JP2000507553A - ＴＮＦ―αによる嚢胞性疾患の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療が必要な患者における多嚢胞性腎臓疾患の治療方法。この方法には、嚢胞性疾患を有する哺乳動物の同定、および薬学的に有効な抗嚢胞性効果を発揮する用量のＴＮＦ−αあるいは生体内においてＴＮＦ−αの産生を刺激する薬剤を哺乳動物に投与することが含まれる。薬剤は、薬学的に許容され得る坦体、賦形剤あるいは希釈中に存在する形態で投与される。

Description

【発明の詳細な説明】 ＴＮＦ−αによる嚢胞性疾患の治療 発明の分野 本発明は、嚢胞性疾患の治療に関するものである。さらに詳しくは、本発明は ＴＮＦ−αの投与、あるいはＴＮＦ−α産生を刺激する薬剤の投与による多嚢胞 性腎臓疾患の治療に関するものである。 発明の背景 半固形あるいは液性物質を含有する嚢胞の形成を引き起こすヒトの疾患が数多 く存在する。嚢胞の内容物は、通常保持されている液体（たとえば、皮脂性の嚢 胞は遮断された皮脂腺由来の液体を含有する）から由来したり、あるいは寄生虫 感染から由来する。良性嚢胞は、卵巣、脾臓、肺、腎臓および肝臓に発生し、そ れらはしばしば先天性のものである。先天性嚢胞のうち、あるものは胎生奇形や 発生不全の結果であり、あるものは疾患状態の直接の結果である。 多嚢胞性腎臓疾患（ＰＫＤ）は、かなり肥大した腎臓全体に広がる、液体によ って満たされた多数の嚢胞の存在によって特徴付けられる異常の一群である(Gab owら、Diseases of the Kidney，Schrierら編、1992)。ヒトにおいては、ＰＫＤ は常染色体性優性遺伝（ＡＤＰＫＤ）あるいは常染色体劣性遺伝（ＡＲＰＫＤ） の形態で遺伝することがある。ＡＤＰＫＤはヒトにおいて優性遺伝する腎臓疾患 でもっとも頻度の高いものであり、およそ８００人に一人の割合で発生する。Ａ ＲＰＫＤはおよそ１万人に一人の割合で発生する。臨床的にはＰＫＤは末期の腎 臓疾患の主たる原因となっている。顕微解剖、組織学的および免疫学的研究によ って、ＡＲＰＫＤの腎臓に見られる嚢胞は髄質集合管の巣状性の拡張によって起 こることが示されている(McDonald，Semin．Nephrol，11:632-642，1991)。少な くとも３ケ所の異なる遺伝子座における変異がヒトのＡＤＰＫＤに関連しており 、 これには第１６染色体のＰＫＤ１、第４染色体のＰＫＤ２、およびまだ染色体上 の位置が決定されていないＰＫＤ３が含まれる(Reedersら、Nature，317:542-54 4，1985;Kimberlingら、Genomics,18:467-472，1993;Daoustら、Genomics，25:7 33-736，1995)。ＡＲＰＫＤの変異はヒト染色体の６番上に見い出されている(Ze rresら、Nature Genet.，7:429-432，1994)。ＰＫＤにおける、嚢胞の拡大およ び進行性の腎機能の喪失を引き起こす分子機構については完全には理解されてい ない。一時凌ぎの手段である透析と移植の他には、ＰＫＤの予防的あるいは治癒 的治療法は存在しない。 １９７７年に劣性遺伝性の多嚢胞性腎臓（ｃｐｋ）疾患が、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ マウスに自然発症したことが報告された(Premingerら、J.Urol.，127:556-560， 1982)。ｃｐｋ変異はマウスの１２番染色体上に位置づけられた(Davissonら、Ge nomics，9:778-781，1991)。