JP2001516759A - カルバペネム誘導体及びその製造法 - Google Patents
カルバペネム誘導体及びその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体、及びその製造法に関する。該製造法は、初めに、式（II）のカルバペネム核を、塩基の存在下で、ジフェニルクロロリン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって、式（VII）で示されるカルバペネム中間体を合成する工程を含む。次いで、式（VII）で示されるカルバペネム中間体を、式（III）で示されるチオール誘導体と反応させて、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体を生成する。本発明の式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体は、優れた抗菌特性を有し、そのため、抗生物質として用いることができる。
【化２８】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、下式（Ｉ）のカルバペネム誘導体、及びその製造法に関する。該カ
ルバペネム誘導体は、優れた抗菌活性を有するため、抗生物質として用いること
ができる：
ルバペネム誘導体は、優れた抗菌活性を有するため、抗生物質として用いること
ができる：
【０００２】
【化５】
【０００３】 〔式中、Ｘは、カルボニル又はスルホニル基であり、Ｒ1及びＲ2は、水素、低級
アルキル又は脂肪族環状アルキル基であり、そしてＲ1が水素であるとき、Ｒ2は
、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであ るとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；又はＲ1 及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホ リニル及びピペリジニル基のような複素環の基である〕。
アルキル又は脂肪族環状アルキル基であり、そしてＲ1が水素であるとき、Ｒ2は
、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであ るとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；又はＲ1 及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホ リニル及びピペリジニル基のような複素環の基である〕。
【０００４】 （発明の背景） これまでの商業的に入手できるカルバペネム抗生物質は、文献（J. Antibiot.
, 1979, 32, 1）に記載された限りのチエナマイシン及びイミペネムを包含する 。しかし、これらの化合物は、ヒトの腎酵素（腎デヒドロペプチダーゼ１、ＤＨ
Ｐ−１）によって分解され、その活性を失う可能性がある。
, 1979, 32, 1）に記載された限りのチエナマイシン及びイミペネムを包含する 。しかし、これらの化合物は、ヒトの腎酵素（腎デヒドロペプチダーゼ１、ＤＨ
Ｐ−１）によって分解され、その活性を失う可能性がある。
【０００５】
【化６】
【０００６】 （発明の開示） ＤＨＰ−１の攻撃に対して安定であり、高い殺菌特性を有する、カルバペネム
誘導体を開発する際に、本発明者らは、優れた特徴性を有するカルバペネム誘導
体を合成した。
誘導体を開発する際に、本発明者らは、優れた特徴性を有するカルバペネム誘導
体を合成した。
【０００７】 略述すると、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体の製造法は、初めに、式
（II）で示される、親環状化合物であるカルバペネムを、塩基の存在下で、ジフ
ェニルクロロホスフェート又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ
ることによって、式（VII）で示されるカルバペネム中間体を製造する工程を含 む。次いで、式（VII）で示されるカルバペネム中間体を、式（III）で示される
チオール誘導体と反応させて、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体を生成す
る。
（II）で示される、親環状化合物であるカルバペネムを、塩基の存在下で、ジフ
ェニルクロロホスフェート又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ
ることによって、式（VII）で示されるカルバペネム中間体を製造する工程を含 む。次いで、式（VII）で示されるカルバペネム中間体を、式（III）で示される
チオール誘導体と反応させて、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体を生成す
る。
【０００８】
【化７】
【０００９】 式（II）において、Ｒ3は、ｐ−ニトロベンジル又はアリル基を表す。式（III
）において、Ｒ4は、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカ ルボニル基であり、Ｘは、カルボキシル又はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は
、水素、低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ1が水素であるとき 、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチ
ルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか； 又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、ピロリジニル、モ
ルホリニル及びピペリジニル基のような複素環の基である。式（VII）において 、Ｒは、ｐ−ニトロベンジル又はアリル基のような保護基である。式（VII）の Ｙは、−ＯＰＯ（ＯＰｈ)2又は−ＯＳＯ2ＣＦ3を表す。
）において、Ｒ4は、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカ ルボニル基であり、Ｘは、カルボキシル又はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は
、水素、低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ1が水素であるとき 、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチ
ルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか； 又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、ピロリジニル、モ
ルホリニル及びピペリジニル基のような複素環の基である。式（VII）において 、Ｒは、ｐ−ニトロベンジル又はアリル基のような保護基である。式（VII）の Ｙは、−ＯＰＯ（ＯＰｈ)2又は−ＯＳＯ2ＣＦ3を表す。
【００１０】 本発明の製造法を説明する前に、本発明に用いられる反応物を初めに詳述する
ことにする。初めに、反応物の一つである、式（III）で示されるチオール誘導 体は、式（IV）で示される酸化合物、及び式（Ｖ）で示されるアミン誘導体を、
