RU2186580C2 - ЛЕЧЕНИЕ КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ ПРИ ПОМОЩИ TNF-α - Google Patents
ЛЕЧЕНИЕ КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ ПРИ ПОМОЩИ TNF-α Download PDFInfo
- Publication number
- RU2186580C2 RU2186580C2 RU98119146/14A RU98119146A RU2186580C2 RU 2186580 C2 RU2186580 C2 RU 2186580C2 RU 98119146/14 A RU98119146/14 A RU 98119146/14A RU 98119146 A RU98119146 A RU 98119146A RU 2186580 C2 RU2186580 C2 RU 2186580C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tnf
- cyst
- mice
- polycystic
- treatment
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложено применение TNF-α в качестве средства для лечения млекопитающего с поликистозной болезнью почек посредством внутрибрюшного введения и способ лечения с его использованием. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к лечению кистозных болезней. Конкретнее, изобретение относится к лечению поликистозной почечной болезни путем введения TNF-α или реагентов, которые стимулируют производство TNF-α.
Существует много человеческих болезней, которые проявляются образованием кисты, содержащей либо полутвердое, либо жидкое вещество. Содержимое кисты иногда стимулируется из нормально сохраняющейся жидкости (например, жировая киста может содержать жидкость из закупоренной сальной железы) или из паразитической инфекции. Доброкачественные кисты могут встречаться в яичнике, селезенке, легком, почке и печени, где они чаще врожденные. Одни врожденные кисты происходят из эмбриональных пороков развития и развивающихся нарушений, тогда как другие являются прямыми результатами болезненного состояния.
Поликистозные почечные болезни (ППБ) представляют собой группу нарушений, характеризующихся наличием большого числа наполненных жидкостью кист повсеместно в чрезвычайно увеличенных почках (Gabow et al., "Diseases of the Kidney", Schrier et al. eds., 1992). У людей ППБ могут быть получены в наследство в автосоматической доминантной (АДППБ) или автосоматической рецессивной (АРППБ) формах. АДППБ является наиболее распространенной, доминантно-наследуемой болезнью почек у людей, встречающейся с частотой 1 на 800. АРППБ встречается с частотой 1 на 10000. Клинически ППБ представляет собой основную причину почечной болезни на конечной стадии. Микродиссекционное, гистохимическое и иммунологическое исследования показывают, что кисты в почках с АРППБ появляются из локальных расширений медуллярных собирающих потоков (NcDonald, "Semin. Nephrol", 11:632-642, 1991). Мутации по меньшей мере в трех различных локусах связаны у людей с АДППБ, включая ППБ1 в хромосоме 16, ППБ2 в хромосоме 4 и еще не откартированная ППБ3 (Reeders et al., "Nature", 317: 542-544, 1985, Kimberling et al., "Genomics", 18:467-472, 1993; Daoust et al., "Genomics", 25:733-736, 1995). АРППБ мутация найдена на человеческой хромосоме 6 (Zerres et al., "Nature Genet.", 7:429-432, 1994). Молекулярные механизмы, ведущие к увеличению кисты и прогрессирующей потере почечной функции в ППБ, не совсем понятны. Кроме диализа и трансплантации, которые являются паллиативными мерами, не существует профилактического или целебного лечения для ППБ.
В 1977 году было сообщено, что рецессивная врожденная поликистозная почечная (ВПП) болезнь спонтанно возникает у мышей линии C57BL/6J (Preminger et al., "J. Urol", 127:556-560, 1982). Мутация ВПП сопоставлена мышиной хромосоме 12 (Davisson et al., "Genomics", 9:778-781, 1991). Подробно охарактеризованы неправильное развитие почки и прогрессирование ППБ у мышей линии С57ВL/6J-ВПП/ВПП (Preminger, ibid. ; Mandell et al., "Am. J. Pathol", 113: 112-114, 1983). Пораженные животные кажутся нормальными при рождении и имеют микроскопические расширения проксимальных почечных канальцев. Эти расширенные канальцы развиваются в кистах. В возрасте 10-13 дней гомозиготные ВПП/ВПП животные могут быть узнаны по выпуклости брюшной полости, происходящей в результате значительно расширенных канальцев. Спустя 10-12 дней из медуллярных собирающих протоков быстро развиваются дополнительные кисты. Следовательно, почки быстро увеличиваются, достигая почти 2 г в весе почки за 24 дня по сравнению с приблизительно 0,18 г для нормальных почек соответствующего возраста. Расширение кисты сопровождается апоптотической потерей некистозных нефронов (Woo, "New Engl. J. Med", 333:18-25, 1995). Увеличению почки сопутствует постепенное снижение функции почки, при этом азот мочевины крови (АМК) достигает 120 мг/дл в возрасте 24 дней. Поликистозные мыши постепенно становятся вялыми и умирают в возрасте 28-35 дней из-за почечной недостаточности.
