JP2001516358A - 急性腎不全治療用ｈｇｆ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、有効量のＨＧＦからなる、横紋筋融解症による急性腎不全の治療剤を提供する。本発明は、有効量のＨＧＦを患者に投与することからなる、横紋筋融解症による急性腎不全の治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 急性腎不全治療用ＨＧＦ発明の背景 急性腎不全とは急速な腎機能低下によって高窒素血症、電解質異常、尿毒症症 状などを認められる状態を言う。腎機能低下の原因により、腎前性、腎性、及び 腎後性の急性腎不全に分類される。腎性急性腎不全は、１）血管炎、糸球体病変 、２）急性間質性腎炎、３）尿細管閉塞、及び４）狭義の急性腎不全に分類され る。狭義の急性腎不全は、急性尿細管壊死によるものを言う。尿細管壊死による 急性腎不全の原因としては、１）虚血性、２）腎毒性物質、及び３）筋融解物質 （例えばミオグロビンなど）が挙げられる。 虚血性の急性腎不全は、手術などによる出血、ショック、外傷、火傷などが原 因となる。虚血性の急性腎不全の動物モデルとしては腎動脈結紮が行われる。腎 虚血ラットモデルでは、血中ＢＵＮ（血清尿素窒素）や血清クレアチニンが上昇 し、虚血後、６〜１２時間後に肝実質細胞増殖因子（ＨＧＦ）のｍＲＮＡが誘導 され、その結果、腎・血漿中のＨＧＦ活性が上昇することが確認されている(Ame rican Journal of Physiology,1993;265;61-69)。 急性腎不全は、抗生物質、抗腫瘍薬、造影剤などの腎毒性物質によっても起こ る。腎毒性物質による急性腎不全の動物モデルは、塩化水銀、シスプラチン、造 影剤などをラットに投与することにより作製される。塩化水銀投与ラットにおい ては、ＢＵＮ・クレアチニンの上昇や、ＨＧＦｍＲＮＡの発現誘導・ＨＧＦ活性 上昇が、虚血モデルと同様に確認されている(Nephron 1996;73;735)。これらの 事実から、腎障害からの修復因子として、ＨＧＦが発現していると考えられてい る。 また、虚血性及び腎毒性物質（塩化水銀、シスプラチン）による腎不全障害動 物モデルにおいて、ＨＧＦ投与による腎機能回復効果が報告されている(America n Journal of Physiology,1994;266;129-134、Proc.Nat1.Acad.Sci.1994;91;435 7-4361)。いずれの障害モデルにおいても、ＢＵＮ・クレアチニン値の障害に よる上昇が、ＨＧＦの投与により速やかに抑えられた。これらの事実から、ＨＧ Ｆが、障害を受けた尿細管細胞の増殖促進をするrenotropic factorとして作用 していると考えられている。 外傷、圧迫(例えば座滅症候群)、火傷、感染、薬物（例えばアルコール、バル ビツール誘導体など）中毒、筋代謝疾患、筋の過剰使用、低リン血症、蛇毒など により、筋融解物質（例えばミオグロビン、リン、カリウム、尿酸など）が放出 された場合、これが尿細管細胞に毒性をもたらす。その結果、尿細管細胞の壊死 が起こり、それにより生じる細胞の残骸やヒアリン円柱により尿細管の閉塞が起 こる。またミオグロビンは腎の血流を低下させるという報告もされている。以上 の機序により、横紋筋融解症による腎不全が発症すると考えられている(Common Disease Series 17：腎不全、ｐ５７−６１、南江堂、１９９１)。 横紋筋融解症の臨床的特徴としては、１）クレアチンリン酸キナーゼ、乳酸デ ヒドロゲナーゼ、アルドラーゼ、グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナー ゼといった筋由来の酵素の上昇、２）^99mＴＣ-pyrophosphateの障害筋への取り 込みの増加、３）ミオグロビンの存在、４）血清尿素窒素／血清クレアチニン比 が１０〜２０以下、５）高尿酸血症、６）高リン酸血症、低カルシウム、高カリ ウムなどが挙げられる。 