JP2001524515A - 固体投与形の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は少なくとも１種のポリマー結合剤、少なくとも１種の作用物質及び場合により慣用の添加剤を可塑混合物の形成下に混合し、かつ成形することによる固体投与形の製法に関し、その際、ポリマー結合剤としてＮ−ビニルラクタム及び疎水基を有する共重合可能なモノマーからなるコポリマーを使用する。簡単かつ経費的に有利な方法で、作用物質を徐放する投与形が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は少なくとも１種のポリマー結合剤、少なくとも１種の作用物質及び場
合により慣用の添加剤を可塑混合物の形成下に混合し、かつ該混合物を成形する
ことによる固体投与形の製法に関する。殊に本発明は、固体薬剤投与形の製法に
関する。

【０００２】 固体薬剤形、殊に錠剤を製造するための古典的な方法は、断続的に実施され、
かつ複数の工程を含む。この場合、薬剤顆粒は重要な中間生成物である。例えば
、Bauer、Froemmig及びFuehrer、Pharmazeutische Technologie,Georg-Thieme-V
erlag ２９２頁から、薬剤形を乾燥造粒を介して溶融物から得ることができるこ
とが分かる。溶融硬化顆粒は、溶融及びショック硬化により、注入及び粉砕によ
り、又は噴霧塔内での噴霧硬化により製造できることが記載されている。この方
法の問題の１つは、薬剤の製造のために必要な正確な成形である。一定でない粒
子又は破片が生じて、得られる形は慣用の薬剤に全く相応せず、従って顆粒は独
立の投与形としては低い重要性しか有しない。所望の固体投与液を製造するため
には、更なる方法工程、例えば錠剤化装置を用いての圧縮を導入する必要がある
。これは時間的及び経費的に厳しい。以前から、固体薬剤形を製造するためのか
なり簡単な連続的方法が公知であり、その場合、ポリマーの作用物質含有結合剤
からなり、作用物質を含有し、溶剤を含有しない溶融物を押出し、かつ押し出さ
れたひも状物を所望の薬剤形に、例えば成形ローラーを用いてカレンダーの形に
成形する；ＥＰ−Ａ２４０９０４、ＥＰ−Ａ２４０９０６、ＥＰ−Ａ３３７２５
６及びＥＰ−Ａ３５８１０５参照（溶融押出）。これにより、所定の成形を得る
ことができる。ポリマー結合剤としては殊にＮ−ビニルピロリドンのポリマー又
は例えば酢酸ビニルとのそのコポリマーを使用する。

【０００３】 このようなポリマーをベースとする投与形は作用物質を比較的迅速に放出する
という欠点を有する。従って、付加的な処理、例えば放出調節性被覆の施与を行
わずに徐放性投与形を製造することは不可能である。

【０００４】 従って本発明の課題は、溶融押出により製造可能であり、かつ作用物質を徐放
することができる投与形を提供することである。

【０００５】 意外にもこの課題は、ポリマー結合剤としてＮ−ビニルラクタム及び疎水基を
有する共重合可能なモノマーからなるコポリマーを使用する場合に解決すること
が判明した。

【０００６】 従って本発明の目的は少なくとも１種のポリマー結合剤、少なくとも１種の作
用物質及び場合により慣用の添加剤を可塑混合物の形成下に混合し、かつ成形す
ることによる固体投与形の製法であり、その際、この方法は、ポリマー結合剤と
して式Ｉ：

【０００７】

【化３】

【０００８】 ［式中、ｎは１、２又は３である］のＮ−ビニルラクタム及び少なくとも１種の
、疎水基を有する共重合可能なモノマーからなるコポリマーを使用することを特
徴とする。

【０００９】 本発明の方法により、簡単に、かつ経費的に有利に、作用物質の緩慢な遊離（
徐放）を伴う固体投与形の製法が可能である。

【００１０】 投与形とはこの場合、薬剤、植物処理剤、飼料及び食品として使用するために
、かつ芳香物質及び香油を放出するために好適な全ての形のことである。これに
は例えば、全ての形の錠剤、ペレット、顆粒、更に殊には飼料又は食品として使
用可能なより大きな形、例えば立方体、ブロック（角石形）又は円筒形が該当す
る。

【００１１】 本発明により得られる投与形は一般に次のものを含む： ａ） 作用物質 ０．１〜９０質量％、殊に０．１〜６０質量％（投与形全
質量に対して）、 ｂ） ポリマー結合剤 １０〜９９．９質量％、殊に４０〜９９．９質量％
及び ｃ）場合により添加剤。