Качественные свойства кистозных изменений в человеческом эпителии с ППБ, такие как клеточная гиперплазия и аномальные базальные мембраны, наблюдаются в ВПП кистах как в обычном, так и в электронном микроскопах (Gattone et al., "Am. J. Kidney Dis", 17:606-607, 1991). Накопление жидкости в кистах указывает на патологический перенос жидкости в ВПП кистозном эпителии. Наличие измененного выражения базальной мембраны (Taub et al., "Kidney Int.", 37: 1090-1097, 1990; Ebihara et al., "Lab. Invest.", 58:262-269, 1988), измененного выражения управляющего ростом гена (Horikoshi et al., "Kidney lnt.", 39: 57-62, 1991; Gattone et al., "Dev. Biol.", 138:225-230, 1990; Cowly et al. , "J. Am. Soc. Nephrol", 1:1048-1053, 1991), измененного целеполагания нормально базолатерального натрий-калиевого рецептора АТР-азы и EGF (Avner et al., "Proc Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 89:7447-7451, 1992, Orellana et al., "Kidney Int. ", 47:490-499, 1995) и выражения развивающихся дедифференцированных фенотипов (Harding et al., "Dev. Biol.", 146:483-490, 1991) делает мышь с ВПП полезным животным для изучения различных почечных патологий ППБ. Общее развитие ППБ очень похожи в мыши с ВПП и у людей.
Специальное микроканальцевое лекарственное средство таксол значительно препятствует развитию ППБ и значительно продлевает существование поликистозных мышей с ВПП (Woo et al., "Nature", 368:750-753, 1994, PCT WO 94/08041). Вместо умирания от азотемии в возрасте четырех-пяти недель поликистозные мыши, проходящие еженедельный курс лечения таксолом, могут дожить до возраста более чем шесть месяцев. Таксол связывает микроканальцы и препятствует деполимеризации микроканальцев. Соответственно, цистоскелет микроканальцев обуславливается играть роль в патогенезе ППБ в ВПП мыши. В добавление к его воздействиям, стабилизирующим микроканальцы, таксол характерно вызывает выражение фактора-α некроза опухоли (TNF-α) в макрофагах и лимфоцитах. Способность таксола вызывать производство TNF-α не разделяется другими членами таксановой группы.
TNF-α является плейотропийным делителем клеток, представляющим собой промежуточное средство для различных клеточных реакций, включая цитотоксичность, стаз клеток крови, пролиферацию, дифференциацию и выражение специфических генов (Beutler et al., "Science", 264:667-668, 1994). TNF-α цитотоксичен для широкого ряда опухолевых клеток, но токсичен только для некоторых выбранных нормальных типов клетки (Carswell et al., "Proc. Natl. Acad Sci. U. S.A.", 72:3666-3670, 1975: Tsujimoto et al., "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A", 82: 7626-7630, 1985). Несмотря на наличие клеточных поверхностных рецепторов TNF-α, большинство нормальных клеток млекопитающих невосприимчивы к цитотоксичным воздействиям TNF-α (Tsujimoto et al., ibid.). Вдобавок, TNF-α защищает от апоптотической клеточной смерти в нескольких типах клеток (Wong et al. , "Science", 242:941-944, 1988. Mangan et al., "J. Immunol. ", 146: 1541-1546, 1991; Warner et al.,"Am.J.Physiol.",260:L296-L301, 1991).
Таким образом, имеется необходимость в терапевтическом средстве, способном лечить кистозную болезнь. Настоящее изобретение удовлетворяет этой необходимости.
