドの毒性がすでに存在しているか否かという
差である。すぐ後に述べる実施例の大部分は、レチノイドの毒性を予防するため
レチノイド類を使用することに関するものであるが、ここに記載されている一般
的方法は、すでに存在しているレチノイドの毒性を治療するのにも利用できる。
【００７７】 RAR拮抗薬を使用してレチノイドの毒性および／またはレチノイド薬物の副作 用を予防または治療することを示す実験の説明 実施例１ 局所投与アゴニストによって誘発される皮膚刺激の、局所投与アン
タゴニストによる処置 ＡＧＮ１９１１８３と命名した化合物、４−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テト ラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イ
ル]安息香酸は、強力なＲＡＲアゴニスト(作動薬)として先行技術において既知 である(例えば、米国特許第５３２４８４０号の発明の説明の部分および図２Ｂ を参照)。ここで、「ＡＧＮ」番号は、化合物識別のために、本発明の法人譲受 人によって使用される任意に指定された参照番号である。
【００７８】 ４−[(５,６−ジヒドロ−５,５−ジメチル−８−(フェニル)−２−ナフタレニ
ル)エチニル]安息香酸(ＡＧＮ１９２８６９、化合物６０ａとも言う)は、下記に
その製造方法が記載される化合物である。この化合物はＲＡＲアンタゴニスト( 拮抗薬)である。 無毛マウスにおいて、局所投与されるＲＡＲアゴニストＡＧＮ１９１１８３に
よって誘発される皮膚刺激を、これもまた局所投与されるＡＧＮ１９２８６９に
よってブロックすることができる。
【００７９】 より具体的には、皮膚の薄片剥離(flaking)および表皮剥離(abrasions)の毎日
の主観的評価によって、半定量的尺度に基づいて、皮膚刺激を測定した。単一数
の、局所刺激評点は、実験期間中に動物に誘発された皮膚刺激を要約するもので
ある。局所刺激評点は下記のように計算される。局所刺激評点は、複合薄片剥離
評点および複合表皮剥離評点の代数的合計である。薄片剥離および表皮剥離に関
する複合評点は、それぞれ０〜９および０〜８であり、最大重度(maximum sever
ity)、開始時間、および観察される薄片剥離および表皮剥離の平均重度を考慮に
入れる。
【００８０】 薄片剥離の重度は、５点尺度で評点付けし、表皮剥離の重度は、４点尺度で評
点付けし、より高い評点は重度が高いことを示す。複合評点の最大重度成分は、
観察中の所定動物に割り当てられる日々の最も高い重度評点である。 複合評点の開始時間成分に関しては、０〜４の評点が下記のように割り当てら
れる。
【００８１】
【表１５】 複合評点の平均重度成分は、観察日数で割った、毎日の薄片剥離または表皮剥
離評点の合計である。薬剤成分が初回処置時には効力を生じる場合が無かったの
で、処置の第一日目は数えない。
【００８２】 複合の薄片剥離および表皮剥離評点を計算するために、平均重度および開始時
評点を合計し、２で割る。この結果を最大重度評点に加える。次に、複合の薄片
剥離および表皮剥離評点を合計して、合計局所刺激評点を得る。各動物が局所刺
激評点を与えられ、その値を、動物群の個々の評点の平均±ＳＤとして表す。
【００８３】 雌無毛マウス[Crl:SKH1-hrBR](８〜１２週齢、ｎ＝６)を、アセトン、ＡＧＮ １９１１８３、ＡＧＮ１９２８６９、またはＡＧＮ１９２８６９と１９１１８３
との何らかの組み合わせによって、５日連続して局所的に処置した。各化合物の
投与量を表７に示す。４ml/kg(約０.１ml)の全容量で、背側の皮膚に処置を施す
。最後の処置、即ち第８日目以後、３日目まで(３日目を含む)、マウスを毎日観
察し、薄片剥離および表皮剥離に関して評点を付けた。
【００８４】
【表１６】
【００８５】 実施例１に関する局所刺激評点が第７表に示されている。アセトン(ビヒクル)
およびＡＧＮ１９２８６９(アンタゴニスト)[１.５mg/kg/d(グループＦ)]のどち
らも、観察できる局所刺激を生じなかった。ＡＧＮ１９１１８３、ＲＡＲアゴニ
ストは、０.０２５mg/kg/dの投与量において、中度の局所刺激を生じさせた。し
かし、ＡＧＮ１９１１８３誘発局所刺激は、ＡＧＮ１９２８６９によって投与量
依存的に阻害され、５０倍モル過剰のＡＧＮ１９２８６９の存在下にほぼ完全に
刺激を排除した。このことは、局所ＲＡＲアンタゴニストが、局所ＲＡＲアゴニ
ストによって生じる皮膚刺激をブロックすることを示している。４−[(５,６− ジヒドロ−５,５−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)−２−ナフタレニル)エ
チニル]安息香酸(ＡＧＮ１９３１０９、本出願において化合物６０とも言う)の ように、ＲＡＲアンタゴニストがより強力である場合には、ＲＡＲアゴニスト誘
発皮膚刺激の完全なブロックが、アンタゴニスト対アゴニストのより低いモル比
を用いても達成することができる。
【００８６】 実施例２ 経口投与アゴニストによって誘発される皮膚刺激の、局所投与アン
タゴニストによるブロック 強力なＲＡＲアゴニストＡＧＮ１９１１８３(４−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−
テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１
−イル]安息香酸)、および強力なＲＡＲアンタゴニスト、４−[(５,６−ジヒド ロ−５,５−ジメチル−８−(４−メチルフェニル)−２−ナフタレニル)エチニル
]安息香酸(ＡＧＮ１９３１０９、化合物６０)をこの実施例において使用し、被 験動物(マウス)の体重を、全身性のＲＡＲアゴニスト曝露のマーカーとして使用
した。
【００８７】 雌無毛マウス(８〜１２週齢、ｎ＝６)のグループを、コーン油、またはコーン
油(５ml/kg)中に懸濁されたＡＧＮ１９１１８３(０.２６mg/kg)の胃内挿管によ って処置した。同時に、ビヒクル(９７.６％アセトン／２.４％ジメチルスルホ キシド)、またはビヒクル(６ml/kg)中のＡＧＮ１９３１０９の溶液を用いて、背
側の皮膚において、マウスを局所的に処置した。種々の処置グループの具体的な
投与量を、第８表に示す。処置は、４日間連続して毎日行った。マウスの体重を
計り、最後の処置から１日後（その日を含む）まで、実施例１に記載のように、
局所刺激を毎日評価した。初期体重(第１日)から最終体重(第５日)を引き、初期
体重で割り、１００％を掛けることによって、体重変化のパーセントを計算する
。局所刺激評点を、実施例１と同様に計算する。
【００８８】 種々のグループの局所刺激評点および体重減少を、第８表に示す。局所ビヒク
ルおよび経口ビヒクル、即ち、それぞれアセトンおよびコーン油を用いる組み合
わせ処置は、局所刺激も体重減少も生じなかった。同様に、経口ビヒクルおよび
局所アンタゴニストＡＧＮ１９３１０９を用いる組み合わせ処置も、局所刺激も
体重減少も生じなかった。経口ＡＧＮ１９１１８３は単独で、実質的な体重減少
および皮膚刺激を誘発した。ＡＧＮ１９１１８３誘発皮膚刺激は、より少ない投
与量のＡＧＮ１９３１０９と組み合わせた場合に実質的に減少し、より多い投与
量のＡＧＮ１９３１０９において完全にブロックされた。ＡＧＮ１９１１８３誘
発体重減少も、局所ＡＧＮ１９３１０９によって、投与量に比例してブロックさ
れたが、ブロックは完全ではなかった。従って、局所ＡＧＮ１９３１０９は、Ａ
ＧＮ１９１１８３の皮膚毒性を、選択的にブロックした。おそらく、低レベルの
ＡＧＮ１９３１０９が全身的に吸収され、従って、ＡＧＮ１９１１８３によって
誘発される体重減少を部分的にブロックしたのであろう。しかし、そのような吸
収は、ヒトのような、より少ない浸透性の皮膚を有する種においては、かなり少
ないと考えられる。または、ＡＧＮ１９３１０９による体重減少阻害は、ＡＧＮ
誘発皮膚刺激の改善によるものであろう。
【００８９】
【表１７】 このように実施例２は、局所投与ＲＡＲアンタゴニストを用いて、経口投与さ
れたＲＡＲアゴニストによって誘発される皮膚刺激を選択的にブロックし得るこ
とを示す。
【００９０】 実施例３ 局所投与アンタゴニストによる、既存のレチノイド毒性からの回復
の促進 この実施例においては、ＲＡＲアゴニストＡＧＮ１９１１８３を用いて体重減
少を誘発し、次に、被験動物を、ビヒクル、またはＲＡＲアンタゴニストＡＧＮ
１９３１０９のどちらかを用いて局所的に処置する。
【００９１】 雌無毛マウス(８〜１２週齢、ｎ＝５)を、ビヒクル(９７.６％アセトン／２. ４％ＤＭＳＯ、４ml/kg)中のＡＧＮ１９１１８３(０.１３mg/kg/d)を用いて、２
日間、毎日、局所的に処置した。これらの同じマウスのグループ(ｎ＝５)を次に
、ビヒクル、またはビヒクル(４ml/kg)中のＡＧＮ１９３１０９のどちらかを用 いて、第３日目から開始して３日間連続して、毎日、局所的に処置した。第１日
目〜第５日目、および第８日目にマウスの体重を計った。体重を、平均±ＳＤと
して表す。平均値を、無対の２テールｔ−検定(unpaired,two-tailed t-test)を
用いて、統計的に比較した。Ｐ＜０.０５において、差異が有意であると見なし た。
【００９２】
【表１８】
【００９３】 実施例３の体重の時間推移を、第９表に示す。マウスの両グループの体重が、
第１日目および第２日目のＡＧＮ１９１１８３処置の結果として、第２日目およ
び第３日目に対等に減少した。２つのグループの体重は、第１日目、第２日目、
または第３日目において、有意な差異がなかった。しかし、ＡＧＮ１９３１０９
処置は、第４日目および第５日目において、ビヒクル処置に比較して有意に体重
を増加させた。これらのデータは、ＡＧＮ１９１１８３誘発体重減少からの回復
が、続くＡＧＮ１９３１０９での処置によって促進されたことを示した。第８日
目においては、マウスの２つのグループ間において体重に有意な差はなく、この
ことは、所定の充分な時間を与えられた両グループにおいて、充分な回復が達成
されたことを示している。従って、ＲＡＲアゴニスト誘発毒性がＲＡＲアンタゴ
ニスト処置に先行する場合でもさえも、即ち、ＲＡＲアゴニスト毒性シナリオに
おいてさえも、ＲＡＲアンタゴニストは、ＲＡＲアゴニスト誘発毒性を軽減させ
るのに有効である。
【００９４】 実施例４ 経口投与アンタゴニストによる、経口同時投与レチノイドアゴニス
トによって誘発される高トリグリセライド血症のブロック ５−[(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−３,５,５,８,８−ペンタメチ ルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル]−２−チオフェンカルボン酸は、
既知のＲＡＲ/ＲＸＲパン−アゴニスト(pan-agonist)であり(米国特許第５３２ ４８４０号、コラム３２を参照)、ＡＧＮ１９１６５９と命名されている。この 化合物を、ラットにおいて、急性高トリグリセライド血症を誘発させるために経
口的に使用し、ＡＧＮ１９３１０９、化合物６０を、経口的に同時投与して、Ａ
ＧＮ１９１６５９誘発の高トリグリセライド血症をブロックした。
【００９５】 雄フィッシャーラット(６〜７週齢、ｎ＝５)を、コーン油(ビヒクル)、ＡＧＮ
１９１６５９、ＡＧＮ１９３１０９、またはＡＧＮ１９１６５９とＡＧＮ１９３
１０９との組み合わせを用いて、胃内挿管によって処置した。ＡＧＮ１９１６５
９とＡＧＮ１９３１０９は、コーン油中の微細懸濁液として与えた。投与量を含
む実験デザインを、第１０表に示す。
【００９６】 二酸化炭素麻酔下に、下大静脈から採血した。低速遠心分離によって、血液か
ら血清を分離した。キットとして市販されており、９６穴プレートフォーマット
に適合された標準分光光度エンドポイントアッセイを用いて、合計血清トリグリ
セリド(トリグリセリド＋グリセロール)を測定した。血清トリグリセリドレベル
を、平均±ＳＤとして表す。分散の一方向分析によって、平均値を統計的に比較
し、有意な差異が見い出された場合には、Dunnett試験を引き続いて行った。Ｐ ＜０.０５において、差異が有意であると見なした。
【００９７】 第１０表に示すように、ビヒクル処置と比較して、ＡＧＮ１９１６５９は単独
で、血清トリグリセリドの有意な増加を生じさせた。ＡＧＮ１９３１０９は単独
で、血清トリグリセリドを有意に増加させなかった。重要なことに、１：１およ
び５：１のモル比における、ＡＧＮ１９３１０９とＡＧＮ１９１６５９との組み
合わせは、血清トリグリセリドを、対照標準と有意に異ならないレベルに減少さ
せた。
【００９８】
【表１９】 実施例４は、ＲＡＲアンタゴニストを使用して、同時投与レチノイドによって
誘発される高トリグリセリド血症をブロックしうることを示す。
【００９９】 実施例５ 非経口投与アンタゴニストによる、非経口同時投与したレチノイド
アゴニストによって誘発される骨毒性の阻止 実施例５はRARアンタゴニストがRARアゴニストによって誘発される骨毒性を阻
止しうることを示す。この実施例においては、モルモットに同時投与したRARア ゴニストAGN 1931183によって引き起こされた早発骨端軟骨の閉鎖を阻止するた めにAGN139109を使用する。
【０１００】 雄ハートレイモルモットの群(〜３週齢、n=4)に、ビヒクル(20 %ジメチルスル
ホキシド/80 %ポリエチレングリコール-300)、AGN 191183(0.06 mg/ml)またはAG
N 193109(0.34 mg/ml)と組み合わせたAGN 191183(0.06 mg/ml)を含む浸透圧ポン
プを腹腔内に埋め込んだ。該浸透圧ポンプは、メーカーによって、溶液を毎時〜
５μlの流速で連続14日間送液するように設計されている。
【０１０１】 埋め込みの14日後に、動物を二酸化炭素によって安楽死させた。左側脛骨を摘
出し、10 %緩衝ホルマリンに入れた。その脛骨をギ酸/ホルマン溶液に3〜4日間 曝露して脱灰し、それからパラフィン切片を作成した。標準法に従い、切片はヘ
マトキシリンとエオシンで染色した。近位の脛骨骨端軟骨を検査し、閉鎖の有無
によって採点した。本発明において骨端軟骨の閉鎖とは、骨端成長軟骨の連続性
に何らかの欠如、すなわち骨または線維芽細胞組織もしくは両者による置換を言
う。
【０１０２】 ビヒクルで処理した４匹のモルモットはいずれも、実験の終了時までに骨端軟
骨の閉鎖を示さなかった。モルモットの脛骨の近位骨端軟骨は、普通、少なくと
も10月齢まで閉鎖しないので、この結果は予想されたことである。AGN 191183で
処置した全モルモット４匹が部分的または完全な骨端軟骨の閉鎖を示した。しか
し、AGN 191183とAGN 193109の組み合わせで治療したモルモットはすべて骨端軟
骨の閉鎖を示さなかった。このように、AGN 193109とAGN 191183を同時投与した
場合、AGN191183によって誘発される骨毒性は、５倍モル過剰のAGN 193109によ って完全に阻止された。
【０１０３】 ＲＡＲアンタゴニスト化合物 化合物、4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレ ニル)エチニル]安息香酸(AGN 193109、化合物60)および4-[(5,6-ジヒドロ-5,5- ジメチル-8-(フェニル)2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸(AGN 192869、化合物
60a)は、本発明に従ってRAR受容体をブロックするための上述の動物試験に使用 されたRARアンタゴニストの例である。以下の式(式１)で示される化合物は、本 発明に従って使用される他のRARアンタゴニスト化合物のさらに別の一般的な例 となる。
【０１０４】
【化１４】 式１において、ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ'(ここで、Ｒ'はＨまたは炭素数１〜６個の アルキルである)であるか、またはＸは[Ｃ(Ｒ1)2]n(ここで、Ｒ1はＨまたは炭素
数１〜６個のアルキルであり、ｎは０または１である)であり； Ｒ2は水素、炭素数１〜６個の低級アルキル、Ｆ、ＣＦ3、炭素数１〜６個のフ
ッ素置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、炭素数１〜６個のアルコキシ、または炭素数１
〜６個のアルキルチオであり； Ｒ3は水素、炭素数１〜６個の低級アルキルまたはＦであり； ｍは０〜３の整数であり； ｏは０〜３の整数であり； Ｚは、-Ｃ≡Ｃ-、 -Ｎ＝Ｎ-、 -Ｎ＝ＣＲ1、 -ＣＲ1＝Ｎ、 -(ＣＲ1＝ＣＲ1)n'- (ここで、n'は０〜５の整数である)、 -ＣＯ-ＮＲ1-、 -ＣＳ-ＮＲ1-、 -ＮＲ1-ＣＯ、 -ＮＲ1-ＣＳ、 -ＣＯＯ-、 -ＯＣＯ-、 -ＣＳＯ-、 -ＯＣＳ-であり； Ｙはフェニル基またはナフチル基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリ
ルおよびピラゾリルからなるグループから選ばれたヘテルアリール(該フェニル 基およびヘテロアリール基は、任意に１個または２個のＲ2基で置換されていて もよい)であるか、または Ｚが-(ＣＲ1＝ＣＲ1)n'-であり、n'が３、４または５である場合、Ｙは該(Ｃ Ｒ2＝ＣＲ2)n'基とＢの間の直接的な原子価結合を表し； Ａは(ＣＨ2)q(ここで、ｑは０〜５である)、炭素数３〜６個の低級分岐鎖アル
キル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、炭素数２〜６個の１または２個の二重
結合を持つアルケニル、炭素数２〜６個の１または２個の三重結合を持つアルキ
ニルであり； Ｂは水素、ＣＯＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9 Ｒ10、-ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、 ＣＨＯＲ13Ｏ、-ＣＯＲ7、ＣＲ7(ＯＲ12)2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏまたはトリ低級アル キルシリル(ここで、Ｒ7は１〜５個の炭素を含むアルキル、シクロアルキルまた
はアルケニル基であり、Ｒ8は１〜10個の炭素を含むアルキル基、アルキル基が １〜10個の炭素を持つトリメチルシリルアルキル、または５〜10個の炭素を含む
シクロアルキル基であるか、またはＲ8はフェニルまたは低級アルキルフェニル であり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して水素、炭素数１〜10個のアルキル基 または炭素数５〜10個のシクロアルキル基またはフェニル基または低級アルキル
フェニル基であり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル
であり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５個の２価アルキル基で
ある)であり、そして Ｒ14は(Ｒ15)r-フェニル、(Ｒ15)r-ナフチルまたはＯ、Ｓ、Ｎからなるグルー
プから選んだ１〜３個のヘテロ原子を持つ(Ｒ15)r-ヘテロアリールであり、ｒは
０〜５の整数であり、そして Ｒ15は独立してＨ、Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒ8)2、Ｎ(Ｒ8)ＣＯＲ8、 ＮＲ8ＣＯＮ(Ｒ8)2、ＯＨ、ＯＣＯＲ8、ＯＲ8、ＣＮ、１〜10個の炭素を含むア ルキル基、１〜10個の炭素を持つフルオロ置換アルキル基、１〜10個の炭素およ
び１〜３個の二重結合を持つアルケニル基、１〜10個の炭素および１〜３個の３
重結合を持つアルキニル基、またはアルキル基がそれぞれ独立して１〜６個の炭
素を持つトリアルキルシリルもしくはトリアルキルシリルオキシ基である。
【０１０５】 合成法−アリール置換化合物 式１で示される例示的なＲＡＲアンタゴニスト化合物は、ここに図示する化学
合成経路によって作ることができる。合成化学の同業者は、ここに開示する条件
が式１で表される化合物のすべてに一般化しうる特定態様であることを容易に理
解するであろう。
【０１０６】
【化１５】
【０１０７】
【化１６】
【０１０８】 反応式１は、Z基がエチニル基(-C≡C-)であり、Xが[C(R1)2]n（nは１である）
である式１の化合物の合成を図示するものである。すなわち、反応式１は、本発
明のエチニル置換ジヒドロナフタレン誘導体の合成を図示するものである。本反
応式に従い、式６のテトラヒドロナフタレン-1-オン化合物を臭素化すると式７ の臭素誘導体が得られる。式６の化合物は、式１に関連して上で定義した所要の
置換基R1、R2およびR3を既に持っている。式６の化合物の好ましい例は、3,4-ジ
ヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-ナフタレンであり、これは化学文献[Arnoldら、J.
Am. Chem. Soc. 69: 2322-2325 (1947)]に記載されている。1-ブロモ-3-フェニ ルプロパンからこの化合物を合成するための現時点で好ましい経路を、本願の実
験の項に記載する。
【０１０９】 次に、式７の化合物を(トリメチルシリル)アセチレンと反応させると式８に示
す(トリメチルシリル)エチニル置換3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン化合物 が得られる。(トリメチルシリル)アセチレンの反応は、典型的には、不活性ガス
(アルゴン)の雰囲気下、ヨウ化第一銅、適当な触媒、すなわち典型的なものとし
てはPd(PPh3)2Cl2の式で表される触媒、および酸受容体(たとえばトリエチルア ミン)の存在下に加熱下(約100゜C)で実施される。典型的な反応時間は、約24時間
である。次に、式８の(トリメチルシリル)エチニル置換 3,4-ジヒドロナフタレ ン-(2H)-オン化合物をアルコール溶媒、たとえばメタノール中で塩基(水酸化カ リウムまたは炭酸カリウム)と反応させて、式９のエチニル置換3,4-ジヒドロ-1-
ナフタレン-1(2H)-オンを得る。続いて、式９の化合物を、不活性ガス(アルゴン
)の雰囲気下、ヨウ化第一銅、適当な触媒、すなわち典型的にはPd(PPh3)2Cl2、 およびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に芳香族試薬またはヘテロ芳
香族試薬X1-Y(R2)-A-B'(式10)とカップリングさせる。あるいは、別の方法とし て、式９の化合物の亜鉛塩(または他の適当な金属塩)をPd(PPh3)4またはそれと 同類の錯体の存在下に式10の試薬とカップリングさせることもできる。典型的に
は、試薬X1-Y(R2)-A-B'(式10)とのカップリング反応は室温、または中程度に昇 温した温度で実施される。一般的に言えば、エチニルアリール誘導体またはその
亜鉛塩と式10の試薬のようなハロゲン置換アリールまたはヘテロアリール化合物
のカップリングは米国特許第5,264,456号に記載されている。該特許を引用によ り本発明の一部とする。式11の化合物は、本発明の例示化合物またはその誘導体
(B'基が保護され、その保護基を公知の反応によって容易に除去できる)の前駆体
である。また、式11の化合物は、公知の反応および変換法によって、該例示化合
物へのさらに別の前駆体に変換することもできる。この種の反応は、反応式１の
中に、「同族体および誘導体」への変換として表示されている。いくつかの例示
化合物の合成に使用されたそのような変換反応の１つは、エステル基(BまたはB'
がエステル基の場合)を加水分解して遊離のカルボン酸またはその塩を与えるも のである。
【０１１０】 式10のハロゲン置換アリールまたはヘテロアリール化合物は、一般的に言って
、公知の反応によって得ることができる。そのような化合物の１例は、４-ヨー ド安息香酸エチルであり、この化合物は、たとえば４-ヨード安息香酸のエステ ル化によって得ることができる。別の例は、6-ヨードニコチン酸エチルであり、
このエステルは6-クロロニコチン酸のハロゲン交換反応と、それに続くエステル
化によって得ることができる。さらにもっと一般的に言えば、式11の化合物から
の誘導体の合成および／または後に式９の化合物と反応させることができる式10
のアリール化合物およびヘテロアリール化合物の合成に関しては、次に述べる公
知の発表された一般的な原理と合成法を適用することができる。
【０１１１】 カルボン酸は、典型的には、適当なアルコールの溶液中で塩化水素または塩化
チオニルのような酸触媒の存在下に当該の酸を還流させることによってエステル
化することができる。別の方法として、当該のカルボン酸をジシクロヘキシルカ
ルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当なアルコールと縮合
することができる。エステルは常法によって回収し、精製することができる。ア
セタールとケタールは、March著、"Advanced Organic Chemistry”第２版、McGr
aw-Hill Book Company、第180ページに記載されている方法によって容易に製造 される。アルコール、アルデヒドおよびケトンはすべて、たとえばMcOmie著、Pl
enum Publishing Press, 1973およびGreene編、Protecting Group、John Wiley
& Sons, 1981に記載されているような公知の方法によって、それぞれエーテルお
よびエステル、アセタールまたはケタールを形成させることにより保護してもよ
い。
【０１１２】 反応式１のカップリング反応を行う前に、式10の化合物のnの値を大きくする には(式10に相当する化合物を、市販品として入手することができない場合)、芳
香族カルボン酸またはヘテロ芳香族カルボン酸をアルント−アイシュテルト反応
条件または別の同族体化法によって順次処理して同族体に変換する。別の方法と
して、カルボン酸ではない誘導体を適切な方法で同族体化してもよい。次に、こ
の同族体化した酸を、前節で概説した一般的な方法により、エステル化すること
ができる。
【０１１３】 Aが１個または複数個の二重結合を持つアルケニル基である式10の化合物(また
は他の中間体または例示化合物)は、たとえば、有機合成化学を専門とする同業 者に公知の合成反応式、たとえば、ウィッティッヒ反応とその類似反応、または
α-ハロアリールアルキルカルボン酸、エステルまたは同類のカルボキシアルデ ヒドからのハロゲンの脱離による二重結合の導入によって作ることができる。式
10において、グループAが三重結合(アセチレン結合)を持つ化合物(または他の中
間体または例示化合物)は、相当する芳香族メチルケトンと、たとえばリチウム
ジイソプロピルアミドのような強塩基との反応、クロロリン酸ジエチルとの反応
、そしてそれに続くリチウム ジイソプロピルジアミドの添加によって作ること ができる。
【０１１４】 式11の化合物から誘導される酸および塩(または他の中間体または例示化合物)
は相当するエステルから容易に得ることができる。アルカリ金属塩基で塩基性加
水分解すれば当該の酸が得られる。たとえば、式11のエステル(またはその他の 中間体または例示化合物)をアルカノールのような極性溶媒中、好ましくは不活 性雰囲気下、室温で約３モル過剰の塩基、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化
カリウムによって溶解してもよい。溶液を、15時間〜20時間攪拌し、冷却し、酸
性化し、常法によって加水分解物を回収する。
【０１１５】 アミドは、相当するエステルまたはカルボン酸から公知の適当なアミド化法に
よって生成させることができる。このような化合物を作る１つの方法は、酸を酸
塩化物に変換し、それからその化合物を水酸化アンミニウムまたは適当なアミン
で処理することである。
【０１１６】 アルコールは、相当する酸を塩化チオニルまたはその他の方法で酸塩化物に変
換し(J.March、Advanced Organic Chemistry、第２版、McGraw-Hill Book Compa
ny)、それからその酸塩化物を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより(Ma
rch、同書、1124ページ)、対応するアルコールが得られる。別の方法として、エ
ステルを低温で水素化アルミニウムリチウムで還元しても良い。これらのアルコ
ールをウィリアムソンの反応条件下で適当なハロゲン化アルキルでアルキル化す
ると対応するエーテルが得られる(March、同書、357ページ)。これらのアルコー
ルは、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリ
ジンの存在下に適当な酸と反応させることにより、エステルに変換することがで
きる。
【０１１７】 アルデヒドは、相当する１級アルコールから、ジクロロメタン中でたとえばピ
リジニウム ジクロマート(Corey, E.J.,Schmidt, G., Tet. Lett. 399, 1979)、
またはジクロロメタン中、ジメチルスルホキシド/オキサリルクロリド(Omura,K.
, Swern, D.,Tetrahedron 34: 1651(1978))のような穏和な酸化剤を使って合成 することができる。
【０１１８】 ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニャール試薬で処理するかまたは
類似の試薬で処理した後、酸化することによって調製することができる。 アセタールまたはケタールは相当するケトンまたはアルデヒドから文献(March
著、同書、810ページ)に記載の方法によって調製することができる。 Bが水素である式10の化合物(または他の中間体または例示化合物)は、相当す るハロゲン化芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物、好ましくはハロゲンがヨ
ウ素である化合物から調製することができる。
【０１１９】 ここで再び反応式１に戻って、式11の化合物に、テトラヒドロフランのような
エーテルタイプの不活性溶媒中、低温(-78゜Cおよび0゜C)でナトリウム ビス(トリ
メチルシリル)アミドおよび2-[N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ
]-5-クロロピリジンを反応させる。この反応は反応式１に示されているが、通常
単離しないナトリウム塩中間体は式12のようにカッコ内に示してある。反応の結
果、式13で表されているトリフルオロメチルスルホニルオキシ誘導体(Tf = SO2C
F3)が生成する。次いで、式13の化合物を、アリール化合物またはヘテロアリー ル化合物R14Hから誘導した有機金属化合物、すなわちR14Met(Metは１価の金属) 、好ましくはR14Li(R14は式１に関連して定義されている)と反応させることによ
り、式14で示される本発明の例示化合物に変換する。有機金属誘導体、好ましく
は式R14Liで示されるリチウム誘導体との反応は、通常、エーテルタイプの溶媒(
たとえばテトラヒドロフラン)中、塩化亜鉛(ZnCl2)およびテトラキス(トリフェ ニルホスフィン)パラジウム(０)(Pd(PPh3)4)の存在下で行う。有機リチウムR14L
iが市販されていない場合は、公知の方法に従って、エーテルタイプの溶媒中で 化合物R14H(またはそのハロゲン誘導体R14-X1;ここでX1はハロゲン)から調製す ることができる。試薬R14Liと式13の化合物の間の反応の温度範囲は、一般的に 言って、およそ-78゜Cから50゜Cの範囲である。式14の化合物は、上で述べた反応 に従って、さらに同族体および誘導体に変換することができる。
【０１２０】 反応式１に示されている式７の中間体7-ブロモテトラヒドロナフタレン-1-オ ン化合物を、式R14MgBr(R14は式１と関連して定義されている)で表されるグリニ
ャール試薬で変換すると、式15の三級アルコールが生成する。この三級アルコー
ルを酸で処理すると脱水され、3,4-ジヒドロ-7-ブロモナフタレン誘導体が得ら れる。この誘導体は、本発明のさらに別の化合物を合成するための中間体として
使用することができる(反応式６、７および８を参照)。
【０１２１】
【化１７】
【０１２２】 次に説明する反応式２では、式１においてXがS、OまたはNR'であり、Z基がエ チニル基(-C≡C-)である化合物の合成経路について述べる。この一連の反応の出
発原料は、式17に示されている構造のブロモフェノール、ブロモチオフェノール
またはブロモアニリンである。本明細書を簡単にするため、以下の記述でXは、 たとえばベンゾチオピラン誘導体の合成の場合のように、主として硫黄を考える
ことができる。しかし、ここに記した反応式は、同業の専門家には容易に分かる
ような変更を加えることによって本発明のベンゾピラン(X = O)およびジヒドロ キノリン(X = NR')化合物にも適していることを念頭に置いておくべきである。 かくして、式17の化合物、好ましくはp-ブロモチオフェノール、p-ブロモフェノ
ールまたはp-ブロモアニリンと式18で表される3-ブロモカルボン酸と塩基性条件
で反応させる。この反応式で、記号は式１に関連して説明した意味を持つ。R3が
水素である式18の試薬の例は、3-ブロモプロピオン酸である。式18の3-ブロモカ
ルボン酸との反応により式19の化合物が生成する。後者の化合物を酸で処理する
と環化して式20の6-ブロモチオクロマン-4-オン誘導体(XがSの場合)または6-ブ ロモクロマン誘導体(XがOの場合)が得られる。続いて、式20のブロモ化合物に、
式７のブロモ化合物から本発明の化合物への変換に関して反応式１に記述されて
いる類似の反応条件下で実質的に同じ一連の反応を行う。従って、ここでは簡潔
に要約して述べる。式20のブロモ化合物を(トリメチルシリル)アセチレンと反応
させ、式21の6-(トリメチルシリル)エチニル置換チオクロマン-4-オンまたはク ロマン-4-オン化合物を得る。次に、式21の6-(トリメチルシリル)エチニル置換 チオクロマン-4-オンを塩基(水酸化カリウムまたは炭酸カリウム)と反応させ、 式22のエチニル置換6-エチニル置換チオクロマン-4-オンを得る。続いて、式22 の化合物を芳香族試薬またはヘテロ芳香族試薬X1-Y(R2)-A-B'(式10)と、反応式 １の類似反応に対して記述した条件と同様な条件下でカップリングさせて式23の
化合物を得る。
【０１２３】 次に、式23の化合物を、やはり反応式１に記載した類似反応と同様な条件下に
ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドおよび2-[N,N-ビス(トリフルオロメ チルスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジンと反応させ、式24に表される4-トリ フルオロメチルスルホニルオキシベンゾチオピランまたはベンゾピラン誘導体を
得る。次に、式24の化合物を、反応式１に関連して記述したように、アリールま
たはヘテロアリール化合物R14Hから誘導される有機金属誘導体と反応させ、式25
に示す化合物に変換する。
【０１２４】 反応式１の式７で表される中間体7-ブロモテトラヒドロナフタレン-1-オン化 合物の利用と同様に、式20で表される中間体6-ブロモチオクロマン-4-オン化合 物も、以下の反応式６、７および８に述べる本発明の範囲内のさらに別の化合物
の合成に使用することができる。式25の化合物も、反応式１に関連して述べた反
応と同様の反応において、さらに別の同族体および誘導体に変換することができ
る。
【０１２５】
【化１８】
【０１２６】 反応式３は、式１においてXが[C(R1)2]nであり、nが０であり、そしてZ基がエ
チニル基(-C≡C-)である化合物の合成経路を示す。この反応式に従い、式26の6-
ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン誘導体に、反応式１および２に関連し
て上で述べた反応と類似のトリメチルシリルアセチレンとの反応で始まる一連の
反応を行い、式27〜30の中間体を経由して、式31のインデン誘導体を得る。反応
式３の範囲内の好ましい態様において、出発原料は、化学文献(Smithほか、Org.
Prep. Proced. Int., 1978, 10, 123-131を参照)に従って入手できる6-ブロモ-
2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インデン-1-オンである。式26の化合物、たとえ
ば6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インデン-1-オンは、以下に述べる 本発明で使用するためのさらに別の例示化合物の合成にも使用することができる
。
【０１２７】
【化１９】
【０１２８】 次に、反応式４に沿って、式１において、Zが-(CR1=CR1)n'-であり、n'が３、
４または５であり、そしてYが(CR1=CR1)n'基とBの間の直接原子価結合である例 示化合物への合成経路を開示する。ここでは、X基が[C(R1)2]nであり、nが１で ある場合(ジヒドロナフタレン誘導体)を例として合成経路を述べる。しかし、反
応式４およびそれに続く反応式に記述されている反応と方法は、同業者にとって
容易に分かるような変更を加えることにより、XがS、O、NR'(ベンゾチオピラン 、ベンゾピランまたはジヒドロキノリン誘導体)または[C(R1)2]nであってnが０ の誘導体(インデン誘導体)にも適用することができることを認識すべきである。
【０１２９】 反応式４に従って、式32の1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン誘導体を酸塩化物
(R1COCl)とフリーデルクラフツ反応条件下で反応させ、生成したアセチル化物を
、たとえばジョーンズ酸化反応によって酸化し、異性体混合物である式33の6-お
よび7-アセチル-1(2H)-ナフタレノン誘導体を得る。この反応の具体的な好まし い例において、式32の出発化合物は、本明細書の実験の部に記載したプロセスに
従って合成することができる1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1-ジメチルナフタレン(既
知化合物)である。式33の7-アセチル-1(2H)-ナフタレノン誘導体を酸の存在下に
エチレングリコールと反応させ、式34で表されるケタール誘導体として環外ケト
ン部分のオキソ基を保護する。次に、式34のケタールを式R14MgBrで表されるグ リニャール試薬(記号は式１に関連して定義されたものと同じである)と反応させ
、式35の３級アルコールを得る。次に、ジオキソラン保護基を除去し、該３級ア
ルコールを酸で処理して脱水し、式36の3,4-ジヒドロ-7-アセチルナフタレン誘 導体を得る。式36の化合物のケトン基を式37のホスホナート試薬と強アルカリ条
件下でホーナー−エモンス(またはそれと類似の)反応を行い、還元した後に式38
のアルデヒド化合物を得る。強アルカリ条件下での式39の試薬とのさらに別のホ
ーナー−エモンス(または類似の)反応により式40の化合物が生成する。後者は上
に述べた反応に従って更に別の同族体および誘導体に変換することができる。好
ましい化合物の合成に使用される式37のホーナー−エモンス試薬の具体例は、ジ
エチルシアノメチルホスホナートであり、式39のホーナー−エモンス試薬の例は
、ジエチル-(E)-3-エトキシカルボニル-2-メチルアリルホスホナートである。
【０１３０】
【化２０】
【０１３１】 反応式５は、Z基がアゾ基(-N=N-)である化合物の合成法を開示する。反応式４
と同様、この方法はXが[C(R1)2]nであってnが１である例（ジヒドロナフタレン 誘導体）について述べる。しかし、記述する合成法は、同業者にとって容易に分
かるような変更を加えることによって、本発明に使用するためのすべてのアゾ化
合物、すなわち、XがS、O、NR'(ベンゾチオピラン、ベンゾピランまたはジヒド ロキノリン誘導体)または[C(R1)2]nであり、nが０(インデン誘導体)である化合 物にも適用できることを認識しておくべきである。かくして、ニトロ化の標準的
な条件下で式６の出発化合物にニトロ基を導入し、式41の3,4-ジヒドロ-7-ニト ロ-1(2H)-ナフタレノン誘導体を得る。後者の化合物を還元して、式42の3,4-ジ ヒドロ-7-アミノ-1(2H)-ナフタレノン誘導体とし、それから、アゾ化合物を合成
するために通常使用される条件(氷酢酸)下に、式ON-Y(R2)-A-Bのニトロソ化合物
(式43)と反応させる。式43のニトロソ化合物は公知の方法に従って得ることがで
きる。好ましい化合物の合成に使用されるそのような化合物の具体例は、4-ニト
ロソ安息香酸エチルである。次に、式44のアゾ化合物をナトリウム ビス(トリメ
チルシリル)アミドおよび2-[N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]-
5-クロロピリジンと反応させ、式45で表される4-トリフルオロメチルスルホニル
オキシ誘導体を得る。次に、式45の化合物を、アリール化合物またはヘテロアリ
ール化合物R14Hから誘導される有機金属化合物と反応させ、式46で示されるアゾ
化合物に変換する。これら最後の２つの反応、すなわち、4-トリフルオロメチル
スルホニルオキシ誘導体への変換とそれに続く有機金属誘導体との反応は、反応
式１、２および３に関連して上で述べてあり、例示のRARアンタゴニスト化合物 に導く現時点で好ましいいくつかの合成法に使用される。
【０１３２】
【化２１】
【０１３３】 反応式６は、式１において、Z基がCOO-またはCONR1(R1は好ましくはH)である 化合物を合成するための好ましい合成法を開示する。これらのエステルおよびア
ミド誘導体は、反応式１で述べたようにして得ることができる式16の3,4-ジヒド
ロ-7-ブロモナフタレン誘導体から合成される。すなわち、式16の化合物を、不 活性なエーテルタイプの溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で強塩基、たとえ
ば、t-ブチルリチウムと低温で反応させ、次いで二酸化炭素(CO2)を加えると式4
7の5,6-ジヒドロ-2-ナフタレンカルボン酸誘導体が得られる。次に、式47の化合
物を式:X2-Y(R2)-A-B[式中、X2はOHまたはNR1を表し、R1は好ましくは水素であ る]で示される化合物(式48)と反応させる。同業の専門家は、式48の化合物が、 現在の技術水準に従って得ることができるアリールまたはヘテロアリールヒドロ
キシ誘導体またはアミノ誘導体であることを明確に理解するだろう。式47の化合
物と式48の化合物の間の反応は、たとえば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3- エチルカルボジイミド塩酸塩および4-ジメチルアミノピリジンの存在下に両者を
カップリングさせるような、様々な既知のエステルまたはアミド形成条件下で行
うことができる。別の方法として、式47の化合物を対応する酸塩化物に変換し、
それから塩基の存在下に式48の化合物とカップリングさせることができる。式49
のアミド化合物またはエステル化合物は、上で述べたように、さらに別の同族体
および誘導体に変換することができる。反応式６は、式１のXが[C(R1)2]nであり
、nが１である例(ジヒドロナフタレン誘導体)に対して記述し、示すものである が、ここに記述する方法はベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン
およびインデン誘導体の合成にも適用することができる。
【０１３４】 式１において、Zが-OCO-、NR1CO、ならびに対応するチオエステルおよびチオ アミド類似体である本発明の化合物は、臭素がアミノ基またはヒドロキシル基に
置換されている式16の化合物から誘導される中間体から、米国特許第5,324,744 号の教示に従って合成することができる。該特許を引用により本発明の一部とす
る。
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】 反応式７は、式１においてZが-(CR1=CR1)n'-であり、n'が０である化合物を合
成するための現時点で好ましい合成法について開示する。式50で表されるこれら
の化合物は式16の化合物と式10のハロゲン化合物から誘導されるグリニャール試
薬の間のカップリング反応で得ることができる。そのカップリング反応は典型的
には、テトラヒドロフランのようなエーテルタイプの不活性溶媒中で、亜鉛塩と
ニッケル[Ni(0)]触媒の存在下に行われる。式50の化合物は上で述べたように、 さらに別の同族体および誘導体に変換することができる。
【０１３７】
【化２３】
【０１３８】 以下では反応式８において、Zが-(CR1=CR1)n'-であり、n'が１である化合物を
合成するための現時点で好ましい合成法について開示する。より具体的には反応
式８は、Zがビニル基(-CH=CH)であってジヒドロナフタレン誘導体である化合物 を合成するための現時点で好ましい方法を開示する。しかし、ここに開示する包
括的な方法は、同業者にとって容易に分かるような変更を加えれば、同類のベン
ゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン化合物、およびビニル基が置換
された化合物に拡張することができる。すなわち、反応式８に従い、式７の7-ブ
ロモ-1(2H)-ナフタレノン誘導体と構造-CH2=CH-Y(R2)-A-B(式51)のビニル誘導体
を、不活性ガス(アルゴン)雰囲気下、適当な触媒、典型的にはPd(PPh3)の式を持
つ触媒、酸受容体(たとえばトリエチルアミン)の存在下に反応させる。この反応
の条件は、式９のアセチレン誘導体と式10の試薬とのカップリングと類似してお
り(たとえば、反応式１を参照)、この反応形式はヘック反応として同業者には広
く知られている。式51のビニル誘導体は、現在の技術水準に従って合成すること
ができ、本発明に使用するのに好ましい化合物の合成に使用されるそのような試
薬の例は4-ビニル安息香酸エチルである。
【０１３９】 ヘックのカップリング反応の生成物は式52のエテニル誘導体であり、次いでこ
れをナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドおよび2-[N,N-ビス(トリフルオ ロメチルスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジンで処理して式53の4-トリフルオ ロメチルスルホニルオキシ誘導体を生成させ、さらに、上で述べたようにアリー
ル化合物またはヘテロアリール化合物R14Hから誘導される有機金属誘導体と反応
させることにより、本発明で使用される化合物に変換する。生成する式54の化合
物はさらに別の同族体および誘導体に変換することができる。
【０１４０】 式54の化合物は、ウィッティッヒ反応またはホーナー−エモンス(Horner Emmo
ns)反応を利用する合成反応式を経由して得ることもできる。たとえば、式33の 中間体(反応式４を参照)をトリフェニルホスホニウムブロミド(ウィッティッヒ)
試薬、またはより好ましくは、米国特許第5,324,840（該特許を引用により本発 明の一部とする）において類似のホーナー−エモンス反応に関して記載されてい
る構造(EtO)2PO-CH2-Y(R2)-A-Bのジエチルホスホナート（ホーナー−エモンス）
試薬と反応させることができる。ここに挙げたホーナー−エモンス反応は、式52
と構造が類似した中間化合物を与え、式52の化合物に対して反応式８で述べられ
ている一連の反応によって式54の化合物に変換することができる。
【０１４１】
【化２４】
【０１４２】 多くの特に好ましい本発明の化合物、例えば、式５ｂおよび第１ａ表に示され
る化合物は、反応式９によって製造される。反応式９によって製造される化合物
の重要な特徴は、式１における基ＸがＳであり、この化合物のベンゾチオピラン
（チオクロメン）環の２位がアルキル基によって置換されていることである。
【０１４３】 反応式９を参照すると、式５５の４−メトキシチオフェノールが出発物質であ
る。式５５の４−メトキシチオフェノールは、式１に関して定義される１個また
はそれ以上の基Ｒ2によって置換されていてもよい。反応式９による好ましい化 合物の合成において、式５５の基Ｒ2は、Ｈ、Ｆのようなハロゲン、またはアル コキシ基、好ましくはメトキシである。本発明の特定の好ましい化合物の合成に
使用される式５５の化合物の例は、４−メトキシチオフェノールおよび３−フル
オロ−４−メトキシチオフェノールである。ピリジン中における加熱によって、
式５５のチオフェノールを、式５６のアルケン酸と反応させる。この反応により
、アルケン酸の二重結合にチオフェノールを付加（Michael付加）して、式５７ の化合物を得る。式５６のアルケン酸は、ここに記載される好ましい実施態様に
関してはアルキル基、最も好ましくはメチル基であるＲ3置換基を有する。式５ ６のアルケン酸の例は、３−メチル−２−ブテン酸である。２,２−ジメチル− チオクロマン−４−オン誘導体を合成する式５５のチオフェノールと２−アルケ
ン酸との反応は一般に、Ferreiraら、Synthesis 1987,p.149に記載されている。
【０１４４】 例えば塩化オキサリルとの反応によって、式５７の芳香族酸を対応する酸塩化
物に変換し、次に、得られる酸塩化物を、四塩化第二錫（ＳｎＣｌ4）の存在に おけるＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中での加熱によって環化して、式５８の２
,２−ジ置換チオクロマン−４−オン化合物を得る。式５８の２,２−ジ置換チオ
クロマン−４−オンを三臭化硼素と反応させて、メトキシ官能基からメチル基を
除去して、式５９の２,２−ジ置換６−ヒドロキシ−チオクロマン−４−オンを 得る。次に、式５９のヒドロキシ化合物を、無水ピリジン中においてトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式６０の６−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ誘導体を得る。
【０１４５】 反応式９に示される式６０の２,２−ジ置換６−トリフルオロメタンスルホニ ルオキシ−チオクロマン−４−オンを、（トリメチルシリル）アセチレンと反応
させて、２,２−ジ置換６−（トリメチルシリル）エチニル−チオクロマン−４ −オン化合物を得、次に、メタノールのようなアルコール溶媒中において塩基（
Ｋ2ＣＯ3）と反応させて、式６１の２,２−ジ置換６−エチニル−チオクロマン −４−オン化合物を得る。（トリメチルシリル）アセチレンとの反応は一般に、
式Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2で一般に示される好適な触媒、および酸受容体（例え ば、トリエチルアミン）の存在において、不活性ガス（アルゴン）雰囲気中で、
加熱（約９５℃）によって行われる。この反応は、反応式２に示される、式２０
の６−ブロモ−チオクロマン−４−オン化合物と（トリメチルシリル）アセチレ
ンとの反応と同様である。次に、式６１の２,２−ジ置換６−エチニル−チオク ロマン−４−オン化合物を、反応式１および反応式２の類似の反応に関して記載
したのと同様の条件において、芳香族またはヘテロ芳香族試薬Ｘ1−Ｙ（Ｒ2）−
Ａ−Ｂ'（前記に定義される式１０）と結合させて、式６２の化合物を得る。こ こに記載される式６２の特定の好ましい化合物の例の合成において、エチル４−
ヨードベンゾエート、エチル２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート、およびエ
チル６−ヨードニコチネートは、試薬Ｘ1−Ｙ（Ｒ2）−Ａ−Ｂ'（式１０）の例 である。
【０１４６】 次に、反応式１および反応式２に示される類似の反応の条件と同様の条件にお
いて、式６２の化合物を、ナトリルムビス（トリメチルシリル）アミドおよび２
−［Ｎ,Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリ ジンと反応させて、式６３の４−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾチ
オピラン（チオクロメン）誘導体を得る。次に、反応式１および反応式２に関し
て記載したアリールまたはヘテロアリール化合物Ｒ14Ｈ、Ｒ14Ｂｒ、またはＲ14 Ｉから誘導される有機金属誘導体との反応によって、式６３の化合物を式６４の
化合物に変換する。式６３の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物を
式６４の本発明の好ましい化合物に変換する反応式９に使用される試薬および条
件の例は下記の通りである：
【０１４７】 ４−メチルブロモベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルリチ
ウム、および塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）からの有機金属試薬の製造、次に、テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒の存在における４−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート）誘導体との反応； ２−メチルチオフェン、ＴＨＦ、ｎ−ブチルリチウム、およびＺｎＣｌ2、次 に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在におけるト
リフレートとの反応； ブロモベンゼン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺｎＣｌ2、次に、テ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在におけるトリフレ
ートとの反応；
【０１４８】 ４−エチルブロモベンゼン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺｎＣｌ2 、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在におけ
るトリフレートとの反応； ４−イソ−プロピルブロモベンゼン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺ
ｎＣｌ2、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存 在におけるトリフレートとの反応； ４−ｔ−ブチルブロモベンゼン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺｎＣ
ｌ2、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在に おけるトリフレートとの反応；
【０１４９】 ２−エチルチオフェン、ＴＨＦ、ｎ−ブチルリチウム、およびＺｎＣｌ2、次 に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在におけるト
リフレートとの反応； ２−ｔ−ブチルチオフェン、ＴＨＦ、ｎ−ブチルリチウム、およびＺｎＣｌ2 、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在におけ
るトリフレートとの反応；および ４−ブロモ−２−メチルピリジン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺｎ
Ｃｌ2、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在 におけるトリフレートとの反応。
【０１５０】 式６４で示される４−アリールまたは４−ヘテロアリールベンゾチオピラン（
チオクロメン）誘導体は、本発明に含まれる好ましい化合物である。これらの化
合物において基Ｒ3がメチルであるのが最も好ましい。前記反応式に関して記載 したのと同様に、式６４の化合物を他の同族体および誘導体に変換することがで
きる。本発明の多くの特定例示化合物を生成する、これに関して使用されること
が多い反応は、遊離カルボン酸または医薬的に許容されるそれの塩を生成するア
ルキルエステル（ＢまたはＢ'がエステル化されたカルボン酸基を表す）の鹸化 である。
【０１５１】
【化２５】
【０１５２】 式１においてＸがＯであり、化合物のベンゾピラン（クロメン）環の２位がア
ルキル基によって置換されている、式５ｂおよび第１ａ表に示される多くの特に
好ましい化合物は、反応式１０によって製造される。式６５の４−ブロモフェノ
ール化合物が出発物質であり、Ｒ2は式１と同様に定義されるが、好ましくは４ −ブロモフェノールが非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、またはアル
コキシ置換されている（基Ｒ2がアルキル、ハロゲン、またはアルコキシを表す ）。式６５の４−ブロモフェノールをアセチル化して、式６６のアセチルオキシ
−４−ブロモベンゼン誘導体を得る。次に、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）と 共に加熱することによって、式６６のアセチルオキシ−４−ブルモベンゼン誘導
体を転位反応（Fries転位）にかけて、式６７の３−ブロモ−６−ヒドロキシア セトフェノン誘導体を得る。該化合物を、ピペリジン中で、ピペリジントリフル
オロアセテートの存在において、式Ｒ3−ＣＯ−Ｒ3［基Ｒ3は低級アルキルであ る］と共に加熱して、式６７の３−ブロモ−６−ヒドロキシアセトフェノン誘導
体を、Knoevenagel縮合、次いでMichael付加にかけ、それによって閉環して、式
６８の２,２−ジアルキル−６−ブロモ−クロマン−４−オン誘導体を得る。
【０１５３】 次に、それぞれ反応式１および反応式２の式１５および式２０のブロモ化合物
の（トリメチルシリル）アセチレンとの反応、および反応式９の式６０の６−ト
リフルオロスルホニルオキシチオクロマン−４−オン化合物に関して記載したの
と同様の条件において、式６８の２,２−ジアルキル−６−ブロモ−クロマン− ４−オン誘導体を（トリメチルシリル）アセチレンと反応させる。次に、得られ
る２,２−ジ置換６−（トリメチルシリル）エチニル−クロマン−４−オン化合 物（反応式１０に示さず）を、塩基（前記の類似の反応と同様）と反応させて、
式６９の２,２−ジ置換６−エチニル−クロマン−４−オン化合物を得る。次に 、反応式１、反応式２、および反応式９の類似の反応に関して記載したのと同様
の条件において、式６９の化合物を、芳香族またはヘテロ芳香族試薬Ｘ1−Ｙ（ Ｒ2）−Ａ−Ｂ'（前記に定義された式１０）と結合させて、式７０の化合物を得
る。ここに記載される式７０の化合物の特定の好ましい実施態様の合成に使用さ
れる試薬Ｘ1−Ｙ（Ｒ2）−Ａ−Ｂ'（式１０）の例は、エチル４−ヨードベンゾ エートおよびエチル２−フルオロ−４−ヨードベンゾエートである。
【０１５４】 反応式１０を参照すると、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび
２−［Ｎ,Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピ リジンでの処理によって、式７０の６−（アリール）または６−（ヘテロアリー
ル）エチニル２,２−ジ置換クロマン−４−オン化合物が、式７１の６−（アリ ール）または６−（ヘテロアリール）エチニル２,２−ジ置換４−トリフルオロ メチルスルホニルオキシベンゾピラン（クロメン）誘導体に変換される。これは
、対応するチオクロマン−４−オン化合物（式６２）の、式６３の対応する４−
トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾチオピラン（チオクロメン）誘導体
への変換と同様である。次に、式７１の６−（アリール）または６−（ヘテロア
リール）エチニル２,２−ジ置換４−トリフルオロメチルスルホニルオキシベン ゾピラン（クロメン）誘導体を、反応式１、反応式２、および反応式９に関して
前記に記載したのと同様のアリールまたはヘテロアリール化合物Ｒ14Ｈ、Ｒ14Ｂ
ｒ、またはＲ14Ｉから誘導される有機金属誘導体と反応させて、式７２の本発明
の好ましい化合物を得る。式７１の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ化
合物を式７２の本発明の好ましい化合物に変換するために反応式１０に使用され
る試薬および条件の例は、下記の通りである：
【０１５５】 ブロモベンゼン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺｎＣｌ2、次に、テ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在におけるトリフレ
ートとの反応； ４−メチルブロモベンゼン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺｎＣｌ2 、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在におけ
るトリフレートとの反応； ４−エチルブロモベンゼン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺｎＣｌ2 、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在におけ
るトリフレートとの反応；
【０１５６】 ４−イソ−プロピルブロモベンゼン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺ
ｎＣｌ2、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存 在におけるトリフレートとの反応；および ４−ｔ−ブチルブロモベンゼン、ＴＨＦ、ｔ−ブチルリチウム、およびＺｎＣ
ｌ2、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在に おけるトリフレートとの反応。
【０１５７】 式７２で示される本発明の好ましい２,２−ジ置換ベンゾピラン（クロメン） 化合物を、前記に記載したように、他の同族体および誘導体に変換することがで
きる。Ｂ'がエステル化されたカルボキシル基である場合に、式７２で示される アルキルエステルを鹸化して、本発明の特に好ましいカルボン酸（または医薬的
に許容される塩）化合物を得る。
【０１５８】 合成法−アリールおよび（3-オキシ-1-プロペニル）置換化合物 式101で表される例示のRARアンタゴニスト化合物は、ここに図示する化学合成
経路に従って調製することができる。合成化学専門の同業者は、ここに示した条
件が、式101によって表されるあらゆる化合物に一般化することができる具体例 であることを容易に理解するだろう。
【０１５９】
【化２６】
【０１６０】 反応式101は、Xが[C(R1)2]nであり、nが１であり、pがゼロであり、R17がHま たは低級アルキルである式101の化合物の合成について説明する。すなわち、反 応式101は、3,4-ジヒドロナフタレン誘導体である本発明の化合物の合成を図示 する。この反応式に従えば、R3およびR2基（これらは式101に関連して定義され ている）で適切に置換された式103のテトラヒドロナフタレン化合物が出発物質 として使用される。式103の化合物の好ましい例は、1,3,3,4-テトラヒドロ-1,1-
ジメチルナフタレンであり、これは化学文献に記載されている(Mathurら、Tetra
hedron, 1985, 41:1509)。1-ブロモ-3-フェニルプロパンからこの化合物を合成 する現時点で好ましい経路は、本明細書の実験の部にも記載してある。
【０１６１】 式103の化合物をR16CH2COCl(R16は式101に関連して定義されている)の構造式 を持つ酸塩化物とフリーデルクラフツ条件で反応させ、次いで酢酸中、三酸化ク
ロムで酸化すると異性体混合物6-および7-アシル-3,4-ジヒドロ-1(2H)-ナフタレ
ノン誘導体が得られる。本発明において重要な6-アシル誘導体のみを反応式101 に構造式(式104)で示してある。本発明の現時点で好ましい化合物の合成におい ては、R1基はメチル、R2、R3およびR16はHであり、それゆえ、式104に相当する 好ましい中間体は、3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-6-アセチル-1(2H)-ナフタレノ ンである。
【０１６２】 次に、式104の化合物の環外ケトン基を、たとえば、酸の中でジエチレングリ コールで処理してケタールとして保護し、式105の1,3-ジオキソラニル誘導体を 得る。続いて式105の化合物を式R14MgBr(R14は式101に関連して定義されている)
で表されるグリニャール試薬と反応させると、式106の1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
ヒドロキシ-ナフタレン誘導体が得られる。次に、式106の化合物の環外ケトン基
を酸処理して脱保護し、脱水すると式107の化合物が得られる。
【０１６３】 式105の化合物から式107の化合物を得るための別の方法は、式105の化合物と ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドおよび2-[N,N-ビス(トリフルオロメ チルスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン(Tf = SO2CF3)を、たとえばテトロヒ
ドロフランのようなエーテルタイプの不活性な溶媒中、低温(-78゜Cおよび0゜C)で
反応させることである。この反応は、通常単離されない、それゆえ反応式101に は示されていないナトリウム塩中間体を通って進行する。全体の反応の結果、ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ誘導体が生成し、次いでこの誘導体を、アリ
ール化合物またはヘテロアリール化合物R14Hから誘導される、たとえばR14Met(M