Ｃ５７ＢＬ／６−ｃｐｋ／ｃｐｋマウスの腎臓の異 常分化とＰＫＤの進行について詳細に検討された(Premingerら、同上;Mandellら 、Am．J．Pathol.，113:112-114，1983)。感染マウスは誕生時には外見は正常で 、近位腎臓尿細管の微小な拡張を示す。これらの拡張した尿細管が嚢胞に発展す る。１０〜１３日齢において、ｃｐｋ／ｃｐｋのホモ接合体の動物は、非常に拡 張した腎臓に起因する腹部の突出により識別が可能となる。１０〜１２日以降は 、さらなる嚢胞の発達が髄質集合管の拡張から速やかに起こる。結果として、腎 臓は急速に拡張し、同一日齢の正常動物の腎臓が０．１８ｇであるのに対して、 ２４日齢において２ｇに達するようになる。嚢胞の拡大は非嚢胞性のネフロンの アポトーシス性の喪失を伴う(Woo，New Engl．J．Med.，333:18-25，1995)。腎 臓の拡張に伴って、徐々に腎機能が低下し、２４日齢において血液尿素窒素（Ｂ ＵＮ）は１２０ｍｇ／ｄＬに達する。多嚢胞性のマウスは段々不活発となり、腎 不全によって２８〜３５日齢までに死亡する。 細胞性の過形成および基底膜の異常のようなヒトＰＫＤ外皮における嚢胞性変 化の特徴が、ｃｐｋの嚢胞においても光学顕微鏡レベルおよび電子顕微鏡レベル を問わずに観察されている(Gattoneら、Am．J．Kidney Dis.，17:606-607，1991 )。嚢胞内に液体が溜まることはｃｐｋの嚢胞外皮における液体の転送に異常が あることを示している。基底膜の異常な発現(Taubら、Kidney Int.，37:1090-10 9 7，1990;Ebiharaら、Lab．Invest.，58:262-269，1988)、成長を調節する遺伝子 の異常な発現(Horikoshiら、Kidney Int.，39:57-62，1991;Gattoneら、Dev．Bi ol．138:225-230、1990;Cowleyら、J．Am．Soc．Nephrol.，1:1048-1053，1991) 、正常では基底外側のＮａ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼとＥＧＦレセプターの異常な分 布(Avnerら、Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A.，89:7447-7451，1992;Orellanaら 、Kidney Int．47:490-499，1995)、および発生学的に脱分化型の形質の発現(Ha rdingら、Dev．Biol.，146:483-490，1991)が認められているということは、Ｐ ＫＤの幅広い腎臓病理学的生物学を研究する上でｃｐｋマウスが有用な動物モデ ルであることを示している。総合的にＰＫＤの進行はｃｐｋマウスおよびヒトに おいて非常に似ている。 微小管特異的薬剤であるタキセル（商標、パクリタキセル）はＰＫＤの進行を 有意に抑制し多嚢胞性のｃｐｋマウスの生存を有意に延長する(Wooら、Nature， 368:750-753，1994;PCT WO94/08041)。このマウスは４〜５週齢までに窒素過剰 血症によって死亡するにもかかわらず、週毎にタキセル投与した多嚢胞性マウス は６か月齢以上生存可能である。タキセルは微小管に結合し、その脱重合を阻害 する。従って、ｃｐｋマウスのＰＫＤの病態発生において、微小管細胞骨格の役 割が推定されてきた。