Одним выполнением настоящего изобретения является использование TNF-α или реагента, который стимулирует производство TNF-α в живом организме, при условии, что названный реагент не является таксолом при приготовлении лекарственного препарата для лечения кистозной болезни. Предпочтительно, реагент представляет собой индометацин, напроксен, ибупрофен, тенидап или имиквод. Согласно одному аспекту этого преимущественного выполнения кистозная болезнь является кистой молочной железы, бронхогенной кистой, кистой общего желчного протока, коллоидной кистой, врожденной кистой, зубной кистой, эпидермоидными включениями, печеночной кистой, эхинококковой кистой, легочной кистой, медиастинальной кистой, яичниковой кистой, периапикальной кистой, перикадиальной кистой или поликистозной болезнью почек. В частном предпочтительном выполнении кистозная болезнь включает в себя поликистозную болезнь почек. Предпочтительно, это лекарство пригодно для внутривенного, внутрибрюшного, внутриартериального, подкожного, перорального или внутримышечного введения.
Другим выполнением данного изобретения является способ лечения млекопитающего с кистозным заболеванием, содержащий шаг введения млекопитающему фармакологически эффективного противокистозного количества TNF-α или реагента, который стимулирует производство TNF-α в живом организме, при условии, что названный реагент не является таксолом, причем реагент вводится в фармакологически приемлемом носителе, наполнителе или разбавителе. Предпочтительно, млекопитающее является человеком. В одном аспекте этого преимущественного выполнения кистозная болезнь является кистой молочной железы, бронхогенной кистой, кистой общего желчного протока, коллоидной кистой, врожденной кистой, зубной кистой, эпидермоидными включениями, печеночной кистой, эхинококковой кистой, легочной кистой, медиастинальной кистой, яичниковой кистой, периапикальной кистой, перикадиальной кистой или поликистозной болезнью почек. Предпочтительно, кистозная болезнь включает в себя поликистозную болезнь почек. Преимущественно, шаг введения выбирается из группы, состоящей из внутривенного, внутрибрюшного, внутриартериального, подкожного, перорального или внутримышечного введения. Предпочтительнее, чтобы шаг введения являлся внутривенным.
Фиг. 1 показывает продолжительность жизни мышей с поликистозной ВПП болезнью, которые проходили курс лечения таксолом. Число дней после введения таксола или плацебо показано на оси х, а коэффициент выживаемости показан на оси у.
Фиг. 2 показывает продолжительность жизни мышей с ВПП болезнью, которые проходили курс лечения TNF-α. Число дней после введения TNF-α или плацебо показано на оси х, а накопленная продолжительность жизни показана на оси у.
Подробное описание предпочтительного выполнения
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ППБ путем введения TNF-α или реагента, который стимулирует производство TNF-α. Хотя лечение ППБ приведено здесь для примера, лечение любой кистозной болезни находится в объеме изобретения. Такие кистозные болезни включают в себя кисту молочной железы, бронхогенную кисту, кисту общего желчного протока, коллоидную кисту, врожденную кисту, зубную кисту, эпидермоидные включения, печеночную кисту, эхинококковую кисту, легочную кисту, медиастинальную кисту, яичниковую кисту, периапикальную кисту, перикадиальную кисту или поликистозную болезнь почек.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения ППБ путем введения TNF-α или реагента, который стимулирует производство TNF-α. Хотя лечение ППБ приведено здесь для примера, лечение любой кистозной болезни находится в объеме изобретения. Такие кистозные болезни включают в себя кисту молочной железы, бронхогенную кисту, кисту общего желчного протока, коллоидную кисту, врожденную кисту, зубную кисту, эпидермоидные включения, печеночную кисту, эхинококковую кисту, легочную кисту, медиастинальную кисту, яичниковую кисту, периапикальную кисту, перикадиальную кисту или поликистозную болезнь почек.
TNF-α или реагент, который стимулирует производство TNF-α, может вводиться различными путями, включая внутривенный, внутрибрюшной, внутримышечный, внутриартериальный, подкожный, пероральный или любой иной подходящий путь, известный в уровне техники, в фармакологически приемлемом носителе, наполнителе или разбавителе. TNF-α для парентерального введения может быть в виде стерильного впрыскиваемого препарата, такого как стерильная впрыскиваемая водная или масляная суспензия. Эта суспензия может приготавливаться в соответствии со способами, общеизвестными в уровне техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих реагентов и суспензирующих реагентов. Стерильный впрыскиваемый препарат может быть также стерильным впрыскиваемым раствором или суспензией в парентерально приемлемом наполнителе или разбавителе, таком как раствор в 1,3-бутанедиоле. Приемлемые разбавители включают в себя, к примеру, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензирующей среды можно применять обычно стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при приготовлении впрыскиваемых препаратов можно аналогично использовать жирные кислоты.