【００１２】 結合剤として使用されるコポリマーは疎水性コモノマーとして殊に式ＩＩ：

【００１３】

【化４】

【００１４】 ［式中、Ｒ¹は水素原子又はメチル基であり、ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ²であり、Ｒ ² はＣ₁〜Ｃ₃₀−アルキルであり、かつＲ³はＣ₈〜Ｃ₃₀−アルキル、C₈〜Ｃ₃₀−シ
クロアルキル又はＣ₈〜Ｃ₃₀−アルケニルである］の化合物を重合導入された形 で含有する。コモノマーには更に、疎水性Ｃ₈〜Ｃ₃₀−アルキル−、Ｃ₈〜Ｃ₃₀−
シクロアルキル−又はＣ₈〜Ｃ₃₀−アルケニル基を有する（メタ）アクリルエス テル又はメタアクリルアミドがこれに該当する。Ｒ²は有利にＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキ
ルであり、かつＲ³はＣ₈〜Ｃ₁₈−アルキル又はＣ₈〜Ｃ₁₈−アルケニルである。

【００１５】 好適なアクリル酸−及びメタクリル酸エステルの例はオクチルアクリレート、
２−エチルヘキシルアクリレート、ノニルアクリレート、デシルアクリレート、
ラウリルアクリレート、ミリスチルアクリレート、セチルアクリレート、ステア
リルアクリレート、オレイルアクリレート、ベヘニルアクリレート、ヘキシルメ
タクリレート、オクチルメタクリレート、ノニルメタクリレート、デシルメタク
リレート、ラウリルメタクリレート、ミリスチルメタクリレート、セチルメタク
リレート、ステアリルメタクリレート、オレイルメタクリレート、ベヘニルメタ
クリレート及びｔ−ブチルシクロヘキシルアクリレートである。

【００１６】 使用可能なアクリル酸−及びメタクリル酸アミドの例はＮ−ステアリルアクリ
ルアミド、Ｎ−ステアリルメタクリルアミド、Ｎ−オクチルアクリルアミド、Ｎ
，Ｎ−ジオクチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジオクチルメタクリルアミド、Ｎ−
セチルアクリルアミド、Ｎ−セチルメタクリルアミド、Ｎ−ドデシルアクリルア
ミド、Ｎ−ドデシルメタクリルアミド、Ｎ−ミリスチルアクリルアミド及び２−
エチルヘキシルアクリルアミドである。

【００１７】 エチルヘキシル−、ラウリル−、ミリスチル−、セチル−、ステアリル−、オ
レイル−又はベヘニルアクリレート又は−メタクリレートを重合導入された形で
含有するコポリマーが特に有利である。

【００１８】 ポリマー結合剤は疎水性基を有するモノマーとして、脂肪族Ｃ₈〜Ｃ₃₀−カル ボン酸、殊にＣ₈〜Ｃ₁₈−カルボン酸のビニルエステルも共重合された形で含有 してよい。例えばデカン酸、ラウリン酸、ミリスチル酸、パルミチン酸、ステア
リル酸、オレイン酸及びベヘン酸のビニルエステルを使用することができる。

【００１９】 勿論、ポリマー結合剤は前記のモノマーの任意の混合物を共重合された形で含
有してもよい。

【００２０】 ポリマー結合剤はＮ−ビニルラクタム５０〜９９モル％、有利には７０〜９９
モル％、かつ特に有利に９０〜９９モル％を重合導入された形で含有する。疎水
基を有するモノマーとしてこれは１〜５０モル％、有利に１〜３０モル％、かつ
殊に１〜１０モル％を重合導入された形で含有する。

【００２１】 更に、ポリマー結合剤は更なる共重合可能なモノマー（更なるコモノマー）を
０．５〜４８質量％、有利に０．５〜２０質量％、かつ特に有利に０．５〜１０
質量％の量で重合導入された形で含有してもよい。好適な更なるコモノマーは殊
に３〜８個の炭素原子を有するモノエチレン系不飽和カルボン酸、例えばアクリ
ル酸、メタクリル酸、ジメチルアクリル酸、エタクリル酸、マレイン酸、シトラ
コン酸、メチレンマロン酸、アリル酢酸、ビニル酢酸、クロトン酸、フマル酸、
メサコン酸及びイタコン酸並びに前記のジカルボン酸とＣ₁〜Ｃ₁₈−アルカノー ルとの半エステルである。アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸又は前記のカ
ルボン酸の混合物が有利である。モノエチレン系不飽和カルボン酸は遊離の酸の
形、存在する場合には無水物の形で、又は部分的又は完全に中和された形で使用
することができる。中和するために有利には、アルカリ金属塩基又はアルカリ土
類金属塩基、アンモニア又はアミン、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水
酸化カルシウム、酸化カルシウム、気体又は水性アンモニア、トリエチルアミン
、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、ジエチレントリアミン
又はテトラエチレンペタミンを使用する。