etは１価の金属を表す)、好ましくはR14Li(R14は式101に関連して定義されてい る)で表される有機金属誘導体と反応させる。有機金属誘導体、好ましくは式R14 Liで表されるリチウム誘導体との反応は、通常、エーテルタイプの不活性溶媒中
(たとえばテトラヒドロフラン)で塩化亜鉛(ZnCl2)とテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)の存在下で行われる。有機リチウム試薬R14 Liは、市販品がなければ公知の方法に従ってエーテルタイプの溶媒中で化合物R1 4 H(またはそのハロゲン誘導体R14-X1、ここでX1はハロゲン)から調製することが
できる。試薬R14Liとトリフルオロメチルスルホニルオキシ誘導体の間の反応の 温度範囲は、一般的に言えば、おおよそ-78゜Cないし50゜Cである。
【０１６４】 本発明の化合物は、式107のケトン化合物と式108のアルデヒドまたはケトンと
の間の縮合の結果として生成する。本発明の好ましい例示化合物の合成において
、式108の試薬は4-カルボキシベンズアルデヒド(R17-H)である。式108の範囲内 にあって縮合反応および本発明の範囲内の化合物(式101)の合成に適するその他 の試薬の例は以下の通りである：5-カルボキシ-ピリジン-2-アルデヒド、4-カル
ボキシ-ピリジン-2-アルデヒド、4-カルボキシ-チオフェン-2-アルデヒド、5-カ
ルボキシ-チオフェン-2-アルデヒド、4-カルボキシ-フラン-2-アルデヒド、5-カ
ルボキシ-フラン-2-アルデヒド、4-カルボキシアセトフェノン、2-アセチル-ピ リジン-5-カルボン酸、2-アセチル-ピリジン-4-カルボン酸、2-アセチル-チオフ
ェン-4-カルボン酸、2-アセチル-チオフェン-5-カルボン酸、2-アセチル-フラン
-4-カルボン酸および2-アセチル-フラン-5-カルボン酸。後者の化合物は化学文 献に従って入手することができる；たとえば、Decroixら、J. Chem. Res.(S), 4
:134 (1978); Dawsonら、J. Med.Chem.29:1282 (1983); および Queguinerら、B
ull. Soc. Chimique de France No.10,pp.3678-3683 (1969)。式107の化合物と 式108の化合物の間の縮合反応は、アルコール系溶媒中で、塩基の存在下に行わ れる。好ましくは、反応は水酸化ナトリウムの存在下にエタノール中で行われる
。同業の専門家はこの縮合反応がアルドール縮合であることを理解し、ここに記
載されている好ましい例(式107のケトンと式108のアルデヒドの縮合)においては
クライゼン−シュミット反応であることがわかるだろう[March著、Advanced Org
anic Chemistry: Reactions, Mechanism, and Structure, pp694-695 McGraw Hi
ll (1968)を参照]。式109の化合物は本発明の範囲内にあり、さらに反応させる と本発明の別の化合物を生成する。別の方法として、式108のA-B基は、式101で 定義されているような、本発明の範囲内にある基であり、有機化学の専門家に良
く知られ、同業者が実施できるような種類の１つまたは複数の合成反応を行った
後の基である。たとえば、A-B基に実施される反応は、脱保護段階、ホモローグ 化(同族体生成)、エステル化、ケン化、アミドの生成などである。
【０１６５】 一般に、式109の化合物の誘導体化および／または式108のアリール化合物およ
びヘテロアリール化合物の合成(次いでこれを式107の化合物と反応させることが
できる）については、「合成法−アリール置換化合物」と題する部分でも説明し
た、公知の公表されている一般原理および合成法を使用することができる。
【０１６６】
【化２７】
【０１６７】
【化２８】
【０１６８】 以下では、反応式102に沿って、式101においてpが０であり、縮合環構造の芳 香環部分中のR2がOHであり、そしてR17がOHである本発明の化合物への合成経路 について記述する。この技術分野の同業者は、これらの化合物がエノール型のβ
-ジケトンであることを容易に理解するだろう。反応式102は、pが１である本発 明の化合物への合成経路をも記述している。この技術分野の同業者は、後者の化
合物がフラボンであることを容易に認識するだろう。かくして、この反応式に従
い、式110の1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシナフタレン-1-オン誘導体を、た とえばジクロロメタンのような適当な溶媒中で、四塩化チタンの存在下にジアル
キル亜鉛(R1Zn)と反応させてオキソ基をgem-ジアルキル基R1R1で置換すると、R1 が低級アルキル基である式111の化合物が得られる。反応式102に従って調製され
る本発明の化合物の好ましい態様においては、R3基は水素であり、R1基はメチル
基である。従って、ジアルキル亜鉛試薬はジメチル亜鉛であり、式110の好まし い出発原料は1,2,3,4-テトラメチル-6-メトキシナフタレン-1-オンである。後者
の化合物は市販されており、たとえばアルドリッチ社から入手することできる。
次に、式111の1,2,3,4-テトラヒドロ-1,2-ジアルキル-6-メトキシナフタレン誘 導体を酢酸および無水酢酸中で三酸化クロムで酸化すると、式112の1,2,3,4-テ トラヒドロ-3,4-ジアルキル-7-メトキシナフタレン-1-オン誘導体が得られる。 式112のケトン化合物をグリニャール試薬（R14MgBr、R14は式101に関連して定義
されている）と反応させると式113の1-ヒドロキシ-1-アリール-3,4-ジヒドロ-3,
4-ジアルキル-7-メトキシナフタレン誘導体が得られる。式113のヒドロキシ化合
物を、好ましくは酸中で加熱することにより脱離反応を行うと、式114のジヒド ロナフタレン化合物が得られる。式114の化合物を適当な溶媒中、たとえばジク ロロメタン中で三臭化ホウ素で処理し、フェノール性メチルエーテル基からメチ
ル基を除去する。続いて、R16CH2CO基を導入するアシル化剤でフェノール性OH基
をアシル化し、式115の化合物を得る。好ましい態様ではR16はHであり、それゆ えアシル化剤は塩化アセチルまたは無水酢酸である。アセチル化は塩基性溶媒、
たとえばピリジン中で行う。式115のアシル化フェノール化合物を高温で塩化ア ルミニウムと反応させてフリース転位を行うと式116の1-アリール-3,4-ジアルキ
ル-3,4-ジヒドロ-6-アシル-7-ヒドロキシナフタレン化合物が得られる。CO-Y(R2 )-A-B基を導入するアシル化剤（たとえば酸塩化物）で式116の化合物のフェノー
ル性ヒドロキシル基をアシル化すると式117の化合物が得られる。酸塩化物試薬C
l-CO-Y(R2)-A-B（または類似のアシル化剤）において、記号Y、R2およびA-Bは、
式101と関連して定義されている意味を持つ。この反応式に従う本発明の好まし い化合物の合成において、この試薬はClCOC6H4COOEtである（テレフタル酸の半 エチルエステル半酸クロリド）。
【０１６９】 式117の化合物をピリジン中でたとえば水酸化カリウムのような強塩基と反応 させると、分子内クライゼン縮合反応の結果、式118の化合物が得られる。式118
の化合物は本発明および式101の範囲内にあり、縮合環の芳香環部分の置換基R2 がOHであり、そしてR17がOHである。上記の反応（分子内クライゼン縮合）およ び前記のフリース転位に関連して、これらの可能性の高い反応機構は、本明細書
中に記載した反応を詳しく説明するため、ならびに当業者が本明細書中に記載し
た反応を実施し、本発明の化合物を合成するのを容易にするために挙げたもので
あることに注意すべきである。しかし、本発明者らは、反応機構と理論に拘束さ
れることを望まないし、それによって請求の範囲に記載した発明が制限されるべ
きではない。
【０１７０】 式118の化合物を、たとえば酢酸のような適当なプロトン性の溶媒中で、たと えば硫酸のような強酸と反応させると式119で表されるフラボン化合物が得られ る。式119の化合物も、pが１である式101の範囲内にあり、本発明の化合物であ る。式118と式119の両化合物にさらに反応および変換を行えば、反応式101に関 連して上で述べたように、同族体および誘導体が得られる。この点は、同族体お
よび誘導体への変換として、反応式102の中に示してある。
【０１７１】
【化２９】
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】 次いで、反応式103に沿って、式101においてXがS、OまたはNR'であり、pがゼ ロであり、そしてR17がHまたは低級アルキル基である本発明の化合物を合成する
ための経路について述べる。ただし、反応式102に示した合成の一般的原理を適 用することによって、XがS、OまたはNR'であってpが１であるか、あるいはXがO 、S、NR'であってpがゼロであり、そして縮合環の芳香族部分中のR2基がOHであ ってR17がOHである本発明の化合物を得るために、普通の同業者がここに示す合 成法に変更を加えるか、あるいは適合させることができる。
【０１７４】 反応式103の出発化合物は式120のフェノール、チオフェノールまたはアニリン
誘導体である。現時点で好ましい本発明の化合物においては、R2基およびR16基 が共に水素であり、そして式120の好ましい出発化合物は、化学文献において既 知である3-エテニル-チオフェノールまたは3-エテニルフェノールである[Nuyken
ら、Polym.Bull(Berlin)11:165 (1984)]。本明細書を簡潔にするため、以下の記
述では本発明のベンゾチオピラン誘導体の合成に見られるように、Xは主として 硫黄と考えることができる。ただし、ここに記載する反応式も同業の専門家にと
って容易に分かるような変更を加えれば、本発明の範囲内のベンゾピラン(X = O
)およびジヒドロキノリン(X = NR')にも適することを念頭に入れておくべきであ
る。かくして、式120の化合物を式121の3-ブロモカルボン酸と塩基性条件下で反
応させる。この反応式に使用されている記号は、式101に関連して説明されてい る意味と同じ意味を持っている。R3が水素である式121の試薬の１つの例は3-ブ ロモプロピオン酸である。式121の3-ブロモカルボン酸との反応によって式122の
化合物が得られる。後者を酸で処理して環化すると式123の7-エテニル-チオクロ
マン-4-オン誘導体(Xが硫黄の場合)または7-エテニルクロマン誘導体(Xが酸素の
場合)が得られる。式123の7-エテニル-チオクロマン-4-オンまたは7-エテニル- クロマン-4-オン誘導体をPd(II)Cl2およびCuCl2の存在下に酸化すると式124の対
応する7-アシル化合物(ケトン)が得られる。同業者には後者の反応がワッカー酸
化であることが理解されるだろう。式124の化合物の環外ケトン基は、たとえば 酸中でエチレングリコールにより処理することによってケタールの形で保護され
、式125の1,3-ジオキソラニル誘導体を与える。次に、反応式101における式105 の化合物に対して述べられているのと同様の一連の反応を式125の化合物に対し て行う。すなわち、式125の1,3-ジオキソラニル誘導体を式R14MgBrで表されるグ
リニャール試薬と反応させると式126の第３級アルコールが得られ、さらにこの アルコールを酸中で脱水すると式127のベンゾチオピラン（Xが硫黄 ）、ベンゾ ピラン（Xが酸素）またはジヒドロキノリン(XがNR')が生成する。次に、式127の
ケトン化合物を塩基の存在下に式108の試薬とアルドール縮合（クライゼン−シ ュミット）反応を行うと、式128で表される本発明の化合物が得られる。式128の
化合物は、反応式101および102に関連して上で述べたように、さらに他の同族体
および誘導体に変換することができる。
【０１７５】 具体的な実施例 2-ヒドロキシ-2-メチル-5-フェニルペンタン 無水エーテル200 mlにマグネシウム片13.16 g(0.541 mol)を入れた混合物に1-
ブロモ-3-フェニルプロパン100.0 g(0.492 mol)を100 mlのエーテルに溶かした 溶液を加えた。溶液5-10 ml加えたのち、グリニャール試薬の生成が進行するま で添加を中断した。それから残る臭化物を１時間かけて添加した。グリニャール
試薬を35゜Cで20分間かきまぜ、それからアセトン31.64 g(0.54 mol)を45分かけ て加えた。反応混合物を室温で一晩かき混ぜ、それから0゜Cまで冷却し、注意し ながら20 %塩酸を加えて酸性にした。水層をエーテルで抽出し(3 x 200 ml)、有
機層を合わせて水、それからさらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した後、残留物を蒸留して淡黄色の油状
生成物63.0 g(72 %)を得た。bp 99-102゜C/0.5 mm Hg。1H NMR(CDCl3):δ7.28-7.
18(5H,m)、2.63(2H,t,J=7.5Hz)、1.68(2H,m)、1.52(2H,m)、1.20(6H,s)。
【０１７６】 1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1-ジメチルナフタレン メタンスルホン酸400 ml中の五酸化リン(55.3 g, 0.390 mol)混合物を、105゜C
で固体が完全に溶解するまでアルゴン下で加熱した。生成した溶液を室温まで冷
却し、かきまぜながら2-ヒドロキシ-2-メチル-5-フェニルペンタン(63.0 g, 0.3
54 mol)をゆっくり加えた。４時間後に、溶液を１Lの氷上に注意しながら注ぎだ
し、反応を停止させた。反応混合物をエーテルで抽出し(4 x 125 ml)、有機層を
合わせて水で洗い、それからさらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、蒸留して透明な無色油状の生成物51
.0 g(90 %)を得た。bp 65〜67゜C/1.1 mm Hg。1H NMR(CDCl3):δ7.32(1H,d,J=7.4
Hz)、7.16-7.05(3H,m)、2.77(2H,t,J=6.3Hz)、1.80(2H,m)、1.66(2H,m)、1.28(6
H,s)。
【０１７７】 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-ナフタレノン（化合物A) 氷酢酸350 mlと無水酢酸170 mlの溶液を０゜Cまで冷却し、注意しながら三酸化
クロム25.0g(0.25 mol)を少しづつ加えた。生成した混合物を30分間攪拌したの ち、ベンゼン120 mlを加えた。1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1-ジメチルナフタレン をベンゼン30 mlに溶かした溶液をゆっくり加えた。添加が終了したら、反応混 合物を0゜Cで４時間攪拌した。溶液を水(200 ml）で希釈し、エーテル（5 x 50 m
l）で抽出した。有機層を合わせ、水、それから飽和炭酸ナトリウム水溶液、そ してさらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去し、蒸留して淡黄色の油状生成物16.0 g(74 %)を得た。bp 93-96
゜C/0.3 mm Hg。1H NMR(CDCl3):δ8.02(1H,dd,J=1.3,7.8Hz)、7.53(1H,m)、7.42(
1H,d,J=7.9Hz)、7.29(1H,m)、2.74(2H,t,J=6.8Hz)、2.02(2H,t,J=6.8Hz)、1.40(
6H,s)。
【０１７８】 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-ブロモ-1(2H)-ナフタレノン（化合物B) 効率の高い還流冷却器と乾燥管および滴下漏斗を取り付けた100 ml三つ口フラ
スコに塩化アルミニウム9.5 g(71.4 mmol)およびジクロロメタン3 mlの混合物を
入れた。攪拌しながら3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1(2H)-ナフタレノン(5.0 g,
28.7 mmol)を室温で混合物に滴下した（注意：発熱反応）。続いて、臭素5.5 g(
34.5 mmol)を極めてゆっくり加え、生成した混合物を室温で２時間攪拌した（注
：攪拌が停止すると、攪拌を再開するまで混合物の温度が70゜Cまで上昇するおそ
れがある）。次に、反応混合物に氷冷した6 M塩酸をゆっくり加えて反応を停止 した。混合物をエーテルで抽出し、有機層を合わせて水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、そしてさらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物を蒸留して放置すると固化する淡黄色油状
の生成物5.8g(80%)を得た。bp 140゜C/0.4 mm Hg。1H NMR(CDCl3):δ8.11(1H,d,J
=3.0Hz)、7.61(1H,dd,J=3.0,9.0Hz)、7.31(1H,d,J=9.0Hz)、2.72(2H,t,J=6.0Hz)
、2.01(2H,t,J=6.0Hz)、1.28(6H,s)。
【０１７９】 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-1-（4-メチルフェニル）-4,4-ジメチル- 7-ブロモナフタレン（化合物C) THF 25 mlにマグネシウム片(648.0 mg, 27.0 mmol)を入れた混合物に4-ブロモ
トルエン(5.40 g, 31.8 mmol)のTHF 10 ml溶液を２回に分けて加えた。溶液２ml
を加えることによって反応が開始し、そのあと残りの溶液を滴下漏斗を使用して
ゆっくり滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、それからカヌラを使用して溶
液を別のフラスコに移した。生成したグリニャール試薬に3,4-ジヒドロ-4,4-ジ メチル-7-ブロモ-1(2H)-ナフタレノン(化合物B）4.0 g(15.9 mmol)のTHF 15 ml 溶液を加えた。生成した溶液を一晩加熱還流し、それから室温まで冷却し、反応
混合物に氷冷した10 %塩酸を注意しながら加えて反応を停止させた。エーテルで
抽出し、有機層を合わせて水、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、それ
から硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して油状物を得た。これをカ
ラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル、96:4)にかけて無色の固体を得た 。1H NMR(CDCl3):δ7.36(1H,dd,J=2.1,7.6Hz)、7.26(3H,m)、7.12(3H,s)、2.34(
3H,s)、2.24-2.04(2H,m)、1.81(1H,m)、1.55(1H,m)、1.35(3H,s)、1.30(3H,s)。
【０１８０】 3,4-ジヒドロ-1-（4-メチルフェニル）-4,4-ジメチル-7-ブロモナフタレン（ 化合物D) Dean-Starkのトラップを取り付けたフラスコに1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒド ロキシ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-7-ブロモナフタレン(化合物C)3.4g
(9.85 mmol)とベンゼン40 mlを入れた。触媒量のp-トルエンスルホン酸１水和物
を加え、得られた溶液を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、エーテルを
加え、溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗い、そ
れから硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフ
ィ(100 %ヘキサン/シリカゲル)にかけて標題の化合物を無色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.32(1H,dd,J=2.1,8.2Hz)、7.21(5H,m)、7.15(1H,d,J=2.1Hz) 、5.98(1H,t,J=4.7Hz)、2.40(3H,s)、2.32(2H,d,J=4.7Hz)、1.30(6H,s)。
【０１８１】 7-エチニル-3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチルナフタレン-1(2H)-オン（化合物E) 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-ブロモ-1(2H)-ナフタレノン（化合物B）7 g(27
.6 mmol)をトリエチルアミン150 mlに溶かした溶液（アルゴンを15分間通気しフ
ラッシュしておく）にトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ
リド0.97 gとヨウ化第一銅 0.26 g(1.3 mmol)を加えた。溶液混合物に５分間ア
ルゴンを流してフラッシュし、それから（トリメチルシリル）アセチレン39 ml(
36.6 mmol)を加えた。反応混合物を耐圧ガラス管に封入し、あらかじめ加熱して
おいた油浴（100゜C）中に24時間置いた。反応混合物をセライトを通して濾過し 、エーテルで洗い、濾液を真空下に濃縮して粗製の7-（トリメチルシリル）エチ
ニル-3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチルナフタレン-1(2H)-オンを得た。この粗製TMS- アセチレン化合物をメタノール50 mlに溶解した溶液に炭酸カリウム0.6 g(4.3 m
mol)を加えた。混合物を室温で８時間攪拌してから濾過した。濾液を真空下に濃
縮したのち、エーテルで希釈し、それから水、10 %塩酸および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ(シリカ、1
0 %,酢酸エチル−ヘキサン)で精製して標題の化合物を白色の固体として得た。P
MR(CDCl3):δ1.39(6H,s)、2.02(2H,t,J=7.0Hz)、2.73(2H,t,J=7.0Hz)、3.08(1H,
s)、7.39(1H,d,J=8.2Hz)、7.61(1H,dd,J=1.8,8.2Hz)、8.14(1H,d,J=9 1.8Hz)。
【０１８２】 4-ヨード安息香酸エチル 4-ヨード安息香酸10 g(40.32 mmol)を無水エタノール100 mlに懸濁させた液に
塩化チオニル２ mlを加え、混合物を３時間加熱還流した。溶媒を真空下に除き 、残留物をエーテル100 mlに溶解した。エーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空
下に除去し、残留物をクーゲルロール（100゜C; 0.55 mm）で蒸留して、標題化合
物を無色油状物として得た。PMR(CDCl3):δ1.42(3H,t,J〜7Hz)、4.4(2H,q,J〜7H
z)、7.8(4H)。
【０１８３】 6-ヨードニコチン酸 アルゴン下でヨウ化ナトリウム（20.59 g, 137.40 mmol)を-78゜Cまで冷却し、
それからヨウ化水素酸（97.13 g, 759.34 mmol）を加えた。冷却浴を除き、懸濁
液を５分間攪拌した。この混合物に6-クロロニコチン酸（22.09 g, 140.20 mmol
）を加え、生成した混合物を攪拌しながら室温までゆっくり昇温させた。混合物
を125゜Cで24時間加熱還流させ、それから室温まで冷却し、0゜Cでアセトン中（50
0 ml）に注ぎ出した。黄色の固体を濾取し、1N 炭酸水素ナトリウム水溶液200 m
lで洗浄した。メタノールから再結晶（結晶をエチルエーテルで洗浄した）して 標題化合物の白色結晶を得た：mp 177-179゜C[文献値：mp 187-192, New-komeら 、"Reductive Dehalogenation of Electron-Poor Heterocycles: Nicotinic Aci
d Derivatives" J.Org.Chem. 51: 953-954(1986)]。1H NMR(DMSO-d6):δ8.81(1H
,dd,J=0.8, 2.4Hz)、8.01(1H,dd,J=0.8, 8.2Hz)、7.91(1H,dd,J=2.4, 8.2Hz)。
【０１８４】 6-ヨードニコチン酸エチル 6-ヨードニコチン酸（23.38g 94.20 mmol）をジクロロメタン（100 ml）に懸 濁させた液に1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 （19.86 g, 103.6 mmol）のジクロロメタン（250 ml）溶液を加えた。この混合 物にエタノール（12.40 g,269.27 mmol）を加え、それからジメチルアミノピリ ジン（1.16 g, 9.41 mmol）を加えた。混合物を50゜Cに24.5時間加熱し、真空下 に濃縮し、水（200 ml）で希釈し、それからエーテル（550 ml）で抽出した。有
機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると黄
色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、10 %酢酸エチル−ヘ
キサン）で精製し、標題化合物を白色針状結晶として得た：mp 48-49゜C。1H NMR
(CDCl3):δ8.94(1H,d,J=2.1Hz)、7.91(1H,dd,J=2.1, 8.2Hz)、7.85(1H,d,J=8.2H
z)、4.41(2H,q,J=7.1Hz)、1.41(3H,t,J=7.1Hz)。
【０１８５】 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチル-8-オキソ-2-ナフタレニル)エチニル ]安息香酸エチル（化合物F) アルゴン気流下で15分間フラッシュした7-エチニル-3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチ
ルナフタレン-1(2H)-オン（化合物E）4 g(21.7 mmol)と4-ヨード安息香酸エチル
6 g（21.7 mmol）のトリエチルアミン（100 ml）溶液にビス（トリフェニルホス
ホニウム）パラジウム（II）クロリド5 g(7.2 mmol)とヨウ化第一銅1.4 g (7.2
mmol)を加えた。混合物をアルゴンで５分間フラッシュし、室温で18時間攪拌し た。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下に濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィ（シリカ、10%酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、標 題化合物を白色固体として得た。PMR(CDCl3):δ1.41(3H,t,J=7.2Hz)、1.41(6H,s
)、2.04(2H,t,J=6.5Hz)、2.76(2H,t,J=6.5Hz)、4.40(2H,q,J=7.2Hz)、7.44(1H,d
,J=8.2Hz)、7.59(2H,d,J=8.4Hz)、7.68(1H,dd,J=1.8, 8.2Hz)、8.04(2H,d,J=8.4
Hz)、8.15(1H,d,J=1.8Hz)。
【０１８６】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-2 -ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物G) ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド291.6 mg(1.59 mmol)のTHF5.6 m
l冷溶液(-78゜C)に4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチル-8-オキソ-2-ナフタ レニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物F）500 mg(1.44 mmol)のTHF4.0 ml溶 液を加えた。反応混合物を-78゜Cで35分間攪拌し、それから5-クロロ[2-ビストリ
フルオロメチルスルホニル]イミド601.2 mg(1.59 mmol)のTHF4.0 ml溶液を加え た。-78゜Cで１時間攪拌したのち、溶液を0゜Cまで昇温して２時間攪拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(50 ml
)で抽出し、有機層を合わせて5 %水酸化ナトリウム、水および食塩水で洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。カ
ラムクロマトグラフィ(シリカ、7 %酢酸エチル−ヘキサン)で精製して無色固体 の標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ8.04(2H,dd,J=1.8, 8.4Hz)、7.60(2H,dd
,J=1.8, 8.4Hz)、7.51(2H,m)、7.32(1H,d,J=8.0Hz)、4.40(2H,q,J=7.1Hz)、6.02
(1H,t,J=5.0Hz)、2.44(2H,d,J=5.0Hz)、1.43(3H,t,J=7.1Hz)、1.33(6H,s)。
【０１８７】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸エチル（化合物１) t-ブチルリチウム（1.7 Mヘキサン溶液）189.9 mg(1.74 ml, 2.96 mmol)溶液 を4-ブロモトルエン253.6 mg(1.482 mmol)のTHF2.0 ml冷溶液(-78゜C)に加えて4-
リチオトルエン溶液を調製した。30分間攪拌したのち、塩化亜鉛269.4 mg(1.977
mmol)のTHF3.0 ml溶液を加えた。得られた溶液を室温まで昇温させ、30分間放 置し、それからカニューレを通して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフ ルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化
合物G）472.9 mg(0.988 mmol)とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）50 mg(0.04 mmol)のTHF4.0 ml溶液に加えた。得られた溶液を50゜Cに4
5分間加熱し、それから室温まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で希 釈した。混合物を酢酸エチル（40 ml）で抽出し、有機層を合わせて水および食 塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し真空下に濃縮して黄色の油状
物を得た。カラムクロマトグラフィ(シリカ、5 %酢酸エチル−ヘキサン)で精製 し無色固体の標題化合物を得た。1H NMR(d6-アセトン):δ1.35(6H,s)、1.40(3H,t,J= 7.1Hz)、2.36(2H,d,J=4.7Hz)、2.42(3H,s)、4.38(2H,q,J=7.1Hz)、5.99(1H,t,J=
4.7Hz)、7.25(5H,m)、7.35(2H,m)、7.52(2H,d,J=8.5Hz)、7.98(2H,d,J=8.5Hz)。
【０１８８】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-フェニル-2-ナフタレニル)エチニル]安息 香酸エチル（化合物1a) 4-[(5.6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、フェニ ルリチウム（1.8 Mシクロヘキサン/ジエチルエーテル溶液）58.2 mg(0.38 ml, 0
.69 mmol)、塩化亜鉛116.1 mg(0.85 mmol)およびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）13.8 mg(0.01 mmol)を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5
-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル
]安息香酸エチル（化合物Ｇ）203.8 mg(0.43 mmol)を標題化合物に変換した(無 色の固体)。PMR(CDCl3):δ1.36(6H,s)、1.40(3H,t,J=7.1Hz)、2.37(2H,d,J=4.7H
z)、4.38(2H,q,J=7.1Hz)、6.02(1H,t,J=4.7Hz)、7.20(1H,d,J=1.5Hz)、7.27(1H,
m)、7.39(6H,m)、7.52(2H,d,J=8.2Hz)、7.98(2H,d,J=8.2Hz)。
【０１８９】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸エチル（化合物２) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛284.8 mg(2.090 mol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ０）24 mg(0.02 mmol)のTHF 2.0 ml溶液および3-メチルフェニルリチウム（t-ブ
チルリチウム（1.7 Mペンタン溶液）201.2 mg(1.86 ml, 3.14 mmol)を3-メチル ブロモベンゼン274.0 mg(1.568 mmol)のTHF2.0ml冷溶液(-78゜C)に加えて調製し た）を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホ ニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物Ｇ）250.0 mg(0
.522 mmol)を標題の化合物（無色の固体）に変換した。1H NMR(CDCl3):δ7.99(2
H,d,J=8.4Hz)、7.51(2H,d,J=8.4Hz)、7.39-7.14(7H,m)、5.99(1H,t,J=4.7Hz)、4
.37(2H,q,J=7.1Hz)、2.60(3H,s)、2.35(2H,d,J=4.7Hz)、1.39(3H,t,J=7.1Hz)、1
.34(6H,s)。
【０１９０】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸エチル（化合物３) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛199.4 mg(1.463 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)
24 mg(0.02 mmol)のTHF4.0ml溶液、および2-メチルフェニルリチウム（t-ブチル
リチウム（1.7 Mペンタン溶液）133.9 mg(1.23 ml, 2.09 mmol)を2-メチルブロ
モベンゼン178.7 mg(1.045 mmol)のTHF2.0ml冷溶液(-78゜C)に加えて調製した） を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルフォニ ル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物Ｇ）を標題化合物
に変換した(無色の固体)。1H NMR(CDCl3):δ7.97(2H,d,J=8.4Hz)、7.50(2H,d,J=
8.4Hz)、7.49-7.19(6H,m)、6.81(1H,d,J=1.6Hz)、5.89(1H,t,J=4.5Hz)、4.36(2H
,q,J=7.1Hz)、2.43-2.14(2H,dq,J=3.7, 5.4Hz)、2.15(3H,s)、1.39-1.34(9H,m)。
【０１９１】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3,5-ジメチルフェニル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸エチル（化合物４) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛249.0 mg(1.827 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）24 mg(0.02 mmol)のTHF2.0 ml溶液および 3,5-ジメチルフェニルリチウム（
t-ブチルリチウム（1.7 Mペンタン溶液）167.7 mg(1.54 ml, 2.62 mmol)を3,5-
ジメチルブロモベンゼン249.0 mg(1.305 mmol)のTHF2.0 ml冷溶液(-78゜C)に加え
て調製した）を使用して4-[5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチル
スルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物Ｇ）250
mg(0.522mmol)を標題化合物に変換した(無色の固体)。1H NMR(CDCl3):δ7.98(2H
,d,J=8.4Hz)、7.52(2H,d,J=8.4Hz)、7.40-7.33(2H,m)、7.20(1H,d,J=1.6Hz)、7.
00(1H,s)、6.97(2H,s)、5.97(1H,t,J=4.8Hz)、4.37(2H,q,J=7.1Hz)、2.36(6H,s)
、2.34(2H,d,J=4.8Hz)、1.39(3H,t,J=7.1Hz)、1.37(6H,s)。
【０１９２】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-エチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸エチル（化合物５) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般合成法を適用し、塩化亜鉛2
49.0 mg(1.827 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０ ）24 mg(0.02 mmol)のTHF2.0 ml溶液および4-エチルフェニルリチウム（t-ブチ ルリチウム（1.7 Mペンタン溶液）167.7 mg(1.54 mmol)を4-エチルブロモベンゼ
ン244.0 mg(1.305 mmol)のTHF2.0 ml）を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチ
ル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香
酸エチル（化合物G）を標題化合物(無色の固体)に変換した。1H NMR(CDCl3):δ7
.99(2H,d,J=8.4Hz)、7.51(2H,d,J=8.4Hz)、7.42-7.24(7H,m)、5.99(1H,t,J=4.7H
z)、4.37(2H,q,J=7.1Hz)、2.71(2H,q,J=7.6Hz)、2.35(2H,d,J=4.7Hz)、1.39(3H,
t,J=7.1Hz)、1.34(6H,s)。
【０１９３】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル)-2-ナ フタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物６) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-チアゾリル)-2-ナフタレニル)エチニル
]安息香酸エチル（化合物１)の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜鉛142.
2 mg(1.045 mmol)および4-t-ブチルフェニルリチウム[t-ブチルリチウム（1.5 M
ペンタン溶液）100.6 mg(0.97 ml, 1.57 mmol)を4-t-ブチルブロモベンゼン167.
0 mg(0.78 mmol)のTHF1.0 ml冷溶液（-78゜C）に加えて調製した]を使用して4-[(
5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ-2-ナ フタレニル)エチニル]安息香酸エチル(化合物G)250.0 mg(0.52 mmol)を標題化合
物（無色の固体）に変換した。1H NMR(CDCl3):δ7.99(2H,d,J=8.4Hz)、7.55(2H,
d,J=8.4Hz)、7.28-7.45(7H,m)、6.02(1H,t,J=4.9Hz)、4.38(2H,q,J=7.2Hz)、2.3
6(2H,d,J=4.9Hz)、1.59(3H,s)、1.40(3H,t,J=7.2Hz)、1.39(9H,s)、1.35(6H,s) 。
【０１９４】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-クロロフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸エチル（化合物７) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛249.0 mg(1.827 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）24 mg(0.02 ml)のTHF2.0 ml溶液および4-クロロフェニルリチウム（t-ブチ ルリチウム（1.7 Mペンタン溶液）167.7 mg(1.54 ml, 2.62 mmol)を4-クロロ-1-
ブロモベンゼン252.4 mg(1.305 mmol)のTHF2.0 ml冷溶液（-78゜C）に加えて調製
した）を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスル ホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物Ｇ）を標題化
合物（無色の固体）に変換した。1H NMR(CDCl3):δ7.98(2H,d,J=8.4Hz)、7.53(2
H,d,J=8.4Hz)、7.40-7.27(6H,m)、7.12(1H,d,J=1.6Hz)、6.00(1H,t,J=4.8Hz)、4
.37(2H,q,J=7.1Hz)、2.35(2H,d,J=4.8Hz)、1.40(2H,t,J=7.1Hz)、1.34(6H,s)。
【０１９５】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メトキシフェニル)-2-ナフタレニル)エ チニル]安息香酸エチル（化合物８) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の合成と同じ一般法を適用し、塩化亜鉛249.0
mg(1.827 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）24
mg(0.02 mmol)のTHF2.0 ml溶液および4-メトキシフェニルリチウム（t-ブチルリ
チウム（1.7 Mペンタン溶液）167.7 mg(1.54 ml, 2.62 mmol)を4-メトキシ-1-ブ
ロモベンゼン244.1 mg(1.305 mmol)の冷溶液（-78゜C）に加えて調製した）を使 用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オキ
シ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物G）を標題化合物（無色の
固体）に変換した。1H NMR(CDCl3):δ7.98(2H,d,J=8.5Hz)、7.52(2H,d,J=8.6Hz)
、7.40-7.21(5H,m)、6.95(2H,d,J=8.7Hz)、5.97(1H,t,J=4.7Hz)、4.37(2H,q,J=7
.1Hz)、4.34(3H,s)、2.34(2H,d,J=4.7Hz)、1.39(3H,t,J=7.1Hz)、1.34(6H,s)。
【０１９６】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-ナフ タレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物９) 4-[(5,6-ジメチル-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛249.0 mg(1.827 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）24 mg(0.02 mmol)および4-トリフルオロメチルフェニルリチウム（t-ブチル
リチウム（1.7 Mペンタン溶液）167.7 mg(1.54 ml, 2.62 mmol)を4-トリフルオ ロメチルブロモベンゼン296.6 mg(1.305 mmol)のTHF2.0 ml冷溶液（-78゜C）に加
えて調製した）を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメ チルスルホニル)オキシ)-2-ナフタレニル）エチニル]安息香酸エチル（化合物G ）を標題の化合物（無色の固体）に変換した。1H NMR(CDCl3):δ7.98(2H,d,J=8.
5Hz)、7.67(2H,d,J=8.3Hz)、7.54-7.36(6H,m)、7.10(1H,d,J=1.6Hz)、6.06(1H,t
,J=4.8Hz)、4.37(2H,q,J=7.1Hz)、2.38(2H,d,J=4.8Hz)、1.39(3H,t,J=7.1Hz)、1
.35(6H,s)。
【０１９７】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-ピリジル)-2-ナフタレニル)エチニル] 安息香酸エチル（化合物10) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフテニル)エチニ
ル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜鉛1
42.4 mg(1.045 mmpl)および2-リチオピリジン（t-ブチルリチウム（1.5 Mペンタ
ン溶液）100.6 mg(0.97 ml, 1.57 mmol)を2-ブロモピリジン123.8 mg(0.784 mmo
l）のTHF1.0 ml冷溶液(-78゜C)に加えて調製した）を使用して4-[5,6-ジヒドロ-5
,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニ
ル]安息香酸エチル（化合物G）250.0 mg(0.52 mmol)を標題の化合物(無色の固体
)に変換した。1H NMR(d6-アセトン):δ8.64(1H,m)、7.99(2H,d,J=8.5Hz)、7.85(1H,d dd,J=1.8, 7.7, 9.5Hz)、7.58(2H,d,J=8.4Hz)、7.50(1H,d,J=7.7Hz)、7.47(2H,d
,J=1.1Hz)、7.35(2H,m)、6.32(1H,t,J=4.8Hz)、4.34(2H,q,J=7.2Hz)、2.42(2H,d
,J=7.4Hz)、1.35(3H,t,J=7.0Hz)、1.35(6H,s)。
【０１９８】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-ピリジル)-2-ナフタレニル)エチニル] 安息香酸エチル（化合物11) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛142.4 mg(1.045 mmol)および3-リチオピリジン（t-ブチルリチウム（1.5 Mペ ンタン溶液）100.2 mg(0.92 ml, 1.56 mmol)を3-ブロモピリジン123.8 mg(0.784
mmol)のTHF1.0 ml冷溶液(-78゜C)に加えて調製した）を使用して4-[(5,6-ジヒド
ロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エ
チニル]安息香酸エチル（化合物G）170.0 mg(0.35 mmol)を標題の化合物（無色 の固体）に変換した。1H NMR(CDCl3):δ8.63-8.61(2H,dd,J=1.7Hz)、7.99(2H,d,
J=8.4Hz)、7.67(1H,dt,J=7.9Hz)、7.52(2H,d,J=8.4Hz)、7.43-7.34(3H,m)、7.10
(1H,d,J=1.6Hz)、6.07(1H,t,J=4.7Hz)、4.37(2H,q,J=7.1Hz)、2.40(2H,d,J=4.7H
z)、1.390(3H,t,J=7.1Hz)、1.36(6H,s)。
【０１９９】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-メチル-5-ピリジル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸エチル（化合物12) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル(化合物１)の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜鉛1
42.4 mg(1.045 mmol)および2-メチル-5-リチオピリジン[t-ブチルリチウム（1.7
Mペンタン溶液）100.5 mg(0.92 ml, 1.57 mmol)を2-メチル-5-ブロモピリジン のTHF1.0 ml冷溶液に加えて調製した]を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチ ル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香
酸エチル（化合物G）を標題の化合物(無色の固体)に変換した。1H NMR(CDCl3): δ8.50(1H,d,J=2.2Hz)、7.99(2H,d,J=8.3Hz)、7.56(1H,dd,J=2.3, 8.0Hz)、7.53
(2H,d,J=8.4Hz)、7.43(1H,dd,J=2.3, 8.0Hz)、7.37(2H,d,J=8.0Hz)、7.21(1H,d,
J=8.1Hz)、7.11(1H,d,J=1.5Hz)、6.04(1H,t,J=4.7Hz)、4.38(2H,q,J=7.2Hz)、2.
63(3H,s)、2.38(2H,d,J=4.6Hz)、1.40(3H,t,J=7.1Hz)、1.35(6H,s)。
【０２００】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-((2,2-ジメチルエチル)-ジメチルシロ キシ)フェニル)-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物H) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物Ｇ）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛150.0 mg(1.10 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ０）24 mg(0.02 mmol)のTHF2.0 ml溶液、および3-((2,2-ジメチルエチル)ジメチ
ルシロキシ)フェニルリチウム（t-ブチルリチウム（1.7 Mペンタン溶液）100.2
mg(0.92 ml, 1.564 mmol)を3-((2,2-ジメチルエチル)ジメチルシロキシ)ブロモ ベンゼン226.0 mg(0.787 mmol)のTHF2.0 ml冷溶液(-78゜C)に加えて調製した）を
使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オ
キシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物G）150.0 mg(0.314 mmo
l)を標題の化合物（無色の固体）に変換した。1H NMR(CDCl3):δ7.98(2H,d,J=8.
4Hz)、7.51(2H,d,J=8.4Hz)、7.40-7.22(4H,m)、6.95(1H,d,J=7.6Hz)、6.84-6.82
(2H,m)、6.00(1H,t,J=4.7Hz)、4.37(2H,q,J=7.1Hz)、2.35(2H,d,J=4.7Hz)、1.39
(3H,t,J=7.1Hz)、1.34(3H,s)、0.99(9H,s)、0.23(6H,s)。
【０２０１】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-((2,2-ジメチルエチル)-ジメチルシロ キシ)フェニル)-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物I) 4-[5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル）エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用して、塩化 亜鉛209.0 mg(1.53 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）24 mg(0.02 mmol)のTHF2,0 ml溶液および4-((2,2-ジメチルエチル)ジメチ
ルシロキシ)フェニルリチウム（t-ブチルリチウム（1.7 Mペンタン溶液）140.3
mg(1.30 ml, 2.19 mmol)を4-((2,2-ジメチルエチル）ジメチルシロキシ)ブロモ ベンゼン315.0 mg(1.09 mmol)のTHF2.0 ml冷溶液(-78゜C)に加えることによって 調製した）を使用して、4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチ ルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物G）を 標題の化合物（無色の固体）に変換した。1H NMR(CDCl3):δ7.98(2H,d,J=8.4Hz)
、7.51(2H,d,J=8.4Hz)、7.39-7.25(3H,m)、7.21(2H,d,J=8.5Hz)、5.87(2H,d,J=8
.5Hz)、5.96(1H,t,J=4.7Hz)、4.37(2H,q,J=7.1Hz)、2.33(2H,d,J=4.7Hz)、1.39(
3H,t,J=7.1Hz)、1.33(6H,s)、1.01(9H,s)、0.25(6H,s)。
【０２０２】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-ヒドロキシフェニル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸エチル（化合物13) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-((2,2-ジメチルエチル)-ジメチルシロ キシ)-フェニル)-2-ナフタレニル)]安息香酸エチル（化合物H）60.0 mg(0.114 m
mol)の1.0 mlTHF溶液にテトラブチルアンモニムフルオリド（1M THF溶液）91.5
mg(0.35 ml, 0.35 mmol)を室温で加えた。一晩攪拌した後、溶液を酢酸エチルで
希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に除去し、それからカラムクロマトグラフィ（4:1、ヘキサ ン−酢酸エチル）にかけて標題の無色固体化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ7.98
(2H,d,J=7.8Hz)、7.52(2H,d,J=8.3Hz)、7.39-7.21(4H,m)、6.93(1H,d,J=7.5Hz) 、6.84(1H,d,J=7.1Hz)、6.83(1H,s)、6.01(1H,t,J=4.7Hz)、4.91(1H,s)、4.39(2
H,q,J=7.1Hz)、2.35(2H,d,J=4.7Hz)、1.39(3H,t,J=7.1Hz)、1.34(6H,s)。
【０２０３】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸エチル（化合物14) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-((2,2-ジメチルエチル)-ジメチルシロ キシ)フェニル)-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物I）50.0 mg(
0.095 mmol)の1.0 mlTHF溶液にテトラブチルフルオリド（1M THF溶液）73.2 mg(
0.29 ml, 0.29 mmol)を室温で加えた。一晩攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希 釈し、続いて水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、それからカラムクロマトグラフィ(4:1、ヘキ
サン−酢酸エチル)にかけ、無色固体の標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3):δ7.9
8(2H,d,J=8.2Hz)、7.52(2H,d,J=8.3Hz)、7.41-7.20(5H,m)、6.88(2H,d,J=8.4Hz)
、5.96(1H,t,J=4.5Hz)、4.37(2H,q,J=7.1Hz)、2.34(2H,d,J=4.5Hz)、1.39(3H,t,
J=7.1Hz)、1.34(6H,s)。
【０２０４】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-ナフタレ ニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物15) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用して、塩化 亜鉛150.0 mg(1.10 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）14 mg(0.012 mmol)の4.0 mlTHF溶液および5-メチルチアゾール-2-イルリ チウム（n-ブチルリチウム（1.55 Mヘキサン溶液）53.2 mg(0.53 ml, 0.83 mmol
)を5-メチルチアゾール82.0 mg(0.83 mmol)の5.0 mlTHF冷溶液(-78゜C)に加えて 調製した）を使用し、4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチル スルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物Ｇ）264.
0 mg(0.5552 mmol)を標題の化合物に変換した（無色の固体）。1H NMR (CDCl3):
δ7.99 (2H,d,J=7.8Hz), 7.88 (1H,d,J=1.5Hz), 7.55 (2H,d,J=7.8Hz), 7.54 (1
H,s), 7.45 (1H,dd,J=1.5, 8.0Hz), 7.35 (1H,d,J=7.9Hz), 6.48 (1H,t,J=4.8Hz
), 4.38 (2H,q,J=7.1Hz), 2.51 (3H,s), 2.38 (2H,d,J=4.8Hz), 1.40 (3H,s), 1
.32 (6H,s).
【０２０５】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-チアゾリル)-2-ナフタレニル)エチニル ]安息香酸エチル（化合物15a) チアゾール53.4 mg(0.63 mmol)のTHF1.0 ml冷溶液(-78゜C)にn-ブチルリチウム
（1.5 Mヘキサン溶液）41.2 mg(0.42 ml, 0.63 mmol)を加えて2-リチオチアゾー
ル溶液を調製した。その溶液を30分間攪拌し、それから塩化亜鉛113.9 mg(0.84
mmol)をTHF1.5 mlに溶解した溶液を加えた。得られた溶液を室温まで昇温し、30
分間攪拌し、それからカニューレを通して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-( トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチ
ル（化合物G）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）1
2.4 mg(0.01 mmol)のTHF1.5 ml溶液に有機亜鉛化合物を添加した。生成した溶液
を50゜Cに45分間加熱し、それから室温まで冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液で
希釈した。混合物を酢酸エチル(40 ml)で抽出し、有機層を合わせて水および食 塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、黄色油状物を得
た。カラムクロマトグラフィによって精製し（シリカ、20% 酢酸エチル−ヘキサ
ン）標題の無色油状化合物を得た。PMR (CDCl3):δ1.35 (6H,s), 1.40 (3H,t,J=
7.1Hz), 2.42 (2H,d,J=4.8Hz), 4.38 (2H,q,J=7.1Hz), 6.57 (1H,t,J=4.8Hz), 7
.33 (1H,d,J=3.3Hz), 7.36 (1H,d,J=8.0Hz), 7.46 (1H,dd,J=1.7, 8.1Hz), 7.55
(2H,d,J=8.4Hz),7.87 (1H,d,J=1.7Hz),7.92 (1H,d,J=3.3Hz),8.00 (2H,d,J=8.4
Hz).
【０２０６】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-ナフタレ ニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物16) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用して、塩化 亜鉛168.0 mg(1.23 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）12 mg(0.011 mmol)の6.0 mlTHF溶液および4-メチルチアゾール-2-イル リ
チウム（n-ブチルリチウム（1.55 Mヘキサン溶液）59.6 mg(0.60 ml, 0.93 mmol
)を4-メチルチアゾール92.0 mg(0.93 mmol)のTHF6.0 ml冷溶液(-78゜C)を加えて 調製した）を使用し、4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチル スルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル(化合物G) 295.0
mg(0.617 mmol)を標題の化合物（無色の固体）に変換した。1H NMR (CDCl3):δ8
.00 (2H,d,J=8.4Hz), 7.80 (1H,d,J=1.7Hz), 7.55 (2H,d,J=8.4Hz), 7.45 (1H,d
d,J=1.7, 8.0Hz), 7.35 (1H,d,J=8.0Hz), 6.87 (1H,s), 6.52 (1H,t,J=4.7Hz),
4.37 (2H,q,J=7.2Hz), 2.54 (3H,s), 2.39 (2H,d,J=4.7Hz), 1.40 (3H,t,J=7.2H
z), 1.33 (3H,s).
【０２０７】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2-ナフ タレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物17) 4-[5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛110.0 mg(0.84 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ０）12 mg(0.011 mmol)の2.0 mlTHF溶液および4,5-ジメチルチアゾール-2-イル
リチウム（n-ブチルリチウム（1.55 Mヘキサン溶液）40.2 mg(0.39 mmol)を4,5-
ジメチルチアゾール71.0 mg(0.63 mmol)のTHF2.0 ml冷溶液(-78゜C)に加えて調製
した）を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスル ホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物G）200.0 mg(
0.418 mmol)を標題化合物（無色の固体）に変換した。1H NMR (CDCl3):δ8.00 (
2H,d,J=8.4Hz), 7.82 (1H,d,J=1.7Hz), 7.54 (2H,d,J=8.4Hz), 7.43 (1H,dd,J=1
.7, 8.0Hz), 7.33 (1H,d,J=8.0Hz), 6.45 (1H,t,J=4.9Hz), 4.38 (2H,q,J=7.1Hz
), 2.41 (3H,s), 2.40 (3H,s), 2.37 (2H,d,J=4.9Hz), 1.40 (3H,t,J=7.1Hz), 1
.32 (6H,s).