微小管を安定させる効果に加えて、タキセルはマクロファ ージおよびリンパ球における腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の発現を特異的に 誘導する。タキセルがＴＮＦ−αの産生を誘導する能力は、他のｔａｘａｎｅ類 に共通して認められるものではない。 ＴＮＦ−αは、細胞障害性、細胞性塞栓、増殖、分化、特異的遺伝子の発現等 を含む様々な細胞性の反応を媒介する多機能性のサイトカインである(Beutlerら 、Science，264:667-668，1994)。ＴＮＦ−αは幅広い種類の腫瘍細胞に対して 細胞障害性であるが、正常細胞に対しては限られた種類に対してのみ障害性であ る(Carswellら、Proc．Natl.．Acad．Sci．U.S.A.，72:3666-3670，1975;Tsujim otoら、Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A.，82:7626-7630，1985)。細胞表面にＴ ＮＦ−αレセプターがあるにもかかわらず、大多数の正常のほ乳類動物の細胞は ＴＮＦ−αの細胞障害性に対して抵抗性がある(Tsujimotoら、同上)。さらに、 ＴＮＦ−αは、数種類の細胞のアポトーシス的な細胞死に対して防御的に働く(W ongら、Scie nce，242:941-944，1988; Manganら、J．Immunol.，146:1541-1546，1991;Warnerら、Am．J．Physiol.，26 0:L296-L301，1991)。 従って、嚢胞性疾患を治療可能な治療薬が望まれている。本発明はこの要求を 満たすものである。 発明の概要 本発明の一つの実施の態様は、嚢胞性疾患の治療のための薬剤の調製における ＴＮＦ−αあるいは生体内(in vivo)でＴＮＦ−αの産生を誘導する薬剤（ただ しこの薬剤はタキセルではない）の使用である。好ましくは、この薬剤はインド メタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、テニダップ(tenidap)、あるいはイ ミクオド(imiquod)である。この好ましい実施の態様の一つの態様によると、嚢 胞性疾患とは乳房部嚢胞、気管支性嚢胞、総胆管嚢胞、コロイド嚢胞、先天性嚢 胞、歯性嚢胞、類表皮嚢胞、肝嚢胞、包虫嚢胞、胸性嚢胞、縦隔嚢胞、卵巣嚢胞 、歯根嚢胞、心臓周囲嚢胞または多嚢胞性腎臓疾患である。特に好ましい実施の 態様において、嚢胞性疾患は、多嚢胞性腎臓疾患を含む。好ましくは、この薬剤 は静脈内、腹腔内、動脈内、皮下、経口あるいは筋肉内に投与するのに適した剤 形のものである。 本発明のもう一つの実施の態様は、多嚢胞性疾患を有する哺乳動物を治療する 方法であり、哺乳動物に薬理学的に有効に抗嚢胞作用を示す用量のＴＮＦ−αあ るいは生体内でＴＮＦ−αの産生を刺激する薬剤を投与する段階を含む。但し、 ここで言う薬剤とはタキセルではなく、ここで言う薬剤は薬理学的に許容される 担体、賦形剤あるいは希釈液と共に投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトで ある。この好ましい実施の態様の一つの態様によると、嚢胞性疾患とは乳房部嚢 胞、気管支性嚢胞、総胆管嚢胞、コロイド嚢胞、先天性嚢胞、歯性嚢胞、類表皮 嚢胞、肝嚢胞、包虫嚢胞、胸性嚢胞、縦隔嚢胞、卵巣嚢胞、歯根嚢胞、心臓周囲 嚢胞または多嚢胞性腎臓疾患である。好ましくは、嚢胞性疾患は、多嚢胞性腎臓 疾患を含む。投与の方法は、静脈内、腹腔内、動脈内、皮下、経口および筋肉内 投与から成る群から選択されるのが好ましい。