【００２２】 更にコモノマーとしては例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノール、C₁〜C₄−ジオール
、モノ−及びジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ−C₁〜C₄−アルカノールとの前記の
カルボン酸のエステル並びにこれらのカルボン酸のアミド、モノ−及びジ−C₁〜
C₄−アルキルアミド及びニトリル、例えばアクリル酸メチルエステル、アクリル
酸エチルエステル、メタクリル酸メチルエステル、メタクリル酸エチルエステル
、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキ
シブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピル
メタクリレート、ヒドロキシイソブチルアクリレート、ヒドロキシイソブチルメ
タクリレート、マレイン酸モノメチルエステル、マレイン酸ジメチルエステル、
マレイン酸モノエチルエステル、マレイン酸ジエチルエステル、２−エチルヘキ
シルアクリレート、2−エチルヘキシルメタクリレート、アクリルアミド、メタ クリルアミド、N，N−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド
、アクリルニトリル、メタクリルニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート
、ジエチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート並
びに最後に記載したモノマーとカルボン酸又は鉱酸との塩又は４級化生成物が好
適である。

【００２３】 更に、共重合可能なモノマーとしてアクリルアミドグリコール酸、ビニルスル
ホン酸、アリルスルホン酸、メタリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、アクリ
ル酸−（３−スルホプロピル）エステル、メタクリル酸−（３−スルホプロピル
）エステル及びアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸並びにホスホン酸基含
有モノマー、例えばビニルホスホン酸、アリルホスホン酸及びアクリルアミドメ
チルプロパンホスホン酸が好適である。更に好適な共重合可能なモノマーはＮ−
ビニルイミダゾール、Ｎ−ビニル−２−メチルイミダゾール、Ｎ−ビニル−４−
メチルイミダゾール、ジアリルアンモニウムクロリド、ビニルエステル、例えば
酢酸ビニル及びプロピオン酸ビニル並びにビニル芳香族物質、例えばスチレンが
好適である。もちろん、前記のモノマーの混合物も使用することができる。

【００２４】 コポリマーの製造は公知の方法で、例えば溶液−、沈殿−、懸濁−又は逆懸濁
重合で、又はエマルジョン−もしくは逆エマルジョン重合により、重合条件下に
ラジカルを生じる化合物の使用下に行う。

【００２５】 重合温度は通常、３０〜２００℃、有利に４０〜１１０℃の範囲である。好適
な開始剤は例えばアゾ−及びペルオキシ化合物並びに通常のレドックス開始剤系
、例えば過酸化水素と還元作用性化合物、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素
ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム及びヒドラジンからの
組み合わせである。

【００２６】 コポリマーは最低７、有利には１０〜１００、特に有利には１０〜５０のＫ−
値を有する。Ｋ−値はH.Fikentscher、Cellulose-Chemie、Band１３（1932）、 ５８〜６４及び７１〜７４により水溶液中、又は有機溶剤中、２５℃、K−値に 応じて０．１〜５％の濃度で測定される。

【００２７】 前記のポリマー結合剤の他に、結合剤の全質量に対して殊に３０質量％までの
更なる結合剤を使用することができる。好適なのはポリマー、コポリマー、セル
ロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体、例えば次のものである： ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）及び酢酸
ビニル又はプロピオン酸ビニルのコポリマー、酢酸ビニル及びクロトン酸のコポ
リマー、部分けん化されたポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロ
キシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアク
リレート及びポリメタクリレート（Eudragitタイプ）、メタクリル酸メチル及び
アクリル酸のコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルホルムアミド（場合により部分的又は完全に加水分解）、セルロースエス
テル、セルロースエーテル、殊にメチルセルロース及びエチルセルロース、ヒド
ロキシアルキルセルロース、殊にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシア
ルキル−アルキルセルロース、殊にヒドロキシプロピル−エチルセルロース、セ
ルロースフタレート、殊にセルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、及びマンナン、殊にガラクトマンナン。この
場合、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエステルとのコポ
リマー、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタク
リレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、アルキルセルロース及びヒ
ドロキシアルキルセルロースが特に有利である。