Допустимая доза рекомбинантного TNF- (в фазе I клинических испытаний составляет 150000 ед/кг (Bollon et al. , "J. Cell. Biochem.", 36:353-367, 1988). Предпочтительный диапазон эффективных доз TNF-α для лечения человеческих кистозных болезней находится между 50000 ед/кг и 150000 ед/кг; более предпочтительная доза находится между 75000 ед/кг и 125000 ед/кг; наиболее предпочтительная доза составляет 100000 ед/кг. Это лечение обычно повторяется каждые два или три дня до тех пор, пока не станет наблюдаться значительное улучшение в кистозной болезни. TNF-α может вводиться либо перед образованием кисты для предотвращения ее образования, либо после того, как киста уже обнаружена.
В дополнение к этому в лечении кистозных болезней полезны также реагенты, которые стимулируют выработку TNF-α. Такие реагенты включают в себя, к примеру, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства индометацин, напроксен и ибупрофен ("Drugs Exp. Clin. Res.", 19:243-248, 1993), тенидап (Golding et а1., "J. Immunol", 154:5384-5390, 1995), синтетический нетоксичный аналог липида А (Akimoto et а1., "Int. J. Immunopharmacol.", 16: 887-893, 1994) и имиквод ("J. Leukoc. Biol.", 55:234-240, 1994). Способность таких соединений лечить кистозные болезни можно определить одним из обычных для специалиста путей с использованием модели поликистозной болезни у ВПП мышей, как описано в Примере 1 для лечения TNF-α и таксолом.
Пример 1
Лечение TNF-α и таксолом ВПП мышей
Мыши гетерозиготной породы C57BL/6-ВПП/+ были получены из Джексоновской лаборатории (Бар Харбор, Мэн). Колония ВПП мышей поддерживалась с помощью спаривания известных гетерозигот. Мыши содержались со своими матерями, пока их не отнимали от груди в возрасте 28 дней.
Лечение TNF-α и таксолом ВПП мышей
Мыши гетерозиготной породы C57BL/6-ВПП/+ были получены из Джексоновской лаборатории (Бар Харбор, Мэн). Колония ВПП мышей поддерживалась с помощью спаривания известных гетерозигот. Мыши содержались со своими матерями, пока их не отнимали от груди в возрасте 28 дней.
Таксол, полученный из Отделения химии и синтеза лекарств Национального ракового института (Бетесда, Мэриленд), растворялся при 10 мг/мл в диметилсульфоксиде (ДМСО) и хранился при -20oС. Лечение таксолом начиналось на поликистозных ВПП мышах в возрасте 10 дней, диагностированных в качестве поликистозных наличием пальпируемо увеличенных почек. Мышам впрыскивали внутрибрюшинно 10 мкг таксола на грамм веса тела на 10-й день и 100 мкг таксола на животное в последующие недели. Поликистозные мыши, проходившие курс лечения равным объемом ДМСО, использовались в качестве контрольных.
Еженедельное лечение таксолом явно увеличивает коэффициент выживаемости ВПП мышей (n= 43) по сравнению с контрольными мышами, проходящими лечение (наполнителем носителя) (фиг.1). Когда еженедельное лечение таксолом начиналось в возрасте 10 дней, 60% всех поликистозных мышей выживали после 40 дней жизни, тогда как к этому времени 80% поликистозных ВПП мышей, не проходящих лечения, умирали. 35% поликистозных мышей, проходящих еженедельное лечение таксолом, жили после 90 дневного возраста, тогда как все поликистозные ВПП мыши, проходившие лечение ДМСО, умирали. Статистически разность в выживаемости между контрольными и лечившимися таксолом мышами является весьма значительной (логарифмический ранг по критерию χ-квадрат=7,80, а ρ= 0,005). Серозный креатинин трех лечившихся таксолом поликистозных ВПП мышей после их усыпления в возрасте 90 дней был 2,8±0,8 мг/дл (против 6,0 мг/дл в нелечившейся мыши в возрасте 24 дней).