アミド形成反応によって反応させることによって得られる。
ことにする。初めに、反応物の一つである、式（III）で示されるチオール誘導 体は、式（IV）で示される酸化合物、及び式（Ｖ）で示されるアミン誘導体を、
アミド形成反応によって反応させることによって得られる。
【００１１】
【化８】
【００１２】 式（IV）において、Ｒ4は、保護基であり、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル又はアリルオキシカルボニル基である。式（Ｖ）において、Ｘは、カルボニ
ル又はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルキル又は脂肪族環状
アルキル基である。Ｒ1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエ
チル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロ
キシエチル若しくはアリル基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒
素原子と一緒になり、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基のような
複素環の基である。
ル又はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルキル又は脂肪族環状
アルキル基である。Ｒ1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエ
チル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロ
キシエチル若しくはアリル基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒
素原子と一緒になり、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基のような
複素環の基である。
【００１３】 （１）式（III）で示されるチオール誘導体を製造する前に、式（VI）で示され るアミドを、式（IV）の酸化合物と、式（Ｖ）のアミン及びクロロギ酸エチルと
を、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で第三級エチルアミン及び第三級メチル
アミンのような塩基の存在下、−５〜５℃、好ましくは０℃で１時間反応させる
ことによって製造する。
を、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で第三級エチルアミン及び第三級メチル
アミンのような塩基の存在下、−５〜５℃、好ましくは０℃で１時間反応させる
ことによって製造する。
【００１４】
【化９】
【００１５】 式（VI）において、Ｒ4は、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はアリル オキシカルボニル基のような保護基である。式（Ｖ）において、Ｘは、カルボニ
ル又はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルキル又は脂肪族環状
アルキル基である。Ｒ1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエ
チル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロ
キシエチル若しくはアリル基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒
素原子と一緒になり、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基のような
複素環の基である。
ル又はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルキル又は脂肪族環状
アルキル基である。Ｒ1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエ
チル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロ
キシエチル若しくはアリル基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒
素原子と一緒になり、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基のような
複素環の基である。
【００１６】 （２）（１）による式（VI）で示されるアミドを、溶媒としてのメタノール、エ
タノール又はイソプロパノール中で、２規定水酸化ナトリウムの水溶液と、−５
〜５℃、好ましくは０℃で１０〜３０分間反応させて、式（III）で示されるチ オール誘導体を生成する。
タノール又はイソプロパノール中で、２規定水酸化ナトリウムの水溶液と、−５
〜５℃、好ましくは０℃で１０〜３０分間反応させて、式（III）で示されるチ オール誘導体を生成する。
【００１７】
【化１０】
【００１８】 式（Ｖ）で示されるアミン誘導体は、Ｘがカルボニル又はスルホニルである場
合に、反応体として、それぞれ、β−アラニン又はタウリンを用いることによっ
て、容易に製造することができる（J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1393）。
合に、反応体として、それぞれ、β−アラニン又はタウリンを用いることによっ
て、容易に製造することができる（J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1393）。
【００１９】 上記の、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体の製造のための、反応物の製
造法を詳述する。式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、下記に詳述するとおり、次
の３手順を用いることによって製造することができる。
造法を詳述する。式（Ｉ）のカルバペネム誘導体は、下記に詳述するとおり、次
の３手順を用いることによって製造することができる。
【００２０】 （１）最初の手順は、親環状化合物である、式（II）で示されるようなカルバペ
ネムをジフェニルクロロホスフェート又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物
と、溶媒としてのアセトニトリル中で、塩基であるジイソプロピルエチルアミン
の存在下、−５〜５℃、好ましくは０℃で１時間反応させて、式（VII）で示さ れるカルバペネム中間体を得ることである。
ネムをジフェニルクロロホスフェート又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物
と、溶媒としてのアセトニトリル中で、塩基であるジイソプロピルエチルアミン
の存在下、−５〜５℃、好ましくは０℃で１時間反応させて、式（VII）で示さ れるカルバペネム中間体を得ることである。
【００２１】
【化１１】
【００２２】 式（II）及び（VII）において、Ｒ3は、ｐ−ニトロベンジル又はアリルのよう
な保護基である。式（VII）のＹは、−ＯＰＯ（ＯＰｈ)2又は−ＯＳＯ2ＣＦ3で ある。
な保護基である。式（VII）のＹは、−ＯＰＯ（ＯＰｈ)2又は−ＯＳＯ2ＣＦ3で ある。