【００２８】 ポリマー結合剤は全ての成分の全混合物中で５０〜１８０℃、有利に６０〜１
３０℃で軟化するか又は溶融すべきである。混合物のガラス転移温度は従って１
８０℃、有利に１３０℃未満であるべきである。必要な場合には、通常の、製剤
学的に任用可能な軟化助剤を添加する。軟化剤の量は、冷時流出（kalten Fluss
）を示さない貯蔵安定な薬剤形がそれにより形成される結合剤及び軟化剤の全質
量に対して、最高で３０質量％である。しかし有利には混合物は軟化剤を含有し
ない。

【００２９】 このような軟化剤の例は次のものである：長鎖アルコール、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリエチレ
ングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、例えばペンタエリトリット、ヘ
キサノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレ
ンプロピレングリコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（例えばジア
ルキルフタレート、トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エ
ステル）又は脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばジアルキルアジペート、セバ
シン酸エステル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステル及び酒石酸エステル
）、脂肪酸エステル、例えばグリセリンモノ−、グリセリンジ−又はグリセリン
トリアセテート又はナトリウムジエチルスルホスクシネート。軟化剤の濃度は一
般に混合物の全質量に対して、０．５〜１５、有利に０．５〜５質量％である。

【００３０】 その全量がポリマーに対して１００質量％までであってよい慣用の製剤助剤は
混合物の全質量に対して殊には、０．０２〜５０、有利には０．２０〜２０質量
％の濃度の例えば、希釈剤もしくは充填剤、例えばケイ酸塩又はシリカ、酸化マ
グネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸又はその塩、例えば
マグネシウム塩又はカルシウム塩、メチルセルロース、ナトリウム−カルボキシ
メチルセルロース、タルク、サッカロース、ラクトース、穀物デンプン又はトウ
モロコシデンプン、馬鈴薯粉末、ポリビニルアルコールである。

【００３１】 混合物の全質量に対して０．１〜５、有利には０．１〜３質量％の濃度の滑剤
、例えばステアリン酸アルミニウム及びステアリン酸カルシウム、タルク及びシ
リコーン。

【００３２】 流動剤、例えば殊には加水分解された形の獣脂又は植物性脂肪及び室温で固体
であるもの。これらの脂肪は有利には５０℃以上の融点を有する。Ｃ₁₂−、Ｃ₁₄ −、Ｃ₁₆−及びＣ₁₈−脂肪酸のトリグリセリドが有利である。ワックス、例えば
カルナバワックスも使用することができる。これらの脂肪及びワックスは有利に
は単独であってよいか、又はモノ−及び／又はジグリセリド又はホスファチド、
殊にレシチンと一緒に混合することができる。モノ−及びジグリセリドは有利に
は前記の脂肪酸タイプに由来する。脂肪、ワックス、モノ−、ジグリセリド及び
／又はレシチンの全量はそれぞれの層のための材料の全質量に対して０．１〜３
０、有利には０．１〜５質量％である。

【００３３】 染料、例えば天然由来のアゾ染料、有機又は無機顔料又は染料、その際、混合
物の全質量に対して０．００１〜１０、有利に０．５〜３質量％の濃度の無機顔
料が有利である。

【００３４】 安定剤、例えば抗酸化剤、耐光剤、ヒドロペルオキシド破壊剤、ラジカル捕捉
剤、対微生物安定剤。

【００３５】 更に、湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着剤、放出剤及び噴射剤を添加することが
できる（例えばH.Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verla
g, Stuttgart 1978 参照）。

【００３６】 本発明の意味での助剤とは作用物質の固溶体を製造するための物質のことでも
ある。この助剤は例えばペンタエリトリット及びペンタエリトリット−テトラア
セテート、ポリマー、例えばポリエチレン−もしくはポリプロピレンオキシド及
びそのブロックコポリマー（ポロキサマー）、ホスファチド、例えばレシチン、
ビニルピロリドンのホモ−及びコポリマー、界面活性剤、例えばポリオキシエチ
レン−４０−ステアレート並びにクエン酸及びコハク酸、胆汁酸、ステリン及び
例えば、J.L.Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88(1986)中に記載されているよ うな他のものである。

【００３７】 助剤として、作用物質の可溶性を調節するための塩基及び酸の添加物も該当す
る（例えば、K.Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101(1989)参照）。