【０２０８】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-メチル-5-ピリジル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸（化合物18) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-メチル-5-ピリジル)-2-ナフタレニル)エ チニル]安息香酸エチル（化合物12）81.7 mg(0.194 mmol)およびLiOH・H2O 40.7
mg(0.969 mmol)をTHF/水（3:1 v/v）3 ml中、室温で一晩攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせて水および食塩水で洗浄し、それから硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
て標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO):δ8.41 (1H,d,J=1.9H
z), 7.90 (2H,d,J=8.3Hz), 7.63 (1H,dd,J=2.3, 7.9Hz), 7.59 (2H,d,J=8.3Hz),
7.49 (2H,m), 7.33 (1H,d,J=7.8Hz), 6.95 (1H,s), 6.11 (1H,t,J=4.5Hz), 2.5
2 (3H,s), 2.37 (2H,d,J=4.6Hz), 1.31 (6H,s).
【０２０９】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-ピリジル)-2-ナフタレニル)エチニル] 安息香酸（化合物19) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-ピリジル)-2-ナフタレニル)エチニル] 安息香酸エチル（化合物10）80.0 mg(0.196 mmol)およびLiOH・H20 20.6 mg(0.4
91 mmol)をTHF/水３ ml中で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え て反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し
、それから硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧除去し、標題化合物を無色の固体とし
て得た。1H NMR (d6-DMSO):δ8.64 (1H,m), 7.94 (2H,d,J=8.3Hz), 7.87 (1H,dt
,J=1.7, 7.8Hz), 7.58 (2H,d,J=8.3Hz), 7.50 (1H,d,J=8.2Hz), 7.47 (2H,s), 7
.37 (1H,m), 7.25 (1H,s), 6.30 (1H,t,J=4.6Hz), 2.39 (2H,d,J=4.6Hz), 1.31
(6H,s).
【０２１０】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸（化合物20) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物２）30.0 mg(0.071 mmol)をEtOH 3 mlおよびTHF 2
mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム（1.0 M水溶液）28.0 mg(0.70 mmol, 0.7
ml)を加えた。その溶液を50゜Cに２時間加熱し、それから室温まで冷却し、10 % 塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下
に除去し、標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ7.90 (2H,d,J
=8.5Hz), 7.59 (2H,d,J=8.5Hz), 7.46 (2H,s), 7.32-7.13 (4H,m), 7.10 (1H,s)
, 6.98 (1H,t,J=4.5Hz), 2.34 (3H,s), 2.31 (2H,d,J=4.5Hz), 1.30 (6H,s).
【０２１１】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-エチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸（化合物21) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-エチニルフェニル)-2-ナフタレニル)エ
チニル]安息香酸エチル（化合物５）47.0 mg(0.108 mmol)をEtOH 3 mlおよびTHF
2 mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム（1.0 M水溶液）28.0 mg(0.70 mmol, 0
.7 ml)を加えた。その溶液を50゜Cに２時間加熱し、それから室温まで冷却し、10
%塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
除去し、標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ7.90 (2H,d,J=8
.3Hz), 7.59 (2H,d,J=8.3Hz), 7.46 (2H,s), 7.29-7.21 (4H,m), 7.02 (1H,s),
6.01 (1H,t,J=4.5Hz), 2.64 (2H,q,J=7.5Hz), 2.33 (2H,d,J=4.5Hz), 1.29 (6H,
s), 1.22 (3H,t,J=7.5Hz).
【０２１２】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メトキシフェニル)-2-ナフタレニル)エ チニル]安息香酸（化合物22) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メトキシフェニル)-2-ナフタレニル)エ
チニル]安息香酸エチル（化合物８）80.0 mg(0.183 mmol)をEtOH 3 mlおよびTHF
2mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム（1.0 M水溶液）40.0 mg(1.00 ml, 1.0
ml)を加えた。その溶液を50゜Cに２時間加熱し、それから室温まで冷却し、10 %
塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧除
去し、標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ7.90 (2H,d,J=8.3
Hz), 7.60 (2H,d,J=8.3Hz), 7.45 (2H,s), 7.24 (2H,d,J=8.6Hz), 7.02-6.89 (3
H,m),5.98 (1H,t,J=4.4Hz), 3.79 (3H,s), 2.31 (2H,d,J=4.7Hz), 1.29 (6H,s).
【０２１３】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-ナフ タレニル)エチニル]安息香酸（化合物23) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-ナフ タレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物９）70.0 mg(0.148 mmol)をEtOH 3
mlおよびTHF 2 mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム（1.0 M水溶液）60.0 mg(1
.50 mmol, 1.5ml)を加えた。その溶液を50゜Cに２時間加熱し、それから室温まで
冷却し、10 %塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶媒を減圧除去し、標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ7.
90 (2H,d,j=8.3Hz), 7.80 (2H,d,J=8.1Hz), 7.61-7.47 (6H,m), 6.97 (2H,s), 6
.16 (1H,t,J=4.5Hz), 2.37 (2H,d,J=4.6Hz), 1.30 (6H,s).
【０２１４】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3,5-ジメチルフェニル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸（化合物24) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3,5-ジメチルフェニル)-2-ナフタレニル)
エチニル]安息香酸エチル（化合物４）40.0 mg(0.207 mmol)をEtOH 3 mlおよびT
HF 2mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム（1.0 M水溶液）48.0 mg(1.20 mmol,
1.20 ml)を加えた。その溶液を50゜Cに２時間加熱し、それから室温まで冷却し、
10 %塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧除去し標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ7.90 (2H,d,J
=8.2Hz), 7.59 (2H,d,J=8.2Hz), 7.45 (2H,s), 7.00 (1H,s), 6.97 (1H,s), 5.9
7 (1H,t,J=4.5Hz), 2.31 (2H,d,J=4.5Hz), 2.30 (6H,s), 1.29 (6H,s).
【０２１５】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-クロロフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸（化合物25) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-クロロフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物７）80.0 mg(0.181 mmol)をEtOH 3mlおよびTHF 2m
lに溶かした溶液に水酸化ナトリウム（1.0 M水溶液）48.0 mg(1.20 mmol, 1.2 m
l)を加えた。その溶液を50゜Cに２時間加熱し、それから室温まで冷却し、10 %塩
酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除
去し標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ7.90 (2H,d,J=8.3Hz
), 7.60 (2H,d,J=8.3Hz), 7.51-7.48 (4H,m), 7.34 (2H,d,J=8.4Hz), 6.97 (1H,
s), 6.07 (1H,t,J=4.5Hz), 2.34 (2H,d,J=4.6Hz), 1.29 (6H,s).
【０２１６】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-ピリジル)-2-ナフタレニル)エチニル] 安息香酸（化合物26) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-ピリジル)-2-ナフタレニル)エチニル] 安息香酸エチル（化合物11）45.0 mg(0.110 mmol)をEtOH 3 mlおよびTHF 2mlに 溶かした溶液に水酸化ナトリウム（1.0 M水溶液）48.0 mg(1.20 mmol, 1.2ml)を
加えた。その溶液を50゜Cに２時間加熱し、それから室温まで冷却後、10 %塩酸で
酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し
標題化合物を無色の固体を得た。1H NMR (DMSO):δ8.60 (1H,d,J=4.6Hz), 8.55
(1H,s), 7.90 (2H,d,J=8.3Hz), 7.76 (1H,d,J=7.5Hz), 7.60 (2H,d,J=8.3Hz), 7
.51-7.46 (3H,m), 6.94 (1H,s), 6.14 (1H,t,J=4.5Hz), 2.37 (2H,d,J=4.5Hz),
1.31 (6H,s).
【０２１７】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸（化合物27) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル(化合物３)80.0 mg(0.190 mmol)をEtOH 3 mlおよびTHF 2ml
に溶かした溶液に水酸化ナトリウム（1.0 M水溶液）60.0 mg(1.50 mmol, 1.5 ml
)を加えた。その溶液を50゜Cに２時間加熱し、それから室温まで冷却し、10 %塩 酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除
去し標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (DMSO):δ7.89 (2H,d,J=8.4Hz
), 7.57 (2H,d,J=8.4Hz), 7.46 (2H,s), 7.29-7.14 (4H,m), 6.59 (1H,s), 5.90
(1H,t,J=4.7Hz), 2.39 (2H,m), 2.60 (3H,s), 1.39 (3H,s), 1.29 (3H,s).
【０２１８】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-ヒドロキシフェニル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸（化合物28) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(3-((2,2-ジメチルエチル)-ジメチルシロ キシ)フェニル)-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル(化合物H）40.0 mg(0
.076 mmol) をEtOH 3mlおよびTHF2 mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム(1.0M 水溶液）40.0 mg(1.00 mmol, 1.00 ml)を加えた。その溶液を50゜Cで２時間加熱 し、それから室温まで冷却し、10%塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し標題化合物を無色の固体として得た。
1H NMR (d6-アセトン):δ7.90 (2H,d,J=8.3Hz), 7.49 (2H,d,J=8.4Hz), 7.35 (2H,s) , 7.15-7.07 (2H,m), 6.77-6.69 (3H,m), 5.92 (1H,t,J=4.7Hz), 2.25(2H,d,j=4
.7Hz), 1.23 (6H,s).
【０２１９】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸（化合物29) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-((2,2-ジメチルエチル)-ジメチルシロ キシ)フェニル)-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物I）75.0 mg(
0.143 mmol)をEtOH 3 mlおよびTHF 2 mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム（1.
0 M水溶液）60.0 mg(1.50 mmol, 1.50 ml)を加えた。その溶液を50゜Cに２時間加
熱し、それから室温まで冷却し、10 %塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し標題化合物を無色の固体として得た
。1H NMR (d6-acetone):δ8.01 (2H,d,J=8.3Hz), 7.59 (2H,d,J=8.4Hz), 7.45 (
2H,s), 7.20-7.17 (3H,m), 6.92-6.89 (2H,m), 5.97 (1H,t,J=4.7Hz), 2.35 (2H
,d,J=4.7Hz), 1.34 (6H,s).
【０２２０】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-ナフタレ ニル)エチニル]安息香酸（化合物30) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-ナフタレ
ニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物15）(100 mg, 0.23 mmol)をEtOH 3 mlお
よびTHF 2 mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム水溶液（1 ml, 1 M, 1 mmol） を加えた。その溶液を50゜Cに１時間加温し、それから減圧濃縮した。残留物をジ
クロロメタンとエーテル(5:1)の溶液に懸濁させ、1 M塩酸でpH ５にした。分液 し、有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、それから溶媒を減
圧で除去して標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO):δ7.96 (1
H,d,J=1.7Hz), 7.95 (2H,d,J=8.0Hz), 7.65 (2H,d,J=8.0Hz), 7.64 (1H,s), 7.5
3 (1H,dd,J=1.7, 8.0Hz), 7.46 (1H,d,J=8.0Hz), 6.59 (1H,t,J=4.5Hz), 2.50 (
3H,s), 2.39 (2H,d,J=4.5Hz), 1.27 (6H,s).
【０２２１】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-チアゾリル)-2-ナフタレニル)エチニル ]安息香酸（化合物30a) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-チアゾリル)-2-ナフタレニル)エチニル
]安息香酸エチル（化合物15a）33.9 mg(0.08 mmol)とLiOH ・H2O 8.5 mg(0.20 m
mol)をTHF/水(3:1 V/V)３ mlに溶かした溶液を室温で一晩攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせ、水および食塩水で洗浄し、それから硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮
して標題化合物を無色の固体として得た。PMR (d6-DMSO):δ1.29 (6H,s), 2.42
(2H,d,J=4.6Hz), 6.68 (1H,t,J=4.6Hz), 7.51 (2H,m), 7.62 (2H,d,J=8.2Hz), 7
.77 (1H,d,J=3.3Hz), 7.93 (2H,d,J=8.2Hz), 7.98 (1H,d,J=3.3Hz).
【０２２２】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-ナフタレ ニル)エチニル]安息香酸（化合物31) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-ナフタレ
ニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物16）(145.0 mg, 0.34 mmol)をエタノー ル４ mlに溶かした溶液に室温で水酸化ナトリウム水溶液（1 ml, 1 M, 1mmol） を加えた。得られた溶液を50゜Cに１時間加温し、それから減圧濃縮した。残留物
をジクロロメタンとエーテル（5:1）の溶液に懸濁させ、1 Mの塩酸でpHを５にし
た。分液し、有機層を水および食塩水で洗浄し、それから硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過後減圧濃縮して標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (d6-DMS
O):δ7.94 (2H,d,J=8.1Hz), 7.87 (2H,d,J=1.6Hz), 7.63 (2H,d,J=8.3Hz), 7.50
(1H,dd,J=1.6, 8.1Hz), 7.45 (1H,d,J=8.1Hz), 7.27 (1H,s), 6.58 (1H,t,J=4.
8Hz), 2.43 (3H,s), 2.37 (2H,d,J=4.8Hz), 1.26 (6H,s).
【０２２３】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2-ナフ タレニル)エチニル]安息香酸（化合物32) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2-ナフ
タレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物17）（58.0 mg, 0.13 mmol）をエタ
ノール４ mlに溶かした溶液に室温で水酸化ナトリウム（1 ml, 1 M, 1mmol）を 加えた。得られた溶液を50゜Cに１時間加温し、減圧濃縮した。残留物をジクロロ
メタンとエーテル（5:1）の溶液に懸濁させ、1 Mの塩酸でpHを５にした。分液し
、有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後溶媒を減圧除去し
、標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO):δ7.94 (2H,d,J=8.4H
z), 7.86 (1H,d,J=1.6Hz), 7.61 (2H,dd,J=8.3Hz), 7.50 (1H,dd,J=1.6, 8.0Hz)
, 7.45 (1H,d,J=8.0Hz), 6.51 (1H,t,J=4.9Hz), 2.37 (3H,s), 2.36 (2H,d,J=4.
6Hz), 2.32 (3H,s), 1.26 (6H,s).
【０２２４】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(5-メチル-2-チエニル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸（化合物33) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛202.0 mg(1.48 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ０）24 mg(0.022 mmol)のTHF２ ml溶液および5-メチル-2-リチオチオフェン（n-
ブチルリチウム（2.5 Mヘキサン溶液）58.65 mg(0.38 ml, 0.915 mmol)を2-メチ
ルチオフェン89.8 mg(0.915 mmol)の2.0 mlTHF冷溶液（-78゜C）に加えて調製し た）を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホ ニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物G）170.0 mg(0.
366 mmol)を標題化合物（無色の固体）に変換した。1H NMR (CDCl3):δ8.00 (2H
,d,J=8.3Hz), 7.59 (1H,d,J=1.7Hz), 7.55 (2H,d,J=8.2Hz), 7.43 (1H,dd,J=1.7
, 8.0Hz), 7.35 (1H,d,J=8.0Hz), 6.87 (1H,d,J=3.5Hz), 6.74 (1H,d,J=2.8Hz),
6.15 (1H,t,J=4.8Hz), 4.38 (2H,q,J=7.1Hz), 2.52 (3H,s), 2.32 (2H,d,J=4.8
Hz), 1.40 (3H,t,J=7.1Hz), 1.32 (6H,s).
【０２２５】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-チエニル)-2-ナフタレニル)エチニル] 安息香酸（化合物33a) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛186.8 mg(1.37 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ０）37.1 mg(0.03 mmol)および2-リチオチオフェン（n-ブチルリチウム（1.5 M ヘキサン溶液）65.9 mg,(0.69 ml, 1.03 mmol)をチオフェン86.5 mg(1.03 mmol)
の1.0 mlTHF冷溶液（-78゜C）に加えて調製した）を使用して4-[（5,6-ジヒドロ-
5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸エチル(化合物G）250.0 mg(0.52 mmol)を標題化合物（無色の固体
）に変換した。PMR (CDCl3):δ1.33 (6H,s), 1.36 (3H,t,J=7.1Hz), 2.38 (2H,d
,J=4.7Hz), 4.34 (2H,q,J=7.2Hz), 6.25 (1H,t,J=4.7Hz), 7.13 (2H,m), 7.47 (
4H,m), 7.62 (2H,d,J=8.5Hz), 8.00 (2H,d,J=8.5Hz).
【０２２６】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(5-メチル-2-チエニル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸（化合物34) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(5-メチル-2-チエニル)-2-ナフタレニル) エチニル]安息香酸エチル（化合物33）（35.0 mg, 0.082 mmol)のEtOH 3 mlおよ
びTHF 2 ml溶液に室温で水酸化ナトリウム(1 ml, 1 M)を加えた。得られた溶液 を室温で一晩攪拌し、それから10 % 塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し標題化合物を無色の固体として得た
。1H NMR (d6-acetone):δ8.03 (2H,d,J=8.6Hz), 7.63 (2H,d,J=8.6Hz), 7.54-7
.48 (3H,m), 6.89 (1H,m), 6.18 (1H,t,J=4.7Hz), 2.49 (3H,s), 2.35 (2H,d,J=
4.7Hz), 1.32 (6H,s).
【０２２７】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-チエニル)-2-ナフタレニル)エチニル] 安息香酸（化合物34a) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-８-(2-チアゾリル)-2-ナフタレニル)エチニ ル]安息香酸（化合物30a）の場合と同じ一般的合成法を適用し、LiOH・H2O 17.8
mg(0.42 mmol)を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-チエニル)-2- ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物33a）70.0 mg(0.17 mmol)を標 題化合物（無色の固体）に変換した。PMR (d6-DMSO):δ1.27 (6H,s), 2.33 (2H,
d,J=4.9Hz), 6.23 (1H,t,J=4.9Hz), 7.14 (2H,m), 7.38-7.56 (4H,m), 7.61 (2H
,d,J=8.3Hz), 7.92 (2H,d,J=8.3Hz).
【０２２８】 5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸( 化合物K) 3,4-ジヒドロ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-7-ブロモナフタレン（化 合物D）(250.0 mg, 0.764 mmol)のTHF2.0 ml溶液を-78゜Cまで冷却し、t-ブチル リチウム1.0 ml(1.68 mmol, 1.7 Mペンタン溶液)をゆっくり加えた。-78゜Cで１ 時間攪拌したのち、（ドライアイスを蒸発させて発生させ、乾燥管中を通した）
CO2ガスを反応液に１時間通じた。それから、溶液を室温に戻し、10 %塩酸を加 えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
除き、そして固体をヘキサンで洗い、標題化合物を無色の固体として得た。1H N
MR (CDCl3):δ7.94 (1H,dd,J=1.8, 8.1Hz), 7.76 (1H,d,J=1.8Hz), 7.45 (1H,d,
J=8.1Hz), 7.24 (4H,m), 6.01 (1H,t,J=4.7Hz), 2.40 (3H,s), 2.36 (2H,d,J=4.
7Hz), 1.35 (6H,s).
【０２２９】 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)カ ルボニル]アミノ]安息香酸エチル（化合物35) 5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸 （化合物K）170.0 mg(0.58 mmol)、4-アミノ安息香酸エチル115.0 mg(0.70 mmol
)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩145.0 mg(0.7
6 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン92.4 mg(0.76 mmol)のDMF6.0 ml溶液を
室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、得られた溶液を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、それから硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、クロマトグラフィ（10 %ないし15 % 酢酸エチル/ヘキサン）によって生成物を無色の結晶として単離した。1H NMR (C
DCl3):δ8.02 (2H,d,J=8.7Hz), 7.72 (2H,m), 7.65 (2H,d,J=8.7Hz), 7.52 (1H,
d,J=1.8Hz), 7.48 (1H,d,J=8.0Hz), 7.25 (4H,m), 6.15 (1H,t,J=4.9Hz), 4.36
(2H,q,J=7.1Hz), 2.40 (3H,s), 2.38 (2H,d,J=4.9Hz), 1.39 (3H,t,J=7.1Hz), 1
.37 (6H,s).
【０２３０】 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)カ ルボニル]アミノ]安息香酸（化合物36) 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)カ ルボニル]アミノ]安息香酸エチル（化合物35）26.5 mg(0.06 mmol)のEtOH3.0 ml
およびTHF4.0 mlの溶液に水酸化ナトリウム240.1 mg(6.00 mmol, 2 M水溶液3.0
ml)を加えた。室温で72時間攪拌したのち、10 %塩酸を加えて反応を停止させた 。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に除
去すると固体が得られた。これをアセトニトリルから再結晶し、標題化合物を無
色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO):δ10.4 (1H,s), 7.91-7.81 (5H,m), 7.
54 (1H,d,J=8.1Hz), 7.45 (1H,d,J=1.7Hz), 7.23 (4H,s), 6.04 (1H,t,J=4.7Hz)
, 2.35 (5H,s), 1.33 (6H,s).
【０２３１】 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)カ ルボニル]オキシ]安息香酸エチル（化合物37) 5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸 （化合物K）25.0 mg(0.086 mmol)、4-ヒドロキシ安息香酸エチル17.5 mg(0.103
mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩21.4 mg(
0.112 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン12.6 mg(0.103 mmol)のDMF2.0 ml 溶液を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、得られた溶液を水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、それから硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去したのち、カラムクロマトグラフィ（
10 %酢酸エチル/ヘキサン）にかけ、生成物を淡黄色の結晶として単離した。1H
NMR (CDCl3):δ8.08 (2H,d,J=8.1Hz), 8.05 (1H,dd,J=1.8, 8.1Hz), 7.89 (1H,d
,J=1.8Hz), 7.50 (2H,d,J=8.1Hz), 7.22 (5H,m), 6.05 (1H,t,J=4.7Hz), 4.37 (
2H,q,J=7.1Hz), 2.39 (2H,d,J=4.7Hz), 2.38 (3H,s), 1.39 (3H,t,J=7.1Hz), 1.
37 (6H,s)
【０２３２】 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)カ ルボニル]オキシ]安息香酸 2-トリメチルシリルエチル（化合物38) 5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸 （化合物K）83.5 mg(0.320 mmol)、4-ヒドロキシ安息香酸 2-トリメチルシリル エチル76.0 mg(0.319 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ
イミド塩酸塩80.0 mg(0.417 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン51.0 mg(0.4
17 mmol)のDMF4.0 ml溶液を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、得られた 溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、それか
ら硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、カラムクロマトグラフ
ィによって（５ %酢酸エチル/ヘキサン）生成物を無色の固体として単離した。1
H NMR (CDCl3):δ8.08 (2H,d,J=8.8Hz), 8.05 (1H,dd,J=1.8, 8.1Hz), 7.50 (1H
,d,J=8.1Hz), 7.26-7.18 (6H,m), 6.05 (1H,t,J=4.7Hz), 4.42 (2H,t,J=8.4Hz),
2.40 (2H,d,J=4.7Hz), 2.39 (3H,s), 1.38 (6H,s), 0.09 (9H,s)
【０２３３】 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)カ ルボニル]オキシ]安息香酸（化合物39) 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)カ ルボニル]オキシ]安息香酸 2-トリメチルシリルエチル（化合物38）110.0 mg(0.
213 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド167.3 mg(0.640 mmol、１
M THF溶液0.64 ml)のTHF2.0 ml溶液を室温で22時間攪拌した。酢酸エチルを加え
、得られた溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留固体を酢酸エチルおよびアセトニト
リルで洗浄して、標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (d6-アセトン):δ8.1 0 (2H,d,J=8.8Hz), 8.06 (1H,dd,J=2.0, 8.1Hz), 7.82 (1H,d,J=1.9Hz), 7.64 (
1H,d,J=8.1Hz), 7.35 (2H,d,J=8.6Hz), 7.25 (4H,m), 6.08 (1H,t,J=4.7Hz), 2.
42 (2H,d,J=4.7Hz), 2.35 (3H,s), 1.39 (6H,s).
【０２３４】 2-フルオロ-4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフ タレニル)カルボニル]アミノ]安息香酸エチル（化合物40) 5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸 （化合物K）115.0 mg(0.41 mmol)、2-フルオロ-4-アミノ安息香酸エチル89.0 mg
(0.49 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩10
2.0 mg(0.53 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン65.0 mg(0.53 mmol)のDMF5.
0 ml溶液を50゜Cで１時間攪拌し、それから室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加
え、得られた溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、それから硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を癌圧下に除去したのち、カ
ラムクロマトグラフィ（20 %酢酸エチル/ヘキサン）によって生成物を無色の固 体として単離した。1H NMR (CDCl3):δ7.96 (1H,s), 7.89 (1H,t,J=8.4Hz), 7.7
0 (2H,m), 7.52 (1H,d,J=1.9Hz), 7.45 (1H,d,J=8.1Hz), 7.23 (5H,m), 6.04 (1
H,t,J=4.8Hz), 4.36 (2H,q,J=7.1Hz), 2.38 (3H,s), 2.35 (2H,d,J=4.8Hz), 1.3
9 (3H,t,J=7.1Hz), 1.36 (6H,s).
【０２３５】 2-フルオロ-4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフ タレニル)カルボニル]アミノ]安息香酸（化合物41) 2-フルオロ-4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフ タレニル)カルボニル]アミノ]安息香酸エチル（化合物40）41.6 mg(0.091 mmol)
のエタノール2.0 mlおよびTHF2.0 ml溶液に水酸化ナトリウム40.0 mg(1.00 mmol
, 1 M水溶液1.0 ml)を加えた。室温で一晩攪拌したのち、10 %塩酸を加えて反応
を停止させた。 酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ れから溶媒を減圧下に除去して固体を得た。アセトニトリルから再結晶し、標題
化合物を淡黄色固体として得た。1H NMR (d6-アセトン):δ9.84 (1H,s), 7.94-7.83 (3H,m), 7.64 (1H,dd,J=2.0Hz), 7.53 (2H,d,J=8.1Hz), 7.23 (4H,s), 6.04 (1H
,t,J=4.7Hz), 2.38 (2H,d,J=4.7Hz), 2.36 (3H,s), 1.35 (6H,s).
【０２３６】 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)チ オカルボニル]アミノ]安息香酸エチル（化合物42) 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)カ ルボニル]アミノ]安息香酸エチル(化合物35）110.0mg(0.25 mmol)および[2,4-ビ
ス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド](L
awesson試薬)121.0 mg(0.30 mmol)のベンゼン12.0ml溶液を一晩還流させた。室 温まで冷却したのち混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。クラマトグラフィ(1
0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、標題化合物を黄色固体として単離した 。1H NMR (CDCl3):δ8.92 (1H,s), 8.06 (2H,t,J=8.5Hz), 7.88-7.70 (3H,m), 7
.42 (2H,d,J=8.1Hz), 7.18 (4H,m), 6.03 (1H,t,J=4.7Hz), 4.37 (2H,q,J=7.1Hz
), 2.38 (3H,s), 2.36 (2H,d,J=4.7Hz), 1.56 (3H,t,J=7.1Hz), 1.35 (6H,s).
【０２３７】 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)チ オカルボニル]アミノ]安息香酸（化合物43) 4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)チ オカルボニル]アミノ]安息香酸エチル（化合物42）84.0 mg(0.184 mmol)のEtOH
2.0 mlおよびTHF 2.0 ml溶液に水酸化ナトリウム60.0 mg（1.50 mmol, 1 M水溶 液1.5 ml）を加えた。室温で一晩攪拌した後、10 %塩酸を加えて反応を停止させ
た。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減
圧除去して固体を得た。アセトニトリルから再結晶して標題化合物を黄色固体と
して得た。1H NMR (d6-アセトン):δ10.96 (1H,s), 8.05 (4H,m), 7.72 (1H,dd,J=2. 0, 8.0Hz), 7.54 (1H,s), 7.46 (1H,d,J=8.1Hz), 7.20 (4H,m), 6.04 (1H,t,J=4
.7Hz), 2.38 (2H,d,J=4.7Hz), 2.33 (3H,s), 1.35 (6H,s).
【０２３８】 2-アセチル-6-ブロモナフタレン（化合物L) 2-ブロモナフタレン44.0 g(0.212 mol)および塩化アルミニウム34.0 g(0.255
mol)を入れたニトロベンゼン400 mlの冷混合物（-10゜C）に塩化アセチル21.0 g(
267 mmol)を加えた。反応混合物を攪拌機で攪拌しながら室温まで昇温させ、そ れから40゜Cに18時間加熱した。氷浴中で0゜Cまで冷却し、12 M塩酸（70 ml）を加
えて反応を停止させた。分液し、有機層を水および薄い炭酸ナトリウム水溶液で
洗った。クーゲルロールで蒸留し、それから10 %酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
を行い淡褐色の標題化合物23 gを得た。1H NMR (CDCl3):δ8.44 (1H,br,s), 8.0
4-8.10 (2H,m), 7.85 (1H,d,J=8.5Hz), 7.82 (1H,d,J=8.8Hz), 7.64 (1H,d,J=8.
8Hz), 2.73 (3H,s).
【０２３９】 6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸（化合物M) 次亜塩素酸ナトリウム溶液（62 ml, 5.25 w/w %水溶液、3.6 g, 48.18 mmol）
に水50 mlに溶かした水酸化ナトリウム(6.4 g, 160.6 mmol)と1,4-ジオキサン50
mlに溶かした2-アセチル-6-ブロモナフタレン（化合物L）4 gを加えた。その黄
色溶液を油浴中70゜Cに２時間加熱し、それから室温まで冷却し、エチルエーテル
(2 x 50 ml)で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し（KI指示溶液 が着色しなくなるまで）、それから1 N硫酸で酸性（pH＜２）にすると白色の沈 殿が生成した。混合物をエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、それから硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固体の
標題化合物3.54 g(88 %)を得た。1H NMR (DMSO-d6):δ8.63 (1H,br,s), 8.32 (1
H,d,J=2.0Hz), 8.10 (1H,d,J=8.8Hz), 8.00-8.05 (2H,m), 7.74 (1H,dd,J=2.0,
8.8Hz).
【０２４０】 6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸エチル（化合物N) 6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸（化合物M）3.1 g(12.43 mmol)のエタノー ル（30 ml, 23.55 g, 511.0 mmol）溶液に18 M硫酸(２ ml)を加えた。溶液を30 分間還流させ、そして室温まで冷却し、それから反応混合物をペンタン(100 ml)
と水(100 ml)の間に分配させた。水層をペンタン(100 ml)で抽出し、合わせた有
機層を飽和塩化ナトリウム( 100 ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
して白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、10 %酢酸エチル−
ヘキサン）によって精製し、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)
:δ8.58 (1H,br,s), 8.10 (1H,dd,J=1.7, 9Hz), 8.06 (1H,d,J=2Hz), 7.83 (1H,
d,J=9Hz), 7.80 (1H,d,J=9Hz), 7.62 (1H,dd,J=2, 9Hz).
【０２４１】 (E)-4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチル-8-オキソ-2-ナフタレニル)エ テニル]安息香酸エチル（化合物O) 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-ブロモ-1(2H)-ナフタレノン（化合物B）520.0
mg(2.00 mmol)および4-ビニル安息香酸エチル510.0 mg(2.90 mmol)のトリエチル
アミン4.0 ml溶液（アルゴンを25分間通気して脱ガス）にトリス（2-メチルフェ
ニル）ホスフィン124.0 mg(0.40 mmol)を加え、それから酢酸パラジウム（II） を加えた。生成した溶液を95゜Cに2.5時間加熱し、そのあと室温まで冷却し、減 圧濃縮した。カラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を無色固体として得
た。1H NMR (CDCl3):δ8.19 (1H,d,J=2.0Hz), 8.03 (2H,d,J=8.4Hz), 7.69 (1H,
dd,J=2.0, 8.2Hz), 7.57 (2H,d,J=8.4Hz), 7.45 (1H,d,J=8.2Hz), 7.20 (2H,s),
4.39 (2H,q,J=7.1Hz), 2.76 (2H,t,J=6.5Hz), 2.04 (2H,t,J=6.5Hz), 1.41 (3H
,t,J=7.1Hz および 6H,s).
【０２４２】 (E)-4-[2-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オ キシ-2-ナフタレニル)エテニル]安息香酸エチル（化合物P) ビス（トリメチルシリル）アミド ナトリウム440.0 mg(2.40 mmol)のTHF10.0
ml冷溶液（-78゜C）に(E)-4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチル-8-オキソ-
2-ナフタレニル)エテニル]安息香酸エチル（化合物Ｏ）700.0 mg(2.00 mmol)のT
HF25.0 ml溶液として加えた。-78゜Cで1.5時間攪拌したのち、2-[N,N-ビス(トリ フルオロメチルスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン960.0 mg(2.40 mmol)を１
度に加えた。30分後に溶液を 0゜Cまで昇温し３時間攪拌した。飽和塩化アンモ ニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて
5 %水酸化ナトリウム水溶液で洗い、つづいて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧下に除いた。カラムクロマトグラフィ（7%酢酸エチル/ヘキサン）によって 標題化合物を無色固体として単離した。1H NMR (CDCl3):δ8.04 (1H,d,J=8.4Hz)
, 7.57 (2H,d,J=8.4Hz), 7.52 (1H,s), 7.49 (1H,d,J=8.0Hz), 7.33 (1H,d,J=8.
0Hz), 7.20 (1H,d,J=16.4Hz), 7.10 (1H,d,J=16.4Hz), 6.00 (1H,t,J=4.9Hz), 4
.39 (2H,q,J=7.1Hz), 2.43 (2H,d,J=4.9Hz), 1.41 (3H,t,J=7.1Hz), 1.32 (6H,s
).
【０２４３】 (E)-4-[2-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニ ル)エテニル]安息香酸エチル（化合物44) 4-ブロモトルエン374.5 mg(2.20 mmol)のTHF2.5ml溶液にt-ブチルリチウム130
.7 mg（2.04 mmol; 1.7 M ペンタン溶液1.20 ml）を-78゜Cで加えて4-リチオトル
エン溶液を調製した。30分後に塩化亜鉛313.4 mgをTHF2.0 mlに溶かした溶液を 添加した。得られた溶液を室温まで昇温させ、1.25時間攪拌し、それからカニュ
-レを通して(E)-4-[2-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスル
ホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エテニル]安息香酸エチル（化合物P）285.0 mg およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）29.0 mgをTHF2.
0 mlに溶かした溶液に添加した。生成した溶液を室温で１時間、そして55゜Cで２
時間攪拌した。室温まで冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止
させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて5 %水酸化ナトリウム 水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（10 % 酢酸エチル/ヘキサン）によ
り標題化合物を無色の固体として単離した。1H NMR (CDCl3):δ7.96 (2H,d,J=8.
1Hz), 7.47 (2H,d,J=8.1Hz), 7.43-7.16 (7H,m), 7.07 (1H,d,J=16.3Hz), 6.93
(1H,d,J=16.3Hz), 5.97 (1H,t,J=4.7Hz), 4.39 (2H,q,J=7.0Hz), 2.41 (3H,s),
2.33 (1H,d,J=4.7Hz), 1.38 (3H,t,J=7.0Hz), 1.33 (6H,s).
【０２４４】 (E)-4-[2-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニ ル)エテニル]安息香酸（化合物45) (E)-4-[2-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニ ル)エテニル]安息香酸エチル（化合物44）65.0 mg(0.190 mmol)のTHF4.0 ml溶液
にLiOH 30.0 mg（0.909 mmol, 1.1 M 溶液1.0 ml）とメタノール1.0 mlを加えた
。得られた溶液を55゜Cに３時間加熱し、室温まで冷却し、それから減圧濃縮した
。残留物を水に溶かし、ヘキサンで抽出した。水層を10 %塩酸でpH１まで酸性に
し、それからエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、酢酸
エチルで希釈すると透明な溶液が得られ、これを硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に除去すると標題化合物が無色固体として得られた。1H NMR (d6-DMS
O):δ7.86 (2H,d,J=8.4Hz), 7.66 (2H,d,J=8.4Hz), 7.58 (1H,dd, J=1.7, 8.1Hz
), 7.41 (1H,d,J=8.1Hz), 7.28 (1H,d,J=16.5Hz), 7.23 (4H,s), 7.08 (1H,d,J=
1.7Hz), 7.07 (1H,d,J=16.5Hz), 5.97 (1H,t,J=4.6Hz), 2.35 (3H,s), 2.31 (1H
,d,J=4.6Hz), 1.29 (6H,s).
【０２４５】 4-[2-(1,1-ジメチル-3-(4-メチルフェニル)-5-インデニル)エテニル]安息香酸 エチル（化合物47) 4-ブロモトルエン32.0 mg(0.187 mmol)のTHF1.0 ml溶液を-78゜Cまで冷却し、t
-ブチルリチウム24.0 mg（0.375 mmol, 1.7 M ペンタン溶液0.22 ml）をゆっく り加えた。黄色の溶液を30分間攪拌し、塩化亜鉛29.8 mg(0.219 mmol)のTHF１.0
ml溶液として加えた。生成した溶液を室温まで昇温し、39分後に4-[2-(1,1-ジ メチル-3-(トリフルオロメチルスルホニル）オキシ-5-インデニル)エチニル]安 息香酸エチル（化合物FF）29.0 mg(0.062 mmol)およびテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）2.9 mgのTHF1.0 ml溶液を入れた第２のフラス コに加えた。生成した溶液を50゜Cに１時間加温し、それから室温で４時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、エーテルで抽出した
。有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（10 % 酢酸エチル/ヘキ
サン）により標題化合物を無色の油状物として単離した。1H NMR (300 MHz CDCl 3 ):δ8.03 (2H,d,J=8.5Hz), 7.66 (1H,s), 7.58 (2H,d,J=8.5Hz), 7.50 (2H,d,J
=8.0Hz), 7.46 (1H,d,J=7.9Hz), 7.38 (1H,d,J=7.7Hz), 7.28 (2H,d,J=9Hz), 6.
43 (1H,s), 4.40 (2H,q,J=7.2Hz), 2.43 (3H,s), 1.41 (3H,t; 6H,s).
【０２４６】 4-[2-(1,1-ジメチル-3-(4-メチルフェニル)-5-インデニル)エチニル]安息香酸 (化合物48) 4-[2-(1,1-ジメチル-3-(4-メチルフェニル)-5-インデニル)エチニル]安息香酸
エチル(化合物47)10.0 mg(0.025 mmol)の0.5mlTHF/水(3:1 V/V)溶液にLiOH・H2O
5.2mg(0.12 mmol)を加えた。室温で48時間攪拌した後、溶液をヘキサンで抽出し
、水層を飽和塩化アンモニウムで酸性にした。固体の塩化ナトリウムを添加し、
得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮すると標題化合物が無色の固体として得られた。1H NMR (300 MH
z d6-DMSO):δ7.95 (2H,d,J=8.3Hz), 7.65 (2H,d,J=8.3Hz), 7.57 (2H,m), 7.49
(3H,m), 7.30 (2H,d,J=7.9Hz), 6.61 (1H,s), 2.36 (3H,s), 1.36 (6H,s).
【０２４７】 3-(4-ブロモチオフェノキシ)プロピオン酸 脱ガスした水(アルゴンを通気）20.0 mlに水酸化ナトリウム1.44 g(35.7 mmol
)を溶かした溶液に4-ブロモチオフェノール6.79 g(35.7 mmol)を添加した。その
混合物を室温で30分間攪拌した。第２のフラスコに炭酸カリウム2.20 g(16.3 mm
ol)と脱ガスした水15 mlを入れた。この溶液に3-ブロモプロピオン酸5.00 g(32.
7 mmol)を（何回かに分けて）加えた。得られたカルボン酸カリウム溶液をナト リウムチオラート溶液に加え、その混合物を室温で48時間攪拌した。混合物を濾
過し、濾液をベンゼンで抽出し、有機層は合わせて廃棄した。水層を10 %塩酸で
酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をエーテル−ヘキ
サンから再結晶し、標題化合物を少し色を帯びた白色結晶として得た。1H NMR (
CDCl3):δ7.43 (2H,d,J=8.4Hz), 7.25 (2H,d,J=8.4Hz), 3.15 (2H,t,J=7.3Hz),
2.68 (2H,t,J=7.3Hz).
【０２４８】 2,3-ジヒドロ-6-ブロモ-(4H)-1-ベンゾチオピラン-4-オン 3-(4-ブロモチオフェノキシ)プロピオン酸3.63 g(13.9 mmol)のメタンスルホ ン酸60 ml溶液を75゜Cに1.5時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて2Nの水酸化ナトリウム水溶液、水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧で除去し黄色の固体を得た。これをカラムクロマトグラフィにかけ（３ %酢酸
エチル−ヘキサン）、生成物を淡黄色固体として単離した。1H NMR (CDCl3):δ8
.22 (1H,d,J=2.1Hz), 7.48 (1H,dd,J=2.1, 8.3Hz), 7.17 (1H,d,J=8.5Hz), 3.24
(2H,t,J=6.4Hz), 2.98 (2H,t,J=6.7Hz).
【０２４９】 2,3-ジヒドロ-6-(2-トリメチルシリルエチニル)-(4H)-1-ベンゾチオピラン-4- オン ＴＨＦ15.0 ml中の2,3-ジヒドロ-6-ブロモ-(4H)-1-ベンゾチオピラン-4-オン1
.00 g(4.11 mmol)およびCuI78.3 mg(0.41 mmol)、およびジエチルアミン6.0 ml の溶液にアルゴンを５分間通じた。この溶液に(トリメチルシリル)アセチレン2.
0ml(1.39g, 14.2 mmol)を加え、さらに続いてビス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウム(II)クロリド288.5 mg(0.41 mmol)を加えた。生成した暗色の溶液を室 温で３日間攪拌し、それからセライトの層を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を水および飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。カラムク
ロマトグラフィ（４ %酢酸エチル/ヘキサン）により、標題化合物として橙色油 状物を得た。1H NMR (CDCl3):δ8.13 (1H,d,J=1.9Hz), 7.36 (1H,dd,J=2.1, 8.2
Hz), 7.14 (1H,d,J=8.2Hz), 3.19 (2H,d,J=6.3Hz), 2.91 (2H,d,J=6.3Hz), 0.21
(9H,s).
【０２５０】 2,3-ジヒドロ-6-エチニル-(4H)-1-ベンゾチオピラン-4-オン 2,3-ジヒドロ-6-(2-トリメチルシリルエチニル)-(4H)-1-ベンゾチオピラン-4-
オン600.0 mg(2.25 mmol)および炭酸カリウム100.0 mg(0.72 mmol)を含むメタノ
ール15.0 ml溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を水で希釈し、エーテル抽出し た。有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧で除去し、標題化合物を橙色固体として得た。1H NMR (
CDCl3):δ8.17 (1H,d,J=1.8Hz), 7.40 (1H,dd,J=1.8, 8.2Hz), 7.19 (1H,d,J=8.
2Hz), 3.22 (2H,t,J=6.3Hz), 3.08 (1H,s), 2.94 (2H,t,J=6.3Hz).
【０２５１】 4-[2-(6-(2,3-ジヒドロ-(4H)-1-ベンゾチオピラン-4-オニル)エチニル]安息香 酸エチル 2,3-ジヒドロ-6-エチニル-(4H)-1-ベンゾチオピラン-4-オン405.0 mg(2.15 mm
ol)および4-ヨード安息香酸エチル594.0 mg(2.15 mmol)をトリエチルアミン15 m
lとTHF3 mlに溶かした溶液に15分間アルゴンを通じて脱気した。この溶液にビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド503.0 mg(0.72 mmol)およびC
uI137.0 mg(0.72 mmol)を加えた。この溶液を室温で20時間攪拌し、それからセ ライトの層を通して濾過し酢酸エチルで洗った。溶媒を減圧で除去し褐色の固体
を得た。カラムクロマトグラフィ(3%酢酸エチル/ヘキサン）にかけ、標題化合物
を橙色固体として得た。1H NMR (d6-アセトン):δ8.15 (1H,d,J=2.0Hz), 8.02 (2H,d ,J=8.5Hz), 7.69 (2H,d,J=8.5Hz), 7.61 (1H,dd,J=2.1, 8.3Hz), 7.40 (1H,d,J=
8.2Hz), 4.35 (2H,q,J=7.1Hz), 3.40 (2H,t,J=6.3Hz), 2.96 (2H,t,J=6.3Hz), 1
.37 (3H,t,J=7.1Hz).
【０２５２】 4-[2-(6-(4-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ)-(2H)-1-ベンゾチオピラ ニル)エチニル]安息香酸エチル -78゜Cに冷却したナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド221.9mg(1.21 mmo
l)のTHF3.0 ml溶液に、4-[2-(6-(2,3-ジヒドロ-(4H)-1-ベンゾチオピラン-4-オ ニル)エチニル)]安息香酸エチル370.0mg(1.10 ml)のTHF4.0 mlを加えた。30分後
に2-[N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジンのTHF
4.0 ml溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温までゆっくり昇温し、それから
５時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。混合物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を5 %水酸化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、カラムクロ
マトグラフィにかけて標題化合物の淡黄色固体を得た。1H NMR (d6-アセトン):δ 8. 12 (2H, d, J=8.5Hz), 7.66 (2H, d, J=8.5Hz), 7.56 (1H, d, J=1.7Hz), 7.49
(1H, dd, J=1.7, 8.1Hz), 7.40 (1H, d, J=8.1Hz), 6.33 (1H, t, J=5.7Hz), 4.
35 (2H, q, J=7.1Hz), 3.82 (2H, d, J=5.7Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1Hz).
【０２５３】 4-[2-(6-(4-(4-メチルフェニル)-(2H)-1-ベンゾチオピラニル))エチニル]安息 香酸エチル（化合物49) 4-ブロモトルエン120.0 mg(0.70 mmol)のTHF2.0 ml溶液に-78゜Cでt-ブチルリ チウム88.4 mg(1.38 mmol, 1.7 Mペンタン溶液 0.81 ml)を添加した。30分後に 、塩化亜鉛131.6 mg(0.97 mmol)のTHF2.0 ml溶液を加え、生成した淡黄色溶液を
室温まで昇温した。40分間攪拌を続け、それからこの溶液を、4[2-(6-(4-(トリ フルオロメチルスルホニル)オキシ-(2H)-1-ベンゾチオピラニル))エチニル]安息
香酸エチル129.2 mg(0.28 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ ウム(０)14.0 mg(0.012 mmol)およびTHF2.0 mlを入れた第２のフラスコに加えた
。得られた溶液を50゜Cに５時間加熱し、室温まで冷却し、それから飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、それか
ら有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して橙色油状物を得た。カラムクロマトグラフィ(3〜5%
酢酸エチル−ヘキサン）にかけ、標題化合物を無色固体として単離した。1H NMR
(d6-アセトン):δ 7.98 (2H, d, J=8.3Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2Hz), 7.44-7.38 (2 H, m), 7.26-7.15 (5H, m), 6.14 (1H, t, J=5.8Hz), 4.34 (2H, q, J=7.1Hz),
3.53 (2H, d, J=5.8Hz), 2.37 (2H, s), 1.35 (3H, t, J=7.1Hz).
【０２５４】 4-[2-(6-(4-(4-メチルフェニル)-(2H)-1-ベンゾチオピラニル))エチニル]安息 香酸（化合物50) 4-[2-(6-(4-(4-メチルフェニル)-(2H)-1-ベンゾチオピラニル))エチニル]安息
香酸エチル（化合物49）29.0 mg(0.07 mmol)をTHF2.0 mlとEtOH2.0 mlに溶かし た溶液にNaOH160.0 mg(4.00mmol,2 M水溶液2.0 ml)を加えた。得られた溶液は35
゜Cで２時間攪拌し、それから室温まで冷却し、さらに２時間攪拌した。10 %塩酸
を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去
して得られる固体をアセトニトリルで洗い、高真空で乾燥して標題化合物の淡黄
色固体を得た。1H NMR (d6-DMSO):δ 7.90 (2H, d, J=8.4Hz), 7.59 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.40 (4H, m), 7.25-7.13 (4H, m), 7.02 (1H, d, J=1.7Hz), 6.11 (1H
, t, J=5.7Hz), 3.54 (2H, d, J=5.7Hz), 2.34 (3H, s).
【０２５５】 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-アセチル-1(2H)-ナフタレノン（化合物R）およ び3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-6-アセチル-1(2H)-ナフタレノン（化合物S) 塩化アルミニウム(26.3 g, 199.0 mmol)とジクロロメタン(55 ml)の冷混合物 （０゜C）に塩化アセチル(15 g, 192 mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1-ジ メチルナフタレン(24.4 g, 152 mmol)のジクロロメタン(20 ml)溶液を添加した 。反応混合物を室温まで昇温し、４時間攪拌した。反応フラスコに氷(200 g)を 加え、混合物をエーテル(400 ml)で希釈した。分液し、有機層を合わせて10 %塩
酸(50 ml)、水(50 ml)、10 %炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶
液(50 ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して黄色油状物を 得、それをベンゼン(50 ml)に溶解した。
【０２５６】 アルゴン雰囲気下、酢酸(240 ml)と無水酢酸(120 ml)の冷溶液（0゜C）に三酸 化クロム(50 g, 503 mmol)を少量づつ20分かけて加えた。混合物を０゜Cで30分間
攪拌し、そしてベンゼン(120 ml)で希釈した。攪拌しながら、上で調製したベン
ゼン溶液を滴下漏斗を使って20分間で加えた。８時間後にイソプロピルアルコー
ル(50 ml)、それから水(100 ml)を注意しながら0゜Cで加えて反応を停止させた。
15分後に反応混合物をエーテル(1100 ml)および水(200 ml)で希釈し、それから 炭酸水素ナトリウム(200 g)で中和した。エーテル層を水(100 ml)および飽和塩 化ナトリウム水溶液(2 x 100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧除去してジケトンの異性体混合物を得た。これをカラムクロマトグラフィ
(5 % 酢酸エチル/ヘキサン)で分離した。
【０２５７】 （化合物R）：1H NMR (CDCl3):δ 8.55 (1H, d, J=2.0Hz), 8.13 (1H, dd, J=
2.0, 8.3Hz), 7.53 (1H, d, J=8.3Hz), 2.77 (2H, t, J=6.6Hz), 2.62 (3H, s),
2.05 (2H, t, J=6.6Hz), 1.41 (6H, s). （化合物S）：1H NMR (CDCl3):δ 8.10 (1H, d, J=8.1Hz), 8.02 (1H, d, J=1
.6Hz), 7.82 (1H, dd, J=1.6, 8.1Hz), 2.77 (2H, t, J=7.1Hz), 2.64 (3H, s),
2.05 (2H, t, J=7.1Hz), 1.44 (6H, s).
【０２５８】 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-(2-(2-メチル-1,3-ジオキソラニル))-1(2H)-ナ フタレノン（化合物T) 3.4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-アセチル-1(2H)-ナフタレノン（化合物R）(140
.0 mg, 0.60 mmol)、エチレングリコール(55.0 mg, 0.90 mmol)、p-トルエンス ルホン酸１水和物(4 mg)およびベンゼン(25 ml)をDean-Stark装置を使って12時 間還流させた。10 %炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、エーテ
ルで抽出した(2 x 75 ml)。有機層を合わせて水(5 ml)および飽和塩化ナトリウ ム水溶液(5 ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、標題
化合物を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3):δ 8.13 (1H, d, J=2.0Hz), 7
.64 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 7.40 (1H, d, J=8.2Hz), 3.97-4.10 (2H, m), 3.
70-3.83 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6.5Hz), 2.01 (2H, t, J=6.5Hz), 1.64 (3H,
s), 1.39 (6H, s).
【０２５９】 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-7- (2-(2-メチル-1,3-ジオキソラニル))ナフタレン（化合物U) p-トルイルマグネシウムブロミド(1.0 ml; 1 Mエーテル溶液)195.4 mg(1.00 m
l)のTHF２ml溶液に3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-(2-(2-メチル-1,3-ジオキソラ
ニル))-1(2H)ナフタレン(化合物T）135.0 mg(0.52 mmol)のTHF5 ml溶液を加えた
。その溶液を16時間還流させたのち、室温まで冷却し、エーテル(50 ml)で希釈 した。溶液を水(5 ml)および飽和塩化アンモニウム(5 ml)で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去し、カラムクロマトグラフィ（5 %酢酸エチ ル/ヘキサン）にかけて固体標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3):δ 7.37 (2H, d
), 7.21 (1H, s), 7.13 (2H d, J=8.5Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 3.88-3.99
(2H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.12-2.30 (2H, m), 1.79-1.90 (
1H, m), 1.57 (3H, s), 1.48-1.58 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.31 (3H, s).
【０２６０】 3,4-ジヒドロ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-7-アセチルナフタレン（ 化合物V) 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-7-
(2-(2-メチル-1,3-ジオキソラニル)ナフタレン(化合物U）130.0mg(0.38 mmol)、
p-トルエンスルホン酸１水和物(4mg)およびベンゼン(5ml)の混合物を16時間還流
させた。室温まで冷却し、反応混合物をエーテル(100ml)で希釈した後、10%炭酸
水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去し、固体標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3)
:δ 7.83 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.66 (1H, d, J=1.8Hz), 7.45 (1H, d, J=8
.0Hz), 7.25 (2H, d, J=8.5Hz), 7.22 (2H, d, J=8.5Hz), 6.03 (1H, t, J=6.3H
z), 2.47 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.37 (2H, d, J=6.3Hz), 1.36 (6H, s).
【０２６１】 (E)-3-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)- 2-ブテンニトリル（化合物W) 水素化ナトリウム(48.0 mg, 2.00 mmol)のTHF(6 ml)スラリーにジエチルシア ノメチルホスホナート(450.0 mg, 2.50 mmol)を加えた。40分後に3,4-ジヒドロ-
1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-7-アセチルナフタレン（化合物V）95.0 mg
(0.33 mmol)のTHF(10 ml)溶液を添加した。混合物を16時間攪拌し、エーテル(10
0 ml)で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。溶媒を減圧で除去し、カラムクロマトグラフィ（3 %酢酸エチル/
ヘキサン）にかけて固体標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3):δ 7.39 (1H, d, J
=1H), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 7.20-7.25 (4H, brs), 7.15 (1H, d, J=2
.0Hz), 6.03 (1H, t, J=6.0Hz), 5.44 (1H, s), 2.42 (3H, s), 2.36 (2H, d, J
=6.0Hz), 2.35 (3H, s), 1.35 (6H, s).