【００２３】 （２）第２の手順は、式（VII）で示されるカルバペネム中間体を、式（III）で
示されるチオール誘導体と、溶媒としてのアセトニトリル中で、塩基であるジイ
ソプロピルエチルアミンの存在下、−５〜５℃、好ましくは０℃で５〜２４時間
反応させて、式（VIII）で示される、Ｒによって保護されたカルバペネム誘導体
（以下、「保護されたカルバペネム誘導体」と呼ぶ）を得ることである。
示されるチオール誘導体と、溶媒としてのアセトニトリル中で、塩基であるジイ
ソプロピルエチルアミンの存在下、−５〜５℃、好ましくは０℃で５〜２４時間
反応させて、式（VIII）で示される、Ｒによって保護されたカルバペネム誘導体
（以下、「保護されたカルバペネム誘導体」と呼ぶ）を得ることである。
【００２４】
【化１２】
【００２５】 式（VIII）において、Ｘは、カルボニル又はスルホニル基である。Ｒ1及びＲ2 は、水素、低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基である。Ｒ1が水素であると き、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメ
チルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか ；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル
、モルホリニル及びピペリジニル基のような複素環の基である。
チルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか ；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル
、モルホリニル及びピペリジニル基のような複素環の基である。
【００２６】 （３）第３の手順は、式（VIII）で示される、保護されたカルバペネム誘導体を
水素気体（１〜３気圧、好ましくは２気圧）と、反応溶媒としてのテトラヒドロ
フラン／水の１：１混合物中で触媒としてのパラジウム／炭素の存在下、１５〜
３０℃、好ましくは２０℃で３時間反応させて、保護基を除去し、式（Ｉ）のカ
ルバペネム誘導体を生成することである。
水素気体（１〜３気圧、好ましくは２気圧）と、反応溶媒としてのテトラヒドロ
フラン／水の１：１混合物中で触媒としてのパラジウム／炭素の存在下、１５〜
３０℃、好ましくは２０℃で３時間反応させて、保護基を除去し、式（Ｉ）のカ
ルバペネム誘導体を生成することである。
【００２７】
【化１３】
【００２８】 式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体は、グラム陰性及びグラム陽性細菌に
対する最小阻害濃度試験（ＭＩＣ試験）で優れた結果を示し、ＤＨＰ−１の酵素
攻撃に対して安定であった。その上、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体は
、慣用の抗生物質より高い生体利用能を有した。
対する最小阻害濃度試験（ＭＩＣ試験）で優れた結果を示し、ＤＨＰ−１の酵素
攻撃に対して安定であった。その上、式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体は
、慣用の抗生物質より高い生体利用能を有した。
【００２９】
本発明は下記の実施例により更に説明されるが、与えられた実施例に限定され
るものではない。
るものではない。
【００３０】
実施例１．Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β−アラニン
【００３１】
【化１４】
【００３２】 β−アラニン１７．８ｇ（０．２mol）及びトリエチルアミン２２ｇ（０．２ ２mol）を混合し、ジクロロメタン１５０ml中で０℃で撹拌した。ジクロロメタ ン５０mlに溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート４３．５ｇ（０．２mol）を 、上記の溶液に徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてジクロ
ロメタン及び冷却１N塩酸水溶液１００mlで抽出した。抽出したジクロロメタン 溶液を乾燥して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β−アラニン３６ｇ（
９５％）を得た。
ロメタン及び冷却１N塩酸水溶液１００mlで抽出した。抽出したジクロロメタン 溶液を乾燥して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β−アラニン３６ｇ（
９５％）を得た。
【００３３】
【表１】
【００３４】 実施例２．Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β−アラニンジメチルアミド
【００３５】
【化１５】
【００３６】 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β−アラニン３．８ｇ（２０mmol）を
テトラヒドロフラン５０mlに溶解し、溶液を０℃に冷却して、撹拌した。この混
合物に、トリエチルアミン２．４ｇ（２４mmol）を加え、エチルクロロホルメー
ト２．１６ｇ（２０mmol）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した
後、４０％ジエチルアミン水溶液４mlを徐々に加え、１時間激しく撹拌した。混
合物をジクロロメタン１００ml及び水５０mlを加えて抽出した。有機層を１NＨ Ｃｌ水溶液、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄した混合物を
乾燥して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−β−アラニンジメチルアミ
ド３．９ｇ（９０％）を得た。
テトラヒドロフラン５０mlに溶解し、溶液を０℃に冷却して、撹拌した。この混
合物に、トリエチルアミン２．４ｇ（２４mmol）を加え、エチルクロロホルメー
ト２．１６ｇ（２０mmol）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した
後、４０％ジエチルアミン水溶液４mlを徐々に加え、１時間激しく撹拌した。混
合物をジクロロメタン１００ml及び水５０mlを加えて抽出した。有機層を１NＨ Ｃｌ水溶液、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄した混合物を
乾燥して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−β−アラニンジメチルアミ
ド３．９ｇ（９０％）を得た。
【００３７】
【表２】
【００３８】 実施例３．β−アラニンジメチルアミドトリフルオロアセタートのトリフルオロ
酢酸塩
酢酸塩
【００３９】
【化１６】
【００４０】 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−β−アラニンジメチルアミド３．５ｇ
（１６．２mmol）をジクロロメタン１０mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５０mlを
加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、トリフロオロ酢酸の過剰量を含