より好ましくは、投与の方法は静 脈内投与である。 図面の簡単な説明 図１は、タキセルで治療した多嚢胞性ｃｐｋマウスの生存率を示す。タキセル あるいはプラシーボ（偽薬）投与後の日数をｘ軸に示し、生存率をｙ軸に示す。 図２は、ＴＮＦ−αで治療したｃｐｋマウスの生存率を示す。ＴＮＦ−αある いはプラシーボ（偽薬）投与後の日数をＸ軸に示し、累積生存率をｙ軸に示す。 好適な実施態様の詳細な説明 本発明は、ＴＮＦ−α投与、あるいはＴＮＦ−α産生を刺激する薬剤の投与に よるＰＫＤを治療する方法を提供する。ＰＫＤ治療の例をここに示すが、いかな る嚢胞性疾患の治療も本発明の範囲内に入る。そのような嚢胞性疾患には、乳房 部嚢胞、気管支性嚢胞、総胆管嚢胞、コロイド嚢胞、先天性嚢胞、歯性嚢胞、類 表皮嚢胞、肝嚢胞、包虫嚢胞、胸性嚢胞、縦隔嚢胞、卵巣嚢胞、歯根嚢胞、心臓 周囲嚢胞または多嚢胞性腎臓疾患が含まれる。 ＴＮＦ−α、あるいはＴＮＦ−α産生を刺激する薬剤は、静脈内、腹腔内、筋 肉内、動脈内、皮下、経口、あるいは薬理学的に許容される担体、賦形剤あるい は希釈液を用いた既知の他の適切な方法を含む様々な経路を通じて投与される。 非経口投与用のＴＮＦ−αは、無菌注射液あるいは油性懸濁液のような、無菌注 射用調製品の形態をとる。この懸濁液は、適切な分散剤あるいは加湿剤および懸 濁剤を用いて、本分野においてよく知られた方法に従って処方される。無菌注射 用調製品はまた、１、３−ブタンジオールのような非経口に用いることが可能な 希釈液あるいは溶剤を使用した無菌注射用溶液、あるいは懸濁液でもよい。適切 な希釈液には、たとえば、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液が含まれ る。加えて、無菌不揮発性油を、溶媒あるいは懸濁溶媒として、従来より使用す ることができる。この目的のために、合成のモノグリセリドあるいはジグリセリ ドを含むいかなる刺激性のない不揮発性油(any bland fixed oil)も使用できる 。 加えて、オレイン酸のような脂肪酸も同様に、注射溶液調製品に使用される。 第１期臨床試験において、組換えＴＮＦ−αの忍容用量は、１５０,０００ユ ニット／ｋｇである(Bollonら、J．Cell．Biochem.，36:353-367，1988)。ヒト 嚢胞性疾患の治療におけるＴＮＦ−αの好ましい有効用量の範囲は、約５０,０ ００ユニット／ｋｇから１５０,０００ユニット／ｋｇの間である；より好まし い用量は約７５,０００ユニット／ｋｇと約１２５,０００ユニット／ｋｇの間で あり；最も好ましい用量は、約１００,０００ユニット／ｋｇである。この治療 は、嚢胞性疾患の有意な改善が認められるまで、典型的には２日あるいは３日毎 に繰り返される。嚢胞形成の予防のために嚢胞が形成される以前に、あるいは既 に嚢胞が検出された後のどちらにでも、ＴＮＦ−αは投与することができる。 加えて、ＴＮＦ−α産生を刺激する薬剤もまた、嚢胞性疾患の治療に有効であ る。そのような薬剤には、たとえば、非ステロイド抗炎症薬インドメサシン、ナ プロキセンおよびイブプロフェン(Drugs Exp．Clin．Res．19:243-248，1993)、 テニダップ(tenidap，Goldingら、Ｊ．Immunol.，154:5384-5390，1995)、合成 低毒性脂質Ａアナログ(Akimotoら、Int．Immunopharmacol.，16:887-893，1994) 、イミクオド(imiquod，J．Leukoc．Biol.