【０２６２】 (E)-3-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)- 2-ブタナール（化合物X) (E)-3-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)-
2-ブテンニトリル（化合物W）84.0 mg(0.29 mmol)のジクロロメタン(4 ml)冷溶 液（-78゜C）に水素化ジイソブチルアルミニウム（1 Mジクロロメタン溶液）0.50
ml(0,50 mmol)を加えた。１時間攪拌後、-78゜Cで2-プロパノール(1 ml)を加え て反応を停止させ、エーテル(100 ml)で希釈した。室温まで昇温し、溶液を水、
10 %塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧除去し、油状の標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3):δ 10
.12 (1H, d, J=7.9Hz), 7.43 (2H, s), 7.19-7.28 (5H, m), 6.27 (1H, d, J=7.
9Hz), 6.03 (1H, t, J=4.8Hz), 2.47 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.37 (2H, d, J=
4.8Hz), 1.37 (6H, s).
【０２６３】 (E,E,E)-3-メチル-7-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2- ナフタレニル)-2,4,6-オクタトリエン酸エチル（化合物51) (E)-3-エトキシカルボニル-2-メチルアリルホスホン酸ジエチル[J. Org. Chem
. 39: 821(1974)に従って合成した]264.0 mg(1.00 mmol)の冷THF(２ml)溶液にn-
ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M溶液)26.0 mg(0.41 mmol, 0.65 ml)を加え
、すぐ引き続いて(E)-3-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-
ナフタレニル)-2-ブテナール（化合物X）82.0 mg(0.26 mmol)のTHF(3 ml)溶液を
加えた。１時間後に、反応混合物をエーテル(60 ml)で希釈し、水(5 ml)および 飽和塩化ナトリウム水溶液(5 ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧で除去し、クロマトグラフィ(5 % 酢酸エチル/ヘキサン)、それからさらにH
PLC(1 %酢酸エチル/ヘキサン)によって油状の標題化合物を単離した。1H NMR (d
6-アセトン):δ 7.36-7.43 (2H, m), 7.18-7.27 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=1.7Hz), 7.08 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz), 6.46 (1H, d, J=11.2Hz), 6.38 (1H, d, J=15
.2Hz), 5.98 (1H, t, J=4.7Hz), 5.78 (1H, s), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz), 2.35
(3H, s), 2.33 (3H, s), 2.32 (2H, d, J=4.7Hz), 2.12 (3H, s), 1.31 (6H, s)
, 1.22 (3H, t, J=7.1Hz).
【０２６４】 (E,E,E)-3-メチル-7-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2- ナフタレニル)-2,4,6-オクタトリエン酸（化合物52) (E,E,E)-3-メチル-7-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2- ナフタレニル)-2,4,6-オクタトリエン酸エチル（化合物51）85.0 mg(0.20 mmol)
のTHF(1 ml)およびメタノール(1 ml)溶液にLiOH (0.5 ml, 1 M溶液) 12.0 mg(0.
50 mmol)を加えた。混合物を６時間攪拌し、エーテル(60 ml)で希釈後、10 %塩 酸(1 ml)で酸性にした。溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で除去し、アセトンから再結晶して固体
として標題化合物を得た。1H NMR (d6-アセトン):δ 7.35-7.45 (2H, m), 7.19.7.28 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=1.8Hz), 7.09 (1H, dd, J=11.5, 15.1Hz), 6.48 (1H
, d, J=11.5Hz), 6.42 (1H, d, J=15.1Hz), 5.99 (1H, t, J=4.7Hz), 5.82 (1H,
s), 2.36 (3H, s), 2.33 (2H, d, J=4.7Hz), 2.32 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.
32 (6H, s).
【０２６５】 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-ニトロ-1(2H)-ナフタレノン（化合物Y) -５゜Cで硫酸1.7 ml(3.0 g, 30.6 mmol, 18 M)に3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-1
(2H)-ナフタレノン783.0 mg(4.49 mmol)をゆっくり加えた。硝酸426.7 mg(6.88
mmol, 0.43 ml, 16 M)および硫酸1.31 g(0.013 mol, 0.74 mi, 18 M)の溶液をゆ
っくり加えた。20分後に、氷を加え、生成した混合物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を合わせて減圧濃縮し、その残留物をクロマトグラフィ（10 %酢酸エチル
/ヘキサン）にかけて標題化合物の淡黄色固体を単離した。1H NMR (CDCl3):δ 8
.83 (1H, d, J=2.6Hz), 8.31 (1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 7.62 (1H, d, J=8.7Hz)
, 2.81 (2H, t, J=6.5Hz), 2.08 (2H, t, J=6.5Hz), 1.45 (6H, s).
【０２６６】 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-アミノ-1(2H)-ナフタレノン（化合物Z) 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-ニトロ-1(2H)-ナフタレノン（化合物Y）230.0
mg(1.05 mmol)の酢酸エチル5.0 ml溶液を触媒量の10 %Pd-Cと共に１気圧の水素 下で、室温で 24時間攪拌した。セライトの層を通して触媒を濾別し、濾液を減
圧濃縮して標題化合物の暗色油状物を得た。1H NMR (CDCl3):δ 7.30 (1H, d, J
=2.7Hz), 7.22 (1H, d, J=8.4Hz), 6.88 (1H, dd, J=2.7, 8.5Hz), 2.70 (2H, t
, J=6.6Hz), 1.97 (2H, t, J=6.6Hz), 1.34 (6H, s).
【０２６７】 4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチル-8-オキソ-2-ナフタレニル)アゾ]安 息香酸エチル（化合物AA) 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-アミノ-1(2H)-ナフタレノン（化合物Z）198.7
mg(1.05 mmol)の酢酸5.0 ml溶液に4-ニトロソ安息香酸エチル180.0 mg(1.00 ml)
を加えた。生成した溶液を室温で一晩攪拌し、それから減圧濃縮した。残留油状
物をクロマトグラフィ（15 %酢酸エチル/ヘキサン）にかけ、生成物として赤色 固体を単離した。1H NMR (CDCl3):δ 8.57 (1H, d, J=2.0Hz), 8.19 (2H, d, J=
8.4Hz), 8.07 (1H, d, J=8.0Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz), 7.58 (1H, d, J=8.6
Hz), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 2.79 (2H, t, J=6.6Hz), 2.07 (2H, t, J=7.02Hz
), 1.44 (6H, s), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz).
【０２６８】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-2 -ナフタレニル)アゾ]安息香酸エチル（化合物BB) ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド90.4mg(0.48 mmol, 1.0M THF溶液O
.48 ml)のTHF2.0ml溶液に4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチル-8-オキソ-2-
ナフタレニル)アゾ]安息香酸エチル(化合物AA）153.0mg(0.437 mmol)のTHF2.0ml
溶液を-78゜Cで加えた。暗赤色の溶液を-78゜Cで30分間攪拌し、次いで2-[N,N-ビ ス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン204.0mg(0.520 mm
ol)をTHF 2.0ml溶液として加えた。反応混合物を室温まで昇温し、３時間後に水
を加えて反応を停止させた。有機層を減圧濃縮して赤色油状物を得た。カラムク
ロマトグラフィ(25 %酢酸エチル/ヘキサン)にかけ生成物を赤色油状物として単 離した。1H NMR (CDCl3):δ 8.21 (2H, d, J=8.6Hz), 7.96 (2H, d, J=8.6Hz),
7.94 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=8.2Hz), 6.08 (1H, t, J=2.5Hz), 4.42 (2H, q,
J=7.1Hz), 2.49 (2H, d, J=4.8Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (6H, s).
【０２６９】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)アゾ ]安息香酸エチル（化合物46a) 4-ブロモトルエン84.0 mg(0.491 mmol)のTHF1.0 ml冷溶液(-78゜C)にt-ブチル リチウム(1.7 Mペンタン溶液)62.9 mg(0.58 ml, 0.98 mmol)を加えることにより
、4-リチオトルエン溶液を調製した。30分間攪拌した後、塩化亜鉛107.0 mg(0.7
85 mmol)のTHF2.0 ml溶液を加えた。生成した溶液を室温まで上げ、30分間攪拌 し、それからカニューレを通して、4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリフ ルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)アゾ]安息香酸エチル（化合物
BB）94.7 mg(0.196 mmol)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）25 mg(0.02 mmol)のTHF2.0 ml溶液に加えた。生成した溶液を50゜Cに1
.5時間加熱し、それから室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し
た。混合物を酢酸エチル(40 ml)で抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄 した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、カラムクロマトグラ
フィ（25 %酢酸エチル/ヘキサン）にかけて標題化合物を赤色固体として単離し た。1H NMR (CDCl3):δ 8.21 (2H, d, J=8.6Hz), 7.96 (2H, d, J=8.6Hz), 7.94
(2H, m), 7.49 (1H, d, J=8.2Hz), 6.08 (1H, t, J=2.5Hz), 4.42 (2H, q, J=7
.1Hz), 2.49 (2H, d, J=4.8Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (6H, s).
【０２７０】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)アゾ ]安息香酸（化合物46b) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)アゾ
]安息香酸エチル（化合物46a）16.5 mg(0.042 mmol)のTHF(2 ml)およびエタノー
ル(1 ml)溶液に水酸化ナトリウム（2.0 ml, 1 M水溶液）80.0 mg(2.00 mmol)を 加えた。混合物を室温で12時間攪拌し、10 %塩酸で酸性にし、それから酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチル/ヘキ サンから再結晶して標題化合物の赤色固体を得た。1H NMR (d6-アセトン):δ 8.19 ( 2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (2H, d, J=8.5Hz), 7.88 (2H, dd, J=2.1, 6.1Hz), 7.6
6 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=2.3Hz), 7.28 (4H, d, J=3.0Hz), 6.09 (1H, t, J=
2.5Hz), 2.42 (2H, d, J=4.8Hz), 2.39 (3H, s), 1.40 (6H, s).
【０２７１】 6-(2-トリメチルシリル)エチニル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インデン-1 -オン（化合物CC) 6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インデン-1-オン（Smithら、Org. P
rep. Proced. Int. 1978 10 123-131を参照）815.0 mg(3.41 mmol)の脱ガスした
（アルゴンを20分間通気）トリエチルアミン100 ml溶液にヨウ化銅（I）259.6 m
g(1.363 mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド956
.9 mg(1.383 mmol)および（トリメチルシリル）アセチレン3.14 mg(34.08 mmol)
を加えた。この混合物を70゜Cに42時間加熱し、それから室温まで冷却し、シリカ
ゲルの層を通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を水、1 M塩酸、そして最 後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を
減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；10 %エーテル/ヘキサ ン）にかけて標題化合物の褐色油状物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.7
9 (1H, d, J=1.4Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.3Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz),
2.60 (2H, s), 1.41 (6H, s), 0.26 (9H, s).
【０２７２】 6-エチニル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インデン-1-オン（化合物DD) 6-(2-トリメチルシリル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インデン-
1-オン（化合物CC）メタノール28 ml溶液に炭酸カリウム197.3 mg(1.43 mmol)を
１度に加えた。室温で６時間攪拌した後、混合物をセライトの層を通して濾過し
、濾液を減圧濃縮した。残留した油状物をシリカゲルカラムに注入し、5 %酢酸 エチル/ヘキサンで溶離して無色油状の標題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CD
Cl3):δ 7.82 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.47 (1H, d, J=8.4Hz)
, 3.11 (1H, s), 2.61 (2H, s), 1.43 (6H, s).
【０２７３】 4-[2-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-7-オキソ-2-インデニル)エチニル]安息香 酸エチル（化合物EE) 6-エチニル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インデン-1-オン（化合物DD）280
.0 mg(1.520 mmol)および4-ヨード安息香酸エチル419.6 mg(1.520 mmol)のトリ エチルアミン5 ml溶液にアルゴンを40分間通気した。この溶液にトリフェニルホ
スフィン271.0 mg(0.076 mmol)、ヨウ化銅(I）53.5 mg(0.281 mmol)およびビス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド53.5 mg(0.076 mmol)を加えた
。得られた混合物を2.5時間還流させ、それから室温まで冷却し、エーテルで希 釈した。セライトの層を通して濾過した後、濾液を水、1 M塩酸、水および飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮し
た。カラムクロマトグラフィ(15%酢酸エチル/ヘキサン)によって標題化合物を淡
黄色固体として単離した。1H NMR (300 MHz, d6-アセトン):δ 8.05 (2H, d, J=8.6H z), 7.87 (1H, dd, J=1.4, 8.1Hz), 7.75 (2H, m), 7.70 (2H, d, J=8.5Hz), 4.
36 (2H, q, J=7.1Hz), 2.60 (2H, s), 1.45 (6H, s), 1.37 (3H, t, J=7.1Hz).
【０２７４】 4-[2-(1,1-ジメチル-3-(トリフルオロメチルスルホニル)オキシ-5-インデニル )エチニル]安息香酸エチル（化合物FF) ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド88.0 mg(0.48 mmol)のTHF88.0 m
l溶液を-78゜Cに冷却し、4-[2-(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-7-オキソ-2-インデ ニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物EE）145.0 mg(0.436 mmol)をTHF１,0 ml
溶液として加えた。30分後に2-(N,N-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミ ノ)-5-クロロピリジン181.7 mg(0.480 mmol)をTHF1.0 ml溶液として加えた。反 応混合物を室温までゆっくり昇温させ５時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ5 %水 酸化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（10 %エーテル/ヘキサン）にか け、生成物を無色固体として単離した。1H NMR (300 MHz, d6-アセトン):δ 8.05 (2 H, d, J=8.3Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.63 (2H, s), 7.55 (1H, s), 4.36
(2H, q, J=7.1Hz), 1.44 (6H, s), 1.37 (3H, t, J=7.1Hz).
【０２７５】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ ニル]安息香酸（化合物60) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル(化合物１)142.6 mg(0.339 mmol)およびLiOH・H2O 35.6 mg
(0.848 mmol)のTHF/水(4:1 v/v)12 ml溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を
ヘキサンで抽出し、そしてヘキサン層を5%水酸化ナトリウムで抽出した。水層を
合わせ、1M塩酸で酸性にし、それから酢酸エチルおよびエーテルで抽出した。有
機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し標題化合物を無色固体とし
て得た。1H NMR (d6-DMSO):δ 7.91 (2H, d, J=8.4Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4Hz)
, 7.47 (2H, s), 7.23 (4H, q, J=8.1Hz), 7.01 (1H, s), 6.01 (1H, t, J=4.6H
z), 2.35 (3H, s), 2.33 (2H, d, J=4.8Hz), 1.30 (6H, s).
【０２７６】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-フェニル-2-ナフタレニル)エチニル]安息 香酸（化合物60a) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-チアゾリル)-2-ナフタレニル)エチニル
]安息香酸（化合物30a）の場合と同様の一般的な方法を適用し、LiOH・H2O 5.9
mg(0.14 mmol)を使用して4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-フェニル-2-ナフタ
レニル)エチニル]安息香酸エチル(化合物１a)27.0 mg(0.07 mmol)を標題化合物 に変換した（無色の固体)。PMR (d6-DMSO):δ 1.31 (6H, s), 2.35 (2H, d, J=4
.5Hz), 6.05 (1H, t, J=J=J=4.5Hz), 7.00 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=6.2Hz), 7
.44 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.1Hz), 7.90 (2H, d, J=8.1Hz).
【０２７７】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル)-2-ナ フタレニル)エチニル]安息香酸（化合物61) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-(1,1-ジメチルエチル）フェニル)-2-ナ
フタレニル)エチニル]安息香酸エチル(化合物６）80.0 mg(0.173 mmol)およびLi
OH・H2O 18.1 mg(0.432 mmol)のTHF/水(3:1 V/V)６ ml溶液を室温で一晩攪拌した
。反応混合物をヘキサンで抽出し、残った水層を1 M塩酸で酸性にし、それから 酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥し
標題化合物の無色固体を得た。1H NMR (d6-DMSO):δ 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 7
.44 (6H, m), 7.25 (2H, d, J=8.3Hz), 7.02 (1H, s), 6.01 (1H, t, J=4.6Hz),
2.32 (2H, d, J=4.7Hz), 1.32 (9H, s), 1.29 (6H, s).
【０２７８】 2-フルオロ-4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフ タレニル)チオカルボニル]アミノ]安息香酸エチル（化合物62) 2-フルオロ-4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフ タレニル)カルボニル]アミノ]安息香酸エチル（化合物40）54.4 mg(0.119 mmol)
および[2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジ
スルフィド]（Lawesson試薬）57.7 mg(0.143 mmol)のベンゼン12.0 ml溶液を一 晩還流させた。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラム
クロマトグラフィ(10〜25% EtOAc/ヘキサン)によって標題化合物を黄色固体とし
て得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.08 (1H, s), 7.92 (1H, br s), 7.90 (1H, t, J=
8.2Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.38 (3H, m), 7.18 (4H, m), 6.01 (1
H, t, J=4.7Hz), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 2.36 (3H, s), 2.33 (2H, d, J=4.7H
z), 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 1.33 (6H, s).
【０２７９】 2-フルオロ-4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフ タレニル)チオカルボニル]アミノ]安息香酸（化合物63) 2-フルオロ-4-[[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフ タレニル)チオカルボニル]アミノ]安息香酸エチル（化合物62）46.5 mg(0.098 m
mol)をエタノール1.0 mlとTHF1.0 mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム55 mg(1
.4 mmol)と水1.0 mlを加えた。室温で一晩攪拌した後、酢酸エチルを加え、それ
から10 %塩酸を加えて反応を停止させた。酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ
て水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残留した固体をアセトニトリルから再結晶し、標題化合物を
淡黄色固体として得た。1H NMR (d6-アセトン):δ 11.05 (1H, s), 8.02 (1H, m), 7 .99 (1H, t, J=8.3Hz), 7.75 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J=2.0, 6.1Hz), 7.52 (1
H, s), 7.46 (1H, d, J=8.1Hz), 7.21 (4H, m), 6.04 (1H, t, J=4.8Hz), 2,37
(2H, d, J=4.8Hz), 2.33 (3H, s), 1.36 (6H, s).
【０２８０】 5',6'-ジヒドロ-5',5'-ジメチル-8'-(4-メチルフェニル)-[2,2'-ビナフタレン ]-6-カルボン酸エチル（化合物64) 3,4-ジヒドロ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-7-ブロモナフタレン(化合
物D）0.45g(1.40 mmol)とTHF(2.1 ml)の溶液にアルゴン下、室温でマグネシウム
片(0.044 g, 1.82 mmol)を加えた。エチレンジブロミドを２滴加えると徐々に濁
って黄色になり、その溶液を1.5 時間加熱還流させた。第２のフラスコに塩化亜
鉛(0.210 g, 1.54 mmol)を入れ、高真空下に溶融し、それから室温まで冷却し、
THF(3 ml)に溶解した。第２のフラスコにグリニャール試薬を加え、室温で30分 後に6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸エチル(化合物N）0.293 mg(1.05 mmol)お
よびTHF(2 ml)の溶液を加えた。次のようにして第３のフラスコにおいてNi(PPh3 )4とTHFの溶液を調製する。すなわち、NiCl2(PPh3)2(0.82 g, 1.25 mmol)および
PPh3(0.66 g, 2.5 mmol)のTHF(3.5 ml)溶液に水素化アルミニウムジイソブチル とヘキサンの1 M溶液(2.5 ml, 2.5 mmol)を加え、生成した溶液をTHFで希釈して
全量を15 mlとし、室温で15分間攪拌した。Ni(PPh3)4溶液を第２のフラスコに0.
60 mlづつ15分間隔で３回加えた。生成した懸濁液を室温で２時間攪拌した。1 N
の塩酸水溶液５mlを加えて反応を停止させ、１時間攪拌した後、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、濾過して溶媒を減圧除去した。残留物をヘキサンから再結晶して純粋な物
質を130 mg得た。母液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（95:5 ヘキサン-酢酸エチル）によって精製し、さらに170 mgの標題化合物を
無色の固体として得た（通算収率＝300 mg, 64 %）。1H NMR (CDCl3):δ 8.57 (
s, 1H), 8.05 (dd, 1H, J=1.7, 8.0Hz), 7.84-7.95 (overlapping d's, 3H), 7.
66 (dd, 1H, J=1.7, 8.5Hz), 7.58 (dd, 1H, J=2.0, 8.0Hz), 7.48 (d, 1H, J=8
.0Hz), 7.43 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.0H
z), 6.04 (t, 1H, J=4.8Hz), 4.44 (q, 2H, J=7.1Hz), 2.40 (s, 3H), 2.39 (d,
2H, J=4.8Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.39 (s, 6H).
【０２８１】 5',6'-ジヒドロ-5',5'-ジメチル-8'-(4-メチルフェニル)-[2,2'-ビナフタレン ]-6-カルボン酸（化合物65) 5',6'-ジヒドロ-5',5'-ジメチル-8'-(4-メチルフェニル)-[2,2'-ビナフタレン
]-6-カルボン酸エチル（化合物64）0.19 g(0.43 mmol)、エタノール(8 ml)およ び1 N水酸化ナトリウム(2 ml)の溶液を60゜Cに３時間加熱した。溶液を０゜Cまで 冷却し、1 Nの塩酸水溶液で酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層 を合わせて水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、溶媒を減圧除
去した。残留物をTHF/酢酸エチルから０゜Cで再結晶させ、35 mgの純品を得た。 母液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（100 %酢酸エチル） で精製し、さらに125 mgの標題化合物を無色の固体として得た（通算収率＝160
mg, 90 %）。1H NMR (DMSO-d6)δ 8.57 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.96
-7.82 (重なったd, 3H), 7.65 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.2
8 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.01 (t, 1H, J=
4.5Hz), 3.34 (br s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.31 (d, 2H, J=4.5Hz), 1.31 (s, 6
H).
【０２８２】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-フリル)-2-ナフタレニル)エチニル]安 息香酸エチル（化合物66) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(4-メチルフェニル)-2-ナフタレニル)エチ
ニル]安息香酸エチル（化合物１）の場合と同じ一般的合成法を適用し、塩化亜 鉛142.4 mg(1.045 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）24.1 mg(0.02 mmol)および2-リチオフラン[n-ブチルリチウム（1.5 Mヘキサ
ン溶液）53.4 mg(0.52 ml, 0.78 mmol)をフラン53.4 mg(0.784 mmol)の冷溶液(-
78゜C)に加えて調製した]を使用して、4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(トリ フルオロメチルスルホニル)オキシ-2-ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（
化合物G）250.0mg（0.52 mmol)を標題化合物（無色の固体）に変換した。PMR (C
DCl3):δ 1.32 (6H, s), 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 2.35 (2H, d, J=5.0Hz), 4.3
9 (2H, q, J=7.1Hz), 6.41 (1H, t, J=5.0Hz), 6.50 (2H, s), 7.36 (1H, d, J=
8.0Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.7, 8.0Hz), 7.49 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.2Hz)
, 7.63 (1H, d, J=1.7Hz), 8.02 (2H, d, J=8.2Hz).
【０２８３】 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-フリル)-2-ナフタレニル)エチニル]安 息香酸（化合物67) 4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-チアゾリル)-2-ナフタレニル)エチニル
]安息香酸（化合物30a）の場合と同じ一般的合成法を適用し、LiOH 16.0 mg(0.3
8 mmol)の水溶液を使用して、4-[(5,6-ジヒドロ-5,5-ジメチル-8-(2-フリル)-2-
ナフタレニル)エチニル]安息香酸エチル（化合物66）を標題化合物（無色の固体
）に変換した。PMR (d6-DMSO):δ 1.26 (6H, s), 2.33 (2H, d, J=4.9Hz), 6.41
(1H, t, J=4.9Hz), 6.60 (2H, m), 7.45-7.53 (3H, m), 7.64 (2H, d, J=8.3Hz
), 7.75 (1H, d, J=1.6Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3Hz).
【０２８４】 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-アセチル-1(2H)-ナフタレノン(化合物 100C)お よび3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-6-アセチル-1(2H)-ナフタレノン(化合物 100D) 塩化アルミニウム(26.3 g, 199.0 mmol)とジクロロメタン(55 ml)の冷混合物(
-78゜C)に塩化アセチル(15 g, 192 mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1-ジメ チルナフタレン(24.4 g, 152 mmol)のジクロロメタン(20 ml)溶液を20分間で加 えた。反応混合物を室温まで温め、４時間攪拌した。反応フラスコに氷(200 g) を加え、混合物をエーテル(400 ml)で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層
を10 %塩酸(50 ml)、水(50 ml)、10 %炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液(50 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 し、黄色油状物を得た。これをベンゼン(50 ml)に溶かした。
【０２８５】 アルゴン下、酢酸(240 ml)と無水酢酸(120 ml)の冷溶液(0゜C)に三酸化クロム(
50 g, 503 mmol)を20分かけて少しづつ加えた。混合物を0゜Cで30分間攪拌し、ベ
ンゼン(120 ml)で希釈した。攪拌しながら、上で調製したベンゼン溶液を滴下漏
斗から20分間で加えた。８時間経過後、イソプロピルアルコールを注意しながら
０゜Cで加え、それから水を加えて反応を停止させた。15分後に反応混合物をエー
テル(1100 ml)および水(200 ml)で希釈し、それから、固体炭酸水素ナトリウム(
200 g)で中和した。エーテル層を水(100 ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(2
x 100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去しジケトン
の異性体混合物を得た。そしてこれをクロマトグラフィ（5 %酢酸エチル/ヘキサ
ン）で分離した。
【０２８６】 （化合物 100C）：1H NMR (CDCl3):δ 8.55 (1H, d, J=2.0Hz), 8.13 (1H, dd
, J=2.0, 8.3Hz), 7.53 (1H, d, J=8.3Hz), 2.77 (2H, t, J=6.6Hz), 2.62 (3H,
s), 2.05 (2H, t, J=6.6Hz), 1.41 (6H, s). （化合物 100D）：1H NMR (CDCl3):δ 8.10 (1H, d, J=8.1Hz), 8.02 (1H, d,
J=1.6Hz), 7.82 (1H, dd, J=1.6, 8.1Hz), 2.77 (2H, t, J=7.1Hz), 2.64 (3H,
s), 2.05 (2H, t, J=7.1Hz), 1.44 (6H, s).
【０２８７】 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-6-(2-(2-メチル-1,3-ジオキソラニル)-1(2H)-ナ フタレノン（化合物 100E) 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-7-アセチル-1(2H)-ナフタレノン（化合物 100C）
；および3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-6-アセチル-1(2H)-ナフタレノン（化合物
100D）の１:５混合物1.80 g(8.34 mmol)のベンゼン50 ml溶液とエチレングリコ ール517.7 mg(8.34 mmol)およびp-トルエンスルホン酸１水和物20.0 mg(0.11 mm
ol)を混合した。生成した溶液を18時間加熱還流し、室温まで冷却した後、減圧 濃縮した。クロマトグラフィ（10 %酢酸エチル−ヘキサン）によって標題化合物
を無色油状物として単離した。1H NMR (CDCl3):δ 8.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.5
1 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J=1.7, 6.4Hz), 4.07 (2H, m), 3.79 (2H, m), 2.74
(2H, t, J=6.5Hz), 2.04 (2H, t, J=7.1Hz), 1.67 (3H, s), 1.46 (6H, s).
【０２８８】 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-6- (2-(2-メチル-1,3-ジオキソラニル))ナフタレン（化合物 100F) p-トルイルマグネシウムブロミド（2.54 ml, 1 M エーテル溶液）496.2 mg(2.
54 mmol)のTHF2.0 ml溶液に3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-6-(2-(2-メチル-1,3-ジ
オキソラニル))-1(2H)-ナフタレノン（化合物 100E, 200.0 mg, 0.769 mmol）の
THF(5 ml)溶液を加えた。溶液を16時間加熱還流し、室温まで冷却した後、水お よび飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧で除去し、カラムクロマトグラフィ（10 %酢酸エチル/ヘキサン）にかけ て標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 7.49 (1H, d, J=1.7
Hz), 7.19 (2H, m), 7.10 (2H, d, J=7.9Hz), 7.04 (1H, d, J=8.2Hz), 4.05 (2
H, m), 3.80 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.88 (1H,
m), 1.65 (3H, s), 1.54 (1H, m), 1.39 (3H, s), 1.33 (3H, s).
【０２８９】 3,4-ジヒドロ-1ーヒドロキシ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-6-アセチル ナフタレン（化合物 100G) 1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-6-
(2-(2-メチル-1,3-ジオキソラニル)ナフタレン（化合物 100F）160.0 mg(0.52 m
mol)、p-トルエンスルホン酸１水和物(4 mg)およびベンゼン30 mlの溶液を12時 間還流した。室温まで冷却した後、反応物をエーテル(100 ml)で希釈し、10 %炭
酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィ（10% 酢
酸エチル−ヘキサン）にかけて黄色油状の標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (1H, d, J=1.8Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.7, 6.4Hz), 7.22 (4H, s), 7.1
3 (1H, d, J=8.1Hz), 6.10 (1H, t, J=4.5Hz), 2.59 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2
.38 (2H, d, J=4.7Hz), 1.38 (6H, s).
【０２９０】 4-[3-オキソ-3-(7,8-ジヒドロ-5-(4-メチルフェニル)-8,8-ジメチル-2-ナフタ レニル)-1-プロペニル]安息香酸（化合物101) 3,4-ジヒドロ-1-(4-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-6-アセチルナフタレン（ 化合物100G）78.7 mg(0.272 mmol)のメタノール4.0 ml溶液に4-カルボキシベン ズアルデヒド53.1 mg(0.354 mmol)および80 mg水酸化ナトリウム（2.00 mmol, 1
M水酸化ナトリウム水溶液2.0 ml）を加えた。生成した溶液を室温で12時間攪拌
したのち減圧濃縮し、残留油状物を酢酸エチルに溶解した。溶液を10 %塩酸で処
理し、有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、アセトニトリルから再結晶して精製し、標題化合物の無
色固体を得た。1H NMR (d6-アセトン):δ 8.00 (7H, m), 7.83 (1H, d, J=15.6Hz), 7.24 (4H, s), 7.13 (1H, d, J=8.1Hz), 6.12 (1H, t, J=4.5Hz), 2.42 (2H, d,
J=4.8Hz), 2.38 (3H, s), 1.41 (6H, s).
【０２９１】 3,4-ジヒドロ-1-フェニル-4,4-ジメチル-6-アセチルナフタレン(化合物 100H) 3,4-ジヒドロ-4,4-ジメチル-6-(2-(2-メチル-1,3-ジオキソラニル))-1(2H)-ナ
フタレノン(化合物100E）508.0mg(1.95mmol)のTHF10ml溶液にフェニルマグネシ ウムブロミド496.2mg(2.54mmol, 1Mエーテル溶液2.54ml)を加えた。生成した溶 液を８時間加熱還流し、水を加えて30分間加熱を続けた。THFを減圧で除去し、 残留水溶液を溶媒で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(10 %酢酸エチル−ヘキサン)
にかけ、標題化合物を無色油状物として単離した。1H NMR (CDCl3):δ 7.97 (1H
, d, J=1.8Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.34 (5H, m), 7.10 (1H, d, J
=8.1Hz), 6.12 (1H, d, J=4.6Hz), 2.59 (3H, s), 2.39 (2H, d, J=4.8Hz), 1.3
8 (6H, s).
【０２９２】 4-[3-オキソ-3-(7,8-ジヒドロ-5-フェニル-8,8-ジメチル-2-ナフタレニル)-1- プロペニル]安息香酸（化合物103) 3,4-ジヒドロ-1-フェニル-4,4-ジメチル-6-アセチルナフタレン（化合物 100H
）115.0 mg(0.42 mmol)および4-ホルミル安息香酸65.0 mg(0.43 mmol)をエタノ ール5.0 mlおよびTHF1.0 mlに溶かした溶液に水酸化ナトリウム120.0 mg(3.00 m
mol,1 M水溶液3.00 ml)を加えた。生成した黄色の溶液を室温で12時間攪拌した 。溶液を6 %塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マ グネシウムで乾燥し減圧濃縮した、後カラムクロマトグラフィ（50 %酢酸エチル
−ヘキサン）にかけ、標題化合物を淡黄色固体として単離した。1H NMR (CDCl3)
:δ 8.13 (2H, d, J=7.7Hz), 8.04 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=15.5Hz), 7.75 (3
H, m), 7.60 (1H, d, J=15.5Hz), 7.35 (5H, m), 7.14 (1H, d, J=8.1Hz), 6.15
(1H, t, J=4.2Hz), 2.41 (2H, d, J=4.2Hz), 1.41 (6H, s).
【０２９３】３−フルオロ−４−メトキシチオフェノール（化合物２００） Ｍｇ片（６５１．９ｍｇ、２６．８ｇ−原子）を含有するフラスコを、アルゴ
ン下に慎重に火炎乾燥した。室温に冷却した後、フラスコに１４．０ｍＬのＴＨ
Ｆを入れ、その混合物を還流温度に加熱し、混合物を還流させながら、３−フル
オロ−４−メトキシ−１−ブロモベンゼン（５．００ｇ、２４．４ミリモル）を
ゆっくり加えた。６時間後、グリニャール試薬の形成が終了したことがわかった
。得られる不透明橙色溶液を０℃に冷却し、硫黄（７８１．８ｍｇ、２４．４ｇ
−原子）を５分間にわたって３回で加えた。室温で一晩攪拌した後、褐色混合物
を氷１０％ＨＣｌ水溶液混合物に慎重に入れた。ＥｔＯＡｃで抽出し、次に、合
わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を減圧下に除去し、残渣を蒸留して（バルブ−トゥ−バルブ）（bulb-t
o-bulb）、２．１４ｇ（５５％）の標記化合物を無色油状物として得た（沸点９
０〜１００℃／５ｍｍ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．８５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，Ｓ）、３．４３（１Ｈ，ｓ）
。
【０２９４】 ３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−メチル−酪
酸（化合物２０１） ３−メチル−２−ブテン酸（１．２３ｇ、１２．３３ミリモル）、３−フルオ
ロ−４−メトキシチオフェノール（化合物２００、１．９５ｇ、１２．３３ミリ
モル）、およびピペリジン（３１４．８ｍｇ、３．７０ミリモル）を厚肉ねじ蓋
付き試験管に入れた。この混合物を２３時間１０５℃に加熱し、室温に冷却し、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。得られる溶液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液
、Ｈ2Ｏ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥溶 液を減圧下に濃縮して、３．２２ｇの明澄黄色油状物を得、さらに精製せず、次
の反応に使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３２（２Ｈ，ｍ）、６．９４
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、２．５４（２Ｈ，ｓ）
、１．４１（６Ｈ，ｓ）。
【０２９５】 ３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブ
チロイルクロリド（化合物２０２） 室温における４０ｍＬのベンゼン中の３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フ
ェニルスルファニル）−３−メチル−酪酸（化合物２０１、３．００ｇ、１１．
６ミリモル）の溶液に、５ｍＬのベンゼン中の塩化オキサリル（２．２１ｇ、１
７．４ミリモル）の溶液を３０分で加えた。３時間後、その溶液を氷冷５％Ｎａ
ＯＨ水溶液（注意：この手順の間に多量のガスが放出される）、次に氷冷Ｈ2Ｏ 、最後に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。その溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減
圧下に濃縮して、２．８３ｇの明澄黄色油状物を得た。この物質を、さらに精製
せず、次の段階に使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２７（２Ｈ，ｍ）、６．９６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｓ）
、１．４２（６Ｈ，ｓ）。
【０２９６】６−メトキシ−７−フルオロ−２,２−ジメチル−チオクロマン−４−オン（化 合物２０３） ０℃における３５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の塩化アシル（化合物２０２、２．８０
ｇ、１０．１ミリモル）の溶液に、５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＳｎＣｌ4（２．６ ４ｇ、１０．１ミリモル）の溶液を滴下した。２．５時間後、２０ｍＬのＨ2Ｏ をゆっくり加えて、反応を鎮めた。有機相を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、５％ＮａＯ
Ｈ水溶液、Ｈ2Ｏ、最後に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。
減圧下に濃縮して、１．９０ｇ（７８％）の標記化合物を黄褐色固形物として得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、２
．８５（２Ｈ，ｓ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）。
【０２９７】６−ヒドロキシ−７−フルオロ−２,２−ジメチルチオクロマン−４−オン（化 合物２０４） −２３℃に冷却した２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の６−メトキシ−７−フルオロ−
２,２−ジメチル−チオクロマン−４−オン（化合物２０３、１．７５ｇ、７． ２９ミリモル）の溶液に、ＢＢｒ3（５．４６ｇ、２１．８ミリモル；ＣＨ2Ｃｌ 2 中の１Ｍ溶液２１．８ｍＬ）を１０分で加えた。−２３０℃において２３時間 攪拌した後、溶液を３時間０℃に温め、次に−７８℃に冷却し、２５ｍＬのＨ2 Ｏをゆっくり加えて鎮めた。室温に温めた後、水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合
わした有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、次に、カラムクロマト グラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、１．１２ｇ（６８
％）の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３
Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ，ｓ）、２
．８６（２Ｈ，ｓ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０２９８】２,２−ジメチル−４−オキソ−７−フルオロ−チオクロマン−６−イル トリフ ルオロメタンスルホネート（化合物２０５） ０℃における２５．０ｍＬの無水ピリジン中の６−ヒドロキシ−７−フルオロ
−２,２−ジメチルチオクロマン−４−オン（化合物２０４、１．１２ｇ、４． ９４ミリモル）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６１ｇ、
５．６８ミリモル）を加えた。０℃において１８時間後、溶液を濃縮し、残留油
状物をＥｔ2Ｏに溶解し、Ｈ2Ｏ、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（５〜８％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、１．２８ｇ（７２％）の標記化合物を無色固形物
として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｓ）、１．
５０（６Ｈ，ｓ）。
【０２９９】２,２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエチニル−７−フルオロ−チオクロ マン−４−オン（化合物２０６） ６．０ｍＬのＥｔ3Ｎおよび１５.０ｍＬのＤＭＦ中の２,２−ジメチル−４− オキソ−７−フルオロ−チオクロマン−６−イル トリフルオロメタンスルホネ ート（化合２０５、１．２８ｇ、３．５７ミリモル）の溶液を、アルゴンで１５
分間にわたってパージした。この溶液に、トリメチルシリルアセチレン（２．０
ｇ、２０．４ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（
II）クロリド（１００．０ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。その溶液を６時
間９５℃に加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。その溶液をＨ2Ｏで稀釈し、 ＥｔＯＡｃで抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下に乾燥溶液を濃縮し、生成物をカラムクロマ トグラフィー（３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって単離して、８５０．０
ｍｇ（７８％）の標記化合物を橙色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ，ｓ）、１．
４６（６Ｈ，ｓ）、０．２５（９Ｈ，ｓ）。
【０３００】６−エチニル−７−フルオロ−２,２−ジメチルチオクロマン−４−オン（Ａ） （化合物２０７） および６−エチニル−７−メトキシ−２,２−ジメチルチオク ロマン−４−オン（Ｂ）（化合物２０８） ２０．０ｍＬのＭｅＯＨ中の、２,２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエ チニル−７−フルオロ−チオクロマン−４−オン（化合物２０６、８５０．０ｍ
ｇ、２．７８ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１８０．０ｍｇ、１．３０ミリモル）
の溶液を、室温において一晩攪拌した。その溶液を初期容量の１／３に濃縮し、
ＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥した。減圧下に溶媒を除去し、次に、残留固形物をカラムクロマトグラフィー
（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、３３０．０ｍｇ（５１％）の化
合物２０７を黄色固形物として得、および２１７．０ｍｇ（３２％）の化合物２
０８を黄色固形物として得た。 （化合物２０７）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．２８
（１Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、１．４２（６Ｈ，ｓ）。 （化合物２０８）：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１９（１
Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．２６（１Ｈ，ｓ
）、２．８０（２Ｈ，ｓ）、１．４４（６Ｈ，ｓ）。
【０３０１】エチル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−７−フルオロ−チオクロマン− ６−イル）エチニル］−ベンゾエート（化合物２０９） １０．０ｍＬのＥｔ3Ｎ中の、６−エチニル−７−フルオロ−２,２−ジメチル
チオクロマン−４−オン（化合物２０７、３３０．０ｍｇ、１．４１ミリモル）
およびエチル４−ヨードベンゾエート（３９２ｍｇ、１．４１ミリモル）の溶液
を、アルゴンで１５分間にわたってパージした。この溶液に、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）−パラジウム（II）クロリド（２４７ｍｇ、０．３５ミリモル）
および沃化銅（Ｉ）（６７．０ｍｇ、０．３５ミリモル）を加えた。さらに１０
分間にわたってアルゴンでパージした後、溶液を室温において一晩攪拌した。そ
の反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＥｔＯＡｃ洗液を使用してCeliteのパッド
で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、次に、残留固形物をカラムクロマトグラフ
ィー（３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、４９０．０ｍｇ（９１％）の
標記化合物を黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｓ）、１．５０（６Ｈ，ｓ）、１．４１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３０２】エチル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−７−メトキシ−チオクロマン− ６−イル）エチニル］−ベンゾエート（化合物２１０） １０．０ｍＬのＥｔ3Ｎおよび２ｍＬのＴＨＦ中の、６−エチニル−７−メト キシ−２,２−ジメチルチオクロマン−４−オン（化合物２０８、２１７．０ｍ ｇ、０．８８ミリモル）およびエチル４−ヨードベンゾエート（２４５．０ｍｇ
、０．８９ミリモル）の溶液を、アルゴンで１５分間にわたってパージした。こ
の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）クロリド（１５
４．０ｍｇ、０．２２ミリモル）および沃化銅（Ｉ）（４２．０ｍｇ、０．２２
ミリモル）を加えた。さらに１０分間にわたってアルゴンでパージした後、溶液
を室温において一晩攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＥｔＯＡ
ｃ洗液を使用してCeliteのパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、次に、残
留固形物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にか
けて、３２０．０ｍｇ（９２％）の標記化合物を橙色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ）、８．０３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．
７０（１Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，
ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｓ）、１．５０（６Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）。
【０３０３】エチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７ −フルオロ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−ベンゾエート（化 合物２１１） ３．４ｍＬのＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５６
．７ｍｇ、１．４４ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、３．０ｍＬ中のエ
チル４−（２,２−ジメチル−４−オキソ−７−フルオロ−チオクロマン−６− イルエチニル）−ベンゾエート（化合物２０９、４６０．０ｍｇ、１．２０ミリ
モル）の溶液をゆっくり加えた。３０分後、２．０ｍＬのＴＨＦ中の２−［Ｎ, Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−ピリジン（５１８．
０ｍｇ、１．３２ミリモル）の溶液を加えた。５分後、その溶液を室温に温め、
６時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮め、ＥｔＯＡｃで抽出 した。合わした有機相を、５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３〜５％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）によって、５４９．０ｍｇ（８９％）の標記化合物を淡黄色固
形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｓ）、
４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５３（６Ｈ，ｓ）、１．４１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３０４】エチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７ −メトキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−ベンゾエート（化 合物２１２） ２．９ｍＬのＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５５
．９ｍｇ、０．８５ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、３．０ｍＬ中のエ
チル４−（２,２−ジメチル−４−オキソ−７−メトキシ−チオクロマン−６− イルエチニル）−ベンゾエート（化合物２１０、２８０．０ｍｇ、０．７１ミリ
モル）の溶液をゆっくり加えた。３０分後、２．０ｍＬのＴＨＦ中の２−［Ｎ, Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−ピリジン（３５５．
０ｍｇ、０．８５ミリモル）の溶液を加えた。５分後、その溶液を室温に温め、
６時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮め、ＥｔＯＡｃで抽出 した。合わした有機相を、５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）によって、３００．０ｍｇ（８０％）の標記化合物を橙色固形物
として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、６．
８２（１Ｈ，ｓ）、５．７６（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、１．５１（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）。
【０３０５】エチル４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−７−フルオロ −（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２ １３） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−メチルブロモベンゼン（２９０．０ｍｇ、１．６
９ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（２１７．２ｍ
ｇ、３．３９ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液２．０ｍＬ）を加えて、黄色
溶液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（４０９．０ｍｇ、 ３．００ミリモル）の溶液をカニューレでゆっくり加えた。その溶液を室温に温
め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフルオロ メタンスルホニルオキシ−７−フルオロ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエ
チニル）−ベンゾエート（化合物２１１、１５８．０ｍｇ、０．３１ミリモル）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ
、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に
加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液 をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で 洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー （３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１２０．０ｍｇ（８６％）の標記化合
物を単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２７〜７．１３（６Ｈ，
ｍ）、５．７９（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４
２（３Ｈ，ｓ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
）。
【０３０６】エチル４−［［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２,２−ジメチル −７−フルオロ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエ ート（化合物２１４） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の２−メチルチオフェン（１３０．０ｍｇ、１．３０ミ
リモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（８３．３ｍｇ、１
．３０ミリモル、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液０．８４ｍＬ）を加え、その溶液を
１．５時間０℃に温めた。３．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（３４１．０ｍｇ 、２．５０ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を
室温に温め、４０分間攪拌し、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−［（２,２− ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−７−フルオロ−（２Ｈ）
−チオクロメン−６−イル）エチニル］−ベンゾエート（化合物２１１、１５８
．０ｍｇ、０．３１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加え
た。この溶液を２時間５０℃に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を 加えて反応を鎮めた。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2 Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮し た。カラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、７０．
０ｍｇ（５０％）の標記化合物を蝋状固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，ｓ
）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、１．４６
（６Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３０７】エチル４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−７−メトキシ −（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２ １５） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−メチルブロモベンゼン（４９９．０ｍｇ、２．９
２ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（３７４．２ｍ
ｇ、５．８４ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液３．４ｍＬ）を加えて、黄色
溶液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（６１３．０ｍｇ、 ４．５０ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室
温に温め、２.０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−７−メトキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イ
ルエチニル）−ベンゾエート（化合物２１２、２８５．０ｍｇ、０．５４ミリモ
ル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０
ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０
℃に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。その 溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶 液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフ ィー（２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２００．０ｍｇ（７９％）の
標記化合物を無色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２３〜７．２１（５Ｈ，
ｍ）、５．７１（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９
５（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３０８】 ３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−メチル−酪酸（化合物２１
６） 厚肉ねじ蓋付き試験管に、３−メチル−２−ブテン酸（１３．８６ｇ、１３８
．４ミリモル）、４−メトキシチオフェノール（２０．０ｇ、１３８．４ミリモ
ル）、およびピペリジン（３．４５ｇ、４１．６ミリモル）を入れた。この混合
物を３２時間１０５℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）に溶
解させた。得られる溶液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、Ｈ2Ｏ、および飽和ＮａＣｌ 水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥溶液を減圧下に濃縮して、油状物
を得、冷凍庫に静置して、結晶質固形物を得た。その結晶質固形物をペンタンで
洗浄して、標記化合物を淡黄色結晶として単離した（２７．３３ｇ、８２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、２．
５４（２Ｈ，ｓ）、１．４０（６Ｈ，ｓ）。
【０３０９】 ３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−メチル−ブチロイルクロリ
ド（化合物２１７） 室温における２５０ｍＬのベンゼン中の３−（４−メトキシ−フェニルスルフ
ァニル）−３−メチル−酪酸（化合物２１６、２０．０ｇ、８３．２ミリモル）
の溶液に、１０ｍＬのベンゼン中の塩化オキサリル（１５．８４ｇ、１２４．８
ミリモル）の溶液を３０分間で加えた。４時間後、その溶液を氷冷５％ＮａＯＨ
水溶液（注意：この手順の間に、多量のガスが放出される）、次に氷冷Ｈ2Ｏ、 最後に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧
下に濃縮して、明澄黄色油状物を得た。この物質を、さらに精製せず、次の段階
に使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．
１２（２Ｈ，ｓ）、１．４１（６Ｈ，ｓ）。
【０３１０】６−メトキシ−２,２−ジメチル−チオクロマン−４−オン（化合物２１８） ０℃における２５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の塩化アシル（化合物２１７、２１．
５ｇ、８３．２ミリモル）の溶液に、３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＳｎＣｌ4（２ １．７ｇ、８３．２ミリモル）の溶液を滴下した。２時間後、１５０ｍＬのＨ2 Ｏをゆっくり加えて反応を鎮めた。有機相を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、５％ＮａＯ
Ｈ水溶液、Ｈ2Ｏ、最後に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。
減圧下に濃縮し、残留油状物を真空蒸留して（バルブ−トゥ−バルブ、１２５〜
１３５℃、５ｍｍ／Ｈｇ）、１４．４８ｇ（７８％）の標記化合物を淡黄色油状
物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９
Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．８，８．３Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、２．８７（２Ｈ，ｓ）、１．４
６（６Ｈ，ｓ）。
【０３１１】６−ヒドロキシ−２,２−ジメチルチオクロマン−４−オン（化合物２１９） −２３℃に冷却した５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の６−メトキシ−２,２−ジメチ ル−チオクロマン−４−オン（化合物２１８、６．０ｇ、２７ミリモル）の溶液
に、ＢＢｒ3（２０．０ｇ、８０．０ミリモル；ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ溶液８０． ０ｍＬ）を２０分で加えた。−２３℃において５時間攪拌した後、溶液を−７８
℃に冷却し、５０ｍＬのＨ2Ｏをゆっくり加えて鎮めた。室温に温めた後、水性 相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わした有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、
および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下に溶媒を除 去して、緑褐色固形物を得、再結晶して（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）、２．２５ｇ（ ４０％）の標記化合物を薄褐色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８
Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．８，８．５Ｈｚ）、２．８７（２Ｈ，ｓ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０３１２】２,２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル トリフルオロメタンス ルホネート（化合物２２０） ０℃における５．０ｍＬの無水ピリジン中の６−ヒドロキシ−２,２−ジメチ ルチオクロマン−４−オン（化合物２１９、１６５．０ｍｇ、０．７９ミリモル
）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２４５．０ｍｇ、０．８７
ミリモル）を加えた。０℃において４時間後、その溶液を濃縮し、残留油状物を
Ｅｔ2Ｏに溶解し、Ｈ2Ｏ、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 した。減圧下に溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）にかけて、１２６．０ｍｇ（４７％）の標記化合物を無色固形物として
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．３２
（２Ｈ，ｓ）、２．９０（２Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）。
【０３１３】２,２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエチニル−チオクロマン−４−オン （化合物２２１） １０ｍＬのＥｔ3Ｎおよび２０.０ｍＬのＤＭＦ中の２,２−ジメチル−４−オ キソ−チオクロマン−６−イル トリフルオロメタンスルホネート（化合物２２ ０、２．８８ｇ、８．５０ミリモル）の溶液を、アルゴンで１０分間にわたって
パージした。この溶液に、トリメチルシリルアセチレン（４．１５ｇ、４２．０
ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）クロリド
（２９８．０ｍｇ、０．４２５ミリモル）を加えた。その溶液を５時間９５℃に
加熱し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏで稀釈した。ＥｔＯＡｃで抽出し、次に、合わし た有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。
減圧下に乾燥溶液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）によって単離して、２．２３ｇ（９１％）の標記化合物を橙色油
状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ）７．１５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ，ｓ）、１．４５（６Ｈ，ｓ）、０．２３
（９Ｈ，ｓ）。
【０３１４】６−エチニル−２,２−ジメチルチオクロマン−４−オン（化合物２２２） １０．０ｍＬのＭｅＯＨ中の、２,２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエ チニル−チオクロマン−４−オン（化合物２２１、１１０．０ｍｇ、０．３８ミ
リモル）およびＫ2ＣＯ3（４０．０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液を、室温に
おいて一晩攪拌した。その溶液をＨ2Ｏで稀釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わした
有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減
圧下に溶媒を除去して、８１ｍｇ（９９％）の標記化合物を橙色油状物として得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｓ）、１．４
６（６Ｈ，ｓ）。
【０３１５】エチル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル）エチ ニル］−ベンゾエート（化合物２２３） ５．０ｍＬのＥｔ3Ｎ中の、６−エチニル−２,２−ジメチルチオクロマン−４
−オン（化合物２２２、８２．０ｍｇ、０．３８ミリモル）およびエチル４−ヨ
ードベンゾエート（１０４．９ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液を、アルゴンで
１０分間にわたってパージした。この溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）
−パラジウム（II）クロリド（８８．０ｍｇ、０．１２ミリモル）および沃化銅
（Ｉ）（２２．９ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた。さらに５分間にわたって
アルゴンでパージした後、溶液を室温において一晩攪拌した。その反応混合物を
、Ｅｔ2Ｏ洗液を使用してCeliteのパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、 次に、残留固形物をカラムクロマトグラフィーにかけて、１００ｍｇ（７２％）
の標記化合物を黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ）、７．２１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８８
（２Ｈ，ｓ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
。
【０３１６】エチル４−（（２,２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ− （２Ｈ）−チオクロメン−６−イル）エチニル）−ベンゾエート（化合物２２４ ） １６．２ｍＬのＴＨＦ中の、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１
．１２ｇ、６．１３ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、１５．０ｍＬ中の
エチル４−（２,２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イルエチニル ）−ベンゾエート（化合物２２３、１．８６ｇ、５．１０ミリモル）の溶液をゆ
っくり加えた。３０分後、１０ｍＬのＴＨＦ中の２−［Ｎ,Ｎ−ビス（トリフル オロメタンスルホニル）アミノ］−５−ピリジン（２．４０ｇ、６．１３ミリモ
ル）の溶液を加えた。５分後、その溶液を室温に温め、一晩攪拌した。飽和ＮＨ 4 Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮め、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わした有機相を、 ５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１．
５３ｇ（６１％）の標記化合物を黄色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ）、７．２９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、１．５３（６Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
。
【０３１７】エチル４−［［４−フェニル−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６ −イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２２５） ２．０ｍＬのＴＨＦ中のブロモベンゼン（１９０．０ｍｇ、１．１８ミリモル
）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１５１．２ｍｇ、２．３
６ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．４ｍＬ）を加えて、黄色溶液を得た
。３０後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（２２５．０ｍｇ、１．４ミリモ ル）の溶液をカニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室温に温め、２．０
ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスル ホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−ベンゾエート（
化合物２２４、２００．０ｍｇ、０．４０ミリモル）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶
液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加熱し、室温に冷却し、飽
和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合 わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）によって、１５５．０ｍｇ（９１％）の標記化合物を無色固形物として単離し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２〜７．２４（８Ｈ，
ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５
０（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３１８】エチル４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チ オクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２２６） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−メチルブロモベンゼン（２０３．０ｍｇ、１．１
５ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１４７．４ｍ
ｇ、２．３０ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．４ｍＬ）を加えて、黄色
溶液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（２１９．４ｍｇ、 １．４ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室温
に温め、２.０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−ベ
ンゾエート（化合物２２４、２３０．０ｍｇ、０．４６ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．０２ミ
リモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加熱し、室温
に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。その溶液をＥｔＯＡｃ で抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥 し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）によって、１６５．０ｍｇ（８２％）の標記化合物を無色固形
物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５〜７．２１（７Ｈ，
ｍ）、５．８４（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４
２（３Ｈ，ｓ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）。
【０３１９】エチル４−［［４−（４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チ オクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２２７） ４．０ｍＬのＴＨＦ中の４−エチルブロモベンゼン（６７０．９ｍｇ、３．６
３ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（４６４．５ｍ
ｇ、７．２５ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液４．２６ｍＬ）を加えて、黄
色溶液を得た。３０分後、８．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（６５８．７ｍｇ 、４．８３ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を
室温に温め、８.０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）
−ベンゾエート（化合物２２４、１．２０ｇ、２．４２ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１．７ｍｇ、０．０９
７ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を１時間５０℃に加熱し、
室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。その溶液をＥｔＯ Ａｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標記化合物を無色油状物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．
３５（２Ｈ，ｍ）、５．８５（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、１．４
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３２０】エチル４−［［４−（４−イソプロピルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２２８） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−イソプロピルブロモベンゼン（１６１．０ｍｇ、
０．８１ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１０３
．８ｍｇ、１．６２ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液０．９５ｍＬ）を加え
て、黄色溶液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（１７５． ５ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶
液を室温に温め、２.０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニ
ル）−ベンゾエート（化合物２２４、１６０．０ｍｇ、０．３２ミリモル）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０
．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加熱
し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液をＥ ｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１２８．０ｍｇ（８５％）の標記化合物を
無色油状物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８〜７．２２（７Ｈ，
ｍ）、５．８６（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９
８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，７．０Ｈｚ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０３２１】エチル４−［［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ） −チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２２９） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−ｔ−ブチルブロモベンゼン（１４９．０ｍｇ、０
．７０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（９２．６
ｍｇ、１．４４ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液０．８５ｍＬ）を加えて、
黄色溶液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（１３３．０ｍ ｇ、０．９８ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液
を室温に温め、２.０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル
）−ベンゾエート（化合物２２４、１４０．０ｍｇ、０．２８ミリモル）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．
０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加熱し
、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液をＥｔ ＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、９４．０ｍｇ（７０％）の標記化合物を無色
固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３〜７．２２（７Ｈ，
ｍ）、５．８６（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４
７（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３８（９Ｈ，ｓ
）。
【０３２２】エチル４−［［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２,２−ジメチル −（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２ ３０） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の２−メチルチオフェン（１００．０ｍｇ、１．００ミ
リモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６４．０ｍｇ、１
．００ミリモル、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液０．６３ｍＬ）を加え、その溶液を
１．５時間で０℃に温めた。３．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（２１８．０ｍ ｇ、１．６０ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液
を室温に温め、４０分間攪拌し、２.０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−［（２,２−
ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン
−６−イル）エチニル］−ベンゾエート（化合物２２４、２００．０ｍｇ、０．
４０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（２４．０ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を
２時間で５０℃に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を 鎮めた。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和 ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムク ロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１７０．０ｍｇ（９
６％）の標記化合物を淡黄色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．
３５（２Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，
ｍ）、６．００（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５
２（３Ｈ，ｓ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）、１．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
）。
【０３２３】エチル４−［［４−（５−エチル−チオフェン−２−イル）−２,２−ジメチル −（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２ ３１） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の２−エチルチオフェン（１１２．０ｍｇ、１．００ミ
リモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６４．０ｍｇ、１
．００ミリモル、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液０．６３ｍＬ）を加え、その溶液を
１．５時間で０℃に温めた。３．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（２１８．０ｍ ｇ、１．６０ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液
を室温に温め、４０分間攪拌し、２.０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−［（２,２−
ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン
−６−イル）エチニル］−ベンゾエート（化合物２２４、２００．０ｍｇ、０．
４０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（２４．０ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を
２時間５０℃に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮 めた。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和Ｎ ａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ（ １．２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２９．０ｍｇ（１６％）の標記化
合物を淡黄色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．
３５（２Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，
ｍ）、６．０２（１Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８
８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）、１．４１（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３２４】エチル４−［［４−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−２,２−ジメ チル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合 物２３２） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の２−ｔ−ブチルチオフェン（１０５．０ｍｇ、０．７
５ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（４８．１ｍｇ
、０．７５ミリモル、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液０．４７ｍＬ）を加え、その溶
液を１．５時間で０℃に温めた。３．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（１６３． ２ｍｇ、１．２０ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる
溶液を室温に温め、４０分間攪拌し、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−［（２
,２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオク ロメン−６−イル）エチニル］−ベンゾエート（化合物２２４、２００．０ｍｇ