む溶液を減圧下に蒸留して、β−アラニンジメチルアミドのトリフルオロ酢酸塩
３．７ｇ（９９％）を得た。
（１６．２mmol）をジクロロメタン１０mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５０mlを
加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、トリフロオロ酢酸の過剰量を含
む溶液を減圧下に蒸留して、β−アラニンジメチルアミドのトリフルオロ酢酸塩
３．７ｇ（９９％）を得た。
【００４１】
【表３】
【００４２】 実施例４．Ｎ−フタルイミドタウリン
【００４３】
【化１７】
【００４４】 タウリン６２．６ｇ（０．５mol）及び酢酸カリウム５２．５ｇ（０．５３５m
ol）を酢酸１７５ml中で混合し、１０分間還流した。無水フタル酸７９．２ｇ（
０．５３５mol）をこの混合物に加え、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し 撹拌したとき、白色の沈殿物が生じた。結晶を減圧下で濾過し、酢酸及びエタノ
ールで洗浄し、乾燥して、Ｎ−フタルイミドタウリンのカリウム塩１０５ｇ（７
１％）を得た。
ol）を酢酸１７５ml中で混合し、１０分間還流した。無水フタル酸７９．２ｇ（
０．５３５mol）をこの混合物に加え、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し 撹拌したとき、白色の沈殿物が生じた。結晶を減圧下で濾過し、酢酸及びエタノ
ールで洗浄し、乾燥して、Ｎ−フタルイミドタウリンのカリウム塩１０５ｇ（７
１％）を得た。
【００４５】
【表４】
【００４６】 実施例５．Ｎ−フタルイミドタウリンジメチルアミド
【００４７】
【化１８】
【００４８】 Ｎ−フタルイミドタウリンのカリウム塩４．４ｇ（１５mmol）及び五塩化リン
４．５ｇ（２２mmol）を無水ベンゼン２２ml中で混合し、３時間加熱下で還流し
た。反応体を氷冷水に分散して、白色の沈殿物を得た。結晶を減圧下で濾過し、
乾燥した。結晶をテトラヒドロフラン５０mlに溶解し、続いて４０％ジメチルア
ミン水溶液４mlを徐々に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸
留して、結晶を得た。生成物を再結晶して、Ｎ−フタルイミドタウリンジメチル
アミド３．７ｇ（８７％）を得た。
４．５ｇ（２２mmol）を無水ベンゼン２２ml中で混合し、３時間加熱下で還流し
た。反応体を氷冷水に分散して、白色の沈殿物を得た。結晶を減圧下で濾過し、
乾燥した。結晶をテトラヒドロフラン５０mlに溶解し、続いて４０％ジメチルア
ミン水溶液４mlを徐々に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸
留して、結晶を得た。生成物を再結晶して、Ｎ−フタルイミドタウリンジメチル
アミド３．７ｇ（８７％）を得た。
【００４９】
【表５】
【００５０】 実施例６．タウリンジメチルアミド塩酸塩
【００５１】
【化１９】
【００５２】 Ｎ−フタルイミドタウリンジメチルアミド３．５ｇ（１２．４mmol）を９５％
エタノール４０mlに溶解した後、混合物をヒドラジン水和物０．６２ｇ（１２．
４mmol）と共に加熱下で３時間還流した。反応混合物を減圧下で蒸留して、溶媒
を除去した。水１００mLを加え、pHを希塩酸を加えて３に調整した。水を減圧下
で蒸留して完全に除去した後、生成物をクロロホルムから再結晶して、タウリン
ジメチルアミド塩酸塩２．２ｇ（９４％）を得た。
エタノール４０mlに溶解した後、混合物をヒドラジン水和物０．６２ｇ（１２．
４mmol）と共に加熱下で３時間還流した。反応混合物を減圧下で蒸留して、溶媒
を除去した。水１００mLを加え、pHを希塩酸を加えて３に調整した。水を減圧下
で蒸留して完全に除去した後、生成物をクロロホルムから再結晶して、タウリン
ジメチルアミド塩酸塩２．２ｇ（９４％）を得た。
【００５３】
【表６】
【００５４】 実施例７．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン
−ジメチルアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン
【００５５】
【化２０】
【００５６】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−カルボ
キシ−４−アセチルチオピロリジン３．６８ｇ（１０mmol）をテトラヒドロフラ
ン５０mlに溶解し、０℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン１
．２ｇ（１２mmol）を加え、エチルクロロホルマート１．０８ｇ（１０mmol）を
徐々に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、β−アナリンジメチルアミド
のトリフルオロ酢酸塩２．３ｇ（１０mmol）を徐々に加え、１時間激しく撹拌し
た。ジクロロメタン１００ml及び水５０mlで抽出した後、有機層を１NＨＣｌ水 溶液、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させて乾燥した。カ
ラムクロマトグラフィーを使用して精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミドエチルカルバモイル−４−
アセチルチオピロリジン３．２ｇ（６９％）を得た。
キシ−４−アセチルチオピロリジン３．６８ｇ（１０mmol）をテトラヒドロフラ
ン５０mlに溶解し、０℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン１
．２ｇ（１２mmol）を加え、エチルクロロホルマート１．０８ｇ（１０mmol）を
徐々に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、β−アナリンジメチルアミド
のトリフルオロ酢酸塩２．３ｇ（１０mmol）を徐々に加え、１時間激しく撹拌し
た。ジクロロメタン１００ml及び水５０mlで抽出した後、有機層を１NＨＣｌ水 溶液、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させて乾燥した。カ
ラムクロマトグラフィーを使用して精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミドエチルカルバモイル−４−
アセチルチオピロリジン３．２ｇ（６９％）を得た。
【００５７】
【表７】
【００５８】 実施例８．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン
−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン
【００５９】
【化２１】
【００６０】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−カルボ
キシ−４−アセチルチオピロリジン３．６８ｇ（１０mmol）をテトラヒドロフラ
ン５０mlに溶解し、０℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン１
．２ｇ（１２mmol）を加え、エチルクロロホルマート１．０８ｇ（１０mmol）を
徐々に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、タウリンジメチルアミド塩酸