Стерильный рекомбинантный мышиный TNF-α (1 мг/мл, Генетех, Южный Сан-Франциско, Калифорния) хранился при 4oС в фосфатно-солевом буферном растворе (ФСБР). Начиная с 7-го дня после рождения, всему помету мышей от выборочного спаривания впрыскивали внутрибрюшинно 2 мкл TNF-α через день. После 10 дней только мыши с пальпируемыми поликистозными почками продолжали получать TNF-α. Поликистозные мыши, проходившие аналогичное лечение ФСБР, использовались в качестве контрольных. Все поликистозные мыши проходили непрерывное лечение в течение всей их жизни.
Все опыты с TNF-α начались на 7-й день путем введения TNF-α всему помету. Несмотря на лечение, почки ВПП мышей, проходивших лечение TNF-α на 7-й день, продолжали увеличиваться и становились пальпируемыми на 10-й день. Почки мышей без пальпируемо увеличенных почек на 10-й день были все гистологически нормальными. Фиг. 2 сравнивает выживаемость 21 поликистозной ВПП мыши, которым давали 2 мкг TNF-α через день, и 25 поликистозных ВПП мышей, проходивших аналогичное лечение солевым раствором. Более 90% поликистозных ВПП мышей, проходивших лечение TNF-α, выжили после возраста в 40 дней. В противоположность этому только 20% ВПП мышей, проходивших лечение солевым раствором, выжили после возраста в 40 дней. Почти 50% мышей, проходивших лечение TNF-α, выжили после возраста в 100 дней. В противоположность этому ни одна из мышей, проходивших лечение солевым раствором, не прожила дольше возраста в 90 дней. Статистически разность в коэффициентах выживаемости между контрольными и лечившимися TNF-α ВПП мышами является весьма значительной (логарифмический ранг по критерию χ-квадрат=24,17, а ρ<0,0001). Поскольку известно, что таксол стимулирует производство TNF-α, способность таксола препятствовать развитию ППБ в поликистозных ВПП мышах по меньшей мере частично обязана этой активности.
Для гистологических исследований животные усыплялись и их почки фиксировались на ночь в 10%-ом нейтральном буферном формалине (Фишер Сайентифик, Питтсбург, Пенсильвания), дегидратировались в этаноле, пропитывались и заливались парафином. Приготавливались гистологические срезы толщиной в 5 мкм и окрашивались периодическим кислым красителем Шиффа, противоокрашивались гематоксилином и визуализировались световым микроскопом.
Наблюдался разительный контраст между плотно упакованными функциональными нефронами, видимыми в гистологических срезах нормальных мышей, и апоптотической потерей некистозных нефронов в почках поликистозных мышей. Прямое сравнение между нормальными мышами и поликистозными мышами в возрасте 10 дней выявило потерю приблизительно 50% некистозных нефронов. Почти все оставшиеся некистозные нефроны были быстро и полностью потеряны в течение следующих десяти-четырнадцати дней. На третьей-четвертой неделе после рождения оставалось только малое число поддерживающих жизнь нефронов. В продолжение трех или четырех недель быстрого развития до полной почечной недостаточности в поликистозных ВПП почках не было обнаружено никаких признаков некроза канальцев, интерстициального воспаления или интерстициального фиброза
По сравнению с почками, полученными от азотемической поликистозной ВПП мыши в возрасте 28 дней, почки, полученные от видимо здоровой поликистозной ВПП мыши, проходившей лечение TNF-α в течение 90 дней, были значительно меньше по размеру. Почки от поликистозных ВПП мышей, проходивших лечение TNF-α, выглядели очень похожими на почки от поликистозных ВПП мышей, проходивших еженедельное лечение таксолом в течение того же периода времени, как по величине, так и по гистологическим критериям. И те, и другие из этих проходивших лечение почек имели очень мало и намного меньшие кисты, чем почки от нелечившихся или лечившихся солевым раствором поликистозных ВПП мышей. Гистологическое исследование выявило наличие нескольких гипертрофированных нефронов в почках мышей, лечившихся как TNF-α, так и таксолом. Значительное интерстициальное воспаление также наблюдалось в почках мышей, лечившихся как TNF-α, так и таксолом. Обе проходивших лечение группы имели почки с большим заполненным жидкостью центральным просветом, который появляется от увеличения почечной лоханки. Этот признак вероятнее всего является результатом хронического почечного болезненного состояния, проявляющегося у лечившихся мышей, а не в результате лечения TNF-α или таксолом.