、０．４０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（２０．０ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この
溶液を２時間５０℃に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反 応を鎮めた。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび 飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラ ムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１１０．０ｍｇ
（７６％）の標記化合物を無色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．
３６（２Ｈ，ｍ）、６．８２（２Ｈ，ｍ）、６．０４（１Ｈ，ｓ）、４．３９（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、
１．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３２５】エチル４−［［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２,２−ジメチル− （２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２３ ３） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモ−２−メチルピリジン（２２０．０ｍｇ、
１．２８ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１６４
．０ｍｇ、２．５６ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．５ｍＬ）を加え、
赤橙色溶液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（３４８．０ ｍｇ、２．５６ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶
液を室温に温め、４０分間攪拌し、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２ −ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメ
ン−６−イルエチニル）−ベンゾエート（化合物２２４、１７２．０ｍｇ、０．
３５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（２４．０ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を
２時間５０℃に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮 めた。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和Ｎ ａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロ マトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１０９．０ｍｇ（７２
％）の標記化合物を淡黄色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ）、７．３６（２
Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
、２．６３（３Ｈ，ｓ）、１．５０（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ）。
【０３２６】エチル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル）エチ ニル］−２−フルオロベンゾエート（化合物２３４） ４０．０ｍＬのＥｔ3Ｎ中の６−エチニル−２,２−ジメチルチオクロマン−４
−オン（化合物２２２、１．３７ｇ、６．３４ミリモル）およびエチル２−フル
オロ−４−ヨードベンゾエート（１．８６ｇ、６．４３ミリモル）の溶液を、ア
ルゴンで２０分間にわたってパージした。この溶液に、ビス（トリフェニルホス
フィン）−パラジウム（II）クロリド（１．０５ｇ、１．５ミリモル）および沃
化銅（Ｉ）（２８６．０ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。さらに１０分間にわ
たってアルゴンでパージした後、その溶液を室温において一晩攪拌した。その反
応混合物を、Ｅｔ2Ｏ洗液を使用してCeliteのパッドで濾過した。濾液を減圧下 に濃縮し、次に、残留固形物をカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）にかけて、１．８８ｇ（７８％）の標記化合物を黄色固形物として得た
。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９
Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．９，８．２Ｈｚ）、７．３６〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｑ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２，９０（２Ｈ，ｓ）、１．５０（６Ｈ，ｓ）、１．４１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３２７】エチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（ ２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−２−フルオロベンゾエート（化合 物２３５） １６．２ｍＬのＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．
８２ｇ、５．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、１５．０ｍＬ中のエ
チル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル）エチニ ル］−２−フルオロベンゾエート（化合物２３４、１．８８ｇ、４．９１ミリモ
ル）の溶液をゆっくり加えた。３０分後、１０ｍＬのＴＨＦ中の２−［Ｎ,Ｎ− ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−ピリジン（２．３２ｇ、
５．９０ミリモル）の溶液を加えた。５分後、その溶液を室温に温め、一晩攪拌
した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮め、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わ した有機相を、５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
、減圧下に濃縮した。カラムクトマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
によって、１．８０ｇ（７１％）の標記化合物を黄色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４３〜７．２７（４Ｈ，
ｍ）、５．９２（１Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５
３（６Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３２８】エチル４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チ オクロメン−６−イル］−エチニル］−２−フルオロベンゾエート（化合物２３ ６） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−メチルブロモベンゼン（２８０．０ｍｇ、１．６
４ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（２０９．５ｍ
ｇ、３．２７ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．９ｍＬ）を加えて、黄色
溶液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（６８０．０ｍｇ、 ５．０ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室温
に温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフル オロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−
２−フルオロベンゾエート（化合物２３４、２００．０ｍｇ、０．３９ミリモル
）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍ
ｇ、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を１時間５０℃
に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。その溶 液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクトマトグラフィ ー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１７７．０ｍｇ（７９％）の標記化
合物を淡黄色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．２８〜７．１８（９Ｈ，ｍ）、５．８４（１Ｈ，ｓ）、４．３９（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、
１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３２９】エチル４−［［４−（４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チ オクロメン−６−イル］−エチニル］−２−フルオロベンゾエート（化合物２３ ７） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−エチルブロモベンゼン（１８５．０ｍｇ、１．０
０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１２８．５ｍ
ｇ、２．０ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．２ｍＬ）を加えて、黄色溶
液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（２０４．５ｍｇ、１ ．５ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室温に
温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフルオ ロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−２
−フルオロベンゾエート（化合物２３４、２００．０ｍｇ、０．３９ミリモル）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ
、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を１時間５０℃に
加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。その溶液 をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で 洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクトマトグラフィー （５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１５８．０ｍｇ（８６％）の標記化合
物を淡黄色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．３９〜７．２０（９Ｈ，ｍ）、５．８６（１Ｈ，ｓ）、４．４０（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４
９（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３３０】エチル６−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イル）エチ ニル］−ニコチネート（化合物２３８） ２０．０ｍＬのＥｔ3Ｎ中の６−エチニル−２,２−ジメチルチオクロマン−４
−オン（化合物２２２、５１０．０ｍｇ、２．３６ミリモル）およびエチル６−
ヨードニコチネート（６５４．０ｍｇ、２．３６ミリモル）の溶液を、２０分間
にわたってアルゴンでパージした。この溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン
）−パラジウム（II）クロリド（４２５．０ｍｇ、０．６０ミリモル）および沃
化銅（Ｉ）（１１５．０ｍｇ、０．６０ミリモル）を加えた。さらに１０分間に
わたってアルゴンでパージした後、溶液を室温において一晩攪拌した。その反応
混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で稀釈し、Ｅｔ2Ｏ洗液を使用してCeliteのパ ッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、次に、残留固形物をカラムクトマトグ
ラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、６７５ｍｇ（７８％
）の標記化合物を橙色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０
Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．２，８．２Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９０（２Ｈ，ｓ）、１
．４９（６Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３３１】エチル６−（２,２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（ ２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−ニコチネート（化合物２３９） ３．６ｍＬのＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８４
．２ｍｇ、１．５５ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、３．０ｍＬのＴＨ
Ｆ中のエチル６−（２,２−ジメチル−４−オキソ−チオクロマン−６−イルエ チニル）−ニコチネート（化合物２３８、４８０．０ｍｇ、１．３１ミリモル）
の溶液をゆっくり加えた。３０分後、３．０ｍＬのＴＨＦ中の２−［Ｎ,Ｎ−ビ ス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−ピリジン（６０８．０ｍｇ
、１．５５ミリモル）の溶液を加えた。５分後、その溶液を室温に温め、一晩攪
拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮め，ＥｔＯＡｃで抽出した。合 わした有機相を、５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に濃縮した。カラムクトマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって、５６６．０ｍｇ（８７％）の標記化合物を黄色固形物として単離
した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
、５．９２（１Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５３（
６Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３３２】エチル６−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チ オクロメン−６−イル］−エチニル］−ニコチネート（化合物２４０） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−メチルブロモベンゼン（２８０．０ｍｇ、１．６
４ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（２０９．５ｍ
ｇ、３．２７ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．９ｍＬ）を加えて、黄色
溶液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（６８０．０ｍｇ、 ５．０ミリモル）の溶液をカニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室温に
温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル６−（２,２−ジメチル−４−トリフルオ ロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−ニ
コチネート（化合物２３９、１２０．０ｍｇ、０．２４ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．０ｍｇ、０．０２ミ
リモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加熱し、室温
に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。その溶液をＥｔＯＡｃ で抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥 し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクトマトグラフィー（１０〜１５ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、８０．０ｍｇ（７６％）の標記化合物を無
色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４０〜７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．１８（４Ｈ，ｍ
）、５．８３（１Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４０
（３Ｈ，ｓ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
。
【０３３３】エチル６−［［４−（４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チ オクロメン−６−イル］−エチニル］−ニコチネート（化合物２４１） ２．０ｍＬのＴＨＦ中の４−エチルブロモベンゼン（３００．０ｍｇ、１．６
２ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（２０７．６ｍ
ｇ、３．２４ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．９ｍＬ）を加えて、黄色
溶液を得た。３０分後、４．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（４０８．０ｍｇ、 ３．０ミリモル）の溶液をカニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室温に
温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル６−（２,２−ジメチル−４−トリフルオ ロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イルエチニル）−ニ
コチネート（化合物２３９、１７８．０ｍｇ、０．３６ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２ミリモ
ル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を１時間５０℃に加熱し、室温に冷
却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液をＥｔＯＡｃで抽 出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクトマトグラフィー（１０〜１５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＣＨ3ＣＮからの再結晶によって標記化合物を単離 して、１３６．０ｍｇ（８３％）の淡黄色結晶を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．１５（１Ｈ，ｓ）、８．２３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）、７．４９〜７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１７（４Ｈ，ｍ）、５
．８３（１Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ
，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３３４】４−［［４−フェニル−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル ］−エチニル］−安息香酸（化合物２４２） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−フェ
ニル−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］− ベンゾエート（化合物２２５、１０５．０ｍｇ、０．２４７ミリモル）の溶液に
、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１Ｍ水溶液３．０ｍＬ）を加え
た。得られる溶液を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した後、その反
応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わした有
機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減 圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して、標記化合物を 淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８〜７．２９（７
Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，ｓ）、１
．４８（６Ｈ，ｓ）。
【０３３５】４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロ メン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２４３） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］ −エチニル］−ベンゾエート（化合物２２６、１２６．０ｍｇ、０．２８７ミリ
モル）の溶液に、ＮａＯＨ（１６０．０ｍｇ、４．０ミリモル、２Ｍ水溶液２．
０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却
した後、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して 、８５．０ｍｇ（７２％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４５〜７．３８（２
Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．１７（５Ｈ，ｍ）、５．９２（１Ｈ，ｓ）、２．３７
（３Ｈ，ｓ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）。
【０３３６】４−［［４−（４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロ メン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２４４） １０．０ｍＬのＴＨＦおよび５．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（
４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル ］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２２７、９４０．０ｍｇ、２．０８ミリ
モル）の溶液に、ＮａＯＨ（４１６．０ｍｇ、１０．４ミリモル、２Ｍ水溶液５
．２ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温において一晩攪拌した。その反応混合
物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わした有機相を
、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に 溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して、７８６．０ｍｇ（８ ９％）の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｍ）、
７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．２２（３Ｈ，ｍ）、５．９４（１Ｈ，ｓ）、２．６
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０３３７】４−［［４−（４−イソプロピルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チ オクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２４５） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−イソプロピルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６− イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２２８、８９．０ｍｇ、０．１９ミ
リモル）の溶液に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．０ミリモル、１Ｍ水溶液２．
０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却
した後、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して 、７８．０ｍｇ（９３％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５〜７．２１（７
Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｓ）、２．９５（１Ｈ，hept，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．４７（６Ｈ，ｓ）、１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０３３８】４−［［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオ クロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２４６） ２．０ｍＬのＴＨＦおよび２．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−ｔ−ブチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イ ル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２２９、６５．０ｍｇ、０．１３５ミ
リモル）の溶液に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．０ミリモル、１Ｍ水溶液２．
０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却
した後、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して 、３３．０ｍｇ（５４％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（４Ｈ，ｍ）、
７．２４（３Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｓ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）、１．３
４（９Ｈ，ｓ）。
【０３３９】４−［［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２,２−ジメチル−（２ Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２４７） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（５
−メチルチオフェン−２−イル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン −６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２３０、１４３．０ｍｇ、０
．３２２ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１６０．０ｍｇ、４．０ミリモル、１
Ｍ水溶液４．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温において一晩攪拌した。そ
の反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わし
た有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4） 、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して、１１０． ０ｍｇ（８２％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、
７．４４（２Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．７９（１
Ｈ，ｍ）、６．１０（１Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、１．４５（６Ｈ，ｓ
）。
【０３４０】４−［［４−（５−エチル−チオフェン−２−イル）−２,２−ジメチル−（２ Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２４８） １．０ｍＬのＴＨＦおよび１．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（５
−エチルチオフェン−２−イル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン −６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２３１、２３．０ｍｇ、０．
０５ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（４０．０ｍｇ、１．０ミリモル、１Ｍ水溶
液１．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温において一晩攪拌した。その反応
混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わした有機
相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧 下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して、１５．５ｍｇ（ ７２％）の標記化合物を橙色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、
７．４４（２Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．１０（１Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）、１．４５（６Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
。
【０３４１】４−［［４−（５−ｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−２,２−ジメチル−（ ２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２４９） ２．０ｍＬのＴＨＦおよび２．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（５
−ｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロ メン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２３２、８８．０ｍｇ、
０．１８１ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１６０．０ｍｇ、４．０ミリモル、
１Ｍ水溶液４．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温において一晩攪拌した。
その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
した有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して、６８． ０ｍｇ（８２％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、
７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ，ｓ）、６．１１（１
Ｈ，ｓ）、１．４５（６Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
【０３４２】４−［［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ） −チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２５０） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（６
−メチルピリジン−３−イル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン− ６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２３３、７０．０ｍｇ、０．１
５９ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１Ｍ水
溶液３．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を３５℃において一晩攪拌した。室温
に冷却した後、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥 し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をアセトンから再結晶
して、６０．０ｍｇ（９２％）の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ）、７．４５
（２Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）
、６．０６（１Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、１．４４（６Ｈ，ｓ）。
【０３４３】４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロ メン−６−イル］−エチニル］−２−フルオロ安息香酸（化合物２５１） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］ −エチニル］−２−フルオロベンゾエート（化合物２３６、１００．０ｍｇ、０
．２１９ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．０ミリモル、１Ｍ
水溶液２．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を４０℃に加熱し、一晩攪拌した。
室温に冷却した後、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、 乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから 再結晶して、７８．０ｍｇ（８３％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ）、７．４３〜７．１７（９Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｓ）、２．３
８（３Ｈ，ｓ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）。
【０３４４】４−［［４−（４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロ メン−６−イル］−エチニル］−２−フルオロ安息香酸（化合物２５２） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］ −エチニル］−２−フルオロベンゾエート（化合物２３７、１２５．０ｍｇ、０
．２６６ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１
Ｍ水溶液３．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温において一晩攪拌した。そ
の反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わし
た有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4） 、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して、１００． ０ｍｇ（８６％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ）、７．４３〜７．２０（９Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｓ）、２．６
８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３４５】６−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロ メン−６−イル］−エチニル］−ニコチン酸（化合物２５３） ２．０ｍＬのＴＨＦおよび２．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル６−［［４−（４
−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］ −エチニル］−ニコチネート（化合物２４０、６６．０ｍｇ、０．１５ミリモル
）の溶液に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．０ミリモル、１Ｍ水溶液２．０ｍＬ
）を加えた。得られる溶液を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却した後
、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合
わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ 4 ）、減圧下に溶媒を除去して、５０．０ｍｇ（８１％）の標記化合物を黄色固 形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
．４Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ）、７．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｓ）、７．２４（５Ｈ，ｍ）、５
．９４（１Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）。
【０３４６】６−［［４−（４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロ メン−６−イル］−エチニル］−ニコチン酸（化合物２５４） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル６−［［４−（４
−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］ −エチニル］−ニコチネート（化合物２４１、１１０．０ｍｇ、０．２４ミリモ
ル）の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１Ｍ水溶液３．０
ｍＬ）を加えた。この溶液を１時間４０℃に加熱し、室温に冷却し、得られる溶
液を一晩攪拌した。その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、 乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒を除去して、１００ｍｇ（９６％）の標記
化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ）、７．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｓ）、７．３１〜７．２１（５Ｈ
，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．
４８（６Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３４７】４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−７−フルオロ−（２ Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２５５） ２．０ｍＬのＴＨＦおよび２．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−７−フルオロ−（２Ｈ）−チオクロメ ン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２１３、１０８．０ｍｇ、
０．２３６ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、
１Ｍ水溶液３．０ｍＬ）を加えた。この溶液を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。
室温に冷却した後、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、 乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから 再結晶して、８５ｍｇ（８０％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３１〜７．１８（６
Ｈ，ｍ）、５．９０（１Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４８（６Ｈ，ｓ
）。
【０３４８】４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−（２ Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２５６） ２．０ｍＬのＴＨＦおよび２．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−７−メトキシ−（２Ｈ）−チオクロメ ン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２１５、６４．０ｍｇ、０
．１１３ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．０ミリモル、１Ｍ
水溶液２．０ｍＬ）を加えた。この溶液を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。室温
に冷却した後、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥 し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結 晶して、５０ｍｇ（８３％）の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２８〜７．１４（５
Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、５．７６（１Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ
）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）。
【０３４９】４−［［４−（５−メチル−２−チエニル）−２,２−ジメチル−７−フルオロ −（２Ｈ）−チオクロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２５７ ） ２．０ｍＬのＴＨＦおよび２．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（５
−メチル−２−チエニル）−２,２−ジメチル−７−フルオロ−（２Ｈ）−チオ クロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２１４、５８．０ｍ
ｇ、０．１２５ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（８０．０ｍｇ、２．０ミリモル
、１Ｍ水溶液２．０ｍＬ）を加えた。この溶液を４５℃に加熱し、一晩攪拌した
。室温に冷却した後、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し 、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に溶媒を除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮか ら再結晶して、５０ｍｇ（９０％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．０６（１Ｈ
，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０３５０】４−ブロモフェニルアセテート（化合物２５８） ２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４−ブロモフェノール（２０．０ｇ、０．１２１
モル）の溶液に、トリエチルアミン（１４．０ｇ、０．１３９モル）、次に塩化
アセチル（９．５３ｇ、０．１２１モル）を室温において少量ずつ加えた。２１
時間攪拌した後、その混合物を２００ｍＬのＨ2Ｏに入れた。有機相を、５％Ｎ ａＯＨおよびＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、残
渣を蒸留して、２０．６ｇ（８３％）の生成物を無色油状物として得た（沸点９
３〜９５℃／２ｍｍ）。
【０３５１】２−ヒドロキシ−５−ブロモ−アセトフェノン（化合物２５９） アルゴン流を溶融固形物上に通しながら、ＡｌＣｌ3（６．２０ｇ、４６．５ ０ミリモル）および４−ブロモフェニルアセテート（化合物２５８、１０．０ｇ
、４６．５０ミリモル）の混合物を、３０分間１５０℃に加熱した。室温に冷却
した後、橙色固形物を、１００ｍＬのＨ2Ｏおよび１００ｍＬの１０％ＨＣｌ水 溶液で慎重に処理した。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相
を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。その溶 液を減圧下に濃縮し、得られた黄褐色固形物をｉ−ＰｒＯＨから再結晶して、７
．１８ｇ（７２％）の標記化合物を灰色がかった白色の結晶質固形物として得た
。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１２．１７（１Ｈ，ｓ）、７．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０
Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）。
【０３５２】２,２−ジメチル−６−ブロモ−クロマン−４−オン（化合物２６０） ４５ｍＬのベンゼン中のピペリジン（２．８３ｇ、３３．２５ミリモル）の溶
液に、トリフルオロ酢酸（３４４．６ｍｇ、３．０２ミリモル）をベンゼン４．
０ｍＬ中の溶液として加えた。アセトン（８．７８ｇ、１５１．３ミリモル）、
次に２−ヒドロキシ−５−ブロモアセトフェノン（化合物２５９、６．５０ｇ、
３０．２３ミリモル）を加えた。得られる溶液を、Dean-Starkトラップを取り付
けたフラスコにおいて加熱還流した。２４時間後、追加の２．５当量のアセトン
および０．１当量のトリフルオロ酢酸を加えた。合計４３時間後、反応混合物を
室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈した。その溶液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、Ｈ2Ｏ 、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮し た。残留油状物を蒸留（バルブ−トゥ−バルブ）して、４．８０ｇ（６２％）の
標記化合物を明澄黄色油状物として得た（沸点１０５〜１１５℃／５ｍｍ）。こ
こでの反応条件は、BuckleらによってJ.Med.Chem.1990 3028〜3034に記載されて
いる標記化合物の合成法を適切に変更したものである。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｓ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）。
【０３５３】２,２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエチニル−クロマン−４−オン（化 合物２６１） ５５．０ｍＬのＥｔ3Ｎ中の２,２−メチル−６−ブロモ−クロマン−４−オン
（化合物２６０、４．３０ｇ、１６．８５ミリモル）および沃化銅（Ｉ）（３２
１ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液を、３０分間にわたってアルゴンでパージし
た。この溶液に、トリメチルシリルアセチレン（４．６６ｇ、５０．５６ミリモ
ル）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）クロリド（１．
１８ｇ、０．１７ミリモル）を加えた。その混合物を２６時間７０℃に加熱し、
室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で稀釈した。得られる混合物を、Ｅｔ2Ｏ
洗液を使用してCeliteのパッドで濾過し、濾液をＨ2Ｏ、ＮＨ4ＯＨ／飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液（９：１）、Ｈ2Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、Ｈ2Ｏ、および飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留油状物をカ
ラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけて、４．０９ｇ（
８９％）の生成物を黄色蝋状固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｓ）、１．４５（６Ｈ，ｓ）、０．２
４（９Ｈ，ｓ）。
【０３５４】２,２−ジメチル−６−エチニル−クロマン−４−オン（化合物２６２） ６０．０ｍＬのＭｅＯＨ中の２,２−ジメチル−６−トリメチルシラニルエチ ニル−クロマン−４−オン（化合物２６１、４．０５ｇ、１４．８７ミリモル）
の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４１０．９ｍｇ、２．９７ミリモル）を加えた。得られる
混合物を室温において２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で稀釈し、Ｈ 2 Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。この溶液を減 圧下に濃縮して、２．７１ｇ（９１％）の生成物を黄褐色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｓ）、２．７４（２Ｈ，ｓ）、１．４
７（６Ｈ，ｓ）。
【０３５５】エチル４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−クロマン−６−イル］−ベンゾ エート（化合物２６３） ５０.０ｍＬのＥｔ3Ｎ中の６−エチニル−２,２−ジメチルクロマン−４−オ ン（化合物２６２、２．６０ｇ、１３．０ミリモル）およびエチル４−ヨードベ
ンゾエート（３．６ｇ、１３．０ミリモル）の溶液を、１５分間にわたってアル
ゴンでパージした。この溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
（II）クロリド（１．８２ｇ、２．６ミリモル）および沃化銅（Ｉ）（４９６ｍ
ｇ、２．６ミリモル）を加えた。さらに１０分間にわたってアルゴンでパージし
た後、その溶液を室温において一晩攪拌した。その反応混合物をＥｔ2Ｏ洗液を 使用してCeliteのバッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、次に、残留固形物
をカラムクロマトグラフィー（２〜５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけて、２．
２８ｇ（５０％）の標記化合物を橙色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．２，８．６Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７５
（３Ｈ，ｓ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３５６】エチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（ ２Ｈ）−クロメン−６−イルエチニル）−ベンゾエート（化合物２６４） １８．０ｍＬのＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．
５６ｇ、８．５ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、１５．０ｍＬ中のエチ
ル４−（（２,２−ジメチル−４−オキソ−クロマン−６−イル）エチニル）− ベンゾエート（化合物２６３、２．２６ｇ、６．４９ミリモル）の溶液をゆっく
り加えた。３０分後、１０ｍＬのＴＨＦ中の２−［Ｎ,Ｎ−ビス（トリフルオロ メタンスルホニル）アミノ］−５−ピリジン（３．１０ｇ、７．７９ミリモル）
の溶液をゆっくり加えた。５分後、その溶液を室温に温め、一晩攪拌した。飽和
ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮め、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わした有機相 を、５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、
２．０ｇ（６４％）の標記化合物を無色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４５〜７．２１（２Ｈ，
ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ，ｓ）、４．４
０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）、１．４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３５７】エチル４−［［４−フェニル−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン−６−イ ル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２６５） ３．０ｍＬのＴＨＦ中のブロモベンゼン（２５０．０ｍｇ、１．５９ミリモル
）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（２０３．７ｍｇ、３．１
８ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．９ｍＬ）を加えて黄色溶液を得た。
３０分後、５．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（４４０．０ｍｇ、３．１８ミリ モル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室温に温め、２
．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフルオロメタン スルホニルオキシ−（２Ｈ）−クロメン−６−イルエチニル）−ベンゾエート（
化合物２６４、１５０．０ｍｇ、０．３１ミリモル）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶
液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加熱し、室温に冷却し、飽
和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合 わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって、１１０．０ｍｇ（８７％）の標記化合物を無色固形物として単
離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７〜７．３５（６Ｈ，
ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１
．５２（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３５８】エチル４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−ク ロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２６６） ３．０ｍＬのＴＨＦ中の４−メチルブルモベンゼン（２３７．０ｍｇ、１．３
８ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１７７．５ｍ
ｇ、２．７７ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．６ｍＬ）を加えて黄色溶
液を得た。３０分後、５．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（３７７．０ｍｇ、２ ．７７ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室温
に温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフル オロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−クロメン−６−イルエチニル）−ベン
ゾエート（化合物２６４、１５０．０ｍｇ、０．３１ミリモル）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．０２ミリ
モル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加熱し、室温に
冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液をＥｔＯＡｃで 抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２．５％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）によって、１２０．０ｍｇ（９２％）の標記化合物を無色固
形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．１，８．３Ｈｚ）、７．２５〜７．２１（５Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６２（１Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．３９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３５９】エチル４−［［４−（４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−ク ロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２６７） ３．０ｍＬのＴＨＦ中の４−エチルブルモベンゼン（２８０．０ｍｇ、１．５
１ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１９８．６ｍ
ｇ、３．１０ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．９ｍＬ）を加えて黄色溶
液を得た。３０分後、５．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（４０８．０ｍｇ、３ ．１０ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室温
に温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（２,２−ジメチル−４−トリフル オロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−クロメン−６−イルエチニル）−ベン
ゾエート（化合物２６４、１５０．０ｍｇ、０．３１ミリモル）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．０２ミリ
モル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加熱し、室温に
冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液をＥｔＯＡｃで 抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２．５％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）によって、１２３．０ｍｇ（９１％）の標記化合物を淡黄色
固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，８．３Ｈｚ）、７．３１〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）、１．
４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３６０】エチル４−［［４−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２,２−ジメチル −（２Ｈ）−クロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２６８ ） ３．０ｍＬのＴＨＦ中の４−イソ−プロピルブルモベンゼン（２５０．０ｍｇ
、１．２５ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１６
０．８ｍｇ、２．５１ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．５ｍＬ）を加え
て黄色溶液を得た。３０分後、５．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（３４５．０ ｍｇ、２．５３ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶
液を室温に温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（（２,２−ジメチル−４ −トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−クロメン−６−イル）エチ
ニル）−ベンゾエート（化合物２６４、１５０．０ｍｇ、０．３１ミリモル）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、
０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加
熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液を ＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗 浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ ２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１００．０ｍｇ（７２％）の標記化
合物を無色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．１，８．３Ｈｚ）、７．３０〜７．２６（５Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１（６Ｈ，ｓ）
、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）。
【０３６１】エチル４−［［４−（４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル）−２,２−ジメ チル−（２Ｈ）−クロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２ ６９） ３．０ｍＬのＴＨＦ中の４−ｔ−ブチルブロモベンゼン（２８０．０ｍｇ、１
．６１ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（２０６．
３ｍｇ、３．２２ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．７ｍＬ）を加えて黄
色溶液を得た。３０分後、５．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（３８０．０ｍｇ 、３．２２ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を
室温に温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−（（２,２−ジメチル−４−ト リフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−クロメン−６−イル）エチニル
）−ベンゾエート（化合物２６４、１５０．０ｍｇ、０．３１ミリモル）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、０．
０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃に加熱し
、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶液をＥｔ ＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２． ５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、８５．０ｍｇ（５９％）の標記化合物を
無色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ）、７．３２〜７
．２８（３Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ
，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）、１．
４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
【０３６２】エチル２−フルオロ−４−［（２,２−ジメチル−４−オキソ−クロマン−６− イル）エチニル］−ベンゾエート（化合物２７０） １０．０ｍＬのＥｔ3Ｎ中の６−エチニル−２,２−ジメチルクロマン−４−オ
ン（化合物２６２、３１４．０ｍｇ、１．５７ミリモル）およびエチル２−フル
オロ−４−ヨードベンゾエート（４４０.０ｍｇ、１．５０ミリモル）の溶液を 、１５分間にわたってアルゴンでパージした。この溶液に、ビス（トリフェニル
ホスフィン）−パラジウム（II）クロリド（２７５．０ｍｇ、０．３９ミリモル
）、および沃化銅（Ｉ）（７５．０ｍｇ、０．３９ミリモル）を加えた。さらに
１０分間にわたってアルゴンでパージした後、その溶液を室温において一晩攪拌
した。その反応混合物を、Ｅｔ2Ｏ洗液を使用してCeliteのパッドで濾過した。 濾液を減圧下に濃縮し、次に、残留固形物をカラムクロマトグラフィー（３〜５
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけて、４００．０ｍｇ（６９％）の標記化合物を
橙色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．２，８．５Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ）、７
．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｓ）、１．４８
（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３６３】エチル２−フルオロ−４−（（２,２−ジメチル−４−トリフルオロメタンスル ホニルオキシ−（２Ｈ）−クロメン−６−イル）エチニル）−ベンゾエート（化 合物２７１） ３．０ｍＬのＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２３８
．０ｍｇ、１．３０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、２．０ｍＬ中のエ
チル２−フルオロ−４−（（２,２−ジメチル−４−オキソ−クロマン−６−イ ル）エチニル）−ベンゾエート（化合物２７０、４００．０ｍｇ、１．０９ミリ
モル）の溶液をゆっくり添加した。３０分後、１．０ｍＬのＴＨＦ中の２−［Ｎ
,Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−ピリジン（５１０ ．０ｍｇ、１．３０ミリモル）の溶液を加えた。５分後、その溶液を室温に温め
、一晩攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮め、ＥｔＯＡｃで抽出 した。合わした有機相を、５％ＮａＯＨ水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）によって、３１５．０ｍｇ（５８％）の標記化合物を無色固形物と
して単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．４４〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）、５．７０（１Ｈ，ｓ）、４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５
５（６Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３６４】エチル２−フルオロ−４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル −（２Ｈ）−クロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２７２ ） ３．０ｍＬのＴＨＦ中の４−メチルブロモベンゼン（１４０．０ｍｇ、０．８
０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１０２．５ｍ
ｇ、１．６０ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液０．９４ｍＬ）を加えて黄色
溶液を得た。３０分後、５．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（１７４．０ｍｇ、 １．２８ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室
温に温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル２−フルオロ−４−（２,２−ジメチ ル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−クロメン−６−イル
エチニル）−ベンゾエート（化合物２７１、１５０．０ｍｇ、０．３１ミリモル
）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．０ｍ
ｇ、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間で５０
℃に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この 溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶 液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフ ィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、８６．０ｍｇ（６２％）の標記化
合物を無色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，８．４Ｈｚ）、７．２８〜７．１９（７Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、１．５１（６Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３６５】エチル２−フルオロ−４−［［４−（４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル −（２Ｈ）−クロメン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２７３ ） ３．０ｍＬのＴＨＦ中の４−エチルブロモベンゼン（１５０．０ｍｇ、０．８
０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１０２．５ｍ
ｇ、１．６０ミリモル、ペンタン中の１．７Ｍ溶液０．９４ｍＬ）を加えて黄色
溶液を得た。３０分後、５．０ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ2（２１８．０ｍｇ、 １．６０ミリモル）の溶液を、カニューレでゆっくり加えた。得られる溶液を室
温に温め、２．０ｍＬのＴＨＦ中のエチル２−フルオロ−４−（２,２−ジメチ ル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−（２Ｈ）−クロメン−６−イル
エチニル）−ベンゾエート（化合物２７１、１６０．０ｍｇ、０．３２ミリモル
）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．０ｍ
ｇ、０．０２ミリモル）の溶液にカニューレで加えた。この溶液を２時間５０℃
に加熱し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を鎮めた。この溶 液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィ ー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１１５．０ｍｇ（７９％）の標記化
合物を、無色固形物として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ）、７．２８〜７．２
０（７Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ，ｓ
）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．
３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３６６】４−［［４−フェニル−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン−６−イル］− エチニル］−安息香酸（化合物２７４） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−フェ
ニル−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン−６−イル］−エチニル］−ベン ゾエート（化合物２６５、７０．０ｍｇ、０．１７１ミリモル）の溶液に、Ｎａ
ＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１Ｍ水溶液３．０ｍＬ）を加えた。得
られる溶液を３５℃に加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。その反応混合物を
１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わした有機相を、Ｈ 2 Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下 に除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して、４８．０ｍｇ（７４％） の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５１〜７．３７（６
Ｈ，ｄ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｓ）、１．５０（６Ｈ，ｓ）。
【０３６７】４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン −６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２７５） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン−６−イル］−エ チニル］−ベンゾエート（化合物２６６、９０．０ｍｇ、０．２１３ミリモル）
の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１Ｍ水溶液３．０ｍＬ
）を加えた。得られる溶液を３５℃に加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。そ
の反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
した有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、溶媒を減圧下に除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して、７０． ０ｍｇ（８３％）の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ）、７．３０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６７（
１Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）。
【０３６８】４−［［４−（４−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン −６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２７６） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン−６−イル］−エ チニル］−ベンゾエート（化合物２６７、８２．０ｍｇ、０．１８８ミリモル）
の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１Ｍ水溶液３．０ｍＬ
）を加えた。得られる溶液を３５℃に加熱し、室温に冷却し、一晩攪拌した。そ
の反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
した有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、溶媒を減圧下に除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結晶して、６５． ０ｍｇ（８５％）の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ）、７．３５〜７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．７７（
１Ｈ，ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、
１．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３６９】４−［［４−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２,２−ジメチル−（２ Ｈ）−クロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２７７） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−（１−メチルエチル）フェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン− ６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２６８、９５．０ｍｇ、０．２
１０ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１Ｍ水
溶液３．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を３５℃に加熱し、室温に冷却し、一
晩攪拌した。その反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥 し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再結 晶して、７５．０ｍｇ（８４％）の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，８．３Ｈｚ）、７．３０〜７．２６（５Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ，ｓ）、２．９８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ）、１．５１（６Ｈ，ｓ）、１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
。
【０３７０】４−［［４−（４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル）−２,２−ジメチル− （２Ｈ）−クロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２７８） ３．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル４−［［４−（４
−（１,１−ジメチルエチル）フェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメ
ン−６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２６９、７２．０ｍｇ、０
．１５５ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１
Ｍ水溶液３．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を３５℃に加熱し、室温に冷却し
、一晩攪拌した。その反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、 乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから 再結晶して、５０．０ｍｇ（７４％）の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ）、７．３１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．
９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，
ｓ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）。
【０３７１】２−フルオロ−４−［［４−（４−メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２ Ｈ）−クロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２７９） ２．０ｍＬのＴＨＦおよび１．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル２−フルオロ−４
−［［４−（４−（メチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン −６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２７２、６０．０ｍｇ、０．
１３６ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１Ｍ
水溶液３．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を３５℃に加熱し、室温に冷却し、
一晩攪拌した。その反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾 燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再 結晶して、５３．０ｍｇ（９４％）の標記化合物を無色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ）、７．４３〜７．１６（８Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｓ
）。
【０３７２】２−フルオロ−４−［［４−（４−（エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（ ２Ｈ）−クロメン−６−イル］−エチニル］−安息香酸（化合物２８０） ２．０ｍＬのＴＨＦおよび２．０ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル２−フルオロ−４
−［［４−（４−（エチルフェニル）−２,２−ジメチル−（２Ｈ）−クロメン −６−イル］−エチニル］−ベンゾエート（化合物２７３、８２．０ｍｇ、０．
１８０ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ミリモル、１Ｍ
水溶液３．０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を３５℃に加熱し、室温に冷却し、
一晩攪拌した。その反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わした有機相を、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾 燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。残留固形物をＣＨ3ＣＮから再 結晶して、７０．０ｍｇ（９１％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ）、７．３７〜７
．２５（６Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０３７３】 核レセプター作動薬を増強する方法 概説および緒言 我々は、ネガティブホルモン活性を示すレチノイド拮抗薬(アンタゴニスト)の
サブセットが、他のレチノイドおよびステロイド受容体（レセプター）スーパー
ファミリーホルモンの生物活性の増強に使用できることを発見した。これらの他
のレチノイドおよびステロイド受容体スーパーファミリーホルモンは、内因性ホ
ルモンでもよいし、医薬物質でもよい。従って、たとえばレチノイドネガティブ
ホルモンと組み合わせて使用すると、医薬レチノイド作動薬(アゴニスト)のある
種の活性が、特定の生物学的な効果を誘導するのをより活発にすることができる
。この組み合わせ法を薬物投与に採用することにより、効果を高めながら医薬レ
チノイドの用量を減らすことが可能となるので、医薬レチノイドの望ましくない
副作用を最少限に抑えることができるという利点が生まれる。
【０３７４】 より具体的には、図１に示す構造を持つ合成レチノイドAGN 193109がユニーク
かつ予想外の薬理活性を示すことを発見した。AGN 193109は核レセプターを活性
化したりレチノイド応答遺伝子の転写を刺激することなく、これらレセプターの
ＲＡＲサブクラスに高い親和性を示す。しかしそれよりも、AGN 193109はレチノ
イド作動薬によるＲＡＲの活性化を抑制し、レチノイド拮抗薬として働く。
【０３７５】 さらに、レチノイド作動薬またはステロイド系ホルモンを同時投与しなくても
、レチノイドネガティブホルモンがある種の病状を抑えることを発見した。もっ
と具体的に言えば、ここに開示するレチノイドネガティブホルモンは、リガンド
が結合していないＲＡＲに応答する遺伝子の高レベルな基礎転写を下方調節する
ことができる。たとえば、制御されない細胞増殖が、リガンドが結合していない
ＲＡＲに応答する遺伝子の活性に起因しているときには、ＲＡＲを不活性化する
レチノイドネガティブホルモンを投与することによって該遺伝子の活性を抑える
ことができる。従って、リガンドが結合していないＲＡＲの活性に依存する細胞
増殖をネガティブホルモンによって抑制することができる。従来の拮抗薬ではリ
ガンドが結合していないＲＡＲを抑制することはできない。
【０３７６】 AGN 193109がＲＡＲの基本活性を抑制することができ、また、他のレチノイド
およびステロイド受容体のスーパーファミリーホルモン作動薬の活性を増強する
こともあることを、我々が発見したことは重要である。本発明においては、ネガ
ティブホルモンの存在下に低濃度の作動薬が、作動薬単独で得られる応答と実質
的に同じ強さの応答を誘導する場合、ホルモン作動薬はAGN 193109のようなネガ
ティブホルモンによって増強されると言う。たとえば、定量的な応答はインビト
ロでのリポーター遺伝子アッセイで測定することができる。すなわち、治療用レ
チノイドを単独で使用したときの治療用レチノイドの用量または濃度が高い場合
と実質的に同じ効果が、AGN 193109と組み合わせることによって、より少ない用
量または低い濃度で得られるなら、特定の用量または濃度で使用した時に所望の
応答を誘導する治療用レチノイドはAGN 193109によって増強される。AGN 193109
と一緒に投与することにより増強される作動薬にはＲＡＲ作動薬、ビタミンＤ受
容体作動薬、糖質コルチコイド受容体作動薬および甲状腺ホルモン受容体作動薬
が含まれる。さらに具体的に述べると、同時投与で増強されうる特定の作動薬と
して：ＡＴＲＡ、13-シス-レチノイン酸、合成ＲＡＲ作動薬のAGN 191183、1,25
-ジヒドロキシビタミンＤ3、デキサメタゾンおよび甲状腺ホルモン(3,3',5-トリ
ヨードチロニン)が含まれる。さらに、AGN 193109との同時投与によって増強さ れうる他のホルモンを同定するために使用できる方法もここに開示する。
【０３７７】 このように、AGN 193109は、単純なレチノイド拮抗薬では予想されない様式で
、核レセプターのファミリーに属する様々な構成員の活性を増強しうるネガティ
ブホルモンとして挙動する。我々は、AGN 193109のネガティブホルモン活性と他
の核レセプターリガンドの活性を増強する能力の両方を説明する可能な機構につ
いても論じる。この機構には、レチノイド依存的なシグナル経路に関与している
ことが分かっている要素が含まれ、さらに新しいネガティブな調節成分も含まれ
ている。
【０３７８】 普通の同業者であれば、AGN 193109と結合する親和性の高い標的であるＲＡＲ
が、様々なレチノイド応答遺伝子の発現を調節する転写因子であることを理解す
るだろう。レチノイド依存的に転写調節される遺伝子の近くに、ＲＡＲに対する
シス-調節性ＤＮＡ結合部位が同定されている。このようなＤＮＡ部位に結合す るＲＡＲはよく分かっており、レチノイン酸応答要素(ＲＡＲＥ)として知られて
いる。重要なことは、ＲＡＲＥが１つのＲＡＲと１つのＲＸＲからなるヘテロ二
量体と結合することである。ヘテロ二量体のＲＸＲ成分は、ＲＡＲ／ＲＸＲヘテ
ロ二量体とＲＡＲＥの間の親和性の高い相互作用を促進する働きをする[Spornら
編、「レチノイド：生物学、化学および医薬」、第２版、Raven Press,Ltd., Ne
w Yorkに収載されている、Mangelsdorfら、The Retinoid Receptors；該開示を 引用により本発明の一部とする]。
【０３７９】 下で詳しく述べるように、AGN 193109のネガティブホルモン活性に関係するわ
れわれの知見は、推定上のネガティブ同時活性化タンパク質(ＮＣＰ)とＲＡＲと
の相互作用を含む機構と一致している。提案した機構に従えば、この相互作用が
AGN 193109によって安定化される。
【０３８０】 さらに、我々の結果は、AGN 193109によって占有されるＲＡＲ以外の核レセプ
ターとの相互作用にＮＣＰが細胞内で利用を、AGN 193109が調節しうることを示
唆している。このことから、ＮＣＰと結合する能力をＲＡＲと共有する核レセプ
ターが関係する転写調節経路を、AGN 193109が増強しうるということになる。こ
の点で、AGN 193109は核レセプターの様々な経路を調節する能力、すなわち、従
来のレチノイド拮抗薬には予想できないような活性を発揮する。従って、AGN 19
3109は、内因性のホルモンおよび処方された治療薬の両者を含む、核レセプター
リガンドの活性を高める薬物として有用である。この具体的な態様は、あらゆる
核レセプターネガティブホルモンがＮＣＰと競争的に結合する他の核レセプター
の活性を高めるであろうという、より一般的な原理を示すものである。
【０３８１】 本明細書中に記述されているものと類似または同等な他の材料および方法を本
発明の実施または試験に使用することは可能であるが、ここでは、より好ましい
材料と方法について述べることにする。本明細書中に記述されている様々な核酸
の取扱いおよび操作を行うために使用できる方法についての一般的な参照は、Mo
「分子クローニング：実験室マニュアル」[Samrockら編、Cold Spring Harbor
Lab Publ. 1989]および「分子生物学における最新のプロトコール」[Ausubelら 編、Greene Publishing Associates and Wiley-Interscience]の中に紹介されて
いる。該開示を引用により本発明の一部とする。本発明を創造するに至った実験
と結果について、以下に記述する。
【０３８２】 実施例６は、ＡＧＮ１９３１０９が３種類のＲＡＲと高い親和性を示して結合
したが、レチノイドに依存的な遺伝子発現を活性化しなかったことを明らかにす
るために適用した方法について記す。 実施例６ ＡＧＮ１９３１０９は高親和性を伴ってＲＡＲと結合するが、レチ
ノイド依存性遺伝子発現をトランス活性化(transactivate)しない Allegrettoら[J. Biol. Chem. 268:26625(1993)]が記載している方法に本質的
に従って、バクロウイルス発現系を用いて、ヒトＲＡＲ−α、ＲＡＲ−β、およ
びＲＡＲ−γレセプターを組換えタンパク質として別々に発現させた。Heymenら
[Cell 68:397(1992)]が記載している[3Ｈ]−ＡＴＲＡ置換アッセイ(displacemen
t assay)を用いて、ＡＧＮ１９３１０９結合親和性を測定するために、この組換
えレセプタータンパク質を、別々に使用した。Chengら[Biochemical Pharmacolo
gy 22:3099(1973)]が記載している方法に従って、解離定数(Ｋd)を求めた。
【０３８３】 ＲＡＲ発現ベクターおよびレチノイド反応性リポーター遺伝子構築物によって
一時的に同時トランスフェクションしたＣＶ−１細胞中で、ＲＡＲをトランス活
性化する能力に関しても、ＡＧＮ１９３１０９を試験した。レセプター発現ベク
ターｐＲＳｈＲＡＲ−α[Giguereら、Nature 330:624(1987)]、ｐＲＳｈＲＡＲ −β[Benbrookら、Nature 333:669(1988)]およびｐＲＳｈＲＡＲ−γ[Isikawaら
、Mol Endocrinol. 4:837(1990)]を、△ＭＴＶ−ＴＲＥp−Ｌｕｃリポータープ ラスミドを用いて、別々に同時トランスフェクションした。このルシフェラーゼ
リポータープラスミドの使用は、Heymanら[Cell 68:397(1992)]が記載している 。クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）リポーター遺伝
子が、ホタル-ルシフェラーゼをコードするポリヌクレオチド配列によって置換 されたこと以外は、△ＭＴＶ−ＴＲＥp−Ｌｕｃプラスミドは、Umesonoら[Natur
e 336:262(1988)]が記載している△ＭＴＶ−ＴＲＥp−ＣＡＴリポーター構築物 と本質的に同じである。Molecular Cloning: A Laboratory Manual[Sambrookら 編、Cold Spring Harbor Lab Publ. 1989]に記載されている燐酸カルシウム共沈
法を用いて、グリーンモンキーＣＶ−１の細胞のトランスフェクションを実施し
た。ＣＶ−１細胞を４ｘ１０4/穴の密度で、１２穴の多穴プレート中で培養し、
標準実験操作に従って、０.７μｇのリポータープラスミドおよび０.１μｇのレ
セプタープラスミドを含有する燐酸カルシウム沈殿物を用いて、一時的にトラン
スフェクションした。１８時間後に細胞を洗浄して沈殿物を除去し、１０％の活
性炭抽出ウシ胎児血清（Gemini Bio-Products）を含有するDulbecco修飾イーグ ル培地（DMEM）（Gibco）を再度添加した。ビヒクルのみ（エタノール）または ＡＧＮ１９３１０９（１０-9〜１０-6Ｍ）を用いて、１８時間、細胞を処置した
。細胞溶解物を、０.１Ｍ ＫＰＯ4(ｐＨ７.８)、１.０％ TRITON X-100、１.０m
M ＤＴＴ、２mM ＥＤＴＡ中に調製した。ホタルルシフェリン(Analytical Lum
inescence Laboratory)およびEG&G Berthold ９６穴プレートルミノメーターを 用いて、Wetらによって、Mol.Cell. Biol.7:725(1987)に記載のように、ルシフ ェラーゼ活性を測定した。報告したルシフェラーゼ値は、三回測定の平均±SEM である。
【０３８４】 第１１表に示される結果は、ＡＧＮ１９３１０９が、高親和性でＲＡＲ−α、
ＲＡＲ−β、およびＲＡＲ−γのそれぞれに結合したが、レチノイド依存性遺伝
子発現を活性化しなかったことを示した。より詳しくは、ＡＧＮ１９３１０９は
、２〜３nMの範囲のＫｄ値で３つのレセプターのそれぞれに結合した。この強い
結合にもかかわらず、ＡＴＲＡによって刺激された誘発と比較した場合に、ＡＧ
Ｎ１９３１０９は遺伝子発現を活性化しなかった。従って、ＡＧＮ１９３１０９
の半最大有効濃度（ＥＣ50）は、測定不可能であった。表には示されていないが
、ＡＧＮ１９３１０９がＲＸＲに関して測定可能な親和性を持たないことも、我
々は見い出した。
【０３８５】
【表２０】
【０３８６】 実施例７は、ＡＧＮ１９３１０９が、ＡＴＲＡ依存性遺伝子発現のアンタゴニ ストであることを示すために使用される方法を記載している。 実施例７ ＡＴＲＡによるＲＡＲトランス活性化の、ＡＧＮ１９３１０９依存
性阻害 Sambrookらの燐酸カルシウム共沈法[Molecular Cloning: A Laboratory Manu
al，Cold Spring Harbor Lab Publ.1989]によって同時トランスフェクションし たＣＶ−１細胞において、ＡＴＲＡ媒介ＲＡＲ活性化に拮抗するＡＧＮ１９３１
０９の能力を調べた。真核発現ベクターｐＲＳｈＲＡＲ−α[Giguereら、Nature
330:624(1987)]、ｐＲＳｈＲＡＲ−β[Benbrookら、Nature 333:669(1988)]、 およびｐＲＳｈＲＡＲ−γ[Ishikawaら、Mol. Endocrinol.4:837(1990)]を、Hol
lenbergら[Cell 55:899(1988)]によって記載されている△−ＭＴＶ−Ｌｕｃリポ
ータープラスミドを同時トランスフェクションした。注意すべきことは、リポー
タープラスミドが、ＴＲＥ−回文性応答要素（TRE-palindromic response eleme
nt）の２つのコピーを含んでいたことである。燐酸カルシウムトランスフェクシ
ョンを、実施例６と全く同様に実施した。ビヒクル(エタノール)のみ、ＡＴＲＡ
（１０-9〜１０-6Ｍ）、ＡＧＮ１９３１０９（１０-9〜１０-6Ｍ）、またはＡＧ
Ｎ１９３１０９（１０-9〜１０-6Ｍ）と組み合わせた１０-8Ｍ ＡＴＲＡを、１ ８時間、細胞に投与した。細胞溶解物およびルシフェラーゼ活性の測定も、実施
例６と同様に行った。
【０３８７】 これらの操作の結果を、ルシフェラーゼ値が三回測定の平均±ＳＥＭで表され
る図２Ａ〜２Ｆに示す。特に、図２Ａ、２Ｃおよび２Ｅに示される結果は、ＡＴ
ＲＡを用いるトランスフェクション細胞の刺激が、ルシフェラーゼ活性の用量応
答増加を導くことを示した。このことは、ＡＴＲＡが、この実験系において３つ
のＲＡＲのそれぞれを活性化し、アンタゴニストの活性を検出する比較基準を提
供することを確認するものであった。図２Ｂ、２Ｄ、および２Ｆに示されるグラ
フによる結果は、１０nM ＡＴＲＡおよび増加濃度のＡＧＮ１９３１０９による トランスフェクション細胞の同時処理が、ルシフェラーゼ活性の阻害を導くこと
を示した。特に、ＡＧＮ１９３１０９およびＡＴＲＡの等しい用量が、３つの全
てのＲＡＲサブタイプに対して、ＡＴＲＡ単独と比較して、５０％を越える阻害
を与えた。種々の濃度のＡＧＮ１９３１０９の存在下のＡＴＲＡ用量応答の比較
は、ＡＴＲＡがＡＧＮ１９３１０９によって競合的に阻害されることを示した。
注目すべきことに、図２に示される全グラフの水平軸が、レチノイド濃度の対数
を表す。これらの結果は、ＡＧＮ１９３１０９が強力なＲＡＲアンタゴニストで
あることを証明するものであった。
【０３８８】 次に我々は、ＡＧＮ１９３１０９のアンタゴニスト活性の基礎をなすメカニズ
ムを解明するための実験を行った。この分野の精通者は、核レセプター活性化が
、リガンド結合によって誘発されるリセプターのコンホメーション変化に関係し
ていると考えられていることを認めるであろう。事実、プロテアーゼ保護アッセ
イの結果は、核ホルモンアゴニストおよびアンタゴニストがレセプタータンパク
質に異なるコンホメーションを取らせることを確認した[Keidelら、Mol. Cell.