塩１．９ｇ（１０mmol）を徐々に加え、１時間激しく撹拌した。ジクロロメタン
１００ml及び水５０mlで抽出した後、有機層を１NＨＣｌ水溶液、次に飽和重炭 酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させて乾燥した。カラムクロマトグラフ
ィーを使用して精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエチル−カルバモイル−４−アセチル
チオピロリジン３．３ｇ（６４％）を得た。
キシ−４−アセチルチオピロリジン３．６８ｇ（１０mmol）をテトラヒドロフラ
ン５０mlに溶解し、０℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン１
．２ｇ（１２mmol）を加え、エチルクロロホルマート１．０８ｇ（１０mmol）を
徐々に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、タウリンジメチルアミド塩酸
塩１．９ｇ（１０mmol）を徐々に加え、１時間激しく撹拌した。ジクロロメタン
１００ml及び水５０mlで抽出した後、有機層を１NＨＣｌ水溶液、次に飽和重炭 酸ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させて乾燥した。カラムクロマトグラフ
ィーを使用して精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエチル−カルバモイル−４−アセチル
チオピロリジン３．３ｇ（６４％）を得た。
【００６１】
【表８】
【００６２】 実施例９．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン
−ジメチルアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン
【００６３】
【化２２】
【００６４】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン２．３ｇ（５mmol）
をメタノール５０mlに溶解し、０℃に冷却した。２N水酸化ナトリウム水溶液３m
lを徐々に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ジクロロメタン及び水を加え て有機層を分離した。有機層を蒸発させて乾燥して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミドエチル−カルバモイ
ル−４−メルカプトピロリジン２．０ｇ（８６％）を得た。
ルアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン２．３ｇ（５mmol）
をメタノール５０mlに溶解し、０℃に冷却した。２N水酸化ナトリウム水溶液３m
lを徐々に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ジクロロメタン及び水を加え て有機層を分離した。有機層を蒸発させて乾燥して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミドエチル−カルバモイ
ル−４−メルカプトピロリジン２．０ｇ（８６％）を得た。
【００６５】
【表９】
【００６６】 実施例１０．（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン
２−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン
【００６７】
【化２３】
【００６８】 （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルスルホンアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン２．６ｇ（
５mmol）をメタノール５０mlに溶解し、０℃に冷却した。２N水酸化ナトリウム 水溶液３mlを徐々に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ジクロロメタン及び
水を加えて有機層を分離した。有機層を蒸発させて乾燥して、（２Ｓ，４Ｓ）−
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエ
チルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン２．２ｇ（９３％）を得た。
ルスルホンアミドエチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン２．６ｇ（
５mmol）をメタノール５０mlに溶解し、０℃に冷却した。２N水酸化ナトリウム 水溶液３mlを徐々に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ジクロロメタン及び
水を加えて有機層を分離した。有機層を蒸発させて乾燥して、（２Ｓ，４Ｓ）−
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルスルホンアミドエ
チルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン２．２ｇ（９３％）を得た。
【００６９】
【表１０】
【００７０】 実施例１１．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２′−ジメチルアミドエチルカルバモイルピ
ロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
トロベンジルオキシカルボニル）−２′−ジメチルアミドエチルカルバモイルピ
ロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
【００７１】
【化２４】
【００７２】 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニ
トロベンジルエステル１．１３ｇ（２mmol）をアセトニトリル１５mlに溶解した
。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン０．４２ml（２．４mmol）、続い
て（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン８４８mg（２mmol）を
０℃で加えた。混合物を２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸留して除去した
。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
′−ジメチルアミド−エチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル０．９ｇ（６０％）を得た。
２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニ
トロベンジルエステル１．１３ｇ（２mmol）をアセトニトリル１５mlに溶解した
。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン０．４２ml（２．４mmol）、続い
て（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン８４８mg（２mmol）を