横紋筋融解症に対する現在の治療法は、補液交換療法、利尿薬の投与、筋膜解 放術、血漿交換療法、抗血小板療法などが行われているが、重症あるいは予後不 良の症例に関してはこれらの治療は不十分であり、横紋筋融解症による急性腎不 全の発症を予防あるいは治療する方法及び薬剤はない。 また、溶血性尿毒症症候群（Hemolytic Uremic Syndrome:HUS）は、血小板減 少、細血管性溶血性貧血及び急性腎不全の症状を特徴とするが、ＨＵＳの予防・ 治療のための薬剤及び治療法は知られていない。ＨＵＳの原因としては感染(例 えばO-157)、遺伝性の発症、薬剤(例えばシクロスポリン)、妊娠、臓器移植、Ｓ ＬＥ、高血圧、異型輸血などがある。これらの原因により溶血が起こり、ヘモグ ロビンなどの物質が放出され、溶血性尿毒症症候群がおこる。 グリセロール誘発動物モデルは急性腎不全の病態モデルとして知られており、 確立されている。グリセロールが動物の筋肉に投与されると、グリセロールの高 浸透圧により、筋肉細胞及び筋肉内血管で溶血が起こる。すなわち、ミオグロビ ン、ヘモグロビン、カリウム、その他の筋融解物質が血中に出て腎細胞を障害す る。これに脱水が加わると、筋融解物質の毒性が増強される。つまり、著しい腎 血流量の低下及び虚血が起こり、糸球体ろ過量が乏尿から無尿となるのである。 またグリセロールを注射された筋肉部には体液の貯留が起こるため、全身循環、 血流量及び心拍出量は低下する(腎疾患モデル 腎と透析Vo1.31,（1991）臨時増 刊号 395-399)。グリセロールを実験動物に投与する以前に、実験動物を絶水状 態にすると筋融解物質の影響が大きくなり、横紋筋融解症モデルを作製すること ができる。発明の簡単な説明 本発明は、治療上有効量のＨＧＦからなる、横紋筋融解症による急性腎不全の 治療剤を提供する。 本発明は、治療上有効量のＨＧＦを患者、特にヒト患者に投与することからな る、横紋筋融解症による急性腎不全の治療方法を提供する。 また、本発明は、治療上有効量のＨＧＦからなる、ミオグロビン尿症の治療剤 を提供する。 更に、本発明は、治療上有効量のＨＧＦを患者に投与することからなる、外傷 、圧迫(例えば、座滅症候群)、火傷、感染、薬物（例えば、アルコール、バルビ ツール誘導体）中毒、筋代謝疾患、筋の過剰使用、低リン血症、蛇毒などにより 放出された筋融解物質に起因する横紋筋融解症による急性腎不全の治療方法を提 供する。 また、本発明は、治療上有効量のＨＧＦからなる、外傷、圧迫(例えば、座滅 症候群)、火傷、感染、薬物（例えば、アルコール、バルビツール誘導体）中毒 、筋代謝疾患、筋の過剰使用、低リン血症、蛇毒などにより放出された筋融解物 質に起因する横紋筋融解症による急性腎不全の治療剤を提供する。 本発明は、治療上有効量のＨＧＦ及び医薬として許容される担体からなる、溶 血性尿毒症症候群の治療剤を提供する。 本発明は、治療上有効量のＨＧＦを患者に投与することからなる、溶血性尿毒 症症候群の治療方法を提供する。 本発明は、治療上有効量のＨＧＦ及び医薬として許容される担体からなる、感 染(O-157)、遺伝性の発症、薬剤（シクロスポリン）投与、妊娠、臓器移植、Ｓ ＬＥ、高血圧、異型輸血などによる溶血性尿毒症症候群の治療剤を提供する。 本発明は、治療上有効量のＨＧＦを患者に投与することからなる、感染(例え ばO-157)、遺伝性の発症、薬剤（例えばシクロスポリン）投与、妊娠、臓器移植 、ＳＬＥ、高血圧、異型輸血などによる溶血性尿毒症症候群の治療方法を提供す る。