【００３８】 助剤を好適にするための唯一の条件は、十分な温度安定性である。

【００３９】 本発明の意味での作用物質とは、加工条件下に分解しない生理学的な作用を有
する全ての物質のことである。殊に製剤学的作用（ヒト及び動物に関する）、植
物処理のための作用物質、殺虫剤、飼料−及び食品作用物質、香料及び香油が該
当する。用量単位当たりの作用物質量及び濃度は作用及び放出速度に応じて広い
範囲で変動させることができる。唯一の条件は、所望の作用を達成するためにそ
れが十分だということである。例えば、作用物質濃度は０．１〜９５、有利には
２０〜８０、殊に３０〜７０質量％である。作用物質−コンビネーションも使用
することができる。本発明の意味での作用物質はビタミン及び鉱物でもある。ビ
タミンには、ビタミンＡ群、Ｂ群（これはＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆及びＢ₁₂並びにニコチ ン酸及びニコチンアミドの他にビタミンＢ特性を有する化合物のことでもある、
例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オロチ
ン酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオ−イノシット及び
リポ酸）並びにビタミンＣ、ビタミンＤ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群、Ｊ群、Ｋ
群及びＰ群が該当する。本発明の意味での作用物質には、ペプチド治療薬も該当
する。植物処理剤には例えばビンクロゾリン(Vinclozolin)、エポキシコナゾー ル(Epoxiconazol)及びキンメラック(Quinmerac）が挙げられる。

【００４０】 本発明の方法は例えば、次の作用物質を加工するために好適である： アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、ア
ルプラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブ
ロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプ
チリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アス
パルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、
塩酸ベンズアルコニウム、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブ
レート（bezafibrat）、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール（bisoprolol）
、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド（budesonid ）、ブフェキサマク、ブフロメジル（buflomedil）、ブスピロン、コフェイン、
ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セ
ファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム
、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレジリ
ン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタ
リドン、コリン、サイクロスポリン、シラスタチン（cilastatin）、シメチジン
、シプロフロキサシン、シサプリド（cisapride）、シスプラチン、クラリスロ マイシン、クレブラン酸（claevulansaeure）、クロミプラミン、クロナゼパム 、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸
(cromoglycinsaeure）、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル（de
sogestrel）、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン 、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジ
ヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼ
ム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリ
ドン、ドパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリ
ン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオ
ール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリノキ、ファモチジン、
フェロジピン、フェノフィブレート（fenofibrat）、フェノテロール、フェンタ
ニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロ
ウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル（ga
llopamil）、ジェムフェブロジル(gemfibrozil)、ゲンタマイシン、イチョウ、 グリベンクラミド、グリピシド、クロザピン、カンゾウ、グリセオフルビン、グ
ァイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチア
ジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、水酸化イプラトロピ
ウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパ
ミドール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソトレ
チノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラ
ベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタ
ミド（levoglutamid）、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リ
パーゼ、イミプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン
、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキセート、メチルドパ、メ
チルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダ
ゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、モルヒネ、綜合ビタ
ミン混合物または組合せおよび無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフ
リル（naftidrofuryl）、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセル ゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、
ニトラゼパム、ニトレンジピン（nitrendipin）、ニザチジン、ノルエチステロ ン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オ
フロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノ
ール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバ
ルビタール、ペントキシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリ
ン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシン
Ｂ、ポビドンヨード、プラバスタチン（pravastatin）、プラゼパム、プラゾシ ン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブロモクリプチン、プロパフェノン、プロ
プラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニ
ジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リフ
ァンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン（salcaton
in）、サリチル酸、シムバスタチン、ソマトトロピン、ソタロール、スピロノラ
クトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファ
サラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン
、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン
、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロ
ンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、
バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、フォリン酸、ジドブジ
ン。

【００４１】 有利な作用物質はイブプロフェン（ラセミ体、エナンチオマー又は富化された
エナンチオマーとして）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリ
チル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピン又はカプトプリルである。

【００４２】 固体投与形を製造するために、成分の可塑混合物（溶融物）を用意し、これを
引き続き成形段階にもっていく。成分の混合及び溶融物の形成は様々な方法で行
うことができる。混合は溶融物の形成の前、その間及び／又はその後に行うこと
ができる。例えば成分を先ず混合し、次いで溶融するか、又は同時に混合し、か
つ溶融することができる。往々にして更に、可塑混合物を均一化して、作用物質
を高分散分布させる。

【００４３】 不安定な作用物質を使用する場合には殊に、先ずポリマー結合剤を場合により
慣用の製剤学的添加物と一緒に溶融し、かつ予め混合し、次いで、不安定な作用
物質を強力ミキサー中、可塑相で、非常に短い滞留時間で混合する（均質化する
）。作用物質はその場合、固体形で、又は溶液又は分散液として使用することが
できる。