０℃で加えた。混合物を２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸留して除去した
。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
′−ジメチルアミド−エチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル０．９ｇ（６０％）を得た。
【００７３】
【表１１】
【００７４】 実施例１２．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバ
モイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
トロベンジルオキシカルボニル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバ
モイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
【００７５】
【化２５】
【００７６】 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニ
トロベンジルエステル１．１３ｇ（２mmol）をアセトニトリル１５mlに溶解した
。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン０．４２ml（２．４mmol）、続い
て（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルスルホンアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン９４４mg（２
mmol）を０℃で加えた。混合物を２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸留して
除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，５Ｒ，
６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル１．１ｇ（７０％）を得た。
２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニ
トロベンジルエステル１．１３ｇ（２mmol）をアセトニトリル１５mlに溶解した
。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン０．４２ml（２．４mmol）、続い
て（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルスルホンアミドエチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジン９４４mg（２
mmol）を０℃で加えた。混合物を２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸留して
除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，５Ｒ，
６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イ
ルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル１．１ｇ（７０％）を得た。
【００７７】
【表１２】
【００７８】 実施例１３．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメ
チルアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
チルアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【００７９】
【化２６】
【００８０】 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２′−ジメチルアミドエチルカルバモイルピロリジン−
４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル０．８ｇ（１．０６mmol）
をテトラヒドロフラン１０ml及び水１０mlに溶解した。１０％パラジウム担持炭
５００mgをこの混合物に加えた。反応混合物を２気圧水素下で３時間水素化反応
させた。混合物を濾過し、５〜１０℃で減圧下に蒸留した。残留物を、Diaionイ
オン交換樹脂を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して
、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメチルアミド
エチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸２７０mg（５６％）を
得た。
ルオキシカルボニル）−２′−ジメチルアミドエチルカルバモイルピロリジン−
４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル０．８ｇ（１．０６mmol）
をテトラヒドロフラン１０ml及び水１０mlに溶解した。１０％パラジウム担持炭
５００mgをこの混合物に加えた。反応混合物を２気圧水素下で３時間水素化反応
させた。混合物を濾過し、５〜１０℃で減圧下に蒸留した。残留物を、Diaionイ
オン交換樹脂を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して
、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメチルアミド
エチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸２７０mg（５６％）を
得た。
【００８１】
【表１３】
【００８２】 実施例１４．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメ
チルスルホンアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（
１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
チルスルホンアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（
１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸
【００８３】
【化２７】
【００８４】 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔１′−（ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイルピロ
リジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル１．０ｇ（１．２
６mmol）をテトラヒドロフラン１０ml及び水１０mlに溶解した。１０％パラジウ
ム担持炭５００mgをこの混合物に加えた。反応混合物を２気圧水素下で３時間水
素化反応させた。混合物を濾過し、５〜１０℃で減圧下に蒸留した。残留物を、
Diaionイオン交換樹脂を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結