Biol. 14:287(1994)；Allanら、J. Biol. Chem. 267:19513(1992)]。ＡＧＮ１９
３１０９およびＡＴＲＡが、ＲＡＲ−αに異なるコンホメーションを取らせるか
どうかを判断するために、我々はそのようなアッセイを用いた。ＡＧＮ１９３５
８３、ＲＡＲ−α選択性アンタゴニストが、プロテアーゼ感受性のアンタゴニス
ト特異パターンを与えることが既知の正の対照標準として含まれた。
【０３８９】 実施例８は、ＡＧＮ１９３１０９結合から生じるＲＡＲ−αにおけるコンホメ
ーションの変化を検出するために用いられた１つの方法を記載している。下記に
示すように、この方法の結果は意外にも、ＡＧＮ１９３１０９は、ＡＴＲＡ、Ｒ
ＡＲアゴニストによって誘発されるものと実質的に同じであるが、モデルＲＡＲ
アンタゴニストによって誘発されるものとは異なるトリプシン感受性パターンを
導くことを示した。
【０３９０】 実施例８ プロテアーゼ保護分析 ベクターｐＧＥＭ３Ｚ(Pharmacia)中に構成され、ＲＡＲ−α ｃＤＮＡ[Gigue
reら、Nature 330:624(1987)]を含有するプラスミドを、ＴＮＴ結合網状赤血球 溶解物インビトロ転写−翻訳系(Promega)と共に用いて、[35Ｓ]−メチオニン標 識ＲＡＲ−αを調製した。標識プロテインＲＡＲ−αの制限タンパク質消化を、
Keidelら[Mol.Cell.Biol.14:287(1994)]の記載の方法に従って行った。[35Ｓ]−
メチオニン標識ＲＡＲ−αを含有する網状赤血球溶解物の一部を、ＡＴＲＡ、Ａ
ＧＮ１９３５８３、またはＡＧＮ１９３１０９のいずれかを用いて、氷上で４５
分間、合計容量９μlでインキュベートした。全試験のレチノイド最終濃度は、 ＡＴＲＡおよびＡＧＮ１９３１０９に対しては１００nMであり、ＡＧＮ１９３５
８３に対しては１０００nMであった。レチノイドの最終濃度間の差異は、ＡＴＲ
ＡおよびＡＧＮ１９３１０９（それぞれ２および１０nMのＲＡＲ−αのＫｄを有
する）と、ＡＧＮ１９３５８３（＞１００nMのＲＡＲ−αのＫｄを有する）との
相対親和力における約１０倍の差異によるものであった。リガンド結合の後、適
切な濃度のトリプシン１μlを混合物に加えて、２５、５０、または１００μg/m
lの最終濃度を得た。サンプルを室温で１０分間インキュベートし、ＳＤＳ−サ ンプル緩衝剤の添加によってトリプシン消化を停止した。サンプルを標準法に従
って、ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびオートラジオグラフにかけた。
【０３９１】 アゴニストおよびアンタゴニストの両方が、非配位レセプターの消化によって
得られる結果とは異なるトリプシン感受性の明確なパターンを導いた。オートラ
ジオグラフの結果は、２５、５０、および１００μg/mlのトリプシン濃度が、放
射能標識ＲＡＲ−αを、室温において、添加レチノイドの不存在下に、１０分間
で完全に消化したことを示した。ＡＴＲＡの予備結合は、２つの主要なプロテア
ーゼ耐性種の出現を導いた。ＲＡＲ−α選択性アンタゴニストＡＧＮ１９３５８
３の予備結合は、ＡＴＲＡ予備結合から生じるよりも低い分子量のプロテアーゼ
耐性種を出現させた。この結果は、レチノイドアゴニストおよびアンタゴニスト
が、変化したトリプシン感受性によって検出可能なコンホメーション変化を導く
ことを示した。驚くべきことに、ＡＧＮ１９３１０９の予備結合は、ＡＴＲＡの
予備結合によって生じるパターンとは区別できないプロテアーゼ保護パターンを
生じた。
【０３９２】 前記の結果は、ＡＧＮ１９３１０９がＲＡＲ−αに結合し、そのコンフォメー
ションを変化させたことを確認するものであった。興味あることに、このコンフ
ォメーション変化の性質は、アンタゴニスト（ＡＧＮ１９３５８３）結合によっ
て生じる変化よりも、アゴニスト（ＡＴＲＡ）の結合から生じるものに、より類
似していた。明らかに、ＡＧＮ１９３１０９依存性拮抗作用のメカニズムは独特
であった。
【０３９３】 ＡＧＮ１９３１０９のアンタゴニスト活性を説明できる可能なメカニズムにつ
いて、我々は考慮した。特に、ＡＧＮ１９３１０９が、ＲＡＲ/ＲＸＲヘテロダ イマー形成を乱すかどうか、あるいはＲＡＲとその同種ＤＮＡ結合部位との間の
相互作用を阻害するかどうかを試験するために、標準ゲルシフトアッセイを使用
した。
【０３９４】 実施例９は、ＡＧＮ１９３１０９が、ＲＡＲ/ＲＸＲ二量化を阻害することも ないし、ダイマーの標的ＤＮＡへの結合を阻害することもないことを示すために
使用したゲル電気泳動の移動度シフトアッセイを記載している。 実施例９ ゲルシフト分析 インビトロ翻訳ＲＡＲ−αを、35Ｓ標識メチオニンを除いた以外は実質的に実
施例８に記載されたようにして調製した。インビトロ転写体を生成させるために
テンプレートとして、Mangelsdorfら[Nature、第345巻：224〜229頁（1990)]に 記載のＲＸＲ−α ｃＤＮＡを含むpBluescript（II）（SK）系ベクターを用いて
、同様に、インビトロ翻訳ＲＡＲ−αを調製した。標識ＲＡＲ−αおよびＲＡＲ
−αを、単独または組み合わせて、あるいはＡＧＮ１９３１０９（10-6Ｍ）の単
独または組合わせと予め結合させて、配列：5'-TCAGGTCACCAGGAGGTCAGA-3'（配 列番号１)を有する末端標識ＤＲ−５ ＲＡＲＥ二本鎖プローブと相互作用させた
。結合混合物を、標準実験法に従って、非変性ポリアクリルアミドゲル上で電気
泳動させ、オートラジオグラフにかけた。ゲル上の全てのレーンに共通であるオ
ートラジオグラフ上に現れる単一遅延種は、網状赤血球溶解物中に存在する明確
ではないプローブ結合因子を表わす。ＲＡＲ／ＲＸＲの組み合わせのみが、レチ
ノイドレセプター特異性遅延種を生成させた。ＲＡＲ単独もＲＸＲ単独もプロー
ブに結合してこのシフト種を生成させることがなかった。ＡＧＮ１９３１０９の
存在はその相互作用を弱めなかった。
【０３９５】 これらの結果は、ＡＧＮ１９３１０９が、ＲＡＲ−αのホモまたはヘテロ二量
化特性のいずれも実質的に変化させないことを示した。さらにＡＧＮ１９３１０
９は、同系結合部位を含むＤＮＡセグメントとレセプター二量体との相互作用を
抑制しなかった。
【０３９６】 ＡＧＮ１９３１０９を特徴付けるこの独特の特性を考慮して、我々は、この拮
抗薬が、非配位ＲＡＲの活性をさらに抑制し得るかどうか検討した。これを決め
るために用いたレセプター／リポーター系は、添加レチノイド作用薬の不存在下
に高水準の構成性活性を有利に示した。より具体的には、これらの操作は、ＥＲ
−ＲＡＲキメラレセプターおよびＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃリポーター系を用いた。
ＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃプラスミドは、Klein-Hitpassら[Cell、第46巻：1053〜10
61（1986年版)]が記載しているＸenopusビテロゲニン(vitellogenin)Ａ２遺伝子
のエストロゲン反応性５'-境界領域の−397〜−87領域であって、プラスミドｔ ｋ−Ｌｕｃのルシフェラーゼリポーター遺伝子およびＨＳＶチミジンキナーゼプ
ロモーターの上流に連結された領域を含む。ＥＲ−ＲＡＲキメラレセプターは、
ＲＡＲの「Ｄ-Ｅ-Ｆ」ドメインに融合しているエストロゲンレセプターＤＮＡ結
合ドメインからなっていた。当業者は、この「Ｄ-Ｅ-Ｆ」ドメインが、レチノイ
ドと結合し、レチノイド誘発性トランス活性化機能を提供し、ＲＸＲとのヘテロ
二量化のための接触部位を提供するように機能することを知っている。すなわち
、このレセプター系におけるルシフェラーゼ発現は、トランスフェクションされ
たキメラレセプター構築物の活性化に依存していた。
【０３９７】 実施例１０は、ＡＧＮ１９３１０９が、非配位ＲＡＲに起因する基本遺伝子活
性を抑制することを示すために用いられた方法を記載している。これらの操作は
、添加レチノイド作用薬の不存在下に行った。以下の結果は、ＡＧＮ１９３１０
９がネガティブホルモン活性を表わすことを最初に示した。
【０３９８】 実施例１０ 一時的に同時トランスフェクションされた細胞系におけるレチノ
イド調節リポーターの基本遺伝子活性の抑制 ＣＶ-１細胞を、ＥＲＥ-ｔｋ-Ｌｕｃリポータープラスミドと、ＥＲ-ＲＡＲ- α、ＥＲ-ＲＡＲ-βまたはＥＲ-ＲＡＲ-γ発現プラスミドで同時トランスフェク
ションした。ＥＲＥ-ｔｋ-Ｌｕｃプラスミドは、Ｘenopus laevisビテロゲニン Ａ２遺伝子のエストロゲン反応性プロモーター要素を含んでおり、ルシフェラー
ゼをコードするポリヌクレオチド配列によりＣＡＴリポーター遺伝子が置換され
た以外は、Klein-Hitpassら[Cell、第46巻：1053頁（1986)]に記載されたリポー
タープラスミドと実質的に同一であった。同時トランスフェクションにおいて用
いられたＥＲ-ＲＡＲ-α、ＥＲ-ＲＡＲ-βまたはＥＲ-ＲＡＲ-γキメラレセプタ
ーコード化ポリヌクレオチドは、Graupnerら[Biochem. Biophys. Res. Comm.、 第179巻：1554頁（1991)]により記載されている。これらのポリヌクレオチドを 、Ellisら[Cell、第45巻：721頁（1986)]が記載しているｐＥＣＥ発現ベクター 内に連結し、ＳＶ-４０プロモーターの転写制御下に発現させた。リポータープ ラスミド0.5μg／ウエルおよびレセプタープラスミド0.05μg、0.10μgまたは0.
2μg／ウエルを用いて実施例６に記載の通りにして燐酸カルシウムトランスフェ
クションを行った。細胞に、ビヒクル単独(エタノール)、ＡＴＲＡ(10-9〜10-6 Ｍ)またはＡＧＮ１９３１０９(10-9〜10-6Ｍ)を18時間投与した。細胞溶解物お よびルシフェラーゼ活性の測定を実施例６に記載のように行った。
【０３９９】 図３Ａ、４Ａおよび５Ａに示す結果は、ＡＴＲＡが、全てのトランスフェクシ
ョン体においてルシフェラーゼ発現を強力に誘発したことを示した。３つのトラ
ンスフェクションされたキメラＲＡＲ異性型についてのルシフェラーゼの基本水
準発現は、約7000〜40000の相対光単位(rlu)に及び、トランスフェクションで用
いられるレセプタープラスミドの量にある程度依存していた。すなわち、３つの
キメラレセプターは、予想されたようにＡＴＲＡにより活性化された。より詳し
くは、３つの全てのレセプターがＡＴＲＡに結合し、ＥＲＥ-ｔｋ-Ｌｕｃプラス
ミド上に保持されたルシフェラーゼレセプター遺伝子の転写を活性化した。
【０４００】 図３Ｂ、４Ｂおよび５Ｂは、いずれかの外因性レチノイド作用薬の不存在下に
得られるＡＧＮ１９３１０９用量反応曲線を表わす。興味深いことに、ＥＲ−Ｒ
ＡＲ−α（図３Ｂ）は、ＡＧＮ１９３１０９により実質的に影響を受けず、ＥＲ
−ＲＡＲ−βおよびＥＲ−ＲＡＲ−γキメラレセプター（それぞれ図４Ｂおよび
５Ｂ）はルシフェラーゼリポーター活性のＡＧＮ１９３１０９用量反応性減少を
示した。
【０４０１】 我々は、さらに、構成性転写アクチベータードメインを有するように加工され
たキメラＲＡＲ-γレセプターにより媒介される遺伝子発現を抑制する能力を試 験することにより、ＡＧＮ１９３１０９のネガティブホルモン活性を研究した。
より詳しくは、２つのタイプのルシフェラーゼレセプター系において、我々は、
ＲＡＲ-γ-ＶＰ-１６と呼ばれるＨＳＶ ＶＰ-１６の酸性アクチベータードメイ ンに融合している構成的活性ＲＡＲ-γキメラレセプターを用いた。第１のもの は、ＥＲ-ＲＡＲおよびＥＲ-ＲＸＲ-αで同時トランスフェクションされたＥＲ Ｅ-ｔｋ-Ｌｕｃリポーターからなっていた。第２のものは、ＥＲＥ-ｔｋ-Ｌｕｃ
リポーターの代わりに△ＭＴＶ-ＴＲＥｐ-Ｌｕｃリポーターを利用した。
【０４０２】 実施例１１は、ＲＡＲの転写アクチベータードメインの活性をＡＧＮ１９３１
０９が抑制し得ることを示すための方法を記載している。以下に示す結果は、作
用薬の不存在下においてＲＡＲ依存性遺伝子発現をＡＧＮ１９３１０９が抑制し
得ることを示すものであり、ＡＧＮ１９３１０９がネガティブホルモン活性を示
すことを確認するものである。
【０４０３】 実施例１１ 一時的にトランスフェクションされた細胞におけるＲＡＲ−ＶＰ
−１６活性の抑制 ＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃルシフェラーゼリポータープラスミド0.5μg／ウエル、
ＥＲ−ＲＸＲ−αキメラリポーター発現プラスミド0.1μg／ウエル、およびＲＡ
Ｒ−γ−ＶＰ−１６発現プラスミド０μgまたは0.1μg／ウエルを用いて実施例 ６に記載の燐酸カルシウム共沈殿法によりＣＶ−１細胞を一時的に同時トランス
フェクションした。キメラレセプターＥＲ−ＲＸＲ−αは、エストロゲンＤＮＡ
結合ドメイン[Graupnerら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、第179巻：1554頁（
1991)]に融合したＲＸＲ−α[Mangelsdorfら、Nature、第345巻：224〜229頁（1
990)]のホルモン結合ドメイン（アミノ酸181〜458）からなっており、Ellisら[C
ell、第45巻：721頁（1986)]が記載しているＳＶ−４０系発現ベクターｐＥＣＥ
から発現させた。ＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６は、Nagpalら[EMBO J.、第12巻：2349
頁（1993)；該開示を引用により本発明の一部とする]が記載しているＶＰ１６Ｒ
ＡＲ−γ１発現プラスミドに同一であり、全長ＲＡＲ−γのアミノ末端に融合し
たＨＳＶのＶＰ−１６タンパク質の活性化ドメインを有するキメラタンパク質を
コード化する。トランスフェクション18時間後に、細胞を燐酸塩緩衝塩水（ＰＢ
Ｓ）で濯ぎ、木炭で抽出してレチノイドを除去した10％ＦＢＳ（Gemini Bio-Pro
ducts製）を含むＤＭＥＭ（Gibco-BRL製）を供給した。細胞に、エタノール単独
またはエタノールビヒクル中のＡＧＮ１９３１０９またはＡＴＲＡの適切な希釈
液を18時間投与し、次に、ＰＢＳで濯ぎ、0.1Ｍ ＫＰＯ4（pH 7.8）、1.0％ Ｔ ＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、1.0 ｍＭ ＤＴＴおよび2 ｍＭ ＥＤＴＡを用いて溶解 した。ルシフェラーゼ活性を、ホタルルシフェリン（Analytical Luminescence
Laboratory）およびEG ＆ G Berthold 96-ウエルプレート蛍光測定器を用いてWe
tら［Mol. Cell. Biol. 第7巻：725頁（1987)]に記載の方法に従って測定した。
ルシフェラーゼ値は、3回測定の平均±SEMを表わしていた。
【０４０４】 図６に示すように、ＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃレセプター構築物およびＥＲ−ＲＡ
Ｒ−αキメラ発現プラスミドによりトランスフェクションされたＣＶ−１細胞は
、おそらく、ＲＸＲのための天然配位子[Heymanら、Cell、第68巻：397頁（1992
)]である９Ｃ−ＲＡへのＡＴＲＡの異性化により、ＡＴＲＡによるルシフェラー
ゼ活性の弱い活性化を示した。リポーターおよびキメラレセプタープラスミドの
同じ混合物でトランスフェクションし、ＡＧＮ１９３１０９で処理した細胞は、
フシフェラーゼ活性に何の効果も示さなかった。ＡＧＮ１９３１０９はＲＸＲに
結合しないので、この後者は予想されていた。ＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃリポーター
で同様にトランスフェクションしたがＥＲ−ＲＸＲ−αをＥＲ−ＲＡＲキメラレ
セプター発現プラスミドで置換したＣＶ−１細胞は、ＡＴＲＡ処理に続いてルシ
フェラーゼ活性の強度の誘発を示した。
【０４０５】 これに対して、ＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６発現プラスミドをＥＲ−ＲＸＲ−αお
よびＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃプラスミドと共にトランスフェクション混合物中に含
むことにより、任意の添加レチノイドの不存在下に測定したときに基本的ルシフ
ェラーゼ活性が大きく増加した。ＥＲ−ＲＸＲ−α／ＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６同
時トランスフェクション体について観察された基本的ルシフェラーゼ活性のこの
増加は、ＥＲ−ＲＸＲ−α単独でトランスフェクションした細胞を用いて得られ
た結果と比較して、組み換えＥＲ−ＲＸＲ−αおよびＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６タ
ンパク質がヘテロ二量化し得ることを示した。ヘテロ二量体とシス調節性エスト
ロゲン反応性要素との相互作用により、ＶＰ−１６活性化ドメインが、ＥＲＥ−
ｔｋ−Ｌｕｃリポーターのプロモーター領域を標的化した。そのような３重トラ
ンスフェクションされた細胞をＡＴＲＡで処理すると、ルシフェラーゼ活性が高
い基本水準よりも僅かに増加した。しかし、３重トランスフェクション体をＡＧ
Ｎ１９３１０９で処理すると、ルシフェラーゼ活性が用量依存的に減少する。重
要なことに、図6は、ＥＲ−ＲＸＲ−αおよびＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６で同時ト ランスフェクションした細胞をＡＧＮ１９３１０９で処理するとルシフェラーゼ
活性が抑制され、最大抑制がＡＧＮ１９３１０９ 約10-8Ｍで起こることを示し ている。
【０４０６】 ＲＸＲの存在下にＲＡＲ-γ-ＶＰ-１６の構成性転写活性化機能をＡＧＮ１９ ３１０９が抑制するという我々の観察は、トランス作用性ネガティブコアクチベ
ータータンパク質の結合を容易化するネガティブコンフォーメーションを安定化
させるＲＡＲにおけるコンフォーメーション変化を、ＡＧＮ１９３１０９のＲＡ
Ｒへの結合が誘発するモデルにより説明された。ＡＧＮ１９３１０９／ＲＡＲ複
合体がＮＣＰにより結合される場合、ＲＡＲは、活性化ＲＡＲに普通に反応性で
ある遺伝子の転写を上方制御することができない。我々のモデルは、さらに、Ｎ
ＣＰの細胞内貯蔵部が、ある関係において制限された濃度を有し、ＡＧＮ１９３
１０９刺激されたＲＡＲとの複合化のゆえに使い果され得ることを提案する。
【０４０７】 図６に示す結果は、さらに、10-6ＭのＡＧＮ１９３１０９であっても、ＥＲ−
ＲＸＲ−αとＲＡＲ―γ―ＶＰ−１６タンパク質とが相互作用して、リポーター
遺伝子の転写を活性化するのにコンピテントなヘテロ二量体を形成するように相
互作用し得ることを示した。より詳しくは、ＥＲ−ＲＸＲ−αおよびＲＡＲ―γ
―ＶＰ−１６でトランスフェクションすると共に、最大抑制を提供するのに充分
である濃度（10-8〜10-6Ｍ）においてＡＧＮ１９３１０９で処理した細胞は、約
16000 rluのルシフェラーゼ活性を提供した。逆に、ＥＲ−ＲＸＲ−αのみでト ランスフェクションし、次に10-6Ｍの高い濃度でＡＧＮ１９３１０９で処理した
細胞は、約8000 rluのルシフェラーゼ活性水準しか示さなかった。10-6ＭのＡＧ
Ｎ１９３１０９の存在下においても、ＥＲ−ＲＸＲ−αおよびＲＡＲ−γ−ＶＰ
−１６の両方を発現する細胞において高水準のルシフェラーゼ活性が得られた事
実は、二つの組み換えレセプター間の相互作用の持続を示した。ＡＧＮ１９３１
０９によるＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６活性の抑制は、ＮＣＰ相互作用の調整を、Ｖ
Ｐ−１６活性化によって同時支配し得ることを示した。従って、我々は、普通は
ＡＧＮ１９３１０９に依存してレチノイドにより調節されない遺伝子の発現を調
整することが可能であることを理解した。
【０４０８】 ＡＧＮ１９３１０９調節可能遺伝子の候補は、ＲＡＲと結合または二量化する
非ＲＡＲ因子（この非ＲＡＲ因子は活性化のためにＲＡＲ作用薬を必要としない
）からなる転写因子複合体により活性化される遺伝子を含む。ＲＡＲ作用薬によ
る刺激はそのような遺伝子の発現に実質的に影響を有さないが、ＡＧＮ１９３１
０９の投与は、ＡＧＮ１９３１０９／ＲＡＲ／ＮＣＰを含む不活性転写複合体の
形成を促進することができる。従って、ＡＧＮ１９３１０９レチノイドネガティ
ブホルモンの添加は、それ以外ではレチノイド非感受性遺伝子の転写を下方制御
することができる。
【０４０９】 この同じ機構は、ＨＬ−６０細胞中の組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧアー
ゼ）遺伝子の活性をＡＧＮ１９３１０９が抑制し得るという観察を説明すること
ができる。５および７の塩基対をおいて離れている３つの基本レチノイド半部位
を含んでいるレチノイド反応要素が、この遺伝子の転写制御領域において同定さ
れた。ＴＧアーゼはＲＸＲ選択的作用薬により誘発し得るが、それはＲＡＲ選択
的作用薬に反応性ではない。ＴＧアーゼレチノイド反応要素は、ＲＡＲ／ＲＸＲ
ヘテロ二量体（Daviesら、印刷中）により結合される。興味深いことに、ＡＧＮ
１９３１０９は、ＲＸＲ作用薬により誘発されるＴＧアーゼ活性を抑制すること
ができる。このＡＧＮ１９３１０９媒介抑制は、このネガティブホルモンが、ヘ
テロ二量体のＲＡＲ成分にＮＣＰを封鎖し、それにより結合ＲＸＲの活性を抑制
する能力により説明することができる。
【０４１０】 また我々は、ＲＡＲ-γ-ＶＰ-１６およびＥＲ-ＲＸＲ-α発現構築物をＥＲＥ-
ｔｋ-Ｌｕｃリポータープラスミドと組み合わせる代わりに、ＲＡＲ-γ-ＶＰ-１
６および発現構造物ならびに△ＭＴＶ-ＴＲＥｐ-Ｌｕｃリポータープラスミドを
用いて、実施例１１により示される結論と同一の結論を支持する結果を得た。前
述の結果と一致するように、我々は、△ＭＴＶ-ＴＲＥｐ-Ｌｕｃリポーターにお
けるＲＡＲ-γ-ＶＰ-１６活性がＡＧＮ１９３１０９により抑制されることを発 見した。従って、ＡＧＮ１９３１０９は、このキメラレセプターが、レポーター
プラスミドのプロモーター領域においてエストロゲン反応要素に間接的に結合す
る代わりにレチノイン酸レセプター反応要素に直接結合したときに、ＲＡＲ-γ-
ＶＰ-１６活性を抑制した。これらの発見は、ネガティブホルモン活性を有する 試薬を同定するためのアッセイが、特別のリポータープラスミドの使用により限
定される必要がないことを示した。その代わりに、レチノイドネガティブホルモ
ンの同定に有用な実験系により具現化された重要な特徴は、構成性転写活性化ド
メインを含むように加工されたＲＡＲの活性を抑制する化合物の能力を検出する
ことを含む。
【０４１１】 通常、レチノイドネガティブホルモンは、レセプターのＤＮＡ結合ドメインの
Ｃ末端に位置しているレチノイドレセプターの少なくともドメインを含むキメラ
レセプターまたはレチノイドレセプターによる直接または間接の結合に転写的に
反応性であるリポーター遺伝子の基本水準発現を、トランスフェクションされた
細胞中において抑制するレチノイド化合物のサブセットとして同定することがで
きる。この手段は、レチノイドネガティブホルモンの同定のために有用なスクリ
ーニング法に適用される。発明されたスクリーニング法の種々の態様において、
ネガティブホルモンに求められるレセプターの構造は様々である。より詳しくは
、レチノイドレセプターは、ＲＡＲまたはＲＸＲサブタイプであってよい。レセ
プターは、要すれば、構成性転写アクチベータードメインを含むように加工する
ことができる。ネガティブホルモンのスクリーニングに使用されるレチノイドレ
セプターは、要すれば、天然レセプターに内因的なＤＮＡ結合ドメインの代用と
して異質ＤＮＡ結合ドメインを含む。しかし、スクリーニング法において第２の
レセプターを使用する場合、および第２のレセプターがネガティブホルモンに求
められるレチノイドレセプターと二量体を形成し得る場合、そのレチノイドレセ
プターは、それ自体が転写制御領域に結合される第２のレセプターとの二量化を
介して間接的にリポーター遺伝子の転写制御領域に結合することができるので、
ＤＮＡ結合ドメインを必要としない。
【０４１２】 スクリーニング法の実際において、リポーターの基本発現を抑制する化合物の
能力は、通常、インビトロアッセイにより測定される。基本発現は、外因的な添
加レチノイド作用薬が存在しない条件下におけるトランスフェクションされた細
胞におけるリポーター発現の基本水準を表わす。要すれば、インビトロで細胞を
培養するのに用いられる血清の木炭抽出のような操作を介して、トランスフェク
ションされた細胞の環境から内因性レチノイド配位子を除去するための工程を設
けて良い。
【０４１３】 スクリーニング法に関して有用なリポーター遺伝子の例は、免疫化学的手段に
より検出することができるルシフェラーゼ、βガラクトシダーゼ、クロラムフェ
ニコールアセチルトランスフェラーゼまたは細胞表面抗原をコードする遺伝子を
含む。実際、リポーター遺伝子の性質は、方法の操作性に重要であるとは考えら
れない。しかし、リポーター構築物の転写調節領域は、ネガティブホルモンに求
められている転写因子の標的である一つまたはそれ以上のシス調節性要素を含ん
でいなければならない。例えば、ＲＡＲネガティブホルモンを同定しようとする
場合、リポーター構築物の転写調節領域は、ＲＡＲ含有タンパク質により結合さ
れ得るシス調節性要素を含むことができる。この例においては、ＲＡＲのＤＮＡ
結合ドメインと、リポーター構築物の転写調節領域のシス調節性要素とが一致す
べきである。すなわち、シス調節性エストロゲン反応性要素を結合することがで
きるＤＮＡ結合ドメインおよび構成性転写アクチベータードメインを有するキメ
ラＲＡＲがスクリーニング法において用いられる場合、リポーター構築物の転写
調節領域は、エストロゲン反応性要素を含むべきである。
【０４１４】 リポーターアッセイとの関係において有用なレチノイドレセプター(ＲＡＲＥ)
と直接結合するシス調節性要素の例は、Mangelsdorfら[The Retinoid Receptors
、The Retinoids: Biology，Chemistry and Medicine、第2版、Spornら編、Rave
n Press, Ltd., New York (1994)]が開示している。該開示を引用により本発明 の一部とする。キメラレセプターを間接的に結合するシス調節性要素の例には、
レチノイドレセプターに結合したＤＮＡ結合ドメインからなるキメラレセプター
中にタンパク質のＤＮＡ結合ドメインを組み込むことのできる任意のＤＮＡ結合
タンパク質のためのＤＮＡ結合部位が含まれる。加工してキメラレセプターに入
れることができ異質シス調節要素を認識する異質ＤＮＡ結合ドメインの具体例は
、エストロゲン反応性要素を認識するものを含む。すなわち、スクリーニング法
に関して有用なキメラレセプターのレチノイドレセプター部分は、レチノイドレ
セプターのＤＮＡ結合を含む必要がないが、少なくとも、レチノイドレセプター
の配位子結合ドメインを含まなくてはならない。
【０４１５】 シス調節性要素に結合する間接レチノイドレセプターの別の例には、シス調節
性要素と結合しレチノイドレセプターを二量化することのできるタンパク質の使
用が含まれる。この場合、レチノイドレセプターは、ＤＮＡ結合に係わるタンパ
ク質との結合によってのみ、シス調節性要素と結合する。そのような系の例は、
ＲＡＲとの二量化に係わるＲＸＲのドメインを少なくとも含む、ＲＸＲに融合し
た異質ＤＮＡ結合ドメインからなる融合タンパク質の使用を含む。一緒に導入さ
れたＲＡＲは、シス調節性要素に結合したそのような融合タンパクと二量化する
ことができる。我々は、ＲＡＲと二量化してＲＡＲとシス調節性要素との間接結
合を生じる任意のシス調節性要素結合タンパク質も、ネガティブホルモンスクリ
ーニング法に用いるのに好適であると考える。
【０４１６】 スクリーニング法の好ましい態様において、レチノイドネガティブホルモンは
、増加した基本活性を有する加工ＲＡＲ転写因子の基本発現を抑制するレチノイ
ドと同定される。スクリーニング法の操作性に必須ではないが、以下の実施例で
用いられる加工ＲＡＲは、構成性転写活性化ドメインを含んでいた。このキメラ
レセプターの使用は、いかなるレチノイドも存在しない状態でリポーター遺伝子
の基本発現を向上させることのできる手段を有利に提供した。我々は、先に詳細
に記載した操作において一時的トランスフェクションを用いたが、キメラレセプ
ターを構成的に発現する安定にトランスフェクションされたセルラインもスクリ
ーニング法に有用である。
【０４１７】 以下の実施例に記載するように、構成性転写アクチベータードメインを有する
キメラレチノイドレセプターは、エストロゲン反応性シス調節性要素に特異的な
ＤＮＡ結合ドメインを含むように加工された第2のレセプターとヘテロ二量化が 可能であった。この場合、構成性転写アクチベータードメインを有するキメラレ
チノイドレセプターは、ＤＮＡ標的配列と結合する第2のレセプターへの結合を 介して間接的にリポーター遺伝子発現を制御するシス調節性領域と結合する。よ
り詳しくは、第2のレセプターを、エストロゲン反応性要素を認識するＤＮＡ結 合ドメインを含むように加工した。有利には、上流プロモーター領域にエストロ
ゲン反応性要素を有するリポーター遺伝子は、構成性転写アクチベータードメイ
ンを有するトランスフェクションしたキメラレセプターの不存在下においてレチ
ノイド作用薬に非反応性である。従って、全てのリポーター遺伝子活性は、トラ
ンスフェクションされたレセプターに起因する。エストロゲン反応性要素ＤＮＡ
結合ドメインとエストロゲン反応性要素シス調節性要素とを組み合わせて用いる
のは、説明のみを意図したものである。当業者は、非ＲＡＲＥシス調節性要素に
特異性を有する加工レセプターの他の組み合わせも、本発明のスクリーニング法
の実際において有用であることを理解する。
【０４１８】 スクリーニング法に有用な細胞は、トランスフェクションすることのできる真
核細胞である。細胞は、ヒト、霊長類またはげっ歯類細胞のような動物細胞であ
る。我々は、ＣＶ−１を用いて非常に優れた結果を達成したが、他の培養細胞系
（セルライン）も良好に用い得ることが合理的に予想される。構成性転写アクチ
ベータードメインを有するキメラレチノイドレセプターをコードする発現構築物
を導入するために、当分野において知られている多くの従来の転写法のいずれも
使用することができる。
【０４１９】 構成性転写アクチベータードメインは、中性pＨ条件下に陰電荷により示され 、全体として酸性特性を有するような複数のアミノ酸からなる。例えば、構成性
転写アクチベータードメインは、ウイルス性転写因子においても見られるアミノ
酸配列を有していてよい。構成性転写アクチベータードメインを有するウイルス
性転写因子の一例は、ヘルペス単純ウイルス１６である。しかし、他のウイルス
性または合成転写アクチベータードメインも、構成性転写アクチベータードメイ
ンを有するキメラレチノイドレセプターをコードする発現構築物の構築に有用で
ある。
【０４２０】 以下に記載しているように、我々は、レチノイドネガティブホルモンを同定す
るのに有用な一般化スクリーニング法を開発した。このスクリーニング法は、ネ
ガティブホルモンから単純な拮抗薬を区別する手段を提供する。表１２は、ＲＡ
Ｒ−γへの強力な親和性を示す幾つかのレチノイド化合物を列挙しているが、Ａ
ＲＴＡを除いて、一時的な同時トランスフェクショントランス活性化アッセイに
おいてこのレセプターをトランス活性化しなかった。従って、我々は、どれがＲ
ＡＲ−γ拮抗薬であり、存在する場合は、これら拮抗薬のどれがネガティブホル
モン活性を示すかを決めるためにこれらの化合物を試験した。
【０４２１】 実施例１２は、拮抗薬であるレチノイド化合物、およびネガティブホルモン活
性を示す拮抗薬のサブセットを同定するために用いた方法を記載する。 実施例１２ レチノイドネガティブホルモンのためのアッセイ ４×104のＣＶ−１細胞を、ERE-tk-Lucリポータープラスミド0.5μgおよびER-
RAR-γ[Graupnerら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、第179巻：1554頁（1991年
版)]キメラ発現プラスミド0.1μgを用いて、Molecular Cloning：A Laboratory
Manual[Sambrookら編、Cold Spring Harbor Lab Publ., 1989年版]に記載の燐酸
カルシウム共沈殿法によりトランスフェクションした。18時間後、細胞を、ＰＢ
Ｓで濯ぎ、10％活性炭抽出ＦＢＳ（Gemini Bio-Products製）を含むＤＭＥＭ（B
ibco-BRL製）を供給した。細胞を、エタノール中の10-8Ｍ ＡＴＲＡまたはエタ ノール単独で処理した。さらに、ＡＴＲＡ処理細胞を、10-9、10-8、10-7または
10-6 Ｍの第１２表に列挙する化合物で処理した。18時間後、細胞をＰＢＳで濯 ぎ、0.1 Ｍ KPO4、(pＨ7.8）、1.0％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、1.0 ｍＭ ＤＴ
Ｔ、2 ｍＭ ＥＤＴＡ中で溶解した。ルシフェラーゼ活性を、deWetら[Mol. Cell
. Biol. 第7巻：725頁（1987年版)]の記載のように測定した。
【０４２２】
【表２１】 a：バキュロウイルス発現ＲＡＲ−γに結合する3Ｈ−ＡＴＲＡの競合と、Cheng
-Prussof式の適用により決めた相対親和性（Kd） b：△ＭＴＶ-ＴＲＥＰ-ＬｕｃおよびＲＳ-ＲＡＲ-γで一時的に同時トランスフ
ェクションしたＣＶ-１細胞中で測定したＥＣ50；「na」は活性なしを示す。
【０４２３】 図７および第１２表に示す結果により示されるように、ＡＴＲＡを除いて、第
１２表中に列挙する化合物の全てがＲＡＲ−γのレチノイド拮抗薬であった。 次に、第１２表中に挙げたＲＡＲ-γ拮抗薬をスクリーニングして、存在する 場合はどれがレチノイドネガティブホルモンでもあるかを決めた。４×104のＣ Ｖ-１細胞を、ＥＲＥ-tk-Ｌucリポータープラスミド0.5μgならびにＥＲ-ＲＡＲ
-α[Graupnerら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、第179巻：1554頁（1991年版)
]0.1μgおよびＲＡＲ-γ-ＶＰ-１６[Nagpalら、EMBO J. 第12巻：2349頁（1993 年版)]0.2μgキメラ発現プラスミドを用いて、「分子クローニング：実験室マニ
ュアル」[Sambrookら編、Cold Spring Harbor Lab Publ., 1989年版]に記載の燐
酸カルシウム法によりトランスフェクションした。18時間後、細胞を、ＰＢＳで
濯ぎ、10％活性炭抽出ＦＢＳ(Gemini Bio-Products製)を含むＤＭＥＭ(Bibco-BR
L製)を供給した。細胞を、10-9、10-8、10-7または10-6Ｍの第１２表に列挙する
各化合物で処理した。エタノールビヒクル単独での処理はネガティブ対照として
用いた。18時間後、細胞をＰＢＳで濯ぎ、0.1Ｍ ＫＰＯ4、(pＨ7.8)、1.0％ Ｔ ＲＩＴＯＮ Ｘ-１００、1.0ｍＭ ＤＴＴ、2ｍＭ ＥＤＴＡ中で溶解した。ルシフ
ェラーゼ活性を、deWetら[Mol. Cell. Biol. 第7巻：725頁（1987年版)]の記載 のように測定した。
【０４２４】 図８に示すように、ＲＡＲ-γ-ＶＰ-１６キメラレチノイドレセプターの構成 性転写活性化機能への影響によって、表１２のレチノイド拮抗薬を２つのクラス
に分けることができた。ＡＧＮ１９３１７４、ＡＧＮ１９３１９９およびＡＧＮ
１９３８４０を含む１つの群は、ＡＴＲＡ拮抗薬であってもＲＡＲ-γ-ＶＰ-１ ６を抑制しなかった。これに対して、ＡＧＮ１９３１０９、ＡＧＮ１９３３８５
、ＡＧＮ１９３３８９およびＡＧＮ１９３８７１は、ＲＡＲ-γ-ＶＰ-１６構成 性活性の用量依存的な抑制を示した。従って、両群の化合物はＲＡＲ-γ拮抗薬 であるが、第２の群の化合物のみがネガティブホルモン活性を示した。このアッ
セイは、単純レチノイド拮抗薬からレチノイドネガティブホルモンを有利に区別
した。
【０４２５】 前記実験結果は、ＡＧＮ１９３１０９が、ネガティブホルモンを定義する基準
に合致することを示した。より詳しくは、実施例１１に表わす結果は、ＡＧＮ１
９３１０９が、外因性添加レチノイド配位子の不存在下においてさえＲＡＲの抑
制活性を示す能力を有することを示した。このように、この化合物は、ＡＴＲＡ
やＡＧＮ１９１１８３のような作動薬とＲＡＲの間の相互作用のブロックに依存
しない生物学的活性を有していた。これらの発見により、我々は、ＡＧＮ１９３
１０９がＲＡＲとＮＣＰとの間の相互作用を安定化させると結論した。図９に示
すように、ＮＣＰ／ＲＡＲ／ＰＣＰ相互作用は、平衡状態にある。作動薬は、Ｐ
ＣＰ相互作用を増加させ、ＮＣＰ相互作用を低下させるように作用し、逆作動薬
またはネガティブホルモンはＮＣＰを安定化させＰＣＰ相互作用を低下させる。
先に述べたように、我々の実験結果は、他のレセプターのためのＮＣＰの細胞内
利用性はＡＧＮ１９３１０９投与により調整することができることを示した。よ
り詳しくは、我々は、ＡＧＮ１９３１０９が、ＮＣＰとＲＡＲとの複合化を促進
し、それによりＲＡＲ以外の転写因子との相互作用に利用できるＮＣＰの細胞内
貯蔵部を減少させることができることを発見した。
【０４２６】 次に、我々は、ＡＰ−１依存性遺伝子発現の作動薬媒介抑制へのＡＧＮ１９３
１０９の効果を試験した。Pfhal[Endocr. Rev. 第14巻：651頁（1993年版)]は、
レチノイド作動薬剤が遺伝子発現を下方制御し得ることを開示した。Pfhal[Endo
cr. Rev. 第14巻：651頁（1993年版)]は、ＡＰ−１活性の抑制を含む機構により
レチノイド作動薬が遺伝子発現を下方制御し得ることを開示した。我々は、ＡＧ
Ｎ１９３１０９が、ＡＰ−１活性を測定するように設計されたモデル系において
レチノイド作動薬と組み合わせて使用した場合に、２つの効果のうちのいずれか
を有し得ると仮定した。第１に、ＡＧＮ１９３１０９は、おそらく、作動薬の作
用に拮抗し、それによりＡＰ−１活性の作動薬依存抑制を除くことができる。ま
た、ＡＧＮ１９３１０９は、作動薬活性を強化し、それによりＡＰ−１活性の作
動薬依存性抑制を大きくすることができる。
【０４２７】 実施例１３は、ＡＧＮ１９３１０９が、レチノイド作動薬の抗ＡＰ−１活性を
強化することを示すために用いた方法を記載している。以下に記載するように、
ＡＧＮ１９１１８３レチノイド作動薬は、ＡＰ−１依存性遺伝子発現を弱く抑制
する。ＡＧＮ１９３１０９とレチノイド作動薬との組み合わせは、ＡＰ−１依存
性遺伝子発現を強く抑制した。それ自体、ＡＧＮ１９３１０９は抗ＡＰ−１活性
を実質的に有していなかった。
【０４２８】 実施例１３ ＡＧＮ１９３１０９はレチノイド作動薬の抗ＡＰ−１活性を強化
する LIPOFECTAMINE（Life Technologies, Inc.）を用いて、Giguereら[Nature 第3
3巻：624頁（1987年版)]の記載のプラスミドｐＲＳ−ｈＲＡＲα 0.2μgおよび Ｓｔｒ−ＡＰ１−ＣＡＴリポーター遺伝子構築物 1μgでＨｅＬａ細胞をトラン スフェクションした。ｐＢＬＣＡＴ３[Luckowら、Nucl. Acids Res. 第15巻：54
90頁（1987年)]のＨindIII−ＢamＨＩ部位の間に、ラットストロメリシン(strom
elysin)−１プロモーター[Matrisianら、Mol. Cell. Biol. 第6巻：1679頁（198
6年)]の-84〜+1位に相当するＤＮＡフラグメントをクローニングすることにより
、Ｓｔｒ−ＡＰ１−ＣＡＴを調製した。ストロメリシン−１プロモーターのこの
配列は、ＡＰ１モチーフを、その唯一のエンハンサー要素[Nicholsonら、EMBO J
. 第９巻：4443頁（1990年)]として含む。以下の配列を有する２つの合成オリゴ
ヌクレオチドをアニーリングすることによりプロモーター配列を調製した。
【０４２９】 5'-AGAAGCTTATGGAAGCAATTATGAGTCAGTTTGCGGGTGACTCTGCAAATACTGCCACTCTATAAAA
GTTGGGCTCAGAAAGGTGGACCTCGAGGATCCAG-3' (配列番号２）および 5'-CTGGATCCTCGAGGTCCACCTTTCTGAGCCCAACTTTTATAGAGTGGCAGTATTTGCAGAGTCACCC
GCAAACTGACTCATAATTGCTTCCATAAGCTTCT-3'（配列番号３） トランスフェクション、適当な化合物での処理およびＣＡＴ活性の測定を含む
操作を、Nagpalら[J. Biol. Chem. 第270巻：923頁（1995年版)]に記載のように
実施した。該開示を引用により本発明の一部とする。
【０４３０】 これらの操作の結果は、ＡＧＮ１９３１０９がレチノイド作動薬ＡＧＮ１９１
１８３の抗ＡＰ−１活性を強化することを示した。より詳しくは、10-12〜10-10 Ｍの濃度範囲において、ＡＧＮ１９１１８３は、ＴＰＡ−誘発Ｓｔｒ−ＡＰ１ −ＣＡＴ発現を抑制しなかった。10-10〜10-8 Ｍの濃度範囲におけるＡＧＮ１９
３１０９での処理は、ＡＰ−１媒介リポーター活性を実質的に抑制しなかった。
しかし、図10に表わす結果は、ＡＧＮ１９３１０９（10-8 Ｍ）と10-12〜10-10
Ｍの濃度範囲のＡＧＮ１９１１８３との組み合わせでトランスフェクションした
ものを刺激すると、実質的に、ＴＰＡ誘発Ｓｔｒ−ＡＰ１−ＣＡＴ発現を12％〜
21％抑制することを示した。従って、ＡＧＮ１９３１０９は、このレチノイド作
動薬が通常、ＡＰ−１活性を抑制しない条件下においてＡＧＮ１９１１８３の抗
ＡＰ−１活性を強化する。
【０４３１】 我々は、ＲＡＲ上へのＮＣＰのＡＧＮ１９３１０９依存性結合が関与すると考
えられる機構により、ＡＧＮ１９３１０９がＡＰ−１活性の作動薬媒介抑制を強
化することの理由付けをした。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、グルココ ルチコイド、甲状腺ホルモン、エストロゲンおよびプロゲステロンのレセプター
も含む核レセプターの上科にＲＡＲは属する。ＮＣＰを結合する能力が、核レセ
プター上科の異なる構成員の間で共有されるというのは合理的な仮定である。こ
れにより我々は、ＡＧＮ１９３１０９が、核レセプターのこの上科と相互作用す
る配位子の一つまたはそれ以上の抗ＡＰ−１活性を強化し得ると考えた。
【０４３２】 前記実施例に表わされる結果は、ＡＧＮ１９３１０９が、レチノイド作動薬の
抗ＡＰ−１活性を強化することを明らかに示した。より詳しくは、ＡＧＮ１９３
１０９は、ＡＧＮ１９１１８３の抗ＡＰ−１活性を検出することのできる閾値を
低下させた。ＡＧＮ１９３１０９は、それ自体が抗ＡＰ−１活性を実質的に有さ
ないので、核レセプター作動薬に対するその効果は協力的なものである。我々は
、ＡＧＮ１９３１０９ネガティブホルモンが、ビタミンＤ3レセプターへの天然 配位子である１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の抗ＡＰ−１活性を強化するこ
とも発見した。
【０４３３】 前記実施例におけるＡＧＮ１９３１０９とＡＧＮ191183との間の観察された協
力作用は、必然的に、レチノイド作動薬の抗ＡＰ−１活性およびその活性のＡＧ
Ｎ１９３１０９媒介能力強化は異なる機構から生じるに違いないことを意味して
いる。２つの試薬の作用の機構が同一であるなら、ＡＧＮ１９３１０９と作動薬
との組み合わせの効果が付加的であるということになる。その代わりに、組み合
わせは、いずれかの試薬単独よりも一層効果的であることが示され、その効果は
この発見に前もって予想されていなかった。
【０４３４】 重要なことに、ＲＡＲ作動薬のＡＧＮ１９３１０９媒介能力強化は、レチノイ
ド作動薬よりも約１００倍モル過剰のＡＧＮ１９３１０９を用いて行われた。従
って、ＲＡＲの大部分が、作動薬結合に利用できるＲＡＲを殆ど残すことなくＡ
ＧＮ１９３１０９により結合されたに違いない。この事実に拘わらず、ＡＧＮ１
９３１０９により結合されないＲＡＲの集団は、レチノイド作動薬と結合し、リ
ポーター遺伝子発現の抑制として測定することのできる作動薬依存反応を激しく
刺激することができた。すなわち、我々のデータは、ＡＧＮ１９３１０９により
誘発されるＲＡＲの可能な異質性を示唆した。
【０４３５】 ＲＡＲとＮＣＰとの相互作用を促進するその能力に起因するＡＧＮ１０３１０
９のネガティブホルモン活性は、ＡＧＮ１９３１０９とレチノイド作動薬との間
の協力作用の理解の基礎を提供した。我々の結果は、細胞のＡＧＮ１９３１０９
処理がＲＡＲおよびＮＣＰの結合を促進し、それにより細胞内の遊離ＮＣＰおよ
び遊離ＲＡＲの数が減らされるモデルと充分に一致した。これにより、機能的に
異なるＲＡＲの２つの集団が生じる。最初の集団はＮＣＰと結合するＲＡＲによ
り示される。そのようなＡＧＮ１９３１０９／ＲＡＲ／ＮＣＰ複合体は、レチノ
イド作動薬によって活性化することができない。第2の集団は、ＮＣＰによって 結合されず、作動薬との相互作用への利用性を維持するＲＡＲからなる。この後
者の集団は、実質的にＮＣＰが消費されつくした環境中における遊離ＲＡＲを示
す「ＲＡＲ＊」と表わされる。
【０４３６】 ＲＡＲ＊は、平衡結合によりＮＣＰと結合する可能性が低下しており、例えば
抗ＡＰ−１活性として測定され得るレチノイド作動薬への増加した感受性を有す
る。この理由は、ＮＣＰの細胞内貯蔵部はＡＧＮ１９３１０９投与ゆえに消去さ
れ、ＰＣＰの貯蔵部は消去されていないからである。従って、遊離ＲＡＲ＊は、
レチノイド作動薬を結合することができ、実質的にＮＣＰが消費された環境内で
ＰＣＰ因子と相互作用することができる。ＡＧＮ１９３１０９が、他の核レセプ
ターのそれぞれの作動薬への感受性を増加させる能力は、これらの異なる核レセ
プターが、ＡＧＮ１９３１０９／ＲＡＲ複合体と相互作用する同じＮＣＰと相互
作用する能力に起因し得る。核レセプターファミリー構成員へのＮＣＰの利用性
のＡＧＮ１９３１０９媒介調整のこのモデルを、図１１に概略的に表わす。
【０４３７】 この機構モデルにより、我々は、レチノイド作動薬以外の核レセプター配位子
の活性をＡＧＮ１９３１０９が調整し得ると予想した。以下の実施例に示すよう
に、我々は、インビトロトランス活性化アッセイにおいて１,２５−ジヒドロキ シビタミンＤ3の活性をＡＧＮ１９３１０９が強化することを確認した。
【０４３８】 実施例１４は、トランス活性化アッセイにおいて１,２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ3の活性をＡＧＮ１９３１０９が向上させることを示すために用いられる 方法を記載する。 実施例１４ ＡＧＮ１９３１０９は１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3活性を
強化する Felgnerら[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 第84巻：7413頁（1987年版)]により 記載されたカチオン性リポソーム媒介トランスフェクション法を用いて、Ｈｅｌ
ａ細胞をトランスフェクションした。５×104の細胞を、12ウエル複ウエルプレ ートに入れ、10％ＦＢＳを補足したＤＭＥＭ中で増殖させた。LIPOFECTAMINE試 薬（Life Technologies, Inc.製）2μg／ウエルを用い、さらにリポータープラ スミド△ＭＴＶ−Ｌｕｃ[Heymanら、Cell 第68巻：397頁（1992年版)]中に連結 したマウスオステオポンチン（osteopontin）遺伝子[Ferraraら、J. Biol. Chem
. 第269巻：2971頁（1994年版)]からの１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3反応 要素5'-GTACAAGGTTCACGAGGTTCACGTCTTA-3'（配列番号４）の２つのコピーを含む
リポータープラスミドＭＴＶ−ＶＤＲＥ−Ｌｕｃ 0.7μg、およびＤＮＡの最終 濃度を1.0μg／ウエルにするためのキャリアＤＮＡとしてのプラスミドｐＧＥＭ
３Ｚ（Pharmacia, Inc.製）0.3μgを用いて、血清非含有培地中、細胞を同時ト ランスフェクションした。トランスフェクションの６時間後、細胞に、最終濃度
10％で木炭抽出ＦＢＳを含む増殖培地を供給した。トランスフェクション後８時
間において、細胞をビヒクル単独（エタノール）または最終濃度10-8または10-7 Ｍでのエタノール中ＡＧＮ１９３１０９で処理した。6時間後、最終濃度10-10 または10-7 Ｍになるようにエタノールに１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3を 加えた。１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3処理後８時間で、細胞を溶解し採取
した。ルシフェラーゼ活性を、前述のように測定した。この実験系により、１, ２５−ジヒドロキシビタミンＤ3依存遺伝子発現をモニターし定量する都合の良 い方法が得られる。
【０４３９】 図１２に表わす結果は、１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3単独を用いて得ら
れた結果と比較したときに、１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と同時投与した
ＡＧＮ１９３１０９が用量反応曲線を左にシフトさせたことを示した。このこと
により、ＡＧＮ１９３１０９が、インビトロトランス活性化アッセイにおいて１
,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の効果を強化することを確認した。より詳しく
は、図１２は、10〜100 ｎＭと低いＡＧＮ１９３１０９の濃度が、１,２５−ジ ヒドロキシビタミンＤ3を約10倍より活性にしたことを図示している。約2000 rl
uのルシフェラーゼ発現を得るのに10-8 Mの１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 濃度が必要であるが、10-8〜10-7 Ｍの濃度でＡＧＮ１９３１０９をビタミンと 共に投与した場合、同じルシフェラーゼ出力を得るのに、1/10の１,２５−ジヒ ドロキシビタミンＤ3しか必要なかった。図１２のグラフには示していないが、1
0-9および10-8 Ｍの濃度のＡＧＮ１９３１０９を用いて実質的に同じ結果が得ら
れた。すなわち、ＡＧＮ１９３１０９と同時投与することは、ネガティブホルモ
ンの不存在下において同様の結果を得るのに必要な１,２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ3の量を大きく低下させた。
【０４４０】 興味深いことに、ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）発現プラスミドの同時トラ
ンスフェクションと共に前述の操作を繰り返した場合、１,２５−ジヒドロキシ ビタミンＤ3の活性を強化するＡＧＮ１９３１０９の能力がそれに対して減少し た。我々は、この結果を、ＶＤＲの過剰発現が、１,２５−ジヒドロキシビタミ ンＤ3の活性を強化するＡＧＮ１９３１０９の能力に影響を与え得ることを示し ていると解釈する。すなわち、組織特異的に異なり得る配位子レセプターの細胞
内濃度は、レセプターを結合する配位子の活性を強化するＡＧＮ１９３１０９の
能力に影響を与え得る。このことは、やはり、滴定できる量のＮＣＰがビタミン
Ｄ3反応の調節に貢献するモデルに一致し、前述のモデルを支持する。
【０４４１】 以下の実施例に示すように、我々は、１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の抗
ＡＰ−１活性をＡＧＮ１９３１０９が強化することも確認した。ＡＧＮ１９３１
０９作用の活性のための我々のモデルは、この薬物の存在下にＮＣＰが強くＲＡ
Ｒと結合することを考慮してこの観察を説明する。ＨｅＬａ細胞中に存在する内
因性ビタミンＤレセプターは、１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に対してより
感受性になり、その結果、Ｓｔｒ−ＡＰ１−ＣＡＴリポーターからの発現を抑制
するこの配位子の能力が増大される。
【０４４２】 実施例１５は、１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の抗ＡＰ−１活性をＡＧＮ
１９３１０９が強化することを示すために用いられる方法を記載する。 実施例１５ ＡＧＮ１９３１０９は１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の抗Ａ
Ｐ−１活性を強化する Nagpalら[J. Biol. Chem. 第270巻：923頁（1995年版)]の記載の方法により、
LIPOFECTAMINEを用いて、Ｓｔｒ-ＡＰ１-ＣＡＴ１μgでＨｅｌａ細胞をトランス
フェクションした。トランスフェクションした細胞を、ＡＧＮ１９３１０９単独
（10-9〜10-7 Ｍ)、１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3単独（10-12〜10-7 Ｍ）
または10-8 MのＡＧＮ１９３１０９の存在下での１,２５−ジヒドロキシビタミ ンＤ3（10-12〜10-7 Ｍ）で処理した。
【０４４３】 これらの操作の結果、ＡＧＮ１９３１０９は、１,２５−ジヒドロキシビタミ ンＤ3がＴＰＡ誘発ＡＰ−１活性を抑制する能力を強化することを示した。10-9 〜10-7 Ｍの濃度範囲で単独で用いた場合、ＡＧＮ１９３１０９は、検出できる 抗ＡＰ−１活性を有していなかった。図１３に表わす結果は、１,２５−ジヒド ロキシビタミンＤ3が、10-8〜10-7 Ｍの濃度範囲においてのみＴＰＡ刺激活性を
表わすことを示した。10-8 MのＡＧＮ１９３１０９の存在下におけるＴＡＰ刺激
ＣＡＴ活性の１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3媒介発現の分析は、抗ＡＰ−１
活性が10-10〜10-9 Ｍの１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3において検出され、
１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3単独処理と比較して10-8および10-7 Ｍにお いて活性が増加することを示した。１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3媒介抗Ａ
Ｐ−１活性のＡＧＮ１９３１０９依存性調整は、ＲＡＲへのＮＣＰの結合により
、ＮＣＰが他の核レセプターファミリー要素との相互作用に利用できなくなった
我々のモデルに一致した。従って、レセプターは、１,２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ3処理に対してより感受性になった。
【０４４４】 ＲＡＲ媒介トランス活性化および抗ＡＰ−１活性の基礎をなす機構は異なって
いるようである。この結論は、ＡＧＮ１９３１０９の高投与は、抗ＡＰ−１活性
を実質的に抑制することなくトランス活性化を完全に抑制するという我々の観察
に基づく。従って、我々は、ＡＧＮ１９３１０９処理により媒介されるＲＡＲ＊
形成の我々のモデルを支持するための更なる証拠を得ようとした。これを達成す
るために、我々は、インビトロトランス活性化アッセイにおいてＲＡＲ特異的作
動薬ＡＧＮ１９１１８３の活性をＡＧＮ１９３１０９が強化し得るかどうか検討
した。
【０４４５】 実施例１６は、ＲＡＲ特異的作動薬ＡＧＮ１９１１８３の活性をＡＧＮ１９３
１０９が強化することを示すために用いられる方法を記載している。この操作の
結果は、特定の環境下において、ＡＧＮ１９３１０９が、ＲＡＲ特異的レチノイ
ドの強さを高めたことを示し、ＡＧＮ１９３１０９がＲＡＲ＊形成を促進したこ
との強力な証拠を提供した。
【０４４６】 実施例１６ ＡＧＮ１９３１０９の同時投与によるレチノイド効果の強化 Felgnerら[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 第84巻：7413頁（1987年版)]により 記載されたカチオン性リポソーム媒介トランスフェクション操作を用いて、Ｈｅ
ｌａ細胞をトランスフェクションした。５×104の細胞を、12ウエル複ウエルプ レートに入れ、10％ＦＢＳを補足したＤＭＥＭ中で増殖させた。LIPOFECTAMINE 試薬（2μg／ウエル、Life Technologies, Inc.製）用い、さらにリポータープ ラスミド△ＭＴＶ−Ｌｕｃ[Heymanら、Cell 第68巻：397頁（1992年版)]中に挿 入したＴＲＥｐａｌ反応要素 5'-TCAGGTCATGACCTGA-3'（配列番号５）の２つの コピーを含むリポータープラスミドＭＴＶ−ＴＲＥｐ−Ｌｕｃ 0.7μg、および ＲＡＲ−γ発現プラスミドｐＲＳｈＲＡＲ−γ[Ishikawaら、Mol. Endocrinol.