【００４４】 通常、成分はそのまま、製造方法で使用することができる。しかし、液体の形
、即ち溶液、懸濁液又は分散液で使用することもできる。

【００４５】 成分の液体形のための溶剤として第一に、水又は水と混合可能な有機溶剤又は
それと水との混合物がこれに該当する。使用可能な溶剤はしかし、水と混合不可
能な、又は混合可能な有機溶剤でもある。水と混合可能な好適な溶剤は殊に、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄−アルカノール、例えばエタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノ
ール、ポリオール、例えばエチレングリコール、グリセリン及びポリエチレング
リコールである。水と混合不可能な好適な溶剤はアルカン、例えばペンタン又は
ヘキサン、エステル、例えば酢酸エチル又は酢酸ブチル、塩化炭化水素、例えば
塩化メチレン及び芳香族炭化水素、例えばトルエン及びキシレンである。他の使
用可能な溶剤は液体ＣＯ₂である。

【００４６】 個々の場合にどの溶剤を使用するかは、吸収する成分及びその特性に依存する
。例えば製剤学的作用物質は往々にして、一般に水溶性の塩の形で使用される。
従って水溶性作用物質は水溶液として使用するか、又は有利には結合剤の水溶液
又は分散液中に取り入れることができる。使用したい成分の液体形が有機溶剤を
ベースとする場合にも、同じことが、前記の溶剤中に可溶性の作用物質にも当て
はまる。

【００４７】 場合により溶融の場所で、前記の溶剤への溶解、懸濁又は分散を、所望の場合
及び／又は必要な場合には、好適な助剤、例えば乳化剤の使用下に行うことがで
きる。次いで溶剤は一般的に、溶融物の形成下に、好適な装置、例えば押出機中
で除去する。以下ではこれは、混合の概念に包含される。

【００４８】 溶融及び／又は混合をこのために慣用の装置中で行う。攪拌装置、例えばニー
ダーを有する押出機又は場合により加熱可能な溶液が特に好適である（前記の技
術と同様に）。

【００４９】 混合装置として殊に、プラスチック技術で混合のために使用されるような装置
を使用することができる。好適な装置は例えば "Mischen beim Herstellen und
Verarbeiten von Kunststoffen", H.Pahl, VDI-Verlag, 1986中に記載されてい る。特に好適な混合装置は押出機及び動的及び静的ミキサー、並びに攪拌釜、ス
トリッパ装置を有する一軸撹拌装置、殊にいわゆるペースト撹拌装置、多軸撹拌
装置、殊にＰＤＳＭミキサー、固体ミキサー並びに有利には混合混和反応器（例
えば、List社のORP, CRP, AP, DTB又はKrauss-Maffei社のReactotherm又はBuss 社のKo−Kneter）、トラフミキサー及び密閉式ミキサー又はローター／ステータ
ー系（例えばIKAのDispax）である。

【００５０】 不安定な作用物質では有利には先ず、ポリマー結合剤を押出機中で溶融させ、
かつ引き続き作用物質を混合−ニーダー反応器中で混合する。あまり不安定では
ない作用物質の場合にはこれとは逆に、作用物質を十分に分散させるために、ロ
ーター／ステーター系を使用することができる。

【００５１】 混合装置の供給をそのデザインにより連続的又は断続的に通常通り行う。粉末
形成分は自由な供給で、例えばウェイフィーダーを介して供給することができる
。可塑材料は直接、押出機から供給するか、又は殊に高い粘度及び高い圧力では
有利であるギヤポンプを用いて供給することができる。液体媒体は好適なポンプ
装置を介して配量導入することができる。

【００５２】 結合剤、作用物質及び場合により添加物の混合及び／又は溶融により得られる
混合物はペースト状から粘性（熱可塑性）又は液体であり、従って押し出し可能
である。混合物のガラス転移温度は、混合物中に含有される成分全ての分解温度
未満である。結合剤は有利には生理的環境で可溶性又は膨潤可能でなければなら
ない。

【００５３】 方法工程の混合及び溶融は同一の装置中で、又は２個以上の別々に作動する装
置中で実施することができる。予備混合の用意は、前記の慣用の混合装置の１つ
で実施することができる。このような予備混合物は次いで直接、例えば押出機中
に供給し、かつ引き続き場合により、更なる成分の添加下に押し出すことができ
る。