По сравнению с почками, полученными от азотемической поликистозной ВПП мыши в возрасте 28 дней, почки, полученные от видимо здоровой поликистозной ВПП мыши, проходившей лечение TNF-α в течение 90 дней, были значительно меньше по размеру. Почки от поликистозных ВПП мышей, проходивших лечение TNF-α, выглядели очень похожими на почки от поликистозных ВПП мышей, проходивших еженедельное лечение таксолом в течение того же периода времени, как по величине, так и по гистологическим критериям. И те, и другие из этих проходивших лечение почек имели очень мало и намного меньшие кисты, чем почки от нелечившихся или лечившихся солевым раствором поликистозных ВПП мышей. Гистологическое исследование выявило наличие нескольких гипертрофированных нефронов в почках мышей, лечившихся как TNF-α, так и таксолом. Значительное интерстициальное воспаление также наблюдалось в почках мышей, лечившихся как TNF-α, так и таксолом. Обе проходивших лечение группы имели почки с большим заполненным жидкостью центральным просветом, который появляется от увеличения почечной лоханки. Этот признак вероятнее всего является результатом хронического почечного болезненного состояния, проявляющегося у лечившихся мышей, а не в результате лечения TNF-α или таксолом.
Почечная функция оценивалась, как описано в следующем примере.
Пример 2
Определение почечной функции
Мыши усыплялись в отмеченном возрасте и из аорты собиралось 0,5 мл крови. Серозный креатинин измерялся троекратно с использованием креатининового комплекта (Сигма, Сент-Луис, Миссури) со следующими видоизменениями. Поскольку гемолизу сыворотки сильно препятствует креатининовый образец, гемоглобин в образцах сыворотки (100 мкл) осаждался с помощью трихлоруксусной кислоты с конечной концентрацией 10%. Осажденные белки удалялись центрифугированием при 1300 об/мин в течение 10 мин, и сыворотка нейтрализовалась до рН 7,0. Определение креатинина выполнялось в 25 мкл нейтрализованной сыворотки на плоскодонных жестких микротитровых пластинах (Корнинг, Корнинг, Нью-Йорк) согласно инструкциям набора для анализа креатинина, но с пропорциональным уменьшением до 250 мкл анализируемого объема. Поглощение регистрировалось как до, так и после добавления кислотного реагента на 490 нм с использованием считывателя ячеечных пластин молекулярного прибора VMax 96.
Определение почечной функции
Мыши усыплялись в отмеченном возрасте и из аорты собиралось 0,5 мл крови. Серозный креатинин измерялся троекратно с использованием креатининового комплекта (Сигма, Сент-Луис, Миссури) со следующими видоизменениями. Поскольку гемолизу сыворотки сильно препятствует креатининовый образец, гемоглобин в образцах сыворотки (100 мкл) осаждался с помощью трихлоруксусной кислоты с конечной концентрацией 10%. Осажденные белки удалялись центрифугированием при 1300 об/мин в течение 10 мин, и сыворотка нейтрализовалась до рН 7,0. Определение креатинина выполнялось в 25 мкл нейтрализованной сыворотки на плоскодонных жестких микротитровых пластинах (Корнинг, Корнинг, Нью-Йорк) согласно инструкциям набора для анализа креатинина, но с пропорциональным уменьшением до 250 мкл анализируемого объема. Поглощение регистрировалось как до, так и после добавления кислотного реагента на 490 нм с использованием считывателя ячеечных пластин молекулярного прибора VMax 96.
Средний серозный креатинин трех активных поликистозных мышей, проходивших лечение TNF-α, был 3,3±0,6 мг/дл, когда их усыпили в возрасте 90 дней.
Человеческие кисты могут проходить лечение в живом организме, как это описано в следующем примере.
Пример 3
Лечение человеческой кисты
Сначала идентифицируется субъект, имеющий кистозную болезнь или риск развития кистозной болезни. К примеру, субъект может идентифицироваться врачом, который диагностирует, что этот субъект имеет АДППБ. После идентификации подходящего субъекта для лечения этому субъекту внутривенно вводят фармакологически эффективную дозу (например, 100000 ед/кг) рекомбинантной человеческой TNF-α. TNF-α может вводиться либо до образования кисты, чтобы предотвратить ее образование, либо после того как киста уже обнаружена в субъекте. Это введение повторяется, например, каждые три дня в течение времени, когда пациент имеет кисту или подвержен ее развитию. В этом случае в субъекте можно поддерживать эффективное количество данного соединения.