第4巻：837頁（1990年版)] 0.1μgを用いて、血清非含有培地中、細胞を同時ト ランスフェクションした。トランスフェクション６時間後、細胞に、最終濃度10
％で木炭抽出ＦＢＳを含む増殖培地を供給した。トランスフェクション後８時間
において、細胞をビヒクル単独（エタノール）または最終濃度10-11〜10-8 Ｍで
のエタノール中ＡＧＮ１９３１０９で処理した。６時間後、最終濃度10-10また は10-9 ＭになるようにエタノールにＡＧＮ１９１１８３を加えた。ＡＧＮ１９ １１８３処理後８時間で、細胞を溶解し採取し、ルシフェラーゼ活性を、前述の
ように測定した。
【０４４７】 予備実験は、10-9 Ｍ ＡＧＮ１９３１０９が、ＨｅＬａ細胞中の10- 9 Ｍ ＡＧ
Ｎ１９１１８３の反応を抑制するのに比較的効果が無いことを示した。これは、
ＣＶ−１細胞中において10-8 Ｍ ＡＴＲＡを抑制する10-9 Ｍ ＡＧＮ１９３１０
９の能力と対照的である（図２）。
【０４４８】 図１４に示す結果は、ＡＧＮ１９３１０９が、ＲＡＲ＊の形成を刺激するとい
う予測を支持した。ＡＧＮ１９３１０９の拮抗薬およびネガティブホルモン活性
の我々の特徴付けに一致して、ＡＧＮ１９３１０９での処理により２相の投与反
応曲線が得られた。ＡＧＮ１９３１０９の最低量投与(10-11および10-10)により
、ＡＧＮ１９１１８３単独の場合を超える、ルシフェラーゼ活性の刺激が得られ
た。この効果は、ＲＡＲ＊がＡＧＮ１９３１０９により生成されることを示して
いる。興味深いことに、このことはＡＧＮ１９３１０９処理単独の場合にも見ら
れ、ＲＡＲ＊が内因性配位子に反応し得ることを示している。ＡＧＮ１９１１８
３は、合成レチノイド作動薬であり、ＡＴＲＡと同様に、ＲＡＲを介して転写を
活性化する。実施例７においてＡＴＲＡをＡＧＮ１９１１８３で置換することは
、定量的に類似の結果を与える(すなわち、ＡＧＮ１９３１０９は10nＭ ＡＧＮ １９１１８３の作用に拮抗する)。実施例１６は、ＡＧＮ１９３１０９はＲＡＲ 作動薬の拮抗薬として機能することができるが、ＡＧＮ１９３１０９同時投与が
ＲＡＲ作動薬により媒介される活性化を強化する場合に、投与条件を容易に同定
し得ることを示している。実施例１６で用いられる化合物の投与量が、実施例７
で記載の操作において用いられる投与量より実質的に少ないことを注目すること
が重要である。我々は、ＡＧＮ１９３１０９処理が、ＲＡＲ＊に対して、ＲＡＲ
異質性ＲＡＲを導き得ることを提案した。見かけの異質性(すなわち、強化能力)
は、トランス活性化対ＡＰ−１抑制において異なる様相を有するようである。曲
線が２相である理由は、ＡＧＮ１９３１０９の量が増加すると、作動薬の結合に
有用なＲＡＲが比例して少なくなるからである。このことは、ＡＰ−１抑制の場
合には現れず、我々は、この相違が、同じレセプター種によるトランス活性化お
よびＡＰ−１抑制のための２つの異なる機能を反映するに違いないと考えた。
【０４４９】 臨床結果は、一部のレチノイドが、前悪性および悪性頚部病巣の増殖を抑制す
るのに有用であることを確認した。この結果を支持する実験的研究が、Grahamら
[West. J. Med. 第145巻：192頁（1986年版)]、Lippmanら[J. Natl. Cancer Ins
t. 第84巻：241頁（1992年版)]、およびWeinerら[Invest. New Drugs 第4巻：24
1頁（1986年版)]により公表された。
【０４５０】 同様の結論が、種々のレチノイドの抗増殖効果を定性するために培養細胞を用
いたインビトロ研究の結果により支持される。より詳しくは、Agarwalら[Cancer
Res. 第51巻：3982頁（1991年版)]は、頚部形成異常の初期段階をモデル化する
ためにＥＣＥ１６−１細胞系を用い、レチノイン酸が、上皮成長因子（ＥＧＦ）
依存細胞増殖を抑制し得ることを示した。
【０４５１】 実施例１７は、ＡＧＮ１９３１０９が、ＥＣＥ１６−１細胞系の増殖を抑制す
るＡＧＮ１９１１８３レチノイド作動薬の活性に拮抗し得ることを示すために用
いられる方法を記載する。 実施例１７ ＥＣＥ１６−１細胞におけるレチノイドの抗増殖効果にＡＧＮ１
９３１０９が拮抗する ＥＣＥ１６−１細胞を、ＤＭＥＭ：Ｆ１２(３：１)、非必須アミノ酸、５％Ｆ
ＢＳ、５μg／mlトランスフェリン、２nＭの3,3',5-トリヨードチロニン(甲状腺
ホルモンまたは「Ｔ3」)、0.1 nMコレラ毒素、２mＭ L-グルタミン、1.8×10-4
Mアデニンおよび10 ng／ml ＥＧＦを含む完全培地において１×104細胞／cm2の 密度で播種した。細胞を、一晩、プレートに付着させ、次に、ＤＭＥＭ：Ｆ１２
(３：１)、２ mM L-グルタミン、非必須アミノ酸、0.1％子ウシ血清アルブミン 、1.8×10-4 Mアデニン、５μg／mlトランスフェリン、２ nM Ｔ3、50 μg／ml アスコルビン酸、100ug／mlストレプトマイシン、100単位／mlペニシリンおよび
50 μg／mlゲンタマイシンを含む規定培地に移した。規定培地（ＤＭ）には10ng
／ml ＥＧＦを追加した。ＥＧＦ処理細胞には、ＡＧＮ１９１１８３レチノイド 作動薬10 nMを０、0.1、1.0、10、100、1000 nMのＡＧＮ１９３１０９と組み合 わせて、あるいは1000 nMのＡＧＮ１９３１０９単独を与えた。３日間処理した 後、細胞を、Hembreeら[Cancer Res. 第54巻：3160頁（1994年版)]の記載のよう
に採取し、細胞数をCOULTER計数器を用いて測定した。
【０４５２】 図１５に表わす結果は、ＥＣＥ１６−１細胞がＥＧＦに反応して増殖したが、
強化培地単独においては増殖しなかったことを示した。このことは、Andreatta-
van Leyenら[J. Cell. Physio. 第160巻：265頁（1994年版)]およびHembreeら[C
ancer Res. 第54巻：3160頁（1994年版)]により発行された発見を確認するもの であった。10nＭ ＡＧＮ１９１１８３および０nＭ ＡＧＮ１９３１０９の添加は
、ＥＧＦ媒介増殖を完全に抑制した。すなわち、ＡＧＮ１９１１８３は、強力な
抗増殖性レチノイドである。ＡＧＮ１９３１０９濃度を０nＭから10nＭに増やす
と、ＡＧＮ１９１１８３濃度媒介増殖抑制が約50％拮抗された。10倍モル過剰の
ＡＧＮ１９３１０９は、ＡＧＮ１９１１８３の抗増殖効果を完全に逆転した。10
00nＭ ＡＧＮ１９３１０９単独で細胞を処理することは、ＥＧＦ媒介増殖増加に
効果が無かった。これらの結果は、ＡＧＮ１９３１０９が、レチノイドの抗増効
果に拮抗するが、ＡＧＮ１９１１８３のようなレチノイドによる増殖抑制に感受
性の頚部上皮を代表する細胞を処理するために使用したときに、それ自体の抗増
殖活性は実質的に有していないことをことを証明した。注目すべきことに、ＥＣ
Ｅ１６−１モデル系を用いてＡＧＮ１９１１８３作動薬の抗増殖活性をＡＧＮ１
９３１０９が強化する証拠はない。
【０４５３】 ＥＣＥ１６−１細胞系により示されるモデル系と対照的に、頚部病巣に関与す
る細胞増殖がレチノイド作動薬により抑制することができない他の例がある。例
えば、Agarwalら[Cancer Res. 第54巻：2108頁（1994年版)]は、レチノイド処理
に反応性のない頚部腫瘍のモデルとしてＣａＳｋｉ細胞を使用することを記載し
ている。以下に記載のように、細胞増殖を抑制するのではなく、レチノイド治療
は、ＣａＳｋｉ細胞の増殖速度に実質的に影響を有さない。以下の実施例は、こ
の細胞系の増殖速度へのＡＧＮ１９３１０９ネガティブホルモンの効果を示す。
結果は、予想外にも、ＡＧＮ１９３１０９が、レチノイド作動薬の抗増殖効果に
非反応性である頚部腫瘍細胞の増殖を抑制し得ることを示した。
【０４５４】 実施例１８は、ＡＧＮ１９３１０９が、ＡＧＮ１９１１８３のような他のレチ
ノイドの抗増殖効果に反応しない頚部腫瘍細胞系の増殖を抑制することを示すた
めに用いられる方法を記載する。重要なことは、ＡＧＮ１９３１０９が添加レチ
ノイドの不存在下に抗増殖活性を示すことである。 実施例１８ ＣａＳｋｉ頚部癌誘導細胞系の増殖速度をＡＧＮ１９３１０９が
抑制する 我々は、ＣａＳｋｉ細胞増殖へのＥＧＦの効果を、単独または10-6 Ｍの濃度 でＡＧＮ１９１１８３レチノイド作動薬および／またはＡＧＮ１９３１０９ネガ
ティブホルモンと組み合わせて試験した。細胞増殖アッセイを、ＥＣＥ１６−１
細胞が関与する研究のために前述したように行った。ＥＧＦをレチノイド処理培
養物に添加して最終濃度を20 ng／mlにした。細胞を、10-6 M ＡＧＮ１９３１０
９の存在または不存在下にＡＧＮ１９１１８３（10-10〜10-6 Ｍ）で、合計３日
間、処理した。培地を、適切な場合は毎日、新らしい培地および２つのレチノイ
ド化合物の各々に取り替えた。細胞数を、前述のようにCOULTER計数器を用いて 決めた。
【０４５５】 図１６に表わす結果は、ＣａＳｋｉ細胞がレチノイド作動薬の効果に実質的に
耐性であり、ＡＧＮ１９３１０９が添加レチノイドの不存在下に抗増殖活性を示
すことを示した。培養物中にＥＧＦが存在することはＣａＳｋｉ細胞増殖を刺激
する。この結論は、ＡＧＮ１９１１８３を表わさないストリップバーと規定増殖
培地(「ＤＭ」)単独を表わすオープンバーの比較に基づく。ＡＧＮ１９１１８３
処理は、ＣａＳｋｉ腫瘍細胞系に抗増殖活性を有さなかった。我々は、レチノイ
ド作動薬濃度の1000倍増殖が、僅か20％の増殖速度の上昇にしか関与しないので
、レチノイド作動薬剤に関する細胞増殖速度の僅かな増加は考慮しなかった。す
なわち、ＡＧＮ１９１１８３作動薬は、ＣａＳｋｉ細胞の増殖速度に実質的に効
果を有していなかった。
【０４５６】 図１６に示す結果は、ＣａＳｋｉ頚部上皮細胞系の増殖をＡＧＮ１９３１０９
が抑制することを示した。この結論は、「０」ＡＧＮ１９１１８３ブラックバー
および「０」ＡＧＮ１９１１８３ストリップバーとして現れる測定結果の比較に
基づく。すなわち、ＡＧＮ１９３１０９は、ＡＧＮ１９１１８３のようなレチノ
イド作動薬により増殖抑制されない頚部腫瘍細胞を処理するために使用された場
合、添加レチノイド作動薬の不存在下に生物学的反応を刺激することができる。
【０４５７】 ＡＧＮ１９３１０９ネガティブホルモンが細胞増殖を抑制し得るという我々の
発見は、増殖に要求される遺伝子の発現を非配位ＲＡＲが媒介するモデルに一致
する。ＡＧＮ１９１１８３のようなＲＡＲ作動薬は実質的に効果を有さないか、
またはおそらく細胞増殖を僅かに促進するが、ＡＧＮ１９３１０９は抗増殖効果
を有していた。ＡＧＮ１９３１０９ネガティブホルモンはおそらくＲＡＲと結合
し、それによりＮＣＰ結合促進し、ＲＡＲに不活性コンフォーメーションを採ら
せる。我々のモデルによれば、これは、非配位ＲＡＲによりポジティブに調節さ
れる遺伝子活性を抑制する。非配位ＲＡＲの活性を下方制御するＡＧＮ１９３１
０９のこの能力は、おそらくＲＡＲおよびＮＣＰの結合を促進するその能力から
生じる。
【０４５８】 当業者は、網膜剥離に続く望ましくない細胞増殖の結果を制御するのに一部の
レチノイド作動薬が有用であることを知っている。網膜剥離後、網膜色素上皮（
ＲＰＥ）は、脱分化し、増殖し、網膜下空間に移動する。この過程は、網膜再付
着を目指す外科操作の成功にネガティブな衝撃を与え得る。Campochiaroら［Inv
est. Opthal ＆ Vis. Sci. 第３２巻：６５頁（１９９１年版）］は、ＡＴＲＡ のようなＲＡＲ作動薬が、一次ヒトＲＰＥ培養物の増殖に抗増殖効果を示すこと
を示した。レチノイド作動薬は、網膜再付着手術の後の網膜剥離の発生を低下さ
せることも示された［Fekratら、Opthamology 第１０巻：４１２頁（１９９４年
版）］。以下の実施例に開示するように、我々は、ＡＧＮ１９３１０９ネガティ
ブホルモンが、一次ヒトＲＰＥ培養物における増殖を抑制する能力を分析した。
【０４５９】 実施例１９は、ＡＧＮ１９３１０９が、ヒト網膜色素上皮の一次培養物におけ
るレチノイド拮抗薬の抗増殖効果を強化することを示すために用いられる方法を
記載する。 実施例１９ ＡＴＲＡの抗増殖活性をＡＧＮ１９３１０９が強化する ヒト網膜色素上皮（ＲＰＥ）の一次培養物を、Campochiaroら[Invest. Opthal
＆ Vis. Sci. 第32巻：65頁（1991年版)]に記載の方法に従って調製した。５％
ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（Gibco製）内の24ウエル複ウエルプレートの16 mmウエル
に入れた。細胞を、エタノールビヒクル単独、エタノール中ＡＴＲＡ（10-10〜1
0-6 Ｍ）、エタノール中ＡＧＮ１９３１０９（10-10〜10-6 Ｍ）、またはＡＴＲ
Ａ（10-10〜10-6 Ｍ）および10-6 Ｍ ＡＧＮ１９３１０９で擬処理した。細胞に
、これらの化合物を適当な濃度で含む新しい培地を、２日毎に合計５日間供給し
た。細胞を、トリプシンで穏やかに消化することによりプレートから除去し、細
胞の数を電気細胞計数器で数えた。
【０４６０】 図１７に表わす結果は、ＡＧＮ１９３１０９が、ＲＰＥ細胞上のＡＴＲＡの抗
増殖活性を劇的に強化することを示した。ＡＴＲＡで一次ＲＰＥ細胞を処理する
と、ＲＰＥ細胞増殖が、対照培養物に対して、10-6 Ｍ ＡＴＲＡで、用量依存的
に約40％減少した。ＡＧＮ１９３１０９処理は、この操作で試験したいかなる濃
度でもＲＰＥ細胞の増殖速度を実質的に変化させなかった。予想外に、ＡＴＲＡ
（10-10〜10-6 Ｍ）と10-6 Ｍ ＡＧＮ１９３１０９との組み合わせはＡＴＲＡ単
独よりも強力な抗増殖活性を有していた。すなわち、ＡＧＮ１９３１０９同時処
理は、ＡＴＲＡの抗増殖効果を強化した。より詳しくは、図に示される結果は、
10-8 Ｍ ＡＴＲＡの抗増殖効果が、10-10 Ｍ のＡＴＲＡを10-7 Ｍ ＡＧＮ１９ ３１０９と組み合わせて使用するだけで得られることを示した。すなわち、ＡＧ
Ｎ１９３１０９ネガティブホルモンは、ＡＴＲＡの抗増殖活性を約100倍向上さ せた。
【０４６１】 独立した実験において、ＡＴＲＡ（10-11〜10-6 Ｍ）の抗増殖効果とＡＴＲＡ
および10-6 Ｍ ＡＧＮ１９３１０９の効果との比較は、再度、ＡＧＮ１９３１０
９の存在下におけるＡＴＲＡへの一次ＲＰＥ細胞の感受性の明らかな増加を示し
た。この系において、ＡＧＮ１９３１０９は、単独で用いた場合、レチノイド作
動薬としても機能せず、抗増殖効果も示さなかった。しかし、ＡＧＮ１９３１０
９の同時投与は、レチノイド作動薬の抗増殖活性を強化した。
【０４６２】 ＡＧＮ１９３１０９を、前述のＲＰＥ細胞増殖を測定するための条件および方
法を用いて、一次ＲＰＥ培養物における13-シスレチノイン酸（13-シスＲＡ）の
抗増殖効果を強化する能力について試験した。注目すべきことに、13-シスＲＡ は臨床的に重要である。より詳しくは、13-シスＲＡは、にきびを含む種々の病 状の治療に有用であり[Pechら、N. Engl. J. Med. 第300巻：329頁（1977年版) ；Jonesら、 Br. J. Dermatol, 第108巻：333頁（1980年版)]、インターフェロ ン２ａと組み合わせて皮膚および頚部の鱗状細胞ガンの治療に有用である[Lippm
anら、J. Natl. Cancer Inst. 第84巻：241頁（1992年版)：Mooreら、Seminars
in Hamatology 第31巻：31頁（1994年版)]。
【０４６３】 図１８に表わす結果は、ＲＡ(10-12〜10-6 Ｍ）およびＡＴＲＡ(10-12〜10-6
Ｍ）の両方がＲＰＥ細胞増殖を効果的に抑制することを示した。注目すべきこと
に、13-シス異性体は、ＡＴＲＡと比較すると、このアッセイにおいて約２倍の 水準で効果が低かった。ＡＧＮ１９３１０９とＡＴＲＡの同時投与（前記）を用
いて得られる結果と同様に、ＡＧＮ１９３１０９（10-8または10-6 Ｍ）を13-シ
スＲＡ（10-12〜10-6 Ｍ）と同時投与することは、ＲＰＥ細胞増殖の抑制の媒介
において13-シスＲＡの強さを劇的に増加させた。13-シスＲＡ単独での処理と対
照的に、ＡＧＮ１９３１０９の同時投与は、13-シスＲＡの強さを上昇させた。 すなわち、ＡＧＮ１９３１０９は、13-シスＲＡの抗増殖活性を強化した。
【０４６４】 次に、我々は、一次ＲＰＥ細胞培養物において他の核レセプターホルモンの活
性をＡＧＮ１９３１０９が強化する能力を試験した。合成グルココルチコイドレ
セプター作動薬であるデキサメタソンは、強力な抗炎症および免疫抑制特性のた
めに臨床的に使用されている化合物群の一員である。甲状腺ホルモン(Ｔ３；3,3
',5'-トリヨードチロシン）は、主に甲状腺機能低下の治療におけるホルモン置 換治療のために用いられる天然甲状腺ホルモンレセプター作動薬である。これら
の実験において用いられる方法は、ＡＴＲＡおよび13-シスＲＡを用いる操作の ために前述したものと同一である。
【０４６５】 これらの操作の結果は、ＡＧＮ１９３１０９と核レセプター作動薬との同時投
与は、核レセプター作動薬の抗増殖活性を強化することを示した。より詳しくは
、図１９に表す結果は、デキサメタソン(10-11〜10-6 Ｍ)またはＡＴＲＡ(10-12 〜10-6 Ｍ)のいずれかによるＲＰＥ細胞の単一試薬処理は、ＲＰＥ細胞増殖を実
質的に抑制できないことを示した。しかし、ＲＰＥ細胞をデキサメタソン(10-11 〜10-6 Ｍ）および10-8または10-6 ＭのＡＧＮ１９３１０９で処理すると、ＡＴ
ＲＡでの処理により得られる抑制と同程度にＲＰＥ細胞増殖を抑制した。同様に
、図２０に表わす結果は、ＡＧＮ１９３１０９が、甲状腺ホルモンの抗増殖活性
を強化することを示した。デキサメタソンを用いて得られた結果と同様に、ＲＰ
Ｅ細胞の増殖は、甲状腺ホルモン（10-11〜10-6 Ｍ）での単一試薬処理に耐性で
あった。しかし、ＲＰＥ細胞を甲状腺ホルモン（10-11〜10-6 Ｍ）およびＡＧＮ
１９３１０９（10-8または10-6 Ｍ）で同時処理すると、甲状腺ホルモンに依存 するようにＲＰＥ細胞増殖を抑制した。我々は、ＡＧＮ１９３１０９が、一次Ｒ
ＰＥ培養物を、これらの核レセプター作動薬の抗増殖効果に感受性にしたと結論
した。ＡＧＮ１９３１０９がこれらの効果を媒介する機構には、ＮＣＰ／ＲＡＲ
相互作用の調整が関与しているようである。
【０４６６】 我々はさらに、レチノイド作動薬に感受性の他の実験系におけるマーカー遺伝
子の発現へのＡＧＮ１９３１０９の効果を試験した。ＭＲＰ８およびストロメリ
シン遺伝子の両方が、種々の生物学的系においてレチノイド作動薬により抑制さ
れることが知られている。例えば、Wilkinsonら[J. Cell Sci. 第91巻：221頁（
1988)]およびMadsenら[J. Invest. Dermatol. 第99巻：299頁（1992)]は、ＭＲ Ｐ８遺伝子発現が乾癬において上昇することを開示した。逆に、ＭＲＰ８遺伝子
は、ヒト乾癬皮膚[Nagpalら、1995年発行]、ヒトケラチノサイト大量培養物[Cha
ndraratnaら、J. Invest. Dermatol. 第102巻：625頁（1994)]および培養ヒト新
生包皮ケラチノサイト[Thacherら、J. Invest. Dermatol. 第10巻：594頁（1995
)]においてレチノイド作動薬ＡＧＮ１９０１６８により抑制される。Nagpalら[J
. Biol. Chem. 第270巻：923頁（1995)]は、ストメリシンｍＲＮＡ水準が、培養
ヒト新生包皮ケラチノサイト内においてＡＧＮ１９０１６８のようなレチノイド
作動薬により抑制されることを開示した。我々は、ＡＧＮ１９１１８３レチノイ
ド作動薬またはＡＧＮ１９３１０９での培養ヒト新生包皮ケラチノサイトの処理
に続いて、これらの遺伝子の調節された発現を分析した。
【０４６７】 実施例２０は、ＡＧＮ１９３１０９が、培養ケラチノサイトにおいてＭＲＰ８
発現を抑制することを示すために用いられる方法を記載する。 実施例２０ 角化細胞においてＡＧＮ１９３１０９はＭＲＰ−８発現を阻害す
る 一次包皮角化細胞(Primary foreskin keratinocytes)を、Nagpalら[J.Biol.Ch
em. 270:923 (1995)]の記載の方法に従って単離し、Cloneticsから購入した角化
細胞増殖培地（ＫＧＭ）において培養した。ＡＧＮ１９１１８３（１０-7Ｍ）ま
たはＡＧＮ１９３１０９（１０-6Ｍ）を用いた３日間の処置の後に、処置したお
よび対照標準の角化細胞から、全細胞ＲＮＡを標準法に従って単離した。ｍＲＮ
ＡがｃＤＮＣに逆転写され、次に、それが、グリセルアルデヒドリン酸デヒドロ
ゲナーゼ(ＧＡＰＤＨ)ハウスキーピング遺伝子またはＭＲＰ−８のどちらかに特
異的なプライマーを用いるＰＣＲ増幅プロトコールにおける、鋳型として機能し
た。ＧＡＰＤＨプライマーは、配列： 5'-CCACCCATGGCAAATTCCATGGCA-3'（配列番号６）、および 5'-TCTAGACGGCAGGTCAGGTCCACC-3'（配列番号７） を有していた。ＭＲＰ−８プライマーは、配列： 5'-ACGCGTCCGGAAGACCTGGT-3'（配列番号８）、および 5'-ATTCTGCAGGTACATGTCCA-3'（配列番号９） を有していた。ＭＲＰ−８増幅反応からの一部（１０μl）を、１２サイクルか ら開始して２１サイクルで終わるＰＣＲ増幅のサイクル毎に採取した。同様に、
ＧＡＰＤＨ増幅反応の一部を、１５サイクルから開始して２４サイクルで終わる
ＰＣＲサイクル毎に採取した。サンプルを、２％アガロースゲル上で電気泳動に
かけ、臭化エチジウム染色によって分離された増幅生成物を検出した。増幅生成
物の染色強度は、所定のプライマーセットに特異的な出発ｍＲＮＡの量の量的尺
度として機能した。
【０４６８】 この方法の結果は、ＡＧＮ１９１１８３およびＡＧＮ１９３１０９の両方が、
それぞれ、角化細胞におけるＭＲＰ−８の発現を阻害することを示した。染色さ
れたＧＡＰＤＨ増幅生成物の強度は、対照標準、ＡＧＮ１９１１８３、およびＡ
ＧＮ１９３１０９で処置された角化細胞から単離された出発物質を表すゲルのレ
ーンにおいて、実質的に同等であった。ＧＡＰＤＨ増幅生成物を表す弱いバンド
が、ＰＣＲ増幅の１８サイクルの後に除去されたサンプルに対応するレーンにお
いて、初めに検出された。ゲルの種々のレーン間の同等の染色強度は、出発物質
の同等の量が、全サンプルに使用されたことを示す。従って、ＭＲＰ−８増幅生
成物を表す染色バンドにおける強度の差異は、種々の出発サンプル間のＭＲＰ−
８ ｍＲＮＡ発現の差異を示すものであった。予期した通り、ＭＲＰ−８増幅シ グナルが、未処理の対照標準と比較して、ＡＧＮ１９１１８３（１０-7Ｍ）で処
置された培養物において阻害された。培養された角化細胞のＡＧＮ１９３１０９
(１０-6Ｍ)処置もまた、染色された増殖生成物の低い強度から判断して、ＭＲＰ
−８の発現を抑制した。
【０４６９】 下記実施例に例示されるように、ＡＧＮ１９３１０９は、角化細胞における第
二マーカー遺伝子の発現も阻害した。Nagpalら[J.Biol.Chem. 270:923 (1995)] は、ストロメリジン(stromelysin) ｍＲＮＡ発現が、培養された新生ヒト包皮角
化細胞において、ＲＡＲ特異性アゴニストによって下方制御されることを記載し
ている。Nicholsonら[EMBO J. 9:4443 (1990)]は、ＡＰ−１プロモーター成分が
、ストロメリジン−１遺伝子の、レチノイド依存性の負の制御において、役割を
担うことを記載している。従って、ＡＧＮ１９３１０９がこの遺伝子の発現を変
化させることができるかどうかを判定することは興味あることであった。
【０４７０】 実施例２１は、ＡＧＮ１９３１０９が、外因的に添加されるレチノイドアゴニ
ストの不存在下に、ストロメリジン−１遺伝子の発現を阻害することを示すため
に使用される方法を記載している。 実施例２１ ＡＧＮ１９３１０９は培養角化細胞におけるストロメリジン−１
の発現を阻害する 一次包皮角化細胞を、ＲＡＲアゴニストＡＧＮ１９１１８３（１０-7Ｍ）また
はＡＧＮ１９３１０９（１０-6Ｍ）を用いて、２４時間模擬処置(mock treated)
するか、あるいは処置した。模擬処置された、およびレチノイド処置された、角
化細胞から調製された合計ＲＮＡを逆転写し、得られるｃＤＮＡを、β−アクチ
ンまたはストロメリジン−１オリゴプライマーを用いて、Nagpalら[J.Biol.Chem
. 270:923 (1995)；該開示を引用により本発明の一部とする。]の記載と同様に ＰＣＲ増幅した。ＰＣＲ増幅反応からのサンプル（１０μl）を、ＰＣＲ増幅の １８サイクルから開始して、３サイクル毎に、採取した。サンプルを２％アガロ
ースゲル上で電気泳動させ、臭化エチジウム染色後に検出した。
【０４７１】 これらの方法の結果は、ＡＧＮ１９３１０９が、外因的に添加されるレチノイ
ドアゴニストの不存在下に、ストロメリジン−１遺伝子の発現を阻害することを
示した。特に、β−アクチン増殖生成物を表すエチジウム染色バンドは、ＰＣＲ
の１８サイクル後に、アガロースゲル中に容易に検出された。全てのバンド強度
が、増殖反応の追加サイクルと共に増加するが、一方、ＡＧＮ１９１１８３処置
細胞のサンプルにおいては幾分弱かった。このことは、ＡＧＮ１９１１８３で処
置した細胞に対応する出発サンプル中に、わずかに少ない量のＲＮＡが存在した
ことを示した。この結果はまた、ＰＣＲ増殖の３３サイクルにおいて開始して、
ストロメリジン−１ ｍＲＮＡが模擬処置された角化細胞において検出されたこ とも示す。予期したとおり、模擬処置サンプルから誘導されるサンプルと比較し
た場合の、より弱いバンド強度から判断して、ストロメリジン−１ ｍＲＮＡ発 現が、ＡＧＮ１９１１８３（１０-7Ｍ）処置の後に阻害された。β−アクチン増
殖生成物の強度に標準化させた、ＭＲＰ−８の発現の測定において得られる結果
と一致したときに、角化細胞のＡＧＮ１９３１０９（１０-6Ｍ）処置が、ストロ
メリジン−１ ｍＲＮＡレベルの下方制御を生じた。事実、ＡＧＮ１９３１０９ 処置によって刺激された下方制御は、ＲＡＲアゴニストＡＮＧ１９１１８３を用
いた角化細胞の処置によって生じた下方制御と識別できなかった。
【０４７２】 本明細書に開示するように、ＡＧＮ１９３１０９は、同時投与ステロイド上科
アゴニストの活性を調節することに関して、３つの可能な効力のいずれかを有す
ることができる。最初に、ＡＧＮ１９３１０９が効力を有さない。第二に、ＡＧ
Ｎ１９３１０９がアゴニストの効力に拮抗し、それによって、アゴニストの活性
の減少に導く。最後に、ＡＧＮ１９３１０９がアゴニストの活性を強化し、それ
によって、アゴニストによって生じる測定効果の刺激に導く。
【０４７３】 ＡＧＮ１９３１０９によって調節し得る活性を有する化合物は、レチノイドレ
セプターアゴニスト、およびステロイドレセプター上科の他の構成員に結合する
アゴニストを包含する。アゴニストの後者の種類は、ビタミンＤレセプター、グ
ルココルチコイドレセプター、および甲状腺ホルモンレセプターアゴニストを包
含する。ペルオキシソームプロリフェレーター(proliferator)活性化レセプター
、エストロゲンレセプター、および現在未知のリガンドを有するオーハン(orpha
n)レセプターも、ＡＧＮ１９３１０９によって強化される。ステロイド上科アゴ
ニストがＲＡＲアゴニストである場合には、ＡＧＮ１９３１０９は、そのアゴニ
ストに拮抗するか、または強化するかのいずれかである。ＡＧＮ１９３１０９と
組み合わせて使用されるアゴニストが、ＲＡＲ以外の核レセプターに結合し得る
化合物である場合には、ＡＧＮ１９３１０９の同時投与は効力を有さないか、ま
たは、その系をアゴニストに感受性にし、それによりアゴニストの活性が強化さ
れる。
【０４７４】 特定の系において、ＡＧＮ１９３１０９が３つの可能な活性のうちのどれを有
するかを判断するための、一般的な例示的方法を下記に記載する。この記載は、
ステロイドレセプター上科アゴニストとＡＧＮ１９３１０９との同時投与に関す
る可能な結果の各々を例示する。核レセプターアゴニストの活性を調節するＡＧ
Ｎ１９３１０９の能力を評価するのに有用な生物学的系は、確立された組織培養
細胞系、ウイルス性形質変換細胞系、インビトロ一次培養細胞、および生体を使
用するインビボ研究を包含するが、それらに限定されない。そのような系におけ
るＡＧＮ１９３１０９の生物学的効力の測定は、種々の生物学的終了点(biologi
cal endpoint)のいずれかを判定することを含む。これらの終了点は、以下のも のを包含する：細胞増殖の分析、プログラムされた細胞死(アポトーシス)の分析
、遺伝子発現アッセイによる細胞の分化状態の分析、ヌードマウスにおける細胞
の腫瘍形成能力の分析、およびリポーター遺伝子構築物の一時的または安定導入
後の遺伝子発現の分析。
【０４７５】 例示のために、ｍＲＮＡ "Ｘ"と呼ぶｍＲＮＡ種が、器官"Ｚ"から単離される 一次培養"Ｙ"細胞中の遺伝子"Ｘ"から発現される。遺伝子"Ｘ"の発現を含む、い
くつかの"Ｙ"細胞遺伝子マーカーが維持される標準培養条件下において、レチノ
イドアゴニストの添加が、豊富な"Ｘ"ｍＲＮＡの減少を導く。遺伝子Ｘの発現の
分析は、細胞ｍＲＮＡの単離、ポリメラーゼ連鎖反応による豊富なＸ ｍＲＮＡ レベルの測定、リボヌクレアーゼ保護またはＲＮＡブロット法、例えばノーザン
分析によって、評価することができる。器官Ｚからの単離後、一次Ｙ細胞を適切
な増殖培地で培養する。次に一次培養物を、細胞集団の拡大のために、組織培養
プレートで培養する。この工程は、４つのサンプルグループに細胞を分離するの
を容易にし、それによって種々の投与量のレチノイドアゴニストおよびＡＧＮ１
９３１０９を加えることができる。第一グループは標準対照であり、ビヒクルの
みを添加する。第二グループは、１０-11〜１０-6Ｍの範囲の最終濃度を与える のに充分な量で、エタノール中のＲＡＲアゴニスト レチノイン酸を与える。最 低用量は、系の感受性に依存して経験的に決める必要がある。そのような決定は
、当業者にとって日常実験の範囲に含まれる。第三グループは、グループ２の細
胞の処置に使用したのと同様の投与量の核レセプターアゴニスト、および一定投
与量のＡＧＮ１９３１０９の両方を投与する。グループ３の細胞の処置に使用さ
れるＡＧＮ１９３１０９の投与量も経験的に決定する必要があるが、ＲＡＲ亜類
型に関するＡＧＮ１９３１０９の親和定数(Ｋd)に近似している(即ち、少なくと
も１０-8Ｍ)。第四グループは、グループ３のアゴニスト同時投与に使用される 用量を最小限含む投与量でＡＧＮ１９３１０９を与える。 この投与計画に代わ るものは、グループ２で指定したように、前記の例に記載されたレチノイドアゴ
ニストに代わってＡＧＮ１９３１０９を用い、そして、グループ３および４に指
定したように、ＡＧＮ１９３１０９の代わりに一定投与量のレチノイドアゴニス
トを用いる。適切なインキュベート期間の後、アゴニスト活性の指標として測定
される生物学的終了点の決定に適した方法で、細胞を採取する。
【０４７６】 例えば、遺伝子発現のレチノイン酸依存性制御に関するＡＧＮ１９３１０９の
効果の分析は、前記の４つのプロトコールの各々に従って処置される細胞から採
取されるｍＲＮＡプールにおけるｍＲＮＡ種の量の比較を含む。対照標準細胞か
ら誘導されるＲＮＡは、Ｘ ｍＲＮＡの基線発現を判定するのに使用され、無抑 制に対応する条件を表す。このレベルと、レチノイン酸で処置した細胞から誘導
されるｍＲＮＡプールにおいて測定されるレベルとの比較は、遺伝子発現におけ
るこのアゴニストの効力の判定を可能にする。レチノイン酸処置から生じる特異
的ｍＲＮＡの抑制の数量化したレベルを次に、ＡＧＮ１９３１０９単独、または
レチノイン酸と組み合わせたＡＧＮ１９３１０９のどちらかを用いて同時に処置
した細胞からのｍＲＮＡの量と比較することができる。この一般化した例は、レ
チノイドアゴニストによって抑制される遺伝子の発現における同時投与ＡＧＮ１
９３１０９の効力の分析を例示し、一方で、この例は、レチノイドアゴニストに
よって誘起される遺伝子に対する同時投与ＡＧＮ１９３１０９の効力の分析も記
載している。ＡＧＮ１９３１０９が、アゴニストとして、ネガティブホルモンと
して、挙動するか、または特定の系において効力を有さないかどうかを判定する
ための重要な特徴は、ＡＧＮ１９３１０９の存在および不存在下の、効力の大き
さの量的比較を含む。
【０４７７】 ＡＧＮ１９３１０９が同時投与アゴニストの活性を強化させる例は、レチノイ
ン酸とのＡＧＮ１９３１０９の同時処置が、レチノイン酸のみで処置した細胞に
おいて測定されるレベルと比較して、より強く抑制されているＸ ｍＲＮＡ発現 レベルを生じた場合である。特に、Ｙ軸にプロットされる生物学的効力（即ち、
Ｘ ｍＲＮＡ量の抑制）対Ｘ軸上のアゴニストの投与量（対数尺度）の、用量応 答曲線の比較が、ＡＧＮ１９３１０９同時処置の存在または不存在下のＸ ｍＲ ＮＡ量のアゴニスト媒介抑制の比較を可能にする。アゴニストに対する生物学的
応答を感受性にし、それによってアゴニストの活性を強化させるＡＧＮ１９３１
０９の能力が、用量応答曲線における左方向のシフトによって示される。特に、
ＡＧＮ１９３１０９の存在下において、アゴニストのみを用いて得られるのと同
じ生物学的効力を得るために、より少ないアゴニストが必要とされる。
【０４７８】 同時投与アゴニストの拮抗作用を媒介するＡＧＮ１９３１０９の例は、レチノ
イン酸とのＡＧＮ１９３１０９の同時処置が、レチノイン酸のみで処置した細胞
において測定されるレベルと比較して、より少なく抑制されているＸ ｍＲＮＡ 発現レベルを生じた場合である。ＡＧＮ１９３１０９の存在または不存在下にお
ける、Ｘ ｍＲＮＡ発現対アゴニストの対数投与量の用量応答曲線の比較が、用 量応答曲線における右へのシフトを説明する。特に、ＡＧＮ１９３１０９の存在
下において、アゴニストのみでの単一剤処置で得られるのと同じ生物学的効力を
得るために、より多くのアゴニストが必要である。
【０４７９】 ＡＧＮ１９３１０９が拮抗作用または効力強化のいずれかを媒介する前記の例
は、レチノイドアゴニストを用いるＡＧＮ１９３１０９の同時投与に関する実験
結果を記載している。しかし、ＡＧＮ１９３１０９と共に同時投与されるアゴニ
ストが、ＲＡＲ以外のステロイドレセプター上科の構成員を結合および活性化す
ることができるアゴニストである場合、アゴニストに拮抗する代わりに、ＡＧＮ
１９３１０９がアゴニストの活性に効力を有さないということが可能になる。そ
のようなアゴニストを用いるＡＧＮ１９３１０９の同時処置が、アゴニストのみ
で処置された細胞において測定されるレベルと等しいｍＲＮＡ発現のレベルを生
じる場合、ＲＡＲ：ＮＣＰ結合の促進によってＮＣＰの利用性に影響を及ぼすＡ
ＧＮ１９３１０９の能力が、この系においては示されない。これは、ＡＧＮ１９
３１０９が同時投与アゴニストに対して効力を有さない例である。
【０４８０】 拮抗作用の例 レチノイドアゴニストと共に同時投与されたＡＧＮ１９３１０９の効果を測定
するための、前記の一般化された例に記載されている方法が、実施例７に記載の
方法によって例示される。３つのレチノイン酸レセプターの１つ、およびレチノ
イドアゴニスト誘起性ＭＲＥp−Lucリポーター構築物を用いて同時トランスフェ
クションしたＣＶ−１細胞に、エタノール(対照標準、グループ１)、最終濃度１
０-9〜１０-6ＭのＡＧＮ１９３１０９(グループ２)、１０-8Ｍのレチノイン酸と
共に同時投与した最終濃度１０-9〜１０-6のＡＧＮ１９３１０９、またはレチノ
イン酸(１０-8Ｍ、グループ４)のいずれかを投与した。グループ１のルシフェラ
ーゼ活性とグループ４のルシフェラーゼ活性との比較によって、添加ＡＧＮ１９
３１０９の不存在下における、ルシフェラーゼリポーター遺伝子のレチノイドア
ゴニスト誘起発現のレベルの決定が可能になった。グループ３の細胞におけるル
シフェラーゼリポーター遺伝子発現と、グループ４の細胞において測定されるル
シフェラーゼリポーター遺伝子発現との比較は、ＡＧＮ１９３０９が、この系に
おいてレチノイドアゴニストのアンタゴニストとして作用することを示した。
【０４８１】 拮抗作用の例 ＥＣＥ−１６−１形質変換頸部上皮細胞におけるＥＧＦ−刺激細胞増殖のレチ
ノイドアゴニスト媒介発現のアンタゴニストとして、ＡＧＮ１９３１０９が機能
することを、実施例１７において判定するために、レチノイドアゴニストと共に
同時投与されるＡＧＮ１９３１０９の効力を判定する一般的な例において記載し
た方法を同様に使用した。この方法において、ＥＣＥ−１６−１細胞の処置は、
ＥＧＦのみで処置された対照標準サンプル(グループ１)、最終濃度１０-6ＭのＥ
ＧＦとＡＧＮ１９３１０９の組み合わせを用いて処置されたサンプル(グループ ２)、１０-8ＭのレチノイドアゴニストＡＧＮ１９１１８３の単一投与と同時投 与された最終濃度１０-10〜１０-6ＭのＥＧＦとＡＧＮ１９３１０９の組み合わ せを用いて処置されたサンプル(グループ３)、および１０-8ＭのＥＧＦとＡＧＮ
１９１１８３の組み合わせを用いて処置されたサンプル(グループ４)を含む。処
置の３日後、細胞増殖速度を求めた。ＥＧＦによって細胞が刺激されて増殖した
という判定は、ＥＧＦを含有しない規定培地に細胞が曝露される追加の制御処置
が含まれたので可能であった。グループ１の細胞の数とグループ４の細胞の数と
の比較によって、ＲＡＲアゴニストＡＧＮ１９１１８３が、ＥＣＥ−１６−１細
胞のＥＧＦ刺激増殖を抑制したという判定を可能にした。グループ３とグループ
４との比較は、この系において、ＡＧＮ１９３１０９がＲＡＲアゴニストの活性
に拮抗することを示した。
【０４８２】 効力強化の例 １,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3誘起性ＭＴＶ−ＶＤＲＥ−Ｌｕｃリポータ
ー遺伝子を用いてトランスフェクションしたＨela細胞における、各レセプター アゴニストの活性を、ＡＧＮ１９３１０９が強化させたことを判定するために、
レチノイドアゴニストと共に同時投与されたＡＧＮ１９３１０９の効力を判定す
るための一般的な例において記載した方法を、実施例１４においても使用した。
トランスフェクションされた細胞の処置は、ビヒクルのみ(対照標準、グループ １)、最終濃度１０-10〜１０-7Ｍの１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（グルー
プ２）、最終濃度１０-8Ｍまたは１０-7ＭのＡＧＮ１９３１０９と共に同時投与
される最終濃度１０-10〜１０-7Ｍの１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（グル ープ３）、および最終濃度１０-8Ｍまたは１０-7Ｍの単一剤処置としてのＡＧＮ
１９３１０９（グループ４）を含む。グループ１（対照標準）細胞において測定
されたルシフェラーゼ活性と、グループ２細胞のルシフェラーゼ活性のと比較に
よって、１,２５−ジヒドロキシビタンＤ3刺激ルシフェラーゼ活性が、用量依存
性であるという判定を可能にした。グループ４(ＡＧＮ１９３１０９単一剤処置)
の細胞におけるルシフェラーゼ活性と、グループ３(ＡＧＮ１９３１０９同時投 与)の細胞において測定されたルシフェラーゼ活性との比較も同様に、所定濃度 のＡＧＮ１９３１０９の存在下の、用量依存性１,２５−ジヒドロキシビタミン Ｄ3刺激ルシフェラーゼ活性の判定を可能にした。この例において、ゼロの値は 、ＡＧＮ１９３１０９のみで処置された細胞（グループ４）におけるルシフェラ
ーゼ活性を表した。そのような投与計画は、３つの１,２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ3用量応答曲線の比較を可能にした。ＡＧＮ１９３１０９の不存在下の１,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の用量応答曲線と、ＡＧＮ１９３１０９（１０- 8 または１０-7Ｍ）の同時供与を表す曲線との比較は、半最大応答における左方 向のシフトによって明らかであるように、アゴニスト活性の強化を示した。
【０４８３】 効力強化の例 ＡＧＮ１９３１０９がヒト網膜色素上皮細胞(human retinal pigment epithel
ium cells)の一次培養物において、ＲＡＲアゴニストの抗増殖活性を強化したこ
とを、実施例１９において判定するために、レチノイドアゴニストと共に同時投
与されるＡＧＮ１９３１０９の効力を判定するための一般例に記載された方法を
、さらに使用した。細胞の処置は下記のものを含む：エタノールビヒクルのみ( グループ１)、最終濃度１０-10〜１０-6Ｍのレチノイン酸(グループ２)、１０-6 ＭのＡＧＮ１９３１０９と共に同時投与される最終濃度１０-10〜１０-6Ｍのレ チノイン酸(グループ３)、および最終濃度１０-10〜１０-6ＭのＡＧＮ１９３１ ０９のみ(グループ４)。グループ１および２の細胞を用いて得られたアッセイ結
果の比較は、レチノイン酸による、これらの細胞の増殖の用量依存性阻害の判定
を可能にした。同様に、グループ３の細胞を用いて得られる結果と、グループ１
の細胞を用いて得られる結果との比較は、同時投与ＡＧＮ１９３１０９の存在下
の、レチノイン酸による、これらの細胞の増殖の用量依存性阻害の判定を、可能
にした。グループ４は、ＡＧＮ１９３１０９が、単一処置剤として使用される場
合には、これらの細胞の増殖速度を実質的に変化させることができないことを示
した。グループ２および３において生じる細胞増殖のレチノイン酸媒介抑制の用
量応答曲線の比較は、ＡＧＮ１９３１０９が、一次ＲＰＥ細胞を、ＲＡＲアゴニ
ストの抗増殖効力に対して感受性にし、それによってＲＡＲアゴニストの活性を
強化させるという結論に対する根拠を与える。
【０４８４】 前記に示すように、Agarwalら[Cancer Res. 54:2108 (1994)]は、ＣaＳki細胞
増殖が、ＨＰＶ不死化ＥＣＥ−１６−１細胞の増殖と異なって、レチノイドアゴ
ニストの処置によって阻害されなかったことを記載している。本明細書に開示す
るように、ＣaＳki細胞増殖が、レチノイドアゴニストの不存在下に、ＡＧＮ１ ９３１０９によって阻害されることを我々は意外にも見い出した。下記の実施例
は、インビボで、ＣaＳki細胞腫瘍の増殖を阻害するために、ＡＧＮ１９３１０ ９をどのように使用し得るかを示すものである。
【０４８５】 実施例２２ ＡＧＮ１９３１０９の投与後のヌードマウスにおけるＣaＳki細 胞腫瘍増殖の阻害 １ｘ１０6ＣaＳki細胞を、ヌードマウスの各々のパネルに注入する。当業者に
既知の技術を用いて、腫瘍形成を評価する。注入後、マウスを任意に、対照標準
グループと被験グループとに分ける。対照標準グループには偽薬を与える。被験
グループには、ＡＧＮ１９３１０９を投与する。偽薬を投与される動物は、コー
ン油の胃内挿管を受ける。被験動物には、処置の期間中、毎日、コーン油中のＡ
ＧＮ１９３１０９を２０μMol/kgを投与する。腫瘍体積を、目盛付きカリパスを
用いて測定する(立方ミリメートル)。腫瘍体積を、時間の関数としてプロットす
る。ＡＧＮ１９３１０９を投与されたマウスは、試験期間中の腫瘍寸法および数
から判断して、対照標準マウスにおける腫瘍と比較して、増殖速度が有意に減少
した腫瘍を示す。この結果は、レチノイドアゴニストの投与を包含する治療に耐
性である進行頸癌の増殖を、ＡＧＮ１９３１０９が阻害することをインビボで立
証するものである。
【０４８６】 前記に示すように、ＣaＳki細胞は、レチノイドアゴニスト治療に非反応性の 頸癌のモデルである。しかし、レチノイドアゴニストを用いる処置の不存在下に
おいて、ＣaＳki細胞増殖がＡＧＮ１９３１０９によって阻害されたことを、我 々は本明細書において開示した。ＣaＳki細胞の増殖を阻害するＡＧＮ１９３１ ０９の能力は、レチノイドアゴニスト治療に非感受性である頸癌を治療的に処置
するために、ＡＧＮ１９３１０９を使用し得ることを示唆した。下記実施例は、
頸癌の治療におけるＡＧＮ１９３１０９の治療的可能性を評価するために使用し
得る１つの方法を例示するものである。
【０４８７】 実施例２３ 頸癌患者における、ＡＧＮ１９３１０９の治療的可能性の評価 初めに、進行頸癌の患者を同定する。当業者に既知の方法に従って、頸部生検
を得る。外植腫瘍からの細胞を、標準法に従って、組織培養で増殖させて、３つ
のサンプルグループに分割するのに充分な細胞数を得る。Agarwalら[Cancer Res
. 54:2108 (1994)]の記載の培養条件を、この目的に使用する。第一グループは 、対照標準として保存し、ビヒクル(エタノール)のみを与える。第二グループを
、１０-10〜１０-6Ｍの濃度のＲＡＲアゴニストレチノイン酸で処置する。第三 グループを、１０-10〜１０-6の範囲の投与量のＡＧＮ１９３１０９で処置する 。細胞に新しい増殖培地を毎日与え、各サンプルグループに適切なように、前記
のレチノイドを与える。３日後に、電気セルカウンターを用いて、細胞をカウン
トする。対照標準培養物における細胞の数と、レチノイン酸処置培養物における
細胞数との比較は、ＲＡＲアゴニストが、培養された頸癌細胞の増殖速度を実質
的に阻害しないことを示す。これと対照的に、ＡＧＮ１９３１０９で処置した細
胞は、対照標準グループにおける細胞数と比較した場合、細胞数の用量依存性の
減少を示す。ＡＧＮ１９３１０９処置が、培養頸癌細胞の増殖を阻害するこの結
果は、ＡＧＮ１９３１０９が、転移疾患を有する頸癌患者を治療するのに有効な
治療薬であることを示している。
【０４８８】 一次腫瘍の除去のための手術を受け、転移疾患を現在有している頸癌患者を、
この適応症におけるＡＧＮ１９３１０９の治療的有益性を立証しようとする無作
為の臨床試験に加える。患者を２つのグループに分ける。第一のグループは、対
照標準グループであり、一方、第二グループの構成員は、ＡＧＮ１９３１０９で
処置される。ＡＧＮ１９３１０９を、医薬的に許容されるビヒクルと組み合わせ
て、当業者に既知の方法に全て従って、全身投与に適した組成物を製造する。対
照標準グループには、偽薬製剤を投与し、被験グループには、ＡＧＮ１９３１０
９ネガティブホルモンを含有する製剤を投与する。患者への投与は、最大許容用
量において行い、３ヶ月〜１年の期間中、１日おきに行った。試験の結果を、経
時における無疾患の生存者の計数によって、定量化した。ＡＧＮ１９３１０９を
投与された患者は、無疾患生存において有意な増加を示し、この中には、転移疾
患の完全な鎮静を示す不均衡数の患者を含む。この結果は、レチノイン酸のよう
なレチノイドアゴニストの抗増殖効果に非反応性である頸癌のインビボ治療に関
して、ＡＧＮ１９３１０９が治療的有効性を有することを示す。
【０４８９】 前記のように、ＡＧＮ１９３１０９は、ヒト網膜色素上皮細胞の一次培養物に
おいて、ＲＡＲアゴニストの抗増殖活性を強化させた。従って、同じ治療的終了
点を得るために、より少ない量のＲＡＲアゴニストが必要とされるので、ＡＧＮ
１９３１０９とＲＡＲアゴニストとのインビボ同時投与が、アゴニストの治療的
指数を増加させると考えることは合理的なことである。さらに、ＡＧＮ１９３１
０９が、ヒト網膜色素上皮細胞の一次培養物を、グルココルチコイドおよび甲状
腺ホルモンレセプターアゴニストの抗増殖効果に対して感受性にすることが立証
された。ＡＧＮ１９３１０９と、ＲＡＲアゴニスト(１３−シス レチノイン酸) または甲状腺ホルモンレセプターアゴニストとのそれぞれの同時投与によって得
られる増加した治療的指数を示すための２つの別の試験に、下記のＰＶＲのウサ
ギモデルを使用する。注目すべきことに、インビボで一次ＲＰＥ細胞の増殖を阻
害するレチノイドアゴニストが、インビボにおいて網膜剥離の頻度をも阻害する
ことを示すために、Senら[Arch.Opthalmol. 106:1291 (1988)]に記載されている
網膜再剥離のウサギモデルが使用されている[Araizら、Invest.Opthalmol. 34:5
22 (1993)]。従って、網膜剥離の防止における治療としての、それらの使用に関
して、レチノイドアゴニストのインビトロ活性とインビボ活性との間の相関関係
が、既に確立されている。下記実施例は、網膜剥離を防止する治療用途において
、ＡＧＮ１９３１０９をどのように使用し得るかを示すものである。
【０４９０】 実施例２４ 増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）の治療における、ステロイド上科
レセプターアゴニストの治療的可能性を増加させるためのＡＧＮ１９３１０９の
使用 第一試験においては、Senら[Arch.Opthalmol. 106:1291 (1988)]に記載されて
いる方法に従って、ウサギの目の硝子体腔に、ヒトＲＰＥ細胞を注射する。硝子
体内注射の後、ウサギを５つのグループに分ける。第一グループ（対照標準）に
は、硝子体内注射によってビヒクルのみを与える。第二グループには、単一治療
剤としてのレチノイン酸（１００μg）を硝子体内注射によって与える。第三グ ループには、単一治療剤としてのＡＧＮ１９３１０９（１００μg）を硝子体内 注射によって与える。第四グループには、グループ２に投与した量の１/１０の 投与量で、ＲＡＲアゴニスト（レチノイン酸）を、硝子体内注射によって与える
。第五グループには、ＡＧＮ１９３１０９（１００μg）とレチノイン酸（１０ μg）との組み合わせを、硝子体内注射によって与える。動物は、ヒトＲＰＥ細 胞の硝子体内注射の１日後に、適切な治療の、単一の硝子体内注射を受ける。７
、１４、および２８日目に倒像検眼法によってウサギを検査し、牽引網膜剥離（
tractional retinal detachment）の頻度および程度を評価した。１００μgのレ
チノイン酸を注射したグループのウサギは、対照標準ウサギ、あるいはＡＧＮ１
９３１０９またはレチノイン酸（１０μg）のみのどちらかを投与されたウサギ と比較して、網膜剥離の有意に減少した頻度および程度を示す。ＡＧＮ１９３１
０９とレチノイン酸（１０μg）の組み合わせを投与されたグループのウサギは 、対照標準、ＡＧＮ１９３１０９、またはレチノイン酸（１０μg）のいずれか のグループのウサギと比較して、網膜剥離の有意に減少した頻度および程度を示
す。この結果は、ＰＶＲのインビボモデルにおいて、ＡＧＮ１９３１０９が、Ｒ
ＡＲアゴニストレチノイン酸の治療指数を向上させることを示す。
【０４９１】 第二試験においては、最初に、ウサギに、眼の硝子体腔へのヒトＲＰＥ細胞の
注射を行い、次に４つのグループに分ける。第一グループ（対照標準）には、硝
子体内注射によって、ビヒクルのみを与える。第二グループには、単一剤治療と
しての甲状腺ホルモン（１００μg）を硝子体内注射によって与える。第三グル ープには、単一剤治療としてのＡＧＮ１９３１０９（１００μg）を硝子体内注 射によって与える。第四グループには、ＡＧＮ１９３１０９（１００μg）と甲 状腺ホルモン（１００μg）との組み合わせを投与する。７、１４、および２８ 日目に倒像検眼法によってウサギを検査し、牽引網膜剥離の頻度および程度を評
価した。４つのグループの網膜剥離の頻度および程度の比較は、ＡＧＮ１９３１
０９または甲状腺ホルモンのどちらかによる単一剤治療が、対照標準ウサギと比
較した場合に、網膜剥離を阻害しないことを示す。これと対照的に、ＡＧＮ１９
３１０９と甲状腺ホルモンとの組み合わせを投与されたウサギのグループは、有
意に減少した、網膜剥離の発生および程度を示す。この結果は、ＡＧＮ１９３１
０９が、ＰＶＲのインビボモデルにおいて、甲状腺ホルモンの治療指数を向上さ
せることを示す。
【０４９２】 下記実施例は、網膜再付着手術後に、ヒトの患者を治療するために使用される
ＲＡＲアゴニストの治療指数を高めるために、ＡＧＮ１９３１０９をどのように
使用し得るかを例示する。 実施例２５ ＲＡＲアゴニスト １３−シス レチノイン酸の治療指数の増加 ＰＶＲから生じる網膜剥離を有する成人ボランティアの集団を最初に同定する
。個体は、この分野において標準的である方法を用いて、剥離の外科的修復を受
ける。次に、患者を５つのグループに分ける。対照標準グループは、網膜剥離の
外科的修復を受ける患者から成り、レチノイド化合物を投与しない。第二グルー
プは、４０mgの経口１３−シス レチノイン酸を、手術後４週間、１日に２回投 与する。第三グループは、４０mgの経口ＡＧＮ１０３１０９を、手術後４週間、
１日に２回投与する。第四グループは、４mgの経口１３−シス レチノイン酸と 組み合わせた４０mgの経口ＡＧＮ１９３１０９を、手術後４週間、１日に２回投
与する。治療プロトコールおよび薬効評価を、本質的に、Fekratら[Ophthalmolo
gy 102:412 (1995)]の記載のように行う。
【０４９３】 ５グループ全ての術後患者における網膜再剥離の頻度および程度を、当業者に
既知の眼科検査によって９ヶ月間監視する。４０mgの経口１３−シス レチノイ ン酸を投与された患者は、対照標準患者、４mgの経口１３−シス レチノイン酸 を１日に２回、または４０mgの経口ＡＧＮ１９３１０９を１日に２回、投与され
た患者と比較した場合に、有意に減少した網膜再剥離の発生を示す。術後４週間
、１日に２回の、４０mg経口ＡＧＮ１９３１０９と４mg経口１３−シス レチノ イン酸との組み合わせを投与される患者グループの検査は、この患者グループの
治療結果が、術後４週間、１日に２回の、４０mg経口１３−シス レチノイン酸 を投与される患者と等しい、またはより優れていることを示す。この結果は、Ｐ
ＶＲ患者における網膜再剥離の頻度および程度が減少することによって、ＡＧＮ
１９３１０９ネガティブホルモンが、ＲＡＲアゴニストの治療指数を向上させる
ことを示す。
【０４９４】 核レセプターネガティブホルモンを同定する一般化アッセイ ＲＡＲ核レセプターの基礎転写活性を抑制することができるネガティブホルモ
ンとして、ＡＧＮ１９３１０９が機能し得ることを、我々は前記に示した。さら
に我々は、単純なアンタゴニストであるＲＡＲリガンドを、ネガティブホルモン
活性を有するものから識別するために、ＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃルシフェラーゼリ
ポータープラスミドおよびＥＲ−ＲＸＲ−αおよびＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６リセ
プター発現プラスミドで同時トランスフェクションしたＣＶ−１細胞を用いるア
ッセイを記載した。
【０４９５】 我々は、ＲＡＲとＮＣＰとの間の相互作用の増加を促進することによって、Ｒ
ＡＲネガティブホルモンが、ＲＡＲ媒介転写活性の抑制を媒介するとの結論に達
した。さらに、核リセプターのステロイド上科の構成員間のＮＣＰの相互共有と
一致する方法で、ＡＧＮ１９３１０９が、他の核レセプターのアゴニストの効果
を強化することができることを我々は示した。このように、これらの非ＲＡＲ核
レセプターにおいて、ネガティブホルモン活性を有する化合物を同定するために
、リガンドをデザインし、スクリーニングすることができる。
【０４９６】 ＥＲＥ−ｔｋ−ＬｕｃルシフェラーゼリポータープラスミドおよびＥＲ−ＲＸ
Ｒ−αおよびＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６リセプター発現プラスミドで同時トランス
フェクションしたＣＶ−１細胞の使用に基づく、ＲＡＲネガティブホルモンスク
リーニングの１つの方法を、一般に、ＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６プラスミドのＲＡ
Ｒ−γ成分が、ペルオキシソームプロリフェレーター（proliferator）活性化レ
セプター（ＰＰＡＲ）、ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）、甲状腺ホルモンレセ
プター（Ｔ３Ｒ）、またはＲＸＲとヘテロ二量体化し得る他のステロイド上科の
核レセプターのそれに変換するように適合させることができる。そのようなプラ
スミドで同時トランスフェクションされたＣＶ−１細胞は、ルシフェラーゼ活性
の高い基礎レベルを発現させる。ＲＡＲ−γ成分に置き換えられるレセプターの
、リガンド結合ドメインを結合し得るリガンドは、ルシフェラーゼ活性を抑制す
るそれらの能力を測定することによって、ネガティブホルモン活性に関して容易
にスクリーニングすることができる。
【０４９７】 ＲＸＲとヘテロ二量体化しないステロイド上科核レセプター（例えば、グルコ
コルチコイドおよびエストロゲンレセプター）に関しては、ＧＲ−ＶＰ−１６ま
たはＥＲ−ＶＰ−１６レセプター、および異質プロモーター成分に融合した適切
なグルココルチコイドまたはエストロゲン応答性成分およびルシフェラーゼまた
は他のリポーター遺伝子から成るルシフェラーゼリポータープラスミドを用いて
、同様の最終結果が得られる。一般化されたネガティブホルモンスクリーニング
アッセイの本質的な特徴は、それのために、逆アゴニストがスクリーニングされ
る特定の核レセプターのリガンド結合ドメインを少なくとも含むことであり、お
よび、核レセプターリガンド結合ドメインをリポーター遺伝子のプロモーターに
局在させる方法である。このことは、リセプターの天然のＤＮＡ結合部位を用い
て、または、異質ＤＮＡ結合ドメインを有するキメラリセプターの構成、および