【００５４】 本発明の方法により、押出装置として単軸スクリュー装置、かみ合いスクリュ
ーマシン又はその他の、殊には互いに同じ向きに回転するか、又は異なる向きに
回転し、かつ場合により混練ディスクを備えた多軸スクリュー押出機、殊に二軸
スクリュー装置を使用することができる。押出の際に溶剤を蒸発させる必要があ
る場合には、押出機は一般に、蒸発部材を備えている。Werner & Pfleiderer社 のＺＫＳシリーズのものが特に有利な押出機である。

【００５５】 本発明では、多層薬剤形を同時押出により製造することもでき、その際、前記
の成分からなるいくつかの混合物を、押し出す際に所望の層設計の薬剤形が生じ
るように装置中で一緒に導出させる。有利には、異なる層には異なる結合剤を使
用する。

【００５６】 多層薬剤形には有利には、２又は３層が含まれる。これは開放形又は密閉形で
、ことに開放又は密閉多層錠剤として存在してよい。

【００５７】 層の少なくとも１層が少なくとも１種の薬剤作用物質を含有する。更なる作用
物質を別の層に入れることも可能である。２つの相互に非相容性の作用物質を加
工するか、又は作用物質の放出特性を制御できるという利点をこれは有する。

【００５８】 成形を同時押出により行い、その際、個々の押出機又は他の集成装置からの混
合物を１つの同じ同時押出ダイに供給し、かつ導出させる。同時押出ダイの形は
所望の薬剤形による。好適なダイの例は、平坦な孔を有するもの、いわゆるスリ
ットダイ、及び環状孔を有するモノである。ダイのデザインは使用されるポリマ
ー結合剤及び必要な薬剤形による。

【００５９】 生じる混合物は有利には溶剤不含、即ち水も有機溶剤も含有しない。

【００６０】 可塑性混合物を通常、最終成形する。これは、ダイ及び成形技術により多くの
形を生じさせることができる。例えば押出機を使用すると、押出ひも状物を、ベ
ルト及びローラーの間で、２つのベルトの間で、又は２つのローラーの間で、Ｅ
Ｐ−Ａ３５８１０５に記載されているように、又は２つの成形ローラーを有する
カレンダーでカレンダー加工することにより成形することができる（例えばＥＰ
−Ａ２４０９０４参照）。押出及び押出物のホット−又はコールドカットにより
、他の形、例えば微粒子状及び均一に形成された顆粒を得ることができる。ホッ
トカット造粒は通常、１〜１０ｍｍの直径を有するレンズ形投与形（錠剤）をも
たらし、その一方で、コールドカット造粒は通常、直径に対する長さの比が１〜
１０で、かつ直径０．５〜１０ｍｍの円筒形生成物をもたらす。例えば、単層の
、しかし同時押出で開放又は密閉多層投与形、例えば長楕円形錠剤、糖衣錠、香
錠及びペレットを製造することができる。得られた顆粒は引き続き、粉末に粉砕
し、かつ通常の方法で錠剤に圧縮することができる。マイクロ香錠は、Rotoform
-Sandvik法で製造することができる。この投与形は後に接続された方法工程で、
慣用の方法で丸くされるか、かつ／又は被覆される。被覆のために好適な材料は
例えば、ポリアクリレート、例えばEudragit−タイプ、セルロースエステル、例
えばヒドロキシプロピルセルロースフタレート、並びにセルロースエーテル、例
えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプ
ロピルセルロースである。

【００６１】 特殊な場合には、固溶体を生成する。「固溶体」という概念は当業者には、例
えば冒頭に記載した文献から公知である。ポリマー中の作用物質の固溶体では、
作用物質は分子的に分散してポリマー中に存在する。

【００６２】 次の例で本発明の方法を詳述するが、これは本発明を制限するものではない。

【００６３】 例 例１ ビニルピロリドン９０質量％及びステアリルメタクリレート１０質量％からな
るコポリマー（Ｋ−値３５；水中１％濃度）５２０ｇをベラパミル−塩酸塩４８
０ｇと一緒に、次に記載の条件下に押しだし、かつカレンダー処理して５００ｍ
ｇ−長楕円形錠剤にする。

【００６４】 セクション１ ４８℃ セクション２ ８８℃ セクション３ １３１℃ セクション４ １１２℃ セクション５ １０９℃ ノズル １００℃。

【００６５】 この錠剤からの作用物質の放出をＵＳＰパドル法（USP paddle method、ｐＨ 変化）により調べた。これは８時間後には５５％であった。

【００６６】 例２ ビニルピロリドン９０質量％及びステアリルメタクリレート１０質量％からな
るコポリマー（Ｋ−値３５；水中１％濃度）５００ｇをビンクロゾリン５００ｇ
と一緒に、次の条件下に押しだし、冷却し、かつ造粒する。