図面の簡単な説明 図１は、対照群とＨＧＦ投与群の生存率を示す図である。 図２は、グリセロール投与後１、３、６日の血清・尿生化学値及び腎機能検査 値を示す図である。発明の詳細な説明 本発明で使用される肝実質細胞増殖因子（ＨＧＦ）は既に市販されており、ま た以下の方法で製造することができる。 ＨＧＦの調製方法は、当業者によく知られている。例えば、ラット、ウシ、ウ マ、ヒツジなどの哺乳動物の肝臓、脾臓、肺臓、骨髄、脳、腎臓、胎盤などの臓 器、血小板、白血球などの血液細胞や血漿、血清などから抽出、精製して得るこ とができる(FEBS Letters,224,312,1987,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86,5844,1989 )。 また、ＨＧＦを産生する初代培養細胞や株化細胞を培養し、培養物（培養上清 、培養細胞など）からの抽出物を精製してＨＧＦを得ることもできる。 あるいは遺伝子工学的手法によりＨＧＦをコードする遺伝子を適切なベクター に組込み、これを適当な宿主に挿入して形質転換し、この形質転換体の培養上清 を精製することによりＨＧＦを得ることができる(例えば、Nature,342,440,1989 ,特開平5-111383号公報、特開平3-255096号公報、Biochem.Biophys.Res.Commun. ,163,967,1989など参照)。上記の宿主細胞は特に限定されず、従来から遺伝子工 学的手法で用いられている各種の宿主細胞、例えば大腸菌、枯草菌、 酵母、糸状菌、植物又は動物細胞などを用いることができる。 より具体的にはＨＧＦを生体組織から製造する方法としては、例えばラットに 四塩化炭素を腹腔内投与し、肝炎状態にしたラットの肝臓を摘出して粉砕し、S- セファロース、ヘパリンセファロースなどのゲルカラムクロマトグラフィー、HP LCなどの通常の蛋白質精製法にて精製する方法が挙げられる。 また、遺伝子組換え法を用い、ＨＧＦのアミノ酸をコードする遺伝子で、動物 細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞、マウスC127細胞、サ ルCOS細胞、Sf細胞などを形質転換し、その培養上清を精製することによりＨＧ Ｆを得ることができる。 ＨＧＦは、ヒトＨＧＦ及び動物ＨＧＦを含み、好ましくはヒトＨＧＦ、より好 ましくはヒト組換えＨＧＦである(特開平５−１１１３８３号公報)。 かくして得られたＨＧＦは、ＨＧＦと実質的に同効である限り、そのアミノ酸 配列の一部が欠失又は他のアミノ酸により置換されていたり、他のアミノ酸配列 が一部挿入されたり、Ｎ末端又はＣ末端に１又は２以上のアミノ酸が結合してい たり、あるいは糖鎖が同様に欠失又は置換されていてもよい。 本発明の治療剤は種々の製剤形態（例えば、液剤、固形剤、カプセル剤、デポ ット製剤など）をとりうる。ＨＧＦのみ又はそれと適当な担体と共に注射剤、又 は適当な担体と共に経口剤とされる。当該注射剤は当業者にとって慣用の方法に より調製することができ、例えば、ＨＧＦを適当な溶剤（例えば、滅菌された水 、緩衝液、生理食塩水など）に溶解した後、濾過して滅菌し、次いで無菌的な容 器に充填することにより調製することができる。注射剤中のＨＧＦ含量としては 、0.0002-0.2(w/w％)程度、好ましくは0.001-0.1(w/w％)程度に調整される。製 剤は製剤上の常套手段に準じて調製することができる。ＨＧＦの含量は、製剤形 態、疾患、患者の症状などにより適宜変更することができる。 更に、ＨＧＦは、慣用の坐薬基剤、例えば、カカオ脂、水溶性基剤(例えば、 グリセロゼラチン、マクロゴールなど)、他のグリセリド類などを含有する坐薬 、保持性浣腸液などの直腸用製剤とすることもできる。 