，55:234-240，1994)が含まれる。嚢 胞性疾患を治療するための上記化合物の力価は、ＴＮＦ−αおよびタキソールに よる治療として実施例１で記載するように、マウスｃｐｋ多嚢胞性腎臓疾患モデ ルを使用した通常用いられる技術によって決定される。 実施例１ ｃｐｋマウスのＴＮＦ−αおよびタキセルによる治療 異型接合C５７ＢＬ／６−ｃｐｋ／＋交配マウスは、ジャクソン研究所(Bar ha rbor，ME)から得た。ｃｐｋマウスコロニーは、既知の異型接合体交配によって 維持された。マウスは２８日齢で離乳するまで、親マウスと一緒に飼育した。 国立癌研究所の薬剤合成及び化学部門(Bethesda，MD)から得たタキセルを、ジ メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍｇ／ｍｌ濃度にて溶解し、−２０℃ にて保存した。触診可能な腎臓肥大を呈することによって多嚢胞性であると診断 された１０日齢の多嚢胞性ｃｐｋマウスにおいて、タキセル治療を開始した。第 １０日目に体重グラム当たり１０μｇのタキセルをマウス腹腔内に投与し、その 後の週においては、動物当たり１００μｇのタキセルを投与した。コントロール として、多嚢胞性マウスに同量のＤＭＳＯで治療した。 コントロール（担体賦形剤）投与したマウスに比較して、週毎のタキセル治療 により、明かにｃｐｋマウスの生存率が増加した（ｎ＝４３）（図１）。１０日 齢で週毎のタキセル治療を開始すると、全多嚢胞性マウスのうち６０％が４０日 齢を過ぎても生存したのに対し、未治療多嚢胞性ｃｐｋマウスでは８０％が同時 期に死亡していた。週毎にタキセルで治療した多嚢胞性マウスのうち３５％が９ ０日齢を越えて生存したが、一方、ＤＭＳＯで処置した多嚢胞性ｃｐｋマウスは 全例死亡した。統計的に、コントロールとタキセル治療マウスの間の生存率の相 違は非常に有意である(対数値 χ²=7.80、p=0.005)。９０日齢で屠殺した、３ 匹のタキセル治療した多嚢胞性ｃｐｋマウスの血清クレアチニンは、２．８±０ ．８ｍｇ／ｄＬ（未処置２４日齢マウスでは６．0ｍｇ／ｄＬ）であった。 無菌組換えマウスＴＮＦ−α(1mg/ml，Genentech，South San Francisco，CA) は、リン酸緩衝液塩類溶液（ＰＢＳ）中で４℃にて保存した。７日齢の時、選択 交配による全同腹子マウスに対し、１日おきに、２μｌＴＮＦ−αの腹腔内投与 を開始した。１０日後、触診可能な多嚢胞性腎臓を有するマウスのみに、ＴＮＦ −αの投与を継続した。同様にＰＢＳで処置した多嚢胞性マウスをコントロール とした。全ての多嚢胞性マウスは、生存中は継続して処置を受けた。 全てのＴＮＦ−α実験は、全同腹子に対して、ＴＮＦ−αを第７日目に投与す ることによって開始された。治療にもかかわらず、ＴＮＦ−αを第７日に投与さ れた多嚢胞性ｃｐｋマウスの腎臓は肥大を続け、第１０日には触診可能となる。 第１０日までに触診可能な腎臓肥大を呈さないマウスの腎臓は、組織学的に全く 正常であった。図２では、１日おきに２μｇのＴＮＦ−αを投与した２１匹の多 嚢胞性ｃｐｋマウスの生存率と、生理食塩水で同様に処置した２５匹の多嚢胞性 ｃｐｋマウスの生存率を比較している。ＴＮＦ−αで治療した多嚢胞性ｃｐｋマ ウスの９０％以上が、４０日齢を越えて生存した。これに対して、生理食塩水処 置ｃｐｋマウスのうち、４０日齢以上生存したのは２０％のみであった。ＴＮＦ −αで治療したマウスのうち、ほとんど５０％が１００日齢以上生存した。これ に対して、生理食塩水で処置したマウスで９０日齢以上生存したマウスはいなか った。