乾燥して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメチ
ルスルホンアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸３２
０mg（５２％）を得た。
ルオキシカルボニル）−２′−ジメチルスルホンアミドエチルカルバモイルピロ
リジン−４′−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル１．０ｇ（１．２
６mmol）をテトラヒドロフラン１０ml及び水１０mlに溶解した。１０％パラジウ
ム担持炭５００mgをこの混合物に加えた。反応混合物を２気圧水素下で３時間水
素化反応させた。混合物を濾過し、５〜１０℃で減圧下に蒸留した。残留物を、
Diaionイオン交換樹脂を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結
乾燥して、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−〔２′−ジメチ
ルスルホンアミドエチルカルバモイルピロリジン−４′−イルチオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸３２
０mg（５２％）を得た。
【００８５】
【表１４】
【００８６】 実施例１５．式VIIで表されるカルバペネム誘導体である（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ， ８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリ
ルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル並
びに式IIIで表される種々のβ−アラニン及びタウリン誘導体を、実施例１１、 １２、１３及び１４の方法に従って反応させて、表１及び２の化合物を得た。
ルオキシカルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル並
びに式IIIで表される種々のβ−アラニン及びタウリン誘導体を、実施例１１、 １２、１３及び１４の方法に従って反応させて、表１及び２の化合物を得た。
【００８７】
【表１５】
【００８８】
【表１６】
【００８９】 表１及び２のＮＭＲデータは、下記の通りである：
【００９０】
【表１７】
【００９１】
【表１８】
【００９２】 実施例１６．抗菌活性試験 グラム陽性の連鎖球菌及びブドウ球菌と、グラム陰性の大腸菌（Escherichia
coli）、シュードモナス属菌、サルモネラ属菌、クレブシエラ属菌及び腸内細菌
とを試験に選んだ。細胞を希釈し、寒天で培養した後、本発明の化合物を投与し
て、最小阻害濃度をμg/mlの単位で得た。結果を表３として作表した。
coli）、シュードモナス属菌、サルモネラ属菌、クレブシエラ属菌及び腸内細菌
とを試験に選んだ。細胞を希釈し、寒天で培養した後、本発明の化合物を投与し
て、最小阻害濃度をμg/mlの単位で得た。結果を表３として作表した。
【００９３】
【表１９】
【００９４】 実施例１７．ＤＨＰ−１に対する安定性 腎酵素（ＤＨＰ−１）の攻撃に対する化合物の安定性を試験した。結果を図１
に示す。図１において、黒四角は、表２の化合物１０を表し、黒丸は、商業的に
直ちに入手できると思われるメロペネムという抗生物質であり、黒三角は、イミ
ペネムを表す。上図において、横軸及び縦軸は、それぞれ、時間、及び残留化合
物の濃度の百分率を表す。図１から理解できるとおり、化合物の一つである、本
発明の表２の化合物１０は、ＤＨＰ−１に対してメロペネムよりやや安定であり
、イミペネムより顕著に安定である。換言すれば、該酵素に対するイミペネムの
半減期が０．５時間であったのに対し、本発明の化合物１０のそれは、５時間よ
り長かった。
に示す。図１において、黒四角は、表２の化合物１０を表し、黒丸は、商業的に
直ちに入手できると思われるメロペネムという抗生物質であり、黒三角は、イミ
ペネムを表す。上図において、横軸及び縦軸は、それぞれ、時間、及び残留化合
物の濃度の百分率を表す。図１から理解できるとおり、化合物の一つである、本
発明の表２の化合物１０は、ＤＨＰ−１に対してメロペネムよりやや安定であり
、イミペネムより顕著に安定である。換言すれば、該酵素に対するイミペネムの
半減期が０．５時間であったのに対し、本発明の化合物１０のそれは、５時間よ
り長かった。
【００９５】 実施例１８．生体利用能及びＰＤ50試験 本発明の化合物１０と、メロペネム、すなわち、マウスに皮下注射によって投
与したとき最も強力である、商業的に入手できるカルバペネム系抗生物質の生体
利用能を表４に示す。
与したとき最も強力である、商業的に入手できるカルバペネム系抗生物質の生体
利用能を表４に示す。
【００９６】
【表２０】
【００９７】 表４で理解できるとおり、化合物１０は、メロペネムの約３倍も効果的である
。このことは、３分の１の量の化合物１０が、メロペネムと同じ効果を有するこ
とを意味する。マウスを用いたＰＤ50試験の結果を表５として作表する。
。このことは、３分の１の量の化合物１０が、メロペネムと同じ効果を有するこ
とを意味する。マウスを用いたＰＤ50試験の結果を表５として作表する。
【００９８】
【表２１】
【００９９】 ストレプトコッカス・ピロゲネス（Streptococcus pyrogenes）Ａ７７及び大 腸菌０７８を、それぞれ、グラム陽性及びグラム陰性菌株として選んだ。ＰＤ50 試験の結果は、化合物１０がメロペネムより３倍効果的であることを示す。この
結果は、グラム陽性及び陰性菌株に対して、化合物１０がメロペネムより３倍強
力であるという、表４から得られた結果と一致する。実施例１６及び１７から理
解できるとおり、表１及び２における本発明の化合物は、グラム陽性及び陰性菌
株に対して低い最小阻害濃度を有し、腎デヒドロペプチダーゼ−１による分解に
対して安定であり、メロペネムより優れた生体利用能を有する。
結果は、グラム陽性及び陰性菌株に対して、化合物１０がメロペネムより３倍強
力であるという、表４から得られた結果と一致する。実施例１６及び１７から理
解できるとおり、表１及び２における本発明の化合物は、グラム陽性及び陰性菌
株に対して低い最小阻害濃度を有し、腎デヒドロペプチダーゼ−１による分解に
対して安定であり、メロペネムより優れた生体利用能を有する。
【図１】 本発明の化合物と、先行技術の化合物であるメロペネムとの、腎酵素（ＤＨＰ
−１）の攻撃に対する安定性を示すグラフである。