またＨＧＦは吸入剤として投与することもできる。吸入剤として投与する場合 、ＨＧＦは、二酸化炭素、適切なガスなどの適当な噴射剤を使用した、加圧され た 容器又は噴射器からなるエアゾルスプレーの形態とされる。 ＨＧＦは、当業者にとって周知の慣用の徐放性製剤として投与することもでき る。徐放性製剤の例としては、微小球体（例えば、ノナ粒子、マイクロ粒子、マ イクロカプセル、ビーズ、リポソーム、複エマルジョンなど）などを挙げること ができる。 製剤化に際して、好ましくは安定化剤が添加され、安定化剤としては、例えば 、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラ ン、エチレングリコールなどが挙げられる。さらに、本発明の製剤は製剤化に必 要な添加物、例えは、賦形剤、溶解補助剤、酸化防止剤、無痛化剤、等張化剤な どを含んでいてもよい。液状製剤とした場合には凍結保存、又は凍結乾燥などに より水分を除去して保存することができる。凍結乾燥製剤は、用時に注射用精製 水などを加え、再溶解する。 ＨＧＦの効果的な投与量及び投与スケジュールは経験的に決定することができ 、当該決定は当業者にとって自明である。製剤の投与経路は製剤形態により設定 することができ、例えば注射剤においては静脈内、動脈内、皮下、筋肉内などに 投与することができる。その投与量は、患者の症状、年齢、体重などにより適宜 調整されるが、０．１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ・体重の範囲から選択され、好まし い範囲は１μｇ〜４００μｇ／ｋｇである。ＨＧＦ製剤は１日１回又は数回（２ 又は３回）に分けて投与することができる。 また、ＨＧＦはデポット(depot製剤とすることもできる。このような持続性製 剤は、移植（例えば、皮下、筋肉内）又は筋肉内注射により投与される。しかし て、例えば、ＨＧＦは適当なポリマー又は親油性物質(例えば、許容される油の エマルジョン)、イオン交換樹脂を用いて、又は徐溶性塩などのような徐溶性誘 導体として製剤化される。 デポット製剤の効果的な投与量及び投与スケジュールは経験的に決定すること ができ、当該決定は当業者にとって自明である。デポット製剤の投与経路は製剤 形態により設定することができる。デポット製剤の好ましい投与方法は少なくと も１週間に１回、好ましくは少なくとも１ヶ月に１回とされる。 本発明の一つの目的は、ＨＧＦを含有し、横紋筋融解症又はミオグロビン尿症 による急性腎不全治療用の包装製品、キット又は製品を提供する。包装製品は、 横紋筋融解症又はミオグロビン尿症による急性腎不全を治療する上で有効量のＨ ＧＦを含有する容器、及び当該容器に添付された、ＨＧＦが横紋筋融解症又はミ オグロビン尿症による急性腎不全を治療するために使用されることを示す説明書 からなることができる。例えば、ＨＧＦは無菌バイアルに充填され、次いで箱の ような容器に収容される。本発明に基づき薬剤を投与するための説明書は、バイ アル及び／又は箱のラベルとして、また包装の挿入物として箱に収納される。実施例 以下の実施例は本発明を説明するためのもので、本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。 実施例１ 材料 動物 ７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを日本ＳＬＣより購入し、３日間の予備飼 育ののち、７．５週齢（体重約２００ｇ）で実験に用いた。 急性腎不全モデル作製 ５０％グリセロールを生理食塩水で調製し、投与前１５時間絶水状態にしたラ ットに、エーテル麻酔下で筋肉内投与（１０ｍｌ／ｋｇ）した。