【００６７】 セクション１ ６０℃ セクション２ ９８℃ セクション３ １１０℃ セクション４ １１５℃ セクション５ １１２℃ ノズル １００℃。

【００６８】 透明で、Ｘ線非晶質で、水中に分散可能な顆粒が得られた。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年１２月１７日（１９９９．１２．１７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、ｎは１、２又は３である］のＮ−ビニルラクタム及び式ＩＩ：

【化２】 ［式中、Ｒ¹は水素原子又はメチル基であり； ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ²であり、 Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₃₀−アルキルであり、かつ Ｒ³はＣ₈〜Ｃ₃₀−アルキル、Ｃ₈〜Ｃ₃₀−シクロアルキル又はＣ₈〜Ｃ₃₀−アルケ
ニルである］の化合物又は脂肪族Ｃ₈〜Ｃ₃₀−カルボン酸のビニルエステル又は これらの混合物から選択される、このＮ−ビニルラクタムと共重合可能で、疎水
基を有するモノマー１〜３０モル％からなるコポリマーを使用することを特徴と
する、固体の薬剤投与形の製法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グンター ベルンドル ドイツ連邦共和国 ヘルクスハイム アム デーリング ７ (72)発明者 アンドレアス エルンスト ドイツ連邦共和国 ヴォルムス ハーンシ ュトラーセ 19 (72)発明者 アクセル ザンナー ドイツ連邦共和国 フランケンタール ロ ルシャー リング ２ツェー Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA38 AA94 BB01 DD60A EE11A FF05

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１種のポリマー結合剤、少なくとも１種の作用物
   質及び場合により慣用の添加剤を可塑混合物の形成下に混合し、かつ成形するこ
   とによる固体投与形の製法において、ポリマー結合剤として式Ｉ： 【化１】 ［式中、ｎは１、２又は３である］のＮ−ビニルラクタム及びこのＮ−ビニルラ
   クタムと共重合可能で、疎水基を有するモノマーからなるコポリマーを使用する
   ことを特徴とする、固体投与形の製法。
2. 【請求項２】 Ｎ−ビニルピロリドンを重合導入された形で含有するコポリ
   マーを使用する、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 疎水基を有する共重合可能なモノマーとして、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ¹は水素原子又はメチル基であり； ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ²であり、 Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₃₀−アルキルであり、かつ Ｒ³はＣ₈〜Ｃ₃₀−アルキル、Ｃ₈〜Ｃ₃₀−シクロアルキル又はＣ₈〜Ｃ₃₀−アルケ
   ニルである］の化合物又は脂肪族Ｃ₈〜Ｃ₃₀−カルボン酸のビニルエステル又は それらの混合物を重合導入された形で含有するコポリマーを使用する、請求項１
   に記載の方法。
4. 【請求項４】 コポリマーが、式中のＸＲ³がＯＣ₈〜Ｃ₁₈−アルキル、ＮＨ
   Ｃ₈〜Ｃ₁₈−アルキル又はＮ（Ｃ₈〜Ｃ₁₈−アルキル）₂である式ＩＩの化合物を 重合導入された形で含有する、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 コポリマーが式ＩＩの化合物として、エチルヘキシル−、ラ
   ウリル−、ミリスチル−、セチル−、ステアリル−、オレイル−又はベヘニルア
   クリレート又は−メタクリレートから選択されるモノマーを重合導入された形で
   含有する、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 コポリマーがＮ−ビニルラクタム５０〜９９質量％、殊に７
   ０〜９９質量％を重合導入された形で含有する、請求項１から５までのいずれか
   １項に記載の方法。
7. 【請求項７】 コポリマーが更に、α，β−エチレン系不飽和Ｃ₃〜Ｃ₈−モ
   ノ−及びジカルボン酸、その無水物、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノール、Ｃ₁〜Ｃ₄−ジオ
   ール又はジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノールとのエス
   テル及び半エステル、これらのカルボン酸のアミド及びニトリル、脂肪族Ｃ₁〜 Ｃ₄−カルボン酸のビニルエステル及びそれらの塩又は４級化生成物から選択さ れる他のモノマーを重合導入された形で含有する、請求項１から６までのいずれ
   か１項に記載の方法。
8. 【請求項８】 可塑混合物の生成を、押出機中で成分を混合及び／又は溶融
   することにより行う、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
9. 【請求項９】 薬剤投与形、植物処理剤、飼料用添加物、飼料用補助食品及
   びヒト用補助食品を製造するための、１から８までのいずれか１項に記載の方法
   。
10. 【請求項１０】 請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法により得
    られた、固体投与形。