−１）の攻撃に対する安定性を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キム，ドン・チン 大韓民国、ソウル 139−231、ノウォン− ク、ハケ・１−ドン、ハンシン・コア・ヴ ィラ104−402 (72)発明者 シン，ケ・チュン 大韓民国、ソウル 158−070、ヤンチュン −ク、シンチュン−ドン、311、モクド ン・アパート1027−502 (72)発明者 カン，ヨン・クー 大韓民国、ソウル 139−230、ノウォン− ク、ハケ−ドン、チャンミ・アパート613 −205 (72)発明者 キム，ヨン・ズ 大韓民国、デジョン 305−345、ヨーソン −ク、シンソン−ドン、ハナ・アパート 102−401 (72)発明者 チュン，ヨン・ホ 大韓民国、キョンキ−ド 431−088、アン ヤン、ドンアン−ク、ガルサン−ドン、セ マウル・アパート301−204 (72)発明者 リー，ホン・ウー 大韓民国、キョンキ−ド 425−182、アン サン、ボノ・２−ドン、ハンヤン・アパー ト21−1705 (72)発明者 フー，ジュ・ドー 大韓民国、ソウル 133−112、ソンドン− ク、ソンソー−ドン、１−カ、２−ドン、 656−1252 (72)発明者 リー，サン・チョー 大韓民国、キョンキ−ド 463−030、ソン ナム、ブンダン−ク、ブンダン−ドン、 38、セビルマウル308−1702 (72)発明者 スー，イル・ホン 大韓民国、キョンキ−ド 471−010、ク リ、インチャン−ドン、416、ジュコン・ アパート410−1701 (72)発明者 コー，ボン・スク 大韓民国、キョンキ−ド 442−060、スウ ォン、パルダル−ク、チ−ドン、401、７ ／２ Ｆターム(参考） 4C050 KA18 KB05 KB13 KB16 KC04 KC05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CC08 MA01 NA14 ZB35
Claims (19)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｘは、カルボニル又はスルホニル基であり、Ｒ1及びＲ2は、水素、低級
アルキル又は脂肪族環状アルキル基であり、そしてＲ1が水素であるとき、Ｒ2は
、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであ るとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；又はＲ1 及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホ リニル及びピペリジニル基のような複素環式基である〕 で示されるカルバペネム誘導体。 - 【請求項２】 式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体を製造する方法であ
って、 （ａ）式（II）で示されるカルバペネム核を、反応溶媒中にて塩基の存在下で、
ジフェニルクロロホスフェート又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応
させることによって、式（VII）のカルバペネム中間体を合成する工程と； （ｂ）式（VII）で示されるカルバペネム中間体を、式（III）で示されるチオー
ル誘導体と反応させて、式（VIII）で示される保護されたカルバペネム誘導体を
生成する工程と； （ｃ）触媒の存在下での水素化によって、式（VIII）のカルバペネム誘導体から
保護基を除去して、式（Ｉ）のカルバペネム誘導体を生成する工程と を含む方法： 【化２】 〔上式中、Ｘは、カルボニル又はスルホニル基であり；Ｒ1及びＲ2は、水素、低
級アルキル又は脂肪族環状アルキル基であり、そしてＲ1が水素であるとき、Ｒ2 は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルで あるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；又は Ｒ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モル
ホリニル及びピペリジニル基のような複素環式基であり；Ｒ3は、ｐ−ニトロベ ンジル又はアリル基のような保護基であり、Ｒ4は、ｐ−ニトロベンジル又はア リルオキシカルボニル基のような保護基であり；Ｙは、−ＯＰＯ（ＯＰｈ）2又 は−ＯＳＯ2ＣＦ3を表す〕。 - 【請求項３】 工程（ａ）での塩基がジイソプロピルアミンである請求項２
記載の方法。 - 【請求項４】 工程（ａ）での溶媒がアセトニトリルである請求項２記載の
方法。 - 【請求項５】 工程（ａ）の反応を、−５〜５℃で１時間実施する請求項２
記載の方法。 - 【請求項６】 工程（ｂ）で用いる塩基がジイソプロピルアミンである請求
項２記載の方法。 - 【請求項７】 工程（ｂ）での溶媒がアセトニトリルである請求項２記載の
方法。 - 【請求項８】 工程（ｂ）の反応を、−５〜５℃で１時間実施する請求項２
記載の方法。 - 【請求項９】 工程（ｃ）での溶媒が、テトラヒドロフラン及び水の１：１
混合物である請求項２記載の方法。 - 【請求項１０】 工程（ｃ）で用いる触媒がパラジウム／炭素である請求項
２記載の方法。 - 【請求項１１】 工程（ｃ）での反応を、１５〜３０℃で３時間実施する請
求項２記載の方法。 - 【請求項１２】 工程（ｃ）での水素化反応を、１〜３気圧の水素の存在下
で実施する請求項２記載の方法。 - 【請求項１３】 式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ4は、ｐ−ニトロベンジル又はアリルオキシカルボニル基であり；Ｘ は、カルボニル又はスルホニル基であり；Ｒ1及びＲ2は、水素、低級アルキル又
は脂肪族環状アルキル基であり、そしてＲ1が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メ
チル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2 は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基であるか；又はＲ1及びＲ2は、
それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル及びピ
ペリジニル基のような複素環式基である〕 で示されるチオール誘導体。 - 【請求項１４】 式（III）で示されるチオール誘導体を製造する方法であ って、 （ａ）式（IV）の酸化合物を、塩基の存在下で、クロロギ酸エチル、及び式（Ｖ
）のアミン化合物と反応させて、式（VI）で示されるアミド誘導体を生成する工
程と； （ｂ）式（VI）のアミド誘導体を、水酸化ナトリウムと反応させて、式（III） で示されるチオール誘導体を生成する工程と を含む方法： 【化４】 〔上式中、Ｒ4は、保護基であり、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はア リルオキシカルボニル基であり；Ｘは、カルボニル又はスルホニル基であり；Ｒ 1 及びＲ2は、水素、低級アルキル又は脂肪族環状アルキル基であり、そしてＲ1 が水素であるとき、Ｒ2は、水素、メチル、ヒドロキシエチル若しくはアリル基 であり、Ｒ1がメチルであるとき、Ｒ2は、メチル、ヒドロキシエチル若しくはア
リル基であるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって
、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニル基のような複素環式基である〕
。 - 【請求項１５】 工程（ａ）での塩基が第三級エチルアミン又は第三級メチ
ルアミンである請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 工程（ａ）での溶媒がテトラヒドロフランである請求項１
４記載の方法。 - 【請求項１７】 工程（ａ）での反応を、−５〜５℃で１時間実施する請求
項１４記載の方法。 - 【請求項１８】 工程（ｂ）での溶媒がメタノール又はエタノールである請
求項１４記載の方法。 - 【請求項１９】 工程（ｂ）での反応を、−５〜５℃で１０〜３０分間実施
する請求項１４記載の方法。
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