グリセロール投 与８時間後以降は自由飲水に処した。 投与薬物 組換え型ヒト肝実質細胞増殖因子（ｈＨＧＦ）をＨＧF溶解液で１２５μｇ／ ｍｌに希釈して用いた。一回の投与当たり２ｍｌ／ｋｇ（２５０μｇ／ｋｇ）の 薬物を尾静脈内に投与した。 ＨＧＦ溶解液は、０．３ＭＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ８０を含む１０ｍ Ｍクエン酸ナトリウム水溶液である。 投与 ラットは、対照群とｈＨＧＦ投与群の二群に分けた。一群に、グリセロール投 与１時間前及び１、３、５、８、２４、３６時間後にｈＨＧＦ溶液を投与した。 対照群には、グリセロール投与後１及び３時間後に１ｍｌの生理食塩水を、また ５及び８時間後に水を投与した。 症状観察 グリセロール投与後１４日間にわたり、ラットの生存率を観察した。 結果 グリセロールの投与によって、ラットは著しい急性腎不全に陥り、グリセロー ル投与２日後の血清ＢＵＮ及び血清クレアチニン値は大きく上昇していた(血清 クレアチニン値：対照群＝５．１±１．２ｍｇ／ｄｌ、ＨＧＦ投与群＝４．２± ０．８ｍｇ／ｄｌ)。 生存率を図１に示す。グリセロール投与３日後以降、対照群のラットに死亡が 観察され、その後９日後までに１３匹中９匹が死亡した。死亡直後の個体を剖検 した結果では、腎臓の外見が著しく変化し、腎皮質部分の尿細管の壊死が観察さ れた。 ＨＧＦ投与群では、実験期間中に死亡例は見られなかった。グリセロール投与 後１４日の時点における生存率をカイ２乗検定を用いて検定したところ、対照群 に対してＨＧＦ投与群の生存率が有意に（Ｐ＜０．０１）高かった。 実施例２ 材料 実験動物 ７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを日本ＳＬＣより購入し、３日間の予備飼 育ののち、７．５週齢（体重約２００ｇ）で実験に用いた。 急性腎不全モデル作製 ５０％グリセロールを生理食塩水で調製し、投与前１５時間絶水状態にしたラ ットに、エーテル麻酔下で筋肉内投与（１０ｍｌ／ｋｇ）した。グリセロール投 与８時間後以降は自由飲水に処した。 投与薬物 組換え型ヒト肝実質細胞増殖因子（ｈＨＧＦ）を生理食塩水で１２５μｇ／ｍ ｌに希釈して用いた。一回の投与当たり２ｍｌ／ｋｇ（２５０μｇ／ｋｇ）の薬 物を尾静脈内に投与した。 投与 実験は、対照群１０匹、ｈＨＧＦ投与群１０匹の二群をもうけた。一群に、グ リセロール投与１時間前及び１、３、５、８、２４、３６時間後にｈＨＧＦ溶液 を投与した。対照群には、グリセロール投与後１及び３時間後に１ｍｌの生理食 塩水を、また５及び８時間後に水を投与した。 血清及び尿生化学値の測定 グリセロール投与１、３、６日後に、エーテル麻酔下において、尾動脈より採 血し血清を得た。超微量多目的生化学自動分析装置ＣＨＥＭ １を用いて血清尿 素窒素(ＢＵＮ)、血清クレアチニン（Ｃｒｅ）量を測定した。 また、代謝ケージを用いて、グリセロール投与１、３、６日後の１２時間蓄尿 を採取した。尿量を測定したのち、超微量多目的生化学自動分析装置ＣＨＥＭ １を用いて、尿中クレアチニン量を測定した。 以上の項目から、内因性Ｃｒｅクリアランス値を以下の換算式より算出した。 内因性Ｃｒｅクリアランス＝［尿Ｃｒｅ値（ｍｇ／ｄｌ）ｘ１２時間蓄尿量(ｍ ｌ)］／［血清Ｃｒｅ値（ｍｇ／ｄｌ）ｘ蓄尿時間(７２０ｍｉｎ)］ 症状観察 グリセロール投与後１５日間にわたり、ラットの生死を観測した。 統計処理 グリセロール投与後１５日の時点における両群の生存率をカイ２乗検定を用い て検定した。 グリセロール投与後１日及び３日の両群の血清生化学値を、ｔ検定あるいはWe lchの検定により検定した。 結果 生存率 グリセロール投与３日後以降、対照群のラットに死亡が観察され、９日後まで に１０匹中７匹が死亡した。 