統計学的に、コントロールとＴＮＦ−α処置ｃｐｋマウスの間の生存率の 相違は、非常に有意である(対数値、χ²=24.17，p<0.0001)。タキセルはＴＮＦ −α産生を刺激することが知られているので、多嚢胞性ｃｐｋマウスにおけるＰ ＫＤの進行を阻害するというタキセルの能力は、少なくとも一部分は、この活性 によるものである。 組織学的研究のために、動物は屠殺され、腎臓を中性緩衝ホルマリン液(Fishe r Scientific，Pittsburgh，PA)中で一晩固定し、エタノール中で脱水し、パラ フィン中に浸潤し包埋した。５ミクロンの組織学的切片を調製し、過ヨウ素酸− シッフ法を用いて染色し、ヘマトキシリン対比染色を行い、光学顕微鏡にて観察 した。 正常マウスの組織切片中に見られるしっかりと詰まった機能的ネフロンと、多 嚢胞性マウスの腎臓で見られる非嚢胞性ネフロンのアポプトーシス的な損失との 間に、著しい相違が認められた。１０日齢の正常マウスと多嚢胞性マウスを直接 比較すると、非嚢胞性ネフロンの５０％の損失が示された。残存している非嚢胞 性ネフロンのほとんど全ては、続く１０日から１４日のあいでに迅速に、完全に 消失した。誕生後第３週から第４週までに、わずかな生命を維持するニューロン のみが残っていた。完全な腎不全へと迅速に進行する第３週から第４週の間に、 多嚢胞性ｃｐｋ腎臓において、尿細管壊死、間隙性炎症、あるいは間隙性線維症 の兆候は検出されなかった。 ２８日齢の高窒素血多嚢胞性ｃｐｋマウスから得た腎臓と比較して、９０日間 ＴＮＦ−αで治療した見かけ上健康な多嚢胞性ｃｐｋマウスから得た腎臓は、大 きさが有意に小さかった。ＴＮＦ−αで治療した多嚢胞性ｃｐｋマウスの腎臓は 、同じ期間タキセルで週毎に処置した多嚢胞性ｃｐｋマウスの腎臓と全体的にも 組織学的な基準によっても非常に似ている様だった。これらの処置群の腎臓は、 無処置あるいは生理食塩水処置した多嚢胞性ｃｐｋマウスの腎臓に比較して、両 者とも嚢胞はかなり少数で大きさも非常に小さかった。組織学的検討によってＴ ＮＦ−αおよびタキセル処置群の腎臓において多数の肥大したネフロンの存在が 認められた。有意な間隙性線維症もまたＴＮＦ−αおよびタキセル処置群のマウ ス の腎臓において観察された。両処置群では、腎孟の肥大が原因で、腎臓は多量の 液体で満たされた中心管腔を有する。この特徴は、たぶん処置したマウスが慢性 腎臓疾患状態であった結果であり、ＴＮＦ−αあるいはタキセルによる処置の結 果ではないだろう。 腎臓機能については、以下の実施例に記載されるように評価された。 実施例２ 腎臓機能の決定 マウスを指示された日齢で屠殺し、０．５ｍｌの血液を大動脈から採取した。 血清クレアチニンは、以下の修飾を加えて、市販のクレアチニンキット(Sigma， St．Louis，MO)を用いて３回測定した。血清の溶血は、クレアチニンアッセイを 強く妨害したので、血清検体（１００μｌ）中のヘモグロビンは、最終濃度で１ ０％となるトリクロロ酢酸を用いて沈殿させた。沈殿した蛋白質を１３,０００ ｒｐｍ、１０分間の遠心によって除去し、血清をｐＨ７．０に中和した。クレア チニンの測定は、クレアチニン アッセイキットの指示に従って、平底マイクロ タイタープレート（コーニング社、コーニング、ＮＹ）で２５μｌの中和した血 清を用いて行ったが、アッセイ用量は２５０μｌに減量して行った。酸性試薬を 添加する前後の４９０ｎｍでの吸光度をモレキュラーデバイス社のＶＭａｘ９６ 穴プレートリーダーを用いて記録した。 