Лечение человеческой кисты
Сначала идентифицируется субъект, имеющий кистозную болезнь или риск развития кистозной болезни. К примеру, субъект может идентифицироваться врачом, который диагностирует, что этот субъект имеет АДППБ. После идентификации подходящего субъекта для лечения этому субъекту внутривенно вводят фармакологически эффективную дозу (например, 100000 ед/кг) рекомбинантной человеческой TNF-α. TNF-α может вводиться либо до образования кисты, чтобы предотвратить ее образование, либо после того как киста уже обнаружена в субъекте. Это введение повторяется, например, каждые три дня в течение времени, когда пациент имеет кисту или подвержен ее развитию. В этом случае в субъекте можно поддерживать эффективное количество данного соединения.
Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается только теми выполнениями, которые рассмотрены в подробном описании. Любое выполнение, которое поддерживает дух настоящего изобретения, следует рассматривать попадающим в его объем. Однако изобретение ограничивается только объемом нижеследующей формулы изобретения.
Claims (3)
1. Применение TNF-α в качестве средства для лечения млекопитающего с поликистозной болезнью почек посредством внутрибрюшного введения.
2. Способ лечения млекопитающего с поликистозной болезнью почек, включающий внутрибрюшное введение упомянутому млекопитающему фармакологически эффективного антикистозного количества TNF-α в фармакологически приемлемом носителе, наполнителе или разбавителе.
3. Способ по п.2, в котором упомянутым млекопитающим является человек.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/621,629 | 1996-03-26 | ||
US08/621,629 US5750495A (en) | 1996-03-26 | 1996-03-26 | Treatment of cystic disease with TNF-α |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98119146A RU98119146A (ru) | 2000-08-20 |
RU2186580C2 true RU2186580C2 (ru) | 2002-08-10 |
Family
ID=24490948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98119146/14A RU2186580C2 (ru) | 1996-03-26 | 1997-03-26 | ЛЕЧЕНИЕ КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ ПРИ ПОМОЩИ TNF-α |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5750495A (ru) |
EP (1) | EP0909174A4 (ru) |
JP (1) | JP2000507553A (ru) |
KR (1) | KR20000004993A (ru) |
CN (1) | CN1218405A (ru) |
AU (1) | AU710827B2 (ru) |
CA (1) | CA2250403A1 (ru) |
RU (1) | RU2186580C2 (ru) |
WO (1) | WO1997035601A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7612046B2 (en) * | 2000-01-31 | 2009-11-03 | Uwe Waldemar Rothenpieler | Method for treating kidney disorders |
AU2001248307A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-07 | Uwe Waldemar Rothenpieler | Method for treating kidney disorders |
KR20030026069A (ko) * | 2001-09-24 | 2003-03-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 티엔에프계 단백질과 플라보피리돌의 조합에 의한 암세포특이적인 세포사멸 유도용 조성물 |
US7344530B2 (en) | 2003-03-26 | 2008-03-18 | Regents Of The University Of Minnesota | Thermal surgical procedures and compositions |
US8007790B2 (en) * | 2006-04-03 | 2011-08-30 | Stowers Institute For Medical Research | Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases |
JP2009532495A (ja) * | 2006-04-03 | 2009-09-10 | ストワーズ インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 多発性嚢胞腎の治療用の組成物及び治療方法 |
WO2008034011A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Mcw Research Foundation, Inc. | Methods of modulating cell proliferation and cyst formation in polycystic kidney and liver diseases |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU86945A1 (fr) * | 1987-07-17 | 1989-03-08 | Oreal | Compositions pharmaceutiques et cosmetiques a base de pyridones et d'agents antibacteriens |
WO1994008041A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of cyst formation by cytoskeletal specific drugs |
-
1996
- 1996-03-26 US US08/621,629 patent/US5750495A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-26 CN CN97194629A patent/CN1218405A/zh active Pending