ＨＧＦ投与群では、実験期間中、１０匹中２匹の死亡が観察されたが、ＨＧＦ 投与群の生存率は対照群のそれに比して有意に高かった(Ｐ＜０．０５)。 血清・尿生化学値及び腎機能検査値 血清・尿生化学値及び腎機能検査値を図２に示す。 対照群では、グリセロールの投与により、１日後から血清ＢＵＮ、Ｃｒｅ値の 著明な上昇がみられ、以後６日後にかけてＢＵＮ、Ｃｒｅ値は悪化した。内因性 Ｃｒｅクリアランスは０．１以下と低いレベルを維持しており、重度の腎不全症 状を示した。 これに対して、ＨＧＦ投与群では、グリセロール投与３日後において、血清Ｂ ＵＮ値の減少が観察され、急性腎不全の抑制（Ｐ＜０．０５）を伴っていた。ま た、同時に内因性Ｃｒｅクリアランスも有意に（Ｐ＜０．０５）改善された。 実施例３ 材料 動物 ７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットを日本ＳＬＣより購入し、３日間の予備飼 育ののち、７．５週齢（体重約２００ｇ）で実験に用いた。 急性腎不全モデル ５０％グリセロールを生理食塩水で調製し、投与前１５時間絶水状態にしたラ ットに、エーテル麻酔下で筋肉内投与（１０ｍｌ／ｋｇ）した。グリセロール投 与８時間後以降は自由飲水に処した。 投与薬物 組換え型ヒト肝実質細胞増殖因子（ｈＨＧＦ）をＨＧＦ溶解液で１２５μｇ／ ｍｌに希釈して用いた。一回の投与当たり２ｍｌ／ｋｇ（２５０μｇ／ｋｇ）の 薬物を尾静脈内に投与した。 投与 実験は、対照群８匹、ｈＨＧＦ投与群８匹の二群をもうけた。一群に、グリセ ロール投与１時間前及び１、３、５、８、２４、３６時間後にｈＨＧＦ溶液を投 与した。対照群には、グリセロール投与後１及び３時間後に１ｍｌの生理食塩水 を、また５及び８時間後に水を投与した。 腎組織の解析 グリセロール投与３日後にラットをと殺し、腎臓を切り出してリン酸緩衝ホル マリン液に固定し、パラフィン包埋から腎組織切片を作製し、ＰＡＳ染色に供し た。各個体につき一枚ずつ、腎皮質部分の光顕像を撮影し、腎皮質尿細管細胞の 壊死の程度を、軽度・中度・重度にわけてスコアづけした。対照群・ＨＧＦ投与 群間のスコアの差は、カイ二乗検定を用いて有意差検定した。 結果 腎尿細管細胞の組織障害 下記表１に、両群の腎組織障害のスコアを示す。ＨＧＦ投与群では、対照群に 比して有意に障害度が抑制されていた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療上有効量のＨＧＦ及び医薬として許容される担体からなる、横紋筋融解 症による急性腎不全の治療剤。 ２．治療上有効量のＨＧＦ及び医薬として許容される担体からなる、ミオグロビ ン尿症の治療剤。 ３．治療上有効量のＨＧＦからなる、外傷、圧迫、座滅症候群、火傷、感染、薬 物中毒、筋代謝疾患、筋の過剰使用、低リン血症又は蛇毒により放出された筋融 解物質に起因する横紋筋融解症による急性腎不全の治療剤。 ４．治療上有効量のＨＧＦを患者に投与することからなる、横紋筋融解症による 急性腎不全の治療方法。 ５．治療上有効量のＨＧＦを患者に投与することからなる、ミオグロビン尿症に よる急性腎不全の治療方法。 ６．治療上有効量のＨＧＦを患者に投与することからなる、外傷、圧迫、座滅症 候群、火傷、感染、薬物中毒、筋代謝疾患、筋の過剰使用、低リン血症又は蛇毒 により放出された筋融解物質に起因する横紋筋融解症による急性腎不全の治療方 法。 ７．容器；当該容器に収容された、横紋筋融解症又はミオグロビン尿症による急 性腎不全を治療する上で有効量のＨＧＦ；当該容器に添付され、ＨＧＦが横紋筋 融解症又はミオグロビン尿症による急性腎不全を治療するために使用されること を示す説明書；からなる包装製品。