ＴＮＦ−αで処置した進行中多嚢胞症マウス３匹の平均血清クレアチニン値は 、９０日齢にて屠殺した際には３．３±０．６ｍｇ／ｋＬであった。 ヒトの嚢胞症の患者は以下に示す実施例のごとく、in vivoでの治療を受ける ことが可能である。 実施例３ ヒト嚢胞症患者の治療 嚢胞性疾患を有するかあるいは嚢胞性疾患を発症する危険性のある対象患者を まず第１に同定する。例えば、対象患者がＡＤＰＫＤであることを診断できる内 科医によって同定することができる。治療に適した対象患者を同定した後、薬学 的な有効用量の（例えば、１００,０００ユニット／ｋｇ）組換えヒトＴＮＦ− αを経静脈的に投与する。ＴＮＦ−αは嚢胞が形成される前に形成を予防する目 的で、あるいは対象患者において嚢胞の形成が認められた後に投与することがで きる。この投与は、例えば患者が嚢胞を保有するか嚢胞を発現しやすい期間中、 ３日おきに繰り返される。この方法によって、患者はこの化合物の有効量を維持 することが可能である。 本願発明は詳細な説明中に記載されている実施例にのみ限定されるものではな いことを留意すべきである。本願発明の精神が保持されている実施の態様はいず れも本願発明の範囲の中に含まれると認識されるべきである。しかしながら、本 発明は以下の請求範囲によってのみ制限される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 // Ｃ０７Ｄ 209/28 Ｃ０７Ｄ 209/28 409/06 409/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ＴＮＦ−αまたは生体内でＴＮＦ−αの産生を刺激する薬剤（但し、前記 薬剤はタキセルではない）の嚢胞性疾患の治療のための医薬品の調製における使 用。 ２． 前記薬剤がインドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、テニダップ 、およびイミクオドからなる群より選択される請求の範囲第１項に記載の使用。 ３． 前記嚢胞性疾患が乳房部嚢胞、気管支性嚢胞、総胆管嚢胞、コロイド嚢胞 、先天性嚢胞、歯性嚢胞、類表皮嚢胞、肝嚢胞、包虫嚢胞、胸性嚢胞、縦隔嚢胞 、卵巣嚢胞、歯根嚢胞、心臓周囲嚢胞および多嚢胞性腎臓疾患からなる群より選 択される請求の範囲第１項に記載の使用。 ４． 前記嚢胞性疾患が多嚢胞性腎臓疾患を含む請求の範囲第３項に記載の使用 。 ５． 前記薬剤が静脈内、腹腔内、動脈内、皮下、経口あるいは筋肉内に投与す るのに適した剤形である請求の範囲第１項に記載の使用。 ６． 前記哺乳動物に薬理学的に有効に抗嚢胞作用を示す用量のＴＮＦ−αある いは生体内でＴＮＦ−αの産生を刺激する薬剤を投与する段階を含む（但し、前 記薬剤はタキセルではなく、前記薬剤は薬理学的に許容される担体、賦形剤ある いは希釈液と共に投与される）多嚢胞性疾患を有する哺乳動物を治療する方法。 ７． 前記哺乳動物がヒトである請求の範囲第６項に記載の方法。 ８． 前記嚢胞性疾患が乳房部嚢胞、気管支性嚢胞、総胆管嚢胞、コロイド嚢胞 、先天性嚢胞、歯性嚢胞、類表皮嚢胞、肝嚢胞、包虫嚢胞、胸性嚢胞、縦隔嚢胞 、卵巣嚢胞、歯根嚢胞、心臓周囲嚢胞および多嚢胞性腎臓疾患からなる群より選 択される請求の範囲第６項に記載の方法。 ９． 前記嚢胞性疾患が多嚢胞性腎臓疾患を含む請求の範囲第８項に記載の方法 。 １０． 前記投与の方法が静脈内、腹腔内、動脈内、皮下、経口あるいは筋肉内 投与からなる群から選択される請求の範囲第６項に記載の方法。 １１． 前記投与の方法が静脈内投与である請求の範囲第１０項に記載の方法。