- 1997-03-26 KR KR1019980707605A patent/KR20000004993A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 EP EP97917627A patent/EP0909174A4/en not_active Withdrawn
- 1997-03-26 RU RU98119146/14A patent/RU2186580C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 AU AU25900/97A patent/AU710827B2/en not_active Ceased
- 1997-03-26 CA CA002250403A patent/CA2250403A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-26 JP JP9534596A patent/JP2000507553A/ja active Pending
- 1997-03-26 WO PCT/US1997/004887 patent/WO1997035601A1/en not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-03-13 US US09/039,309 patent/US6011055A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Справочник практического врача./Под ред. Воробьева А.И. - М.: Медицина, 1990, т. 1, с. 227, т. 2, с. 74, 238, 294. ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1996, с. 25-30. WOO et al. Taxol inhibits progression of congenital polycystic kidney disease. Letters to Nature, 21.04.1994, vol. 368, p. 750. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2250403A1 (en) | 1997-10-02 |
CN1218405A (zh) | 1999-06-02 |
AU710827B2 (en) | 1999-09-30 |
KR20000004993A (ko) | 2000-01-25 |
JP2000507553A (ja) | 2000-06-20 |
US6011055A (en) | 2000-01-04 |
WO1997035601A1 (en) | 1997-10-02 |
EP0909174A1 (en) | 1999-04-21 |
EP0909174A4 (en) | 2003-01-22 |
AU2590097A (en) | 1997-10-17 |
US5750495A (en) | 1998-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Zhang et al. | Nanoenzyme engineered neutrophil-derived exosomes attenuate joint injury in advanced rheumatoid arthritis via regulating inflammatory environment | |
Saxena et al. | Nanocarrier-mediated inhibition of macrophage migration inhibitory factor attenuates secondary injury after spinal cord injury | |
Levite | Glutamate, T cells and multiple sclerosis | |
US10226427B2 (en) | Surface binding of nanoparticle based drug delivery to tissue | |
JP2016033140A (ja) | 筋障害を相殺するための手段と方法 | |
Cheng et al. | Physiological β-amyloid clearance by the liver and its therapeutic potential for Alzheimer’s disease | |
JP2000510460A (ja) | スクアラミンを他の抗癌剤と併用する上皮性悪性腫瘍の治療 | |
Wang et al. | 1, 2-Bis (2-aminophenoxy) ethane-N, N, N′, N′-tetraacetic acid acetoxymethyl ester loaded reactive oxygen species responsive hyaluronic acid–bilirubin nanoparticles for acute kidney injury therapy via alleviating calcium overload mediated endoplasmic reticulum stress | |
US20220354801A1 (en) | Multifunctional Nanoparticles For Prevention And Treatment Of Atherosclerosis | |
RU2186580C2 (ru) | ЛЕЧЕНИЕ КИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ ПРИ ПОМОЩИ TNF-α | |
US20050152995A1 (en) | Methods and compositions for promoting axon regeneration and cell replacement therapy | |
BRPI1012910A2 (pt) | Uso de um agente que leva a atividade de lcat ou eleva o nível de plasma do lcat ou ambos e composição farmacêutica compreendendo tal agente | |
US6436996B1 (en) | Modulation of nitric oxide production | |
KR20030010603A (ko) | 가동 활성을 갖는 제제 | |
US20030211142A1 (en) | Liposome | |
US20070015708A1 (en) | Methods and compositions for inhibiting tumor growth and angiogenesis | |
MXPA98007804A (en) | Treatment of cystic diseases with tnf-a | |
CN115335079A (zh) | 基于外泌体递送nf-kb抑制剂的用途 | |
JP7189399B2 (ja) | 骨髄増殖性障害を患う患者の処置のための方法及び医薬組成物 | |
JP6527149B2 (ja) | ベータ−サラセミアの処置のための方法及び医薬組成物 | |
AU2005326226B2 (en) | Immunopotentiating agent | |
US11338019B2 (en) | Recombinant thrombomodulin domain 1 for use in treating eye diseases associated with pathological ocular angiogenesis | |
Pal et al. | Exploring the Effect of Phytochemical Extract (Benincasa sp.) on the Inflammatory Mediators and Regulatory Pathways of Acute Cisplatin Nephrotoxicity in Pre-clinical Mouse Model | |
CN117660354A (zh) | 特异性靶向肾脏的修饰型细胞外囊泡及其制备方法与应用 | |
RU2196589C2 (ru) | Способ индукции рассасывания образовавшихся рубцов или фиброзных образований в кровеносных сосудах или в сосудистой сети млекопитающего |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080327 |