異質ＤＮＡ結合ドメインによって認識されるＤＮＡ制御要素の制御下にあるリポ
ーター遺伝子の対応する使用によって、達成することができる。好ましい実施態
様においては、逆アゴニストがそれのためにスクリーニングされる核リセプター
を発現するプラスミドが、この核レセプターを、ＨＳＶ ＶＰ-１６活性化ドメイ
ンのような、構成性の活性化ドメインを含有する融合タンパク質として発現して
、高い基礎活性を与える。この高い基礎活性は、効果的にアッセイ感度を増加さ
せ、それによって、添加核リセプターアゴニストの不存在下に基礎転写活性を抑
制する核リセプターリガンドの分析を可能にする。
【０４９８】 下記実施例は、甲状腺ホルモンレセプターにおいて、ネガティブホルモン活性
を有する化合物に関してスクリーニングするために使用し得る１つの方法を例示
する。 実施例２６ 甲状腺ホルモンレセプターネガティブホルモンを同定する方法 ＣＶ−１細胞を、ルシフェラーゼリポータープラスミドＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃ
およびプラスミドＥＲ−ＲＸＲ−αおよびＴ３Ｒ−ＶＰ−１６を用いて、同時ト
ランスフェクションする。ＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６のＲＡＲ−γ成分が、甲状腺
ホルモンレセプターｃＤＮＡによって置換されていることは除いて、Ｔ３Ｒ−Ｖ
Ｐ−１６はプラスミドＲＡＲ−γ−ＶＰ−１６と同一である。このように、Ｔ３
Ｒ−ＶＰ−１６は、甲状腺ホルモンレセプターのＮ末端を有するフレーム中に、
ＨＳＶ ＶＰ−１６の活性化ドメインを含有する融合タンパク質を発現する。標 準的なトランスフェクションおよび細胞培養方法を、この目的に使用する。トラ
ンスフェクション後に、細胞を濯ぎ、活性炭で抽出した１０％ウシ胎児血清を含
有する増殖培地を与えた。細胞を、ビヒクルのみ（エタノール）、甲状腺ホルモ
ン（１０-9〜１０-10Ｍ）、または化合物ＴＲ−１（１０-9〜１０-6Ｍ）を用い て処置する。ＴＲ−１は、競合結合試験において、甲状腺ホルモンレセプターに
対して強い親和性を示すが、甲状腺ホルモン反応性リポーター遺伝子および甲状
腺ホルモンリセプター発現プラスミドを使用する一時的な同時トランスフェクシ
ョントランス活性化アッセイにおいて、トランスフェクションされた甲状腺ホル
モンレセプターを活性化しない、合成甲状腺ホルモンレセプターリガンドである
。さらに、ＴＲ−１は、甲状腺ホルモン媒介トランス活性化に拮抗することがで
き、従って、甲状腺リセプターアンタゴニストである。
【０４９９】 ＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃ、ＥＲ−ＲＸＲαおよびＴ３Ｒ−ＶＰ−１６を用いてト
ランスフェクションしたＣＶ−１細胞からのルシフェラーゼ活性の分析は、ビヒ
クル処置細胞におけるルシフェラーゼリポーター活性の高い基礎レベルを示す。
甲状腺ホルモンで処置した細胞は、投与量に依存して、ルシフェラーゼ活性の僅
かな増加を示す。ＴＲ−１で処置した細胞は、ルシフェラーゼ活性において、用
量依存性の減少を示す。このことは、おそらくはＮＣＰと甲状腺ホルモンリセプ
ターとの増加した相互作用によって、ＴＲ−１が甲状腺リセプター逆アゴニスト
活性を示すことを示すものである。
【０５００】 ヒト一次網膜色素上皮細胞の増殖速度が、ＲＡＲアゴニストでの処置によって
抑制される。この観察の治療的価値が、網膜再付着手術後の術後使用レチノイド
治療において例示されている。ＡＧＮ１９３１０９ＲＡＲネガティブホルモンが
、一次ＲＰＥ細胞を、同時投与法におけるＡＴＲＡおよび１３−シス レチノイ ン酸の抗増殖効果に対して感受性にし得ることを、我々は前記に示した。さらに
、ＡＧＮ１９３１０９はまた、ＲＰＥ細胞を、他の核レセプターアゴニストの抗
増殖効果に対しても感受性にすることが示された。特に、ＡＧＮ１９３１０９は
、ＲＰＥ細胞を、グルココルチコイドアゴニスト、デキサメタソン、および甲状
腺ホルモンアゴニスト３,３',５−トリヨードチロニン、Ｔ３の抗増殖効果に対 して感受性にした。このデータは、核レセプター種の構成員の間で共有されるＮ
ＣＰの利用性をＡＧＮ１９３１０９が調節した我々のモデルと一致した。同様に
、甲状腺ホルモンリセプター逆アゴニストＴＲ−１を用いるＲＰＥ細胞の処置は
、共有されたＮＣＰの利用性を変化させ、それによって、ＲＡＲアゴニスト１３
−シス レチノイン酸のような非甲状腺リセプターアゴニストを用いる同時投与 が、単一処置剤としての１３−シス レチノイン酸と比較して、ＲＰＥ培養物へ の増加した抗増殖効果に導く。
【０５０１】 下記実施例は、一次ＲＰＥ細胞を、ＲＡＲアゴニストの抗増殖活性に対してよ
り感受性にするために使用し得る１つの方法を例示する。注目すべきことに、こ
の実施例は、いかにして、ネガティプホルモンとの同時投与によってＲＡＲアゴ
ニストの活性を強化し得るかをさらに示す。 実施例２７ ＴＲ−１甲状腺ホルモン逆アゴニストの同時投与によって、ＲＡ
Ｒアゴニストの抗増殖効果に対して、一次網膜色素上皮細胞を感受性にする ヒト一次ＲＰＥ細胞を得、標準法に従って培養する。培養細胞を４つのグルー
プに分け、下記のように処置する。グループ１には、ビヒクル(エタノール)のみ
を与える。グループ２は、１３−シス レチノイン酸で処置する。グループ３は 、１０-11〜１０-1Ｍの範囲の濃度の甲状腺ホルモン逆アゴニストＴＲ−１で処 置する。グループ４は、１０-11〜１０-6ＭＴＲ−１の範囲の濃度で、１３−シ スレチノイン酸を用いて同時処置する。合計５日の処置中、２日毎に細胞に新た
な増殖培地を与え、適切な化合物で再処置する。実験期間中の増殖速度を、電気
細胞カウンターを用いて、培養物中の細胞数を測定することにより定量化した。
【０５０２】 ＴＲ−１処置細胞(グループ３)は、対照標準細胞(グループ１)と本質的に同じ
細胞増殖速度を示し、培養物の測定増殖速度に対して、この逆アゴニストの影響
はない。１３−シス レチノイン酸で処置した細胞(グループ２)は、細胞数にお いて用量依存性の減少を示す。グループ４細胞(１３−シス ＲＡおよびＴＲ−１
同時投与)の細胞増殖における用量依存性の減少と、グループ３において得られ るそれとの比較は、グループ２細胞と比較したグループ４における、このＲＡＲ
アゴニストの用量応答曲線における左へのシフトによって判断されるように、Ｒ
ＰＥ培養物を１３−シス レチノイン酸の抗増殖効果に対して感受性にするＴＲ −１甲状腺ホルモンレセプター逆アゴニストの同時投与の能力を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1はAGN193109の化学構造を示す。
【図２Ａ〜Ｆ】 図2A〜2Fは、AGN193109が、RARにおけるATRA依存性トラン
スアクチベーション（transactivation）を阻害したことを示す一連の線グラフ である。図2Aと2BはRAR-α受容体における活性を示し；図2Cと2DはRAR-β受容体
における活性を示し；図2Eと2FはRAR-γ受容体における活性を示す。図2A,2Cお よび2Eにおいて、白抜き四角印はレチノイン酸による処理を示しそして黒丸印は
AGN193109による処理を示す。図2B,2Dおよび2Fにおける１本の線は10-8MのATRA および各種濃度のAGN193109で処理した後に測定したルシフェラーゼ活性を示す 。
【図３Ａおよび３Ｂ】 図3Aと3Bは、リポータープラスミドERE-tK-Lucおよ
び発現プラスミドER-RAR-αでトランスフェクトされ、各種濃度のATRA（図3A） またはAGN193109（図3B）で処理されたCV-1細胞において検出されたルシフェラ ーゼ活性を示す線グラフである。データ点は、3個の独立のルシフェラーゼ測定 値の平均値±SEMを示す。同時にトランスフェクトされるER-RAR-αの異なる量（
0.05,0.1および0.2μg／ウエル）を用いて実施したトランスフェクションの結果
を各図に示してある。
【図４Ａおよび４Ｂ】 図4Aと4Bは、リポータープラスミドERE-tk-Lucおよ
び発現プラスミドER-RAR-βでトランスフェクトされ、各種濃度のATRA（図4A） またはAGN193109（図4B）で処理されたCV-1細胞内のルシフェラーゼ活性を示す 線グラフである。データの点は、3個の独立のルシフェラーゼ測定値の平均値±S
EMを示す。同時にトランスフェクトされるER-RAR-βの異なる量（0.05,0.1およ び0.2μg／ウエル）を用いて実施したトランスフェクションの結果を各図に示す
。
【図５Ａおよび５Ｂ】 図5Aと5Bは、リポータープラスミドERE-tk-Lucおよ
び発現プラスミドER-RAR-γでトランスフェクトされ、各種濃度のATRA（図5A） またはAGN193109（図5B）で処理されたCV-1細胞内で検出されたルシフェラーゼ 活性を示す線グラフである。データ点は、3個の独立のルシフェラーゼ測定値の 平均値±SEMを示す。同時にトランスフェクトされるER-RAR-γの異なる量（0.05
,0.1および0.2μg／ウエル）を用いて実施したトランスフェクションの結果を各
図に示してある。
【図６】 図6は、ERE-tk-LucリポータープラスミドおよびER-RXR-αキメラ
受容体発現プラスミド；またはERE-tk-LucリポータープラスミドおよびER-RXR- αキメラ受容体発現プラスミドにRAR-γ-VP-16発現プラスミドを組み合わせたも
ので、同時トランスフェクトされたCV-1細胞の、ATRAとAGN193109の用量応答を 示す。ER-RXR-αで同時にトランスフェクトされた細胞を、ATRA（四角印）とAGN
193109（菱形印）で処理した。ER-RXR-αとRAR-γ-VP-16を組み合わせたもので 同時にトランスフェクトされた細胞をATRA（円形印）またはAGN193109（三角形 印）で処理した。
【図７】 図7は,ERE-tk-LucリポーターおよびER-RAR-γ発現構造体でトラ ンスフェクトされ次にATRA（10-8M）および試験化合物（濃度は横軸に示す）で 処理されたCV-1細胞の溶解物について記録されたルシフェラーゼ活性の測定値を
示す線グラフである。試験化合物は、AGN193109（四角印）、AGN193357（白抜き
菱形印）、AGN193385（丸形印）、AGN193389（三角形印）、AGN193840（黒四角 印）およびAGN192870（黒菱形印）である。
【図８】 図8は、ERE-tk-LucリポーターおよびRAR-γ-VP-16およびER-RXR-
α発現の構造体でトランスフェクトされ次に横軸に示した濃度の試験化合物で処
理したCV-1細胞の溶解物について記録されたルシフェラーゼ活性の測定値を示す
線グラフである。試験化合物は、ATRA（白抜き四角印）、AGN193109（白抜き丸 形印）、AGN193174（白抜き三角印）、AGN193199（黒四角印）、AGN193385（黒 丸形印）、AGN193389（逆三角印）、AGN193840（黒菱形印）およびAGN193871（ 半黒菱形印）である。
【図９】 図9A、9Bおよび9Cは、AGN193109が、RAR（陰影付きボックス）と
負のコアクチベータータンパク質[negative coactivator protein (-)]との間の
相互作用を調節できる機序を、トランスアクチベーション検定法に関連して示す
模式図である。図9Aは負のコアクチベータータンパク質と正のコアクチベーター
タンパク質（＋）が、RARと結合平衡状態にあることを示す。リガンドがない場 合、リポーター遺伝子の基本レベルの転写が起こる。図9Bに示すように、RAR作 動薬を添加すると、正のコアクチベータータンパク質とRARの会合が促進されて 、正に調節されたリポーター遺伝子転写が起こる。図9Cに示すように、AGN19310
9が添加されると、負のコアクチベータータンパク質とRARの会合が促進されて、
リポーター遺伝子の転写が阻害される。
【図１０】 図10は、AGN193109の濃度を10-8Mに一定に保持し、AGN191183 の濃度（10-10〜10-12M）の関数として、TPAで誘発されるStr-AP1-CATの発現の 阻害を示す棒グラフである。AGN191183だけで実施した試行で得た結果を、ハッ チングをした棒で示し、一方、斜線付きの棒はAGN193109とAGN191183の組合せで
処理した結果を示す。
【図１１】 図11は、AGN193109がRARおよび他の核受容体ファミリーのメン
バーの活性を高めることができる機序を示す模式図である。図11に示すように、
導入されたRAR（AB-C-DEFドメインを有する白抜き長方形）は、負のコアクチベ ータータンパク質（ncp）（制限された供給で存在）が、RAR上に封鎖され、その
結果、二つの集団；RAR+ncpとRAR-ncpが生成するので（RAR-ncpはリガンドに対 する感受性が高い）、抗-AP1検定法においてRARリガンドに対する感受性が増大 した。非RAR核因子（AB-D-DEFドメインを有する陰影付き長方形）は、ncpがAGN1
93109の活性によってRARに封鎖されたので、コグネイトリガンドに対する感受性
が増大した。これら核受容体のモジュールドメインを、標準の命名法を用いて、
”AB”（リガンド非依存性トラスアクチベーションドメイン）、”C”（DNA結合
ドメイン）および”DEF”（リガンド調節トラスアクチベーションドメインおよ び二量体化ドメイン）と命名する。
【図１２】 図12は、MTV-DR3-Lucリポータープラスミドでトランスフェク トされたCV-1細胞の1,25-ジヒドロキシビタミンD3用量応答に対するAGN193109の
効果を示す。トランスフェクタント（transfectant）を、1,25-ジヒドロキシビ タミンD3（黒四角印）、1,25-ジヒドロキシビタミンD3と10-8MのAGN193109（黒 三角印）および1,25-ジヒドロキシビタミンD3と10-7MのAGN193109（黒丸印）で 処理した。
【図１３】 図13は、TPA誘発Str-AP1-CAT活性の1,25-ジヒドロキシビタミ ンD3仲介阻害反応に対するAGN193109（10nM）の同時投与の効果を示す棒グラフ である。斜線の棒は、1,25-ジヒドロキシビタミンD3だけで処理した、トランス フェクトされた細胞のCAT活性の阻害を示す。白抜き棒は、1,25-ジヒドロキシビ
タミンD3とAGN193109を組み合わせたもので処理した、トランスフェクトされた 細胞のCAT活性の阻害を示す。
【図１４】 図14は、RAR-γおよびRAR応答性MTV-TREp-Lucリポーター構造 体で同時トランスフェクトを行ったHeLa細胞に対する、AGN193109単独およびAGN
191183を組み合わせたものの効果を示す線グラフである。このグラフに示す医薬
処理は、AGN193109単独（四角印）、AGN193109と10-10MのAGN191183の組合せ（ 菱形印）およびAGN193109と10-9MのAGN191183の組合せである。
【図１５】 図15は、ECE16-1細胞が、EGF（黒四角印）に応答して増殖した
が、規定培地だけ（白抜き丸形印）には応答して増殖しなかったことを示す線グ
ラフである。AGN193109だけで処理した細胞は黒三角印で示す。黒丸印は、10nM のAGN191183と0〜1000nMのAGN193109で処理した細胞について得た結果を示す。
【図１６】 図16は、AGN191183レチノイド作動薬の存在下または非存在下 でのCaSki細胞の増殖に対するAGN193109の効果を示す棒グラフである。規定培地
（DM）だけで増殖させたサンプル（白抜き棒）を除いた全サンプル群に20ng／ml
の上皮増殖因子（EGF）を加えた。斜線付き棒はAGN193109なしで増殖させたサン
プルを示す。陰影付き棒は1000nMのAGN193109の存在下で増殖させたサンプルを 示す。この手順で使用したAGN191183の濃度は横軸に示してある。
【図１７】 図17は、AGN193109が、網膜色素上皮（RPE）細胞に対するATRA
の抗増殖活性を高めたということを示す用量応答曲線である。ATRAだけで処理し
たサンプルを黒四角印で示す。ATRAとAGN193109（10-7M）を組み合わせたもので
処理したサンプルを黒丸印で示す。各種のサンプルを処理するのに使用したATRA
の濃度は横軸に示してある。
【図１８】 図18は、13-cis-RAとATRAの両者がRPE細胞の増殖を阻害したこ
とおよびAGN193109が13-cis-RAの抗増殖活性を高めたことを示す用量応答曲線で
ある。用量応答曲線に示す、サンプルの各種処理法は、13-cis-RAだけ（黒四角 印）、13-cis-RAとAGN193109（10-6M）の組合せ（黒丸形印）、13-cis-RAとAGN1
93109（10-8M）の組合せ（黒三角印）およびATRA（黒菱形印）である。サンプル
の処理に使用した13-cis-RAとATRAの濃度は横軸に示してある。
【図１９】 図19は、AGN193109が、RPE細胞の初代培養物においてデキサメ
タゾンの抗増殖活性を高めたことを示す用量応答曲線である。用量応答曲線に示
した、サンプルの各種処理法は、ATRA（黒四角印）、デキサメタゾンだけ（黒丸
印）、デキサメタゾンとAGN193109（10-8M）の組合せ（黒三角印）、およびデキ
サメタゾンとAGN193109（10-6M）の組合せ（黒菱形印）である。サンプルの処理
に使用したデキサメタゾンとATRAの濃度は横軸に示してある。
【図２０】 図20は、AGN193109が、RPE細胞の初代培養物において甲状腺ホ
ルモン（T3）の抗増殖活性を高めたことを示す用量応答曲線である。用量応答曲
線に示す、サンプルの各種処理法は、ATRA（黒四角印）、T3だけ（黒丸印）、T3
とAGN193109（10-8M）の組合せ（黒三角印）、T3とAGN193109（10-6M）の組合わ
せ（黒菱形印）である。サンプルの処理に使用したT3とATRAの濃度は横軸に示し
てある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/382 Ａ６１Ｋ 31/382 ４Ｃ０６３ 31/426 31/426 ４Ｃ０８６ 31/427 31/427 ４Ｃ２０６ 31/44 31/44 ４Ｈ００６ 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4436 31/4436 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 17/00 17/00 19/00 19/00 25/04 25/04 39/02 39/02 Ｃ０７Ｃ 233/65 Ｃ０７Ｃ 233/65 Ｃ０７Ｄ 213/55 Ｃ０７Ｄ 213/55 277/30 277/30 307/54 307/54 311/58 311/58 335/06 335/06 409/04 409/04 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アラン・ティ・ジョンソン アメリカ合衆国92688カリフォルニア州ラ ンチョ・サンタ・マルガリータ、ビア・ア リボ７番 (72)発明者 アンドリュー・エム・スタンデベン アメリカ合衆国92625カリフォルニア州コ ロナ・デル・マー、オーキッド・アベニュ ー427、１／２番 (72)発明者 リチャード・エル・ビアード アメリカ合衆国92660カリフォルニア州ニ ューポート・ビーチ、アザー・アベニュー 2341番 (72)発明者 サミュエル・ジェイ・ジレット アメリカ合衆国94706カリフォルニア州オ ルバニー、ピアース・ストリート・ナンバ ー2407、545番 (72)発明者 ティエン・ティ・ドゥオン アメリカ合衆国92620カリフォルニア州ア ーヴィン、オレンジ・ブロッサム267番 (72)発明者 スニル・ナグパル アメリカ合衆国92630カリフォルニア州レ イク・フォレスト、エルズベリー22031番 (72)発明者 ビディアサガー・ブリゴンダ アメリカ合衆国92614カリフォルニア州ア ーヴィン、スウィート・レイン15番 (72)発明者 ミン・テン アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ ンディエゴ、シーチェイス・ストリート 5185番 (72)発明者 ロシャンタ・エイ・チャンドララトナ アメリカ合衆国92691カリフォルニア州ミ ッション・ビエホ、エンプレサ25841番 Ｆターム(参考） 4C023 KA01 4C033 AD08 AD16 AD17 AD20 4C037 HA29 4C055 AA01 BA02 BA07 BA33 BB02 CA01 DA01 4C062 FF03 FF13 4C063 AA01 BB01 BB03 CC95 DD12 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA08 BB01 BB02 BC17 BC82 GA04 GA08 GA10 MA01 MA04 NA06 NA14 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZC33 ZC42 ZC61 4C206 AA01 AA03 DB15 DB20 DB43 KA04 MA01 MA04 NA06 NA14 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZC33 ZC42 ZC61 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ30 BJ50

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘ1はＳ、またはＯであり； Ｘ2はＣＨ、またはＮであり； Ｒ2はＨ、Ｆ、ＣＦ3、または炭素数１〜６のアルコキシであり； Ｒ2 *はＨ、Ｆ、またはＣＦ3であり； Ｒ8はＨ、または炭素数１〜６の低級アルキルであり； Ｒ14は不置換のフェニル、チエニルもしくはピリジルであるか、または１〜３
    個の基Ｒ15で置換されたフェニル、チエニルもしくはピリジルであり、Ｒ15は炭
    素数１〜６の低級アルキル、塩素、ＣＦ3、または炭素数１〜６のアルコキシで ある。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｘ1はＳである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ2はＣＨである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ14は、不置換であるか、または炭素数１〜６の低級アルキ
    ル基１個で置換されたフェニル、２−チエニルまたは３−ピリジルである請求項
    ２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2はＨ、またはＦである請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 *はＨ、またはＦである請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘ2はＮである請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘ1はＯである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘ2はＣＨである請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ14は、不置換であるか、または炭素数１〜６の低級アル
    キル基１個で置換されたフェニル、２−チエニルまたは３−ピリジルである請求
    項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2はＨ、またはＦである請求項８記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2 *はＨ、またはＦである請求項８記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 哺乳動物の病態を処置する方法であって、該病態はレチノ
    イン酸受容体活性に関連するものであり、該方法はＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲ
    ＡＲγからなる群より選択されるレチノイン酸受容体亜型に結合することのでき
    るレチノイド拮抗薬またはネガティブホルモンを哺乳動物に投与することを含ん
    で成り、該拮抗薬またはネガティブホルモンは哺乳動物の前記病態に対し処置効
    果をもたらす薬学的有効量で投与し、該拮抗薬またはネガティブホルモンは請求
    項１記載の化合物である方法。
  14. 【請求項１４】 病態はレチノイド化合物を哺乳動物に投与することから生
    じる毒性または望ましくない副作用であり、処置効果は該毒性または望ましくな
    い副作用の防止または改善である請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 レチノイド薬剤またはビタミンＡもしくはビタミンＡ前駆
    体を哺乳動物が摂取することにより引き起こされた予め存在する病態を治療また
    は改善するためにレチノイド拮抗薬またはネガティブホルモンを投与する請求項
    １３記載の方法。
  16. 【請求項１６】 処置目的で投与するレチノイド薬剤による望ましくない局
    所副作用を防止または改善するためにレチノイド拮抗薬またはネガティブホルモ
    ンを局所投与する請求項１３記載の方法。
  17. 【請求項１７】 処置目的で全身的に投与するレチノイド薬剤による望まし
    くない局所副作用を防止または改善するためにレチノイド拮抗薬またはネガティ
    ブホルモンを局所投与する請求項１３記載の方法。
  18. 【請求項１８】 レチノイド薬剤またはビタミンＡにより引き起こされた予
    め存在する病態または副作用を処置するためにレチノイド拮抗薬またはネガティ
    ブホルモンを局所投与する請求項１３記載の方法。
  19. 【請求項１９】 レチノイド薬剤またはビタミンＡにより引き起こされた予
    め存在する病態または副作用を処置するためにレチノイド拮抗薬またはネガティ
    ブホルモンを全身的に投与する請求項１３記載の方法。
  20. 【請求項２０】 レチノイド薬剤またはビタミンＡの同時投与により引き起
    こされる骨毒性を防止または改善するためにレチノイド拮抗薬またはネガティブ
    ホルモンを全身的に投与する請求項１３記載の方法。
  21. 【請求項２１】 式： 【化２】 ［式中、Ｘ2はＣＨ、またはＮであり； Ｒ2はＨ、Ｆ、またはＯＣＨ3であり； Ｒ2 *はＨ、またはＦであり； Ｒ8はＨ、または炭素数１〜６の低級アルキルであり； Ｒ14はフェニル、４−(低級アルキル)フェニル、５−(低級アルキル)−２−チ
    エニル、および６−(低級アルキル)−３−ピリジルから成る群から選択し、ここ
    で低級アルキルは炭素数１〜６のものである。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  22. 【請求項２２】 Ｘ2はＣＨである請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ2はＨである請求項２２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ2 *はＨである請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ14はフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニ
    ル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、５−メチル−２−チ
    エニル、５−エチル−２−チエニル、５−ｔ−ブチル−２−チエニル、および６
    −メチル−３−ピリジルから成る群から選択する請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ8はエチル、またはＨである請求項２５記載の化合物ま たは薬学的に許容し得るその塩。
  27. 【請求項２７】 Ｒ2 *はＦである請求項２３記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ14は４−メチルフェニル、および４−エチルフェニルか
    ら成る群から選択する請求項２７記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ8はエチル、またはＨである請求項２８記載の化合物ま たは薬学的に許容し得るその塩。
  30. 【請求項３０】 Ｒ2はＦであり、Ｒ2 *はＨである請求項２２記載の化合物 。
  31. 【請求項３１】 Ｒ14は４−メチルフェニル、および５−メチル−２−チエ
    ニルから成る群から選択する請求項３０記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ8はエチル、またはＨである請求項３０記載の化合物ま たは薬学的に許容し得るその塩。
  33. 【請求項３３】 Ｒ2はＯＣＨ3であり、Ｒ2 *はＨであり、Ｒ14は４−メチル
    フェニルである請求項２２記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ8はエチル、またはＨである請求項３３記載の化合物ま たは薬学的に許容し得るその塩。
  35. 【請求項３５】 Ｘ2はＮであり、Ｒ2はＨであり、Ｒ2 *はＨであり、Ｒ14は
    ４−メチルフェニルおよび４−エチルフェニルから成る群から選択する請求項２
    １記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ8はエチル、またはＨである請求項３５記載の化合物ま たは薬学的に許容し得るその塩。
  37. 【請求項３７】 式： 【化３】 ［式中、Ｒ2 *はＨ、またはＦであり； Ｒ8はＨ、または炭素数１〜６の低級アルキルであり； Ｒ14はフェニル、および４−(低級アルキル)フェニルから成る群から選択し、
    ここで低級アルキルは炭素数１〜６のものである。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  38. 【請求項３８】 Ｒ2 *はＨである請求項３７記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ14はフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニ
    ル、４−イソプロピルフェニル、および４−ｔ−ブチルフェニルから成る群から
    選択する請求項３８記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ8はエチル、またはＨである請求項３９記載の化合物ま たは薬学的に許容し得るその塩。
  41. 【請求項４１】 Ｒ2 *はＦである請求項３７記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｒ14は４−メチルフェニル、および４−エチルフェニルか
    ら成る群から選択する請求項４１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ8はエチル、またはＨである請求項４２記載の化合物ま たは薬学的に許容し得るその塩。
  44. 【請求項４４】 式： 【化４】 ［式中、Ｒ8はＨ、または炭素数１〜６の低級アルキルである。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
  45. 【請求項４５】 Ｒ8はＨである請求項４４記載の化合物または薬学的に許 容し得るその塩。
  46. 【請求項４６】 Ｒ8はエチルである請求項４４記載の化合物。
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CA (1) CA2316351C (ja)
DE (1) DE69823553T2 (ja)
HK (1) HK1030167A1 (ja)
WO (1) WO1999033821A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009505984A (ja) * 2005-08-15 2009-02-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ベンゾキナゾリン誘導体および骨障害の処置におけるそれらの使用
JP2009537540A (ja) * 2006-05-16 2009-10-29 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化学療法および／または放射線療法の副作用を処置するためのｒａｒアンタゴニストまたはｒａｒインバースアゴニストの使用

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1117762A4 (en) 1998-09-29 2004-02-25 Gamida Cell Ltd METHOD FOR CONTROLLING PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION OF STEM CELLS AND PRECELLER CELLS
CA2346687A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-13 Allergan Sales, Inc. Use of rar antagonists or inverse agonists as male anit-fertility agents
US6521641B1 (en) * 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
CA2254429A1 (en) 1998-11-19 2000-05-19 Tully Michael Underhill Compositions for promoting chondrogenesis
WO2000061233A2 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of lung disease involving a specific rar-gamma agonist
US6869959B1 (en) 1999-04-28 2005-03-22 Institute Of Medicinal Molecular Design Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives
WO2001007028A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Allergan Sales, Inc. The use of retinoid receptor antagonists in the treatment of prostate carcinoma
AU772551B2 (en) * 1999-08-02 2004-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag New selective retinoid agonists
US6479670B1 (en) * 1999-08-25 2002-11-12 Hoffmann-La Roche Inc. Selective retinoid acid receptor agonists
US6613917B1 (en) * 2000-03-23 2003-09-02 Allergan, Inc. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US20020193403A1 (en) * 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
JP5082033B2 (ja) 2001-12-21 2012-11-28 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー Ｌｘｒのモジュレーター
IL152904A0 (en) * 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
EP1465982A4 (en) * 2002-01-25 2006-06-07 Gamida Cell Ltd PROCESS FOR EXPANSION OF STEM AND PRESERVATIVE CELLS AND EXPANDED CELL POPULATIONS THEREWITH OBTAINED
US7105566B2 (en) * 2002-10-22 2006-09-12 Allergan, Inc. Methods of treatment during vascular procedures
US20050026949A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Allergan, Inc. Methods of therapeutic treatment using amounts of retinoids without regard to body weight
US20050026950A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Allergan, Inc. Methods of therapeutic treatment using retinoids to achieve consistent bioavailability
US20050026957A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Allergan, Inc. Methods of treating nodulocystic acne
WO2005011667A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Allergan, Inc. Methods of therapeutic treatment using amounts of retinoid components
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
EP1701934B1 (en) * 2003-12-26 2009-02-25 Allergan, Inc. DISUBSTITUTED CHALCONE OXIMES HAVING RAR(Gamma)-RETINOID RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
AU2005209201B2 (en) 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US20050244465A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US20050244462A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
US20050244466A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US8512738B2 (en) 2004-04-30 2013-08-20 Allergan, Inc. Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8591885B2 (en) * 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244478A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods
US8455656B2 (en) 2004-04-30 2013-06-04 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
WO2006030442A2 (en) 2004-09-16 2006-03-23 Gamida-Cell Ltd. Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells
JP2009510114A (ja) 2005-09-30 2009-03-12 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 特定のｒｘｒアゴニストによる癌治療
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US7911053B2 (en) * 2007-04-19 2011-03-22 Marvell World Trade Ltd. Semiconductor packaging with internal wiring bus
KR101292188B1 (ko) * 2009-03-27 2013-08-02 한국생명공학연구원 벤조피란 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX361709B (es) 2009-11-09 2018-12-07 Allergan Inc Composiciones y metodos para estimular el crecimiento del cabello.
US8772273B2 (en) 2011-10-04 2014-07-08 Quretino Therapeutics, Inc. Formulations and uses of retinoic acid receptor selective agonists
CN104114171A (zh) 2011-12-13 2014-10-22 Io治疗公司 使用rxr激动剂的自身免疫紊乱的治疗
CN104204192A (zh) 2012-02-13 2014-12-10 加米达细胞有限公司 间充质干细胞调理的基质及其产生和使用方法
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
JP6511401B2 (ja) 2013-02-15 2019-05-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 持続型薬物送達インプラント
ES2941769T3 (es) 2015-10-31 2023-05-25 Io Therapeutics Inc Tratamiento de trastornos del sistema nervioso utilizando combinaciones de agonistas de RXR y hormonas tiroideas
EP3380086B1 (en) 2015-11-25 2021-10-13 IO Therapeutics, Inc. Cyp26-resistant rar-alpha selective agonists in the treatment of cancer
EP4166160A1 (en) 2016-03-10 2023-04-19 IO Therapeutics, Inc. Treatment of autoimmune diseases with combinations of rxr agonists and thyroid hormones
CN109069645A (zh) 2016-03-10 2018-12-21 Io治疗公司 用rxr激动剂与甲状腺激素的组合的肌肉疾病的治疗
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
EP3468600A4 (en) 2016-06-10 2019-11-13 IO Therapeutics, Inc. RETINOID COMPOUNDS AND RELECTIVE REXINOIDS OF THE RECEPTOR AND IMMUNE MODULATORS FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
CA3069676A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Io Therapeutics, Inc. Immunomodulatory retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
NZ761401A (en) 2017-08-31 2022-11-25 Io Therapeutics Inc Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
CA3076373A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Io Therapeutics, Inc. Treatment of disease with esters of selective rxr agonists
US10966950B2 (en) 2019-06-11 2021-04-06 Io Therapeutics, Inc. Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers
CA3242046A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Io Therapeutics, Inc. Use of an rxr agonist and taxanes in treating her2+ cancers
WO2023108015A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Io Therapeutics, Inc. Use of an rxr agonist in treating drug resistant her2+ cancers

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DE2920947A1 (de) * 1979-05-23 1980-12-04 Bayer Ag 2-phenyl-alken-1-yl-cyclopropan- carbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide und akarizide und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
EP0047817A3 (de) * 1980-08-14 1982-05-26 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Hydrierte Naphthaline, deren Herstellung und Verwendung sowie derartige Naphthaline enthaltende Gemische
CH651034A5 (de) 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
DK158947C (da) 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4539154A (en) * 1983-06-15 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
DE3475305D1 (en) 1983-07-05 1988-12-29 Pfizer Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage
US4826984A (en) * 1984-04-09 1989-05-02 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
JPS6122046A (ja) * 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo スチルベン誘導体
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3434947A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3602473A1 (de) 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
LU86351A1 (fr) 1986-03-12 1987-11-11 Oreal Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
ZW6587A1 (en) 1986-05-13 1987-12-02 Hoffmann La Roche Tetrahydro naphthanline derivatives
ZW7487A1 (en) 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
ZW10287A1 (en) 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
NZ222968A (en) 1986-12-24 1990-05-28 Allergan Inc Ethynylheteroaromatic derivatives and medicaments
US4923884A (en) * 1986-12-24 1990-05-08 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
US4927947A (en) * 1986-12-24 1990-05-22 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1305480C (en) 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
IL85896A (en) 1987-04-06 1993-01-14 Riker Laboratories Inc Substituted di-tert.- butylphenols and pharmaceutical compositions containing them
DE3726806A1 (de) 1987-08-12 1989-02-23 Basf Ag Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung
ZA885192B (en) 1987-08-19 1989-04-26 Hoffmann La Roche Pharmaceutical preparations
CA1298309C (en) 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
US5231113A (en) * 1988-04-11 1993-07-27 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5217867A (en) * 1988-11-30 1993-06-08 The Salk Institute For Biological Studies Receptors: their identification, characterization, preparation and use
AU633045B2 (en) * 1988-12-23 1993-01-21 Salk Institute For Biological Studies, The Receptor transcription-repression activity compositions and methods
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
DE3926148A1 (de) 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
EP0478787B1 (en) 1990-03-20 1994-12-21 Shionogi & Co., Ltd. Novel process for producing benzoic acid derivative
US5563292A (en) * 1990-10-17 1996-10-08 Schering Corporation Lipoxygenase inhibitors
JP3062248B2 (ja) * 1991-02-13 2000-07-10 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
FR2676440B1 (fr) 1991-05-15 1993-07-30 Cird Galderma Nouveaux composes aromatiques derives d'imine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
EP0609240B1 (en) * 1991-09-17 2002-04-03 The Salk Institute For Biological Studies Receptors of the thyroid/steroid hormone receptor superfamily
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
WO1993016067A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5420145A (en) * 1993-03-22 1995-05-30 Koichi Shudo Carboxylic acid derivative
EP0617020A1 (en) 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
FR2713635B1 (fr) 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5648385A (en) * 1994-01-03 1997-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like compounds
CA2138000A1 (en) 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
CA2137997A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
IL116259A (en) 1994-12-19 2000-07-16 American Cyanamid Co Analogs of 9-cis retinoic acid and their use
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5498795A (en) * 1994-12-29 1996-03-12 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with hydroxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5776699A (en) * 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5723666A (en) 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009505984A (ja) * 2005-08-15 2009-02-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ベンゾキナゾリン誘導体および骨障害の処置におけるそれらの使用
JP2009537540A (ja) * 2006-05-16 2009-10-29 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化学療法および／または放射線療法の副作用を処置するためのｒａｒアンタゴニストまたはｒａｒインバースアゴニストの使用

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