JP2001515782A - フロースルー微量遠心分離機 - Google Patents

フロースルー微量遠心分離機

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Leland Stanford Junior University
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Abstract

(57)【要約】 フロースルー微量遠心分離機は、試料（82）が配置された容器（70）と、容器（70）を軸の周りで回転させることのできる動力源とを備える。高速回転によって、試料（82）の成分は、それぞれの密度に応じて分離される。加圧ガス（81）、流動する液体、電磁作用、またはエンジンによって容器の回転を駆動することができる。この微量遠心分離機の速度は最高600,000rpmに達することができ、それに対応して遠心分離加速度を1,500,000gまで高めることができる。この微量遠心分離機は、分離だけでなく、1方向に回転し、次いで逆方向に繰り返し回転することによって、ペレット化された物質を液体中に再懸濁させることもできる。この微量遠心分離機は、この方法を使用して2つ以上の試薬（118）を混合することもできる。2つ以上の微量遠心分離機を任意の構成に組み合わせ、同じ動力源によって駆動することができる。好ましい態様では、いくつかの微量遠心分離機を同時に使用して、マルチウェル・プレート（114a、114b）内の試料が遠心分離される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、助成金番号P01HG00205によって米国立ヒトゲノム研究所（National Human Genome Research Institute）から部分的に支持されている。米国政府は
本発明において一定の権利を有する。
【０００２】発明の分野 本発明は、全般的には遠心分離装置および方法に関する。詳細には、本発明は
、試料を回転容器内でスピンさせるフロースルー微量遠心分離機に関する。
【０００３】発明の背景 遠心分離機は、試料を各成分の密度に応じて様々な成分に分離できるようにす
るので、生物学研究所または化学研究所で必須の装置である。典型的な遠心分離
機は、ハウジングに格納されたロータからなる。ロータは、駆動モータ、または
ロータが設定された回転数または毎分回転数（rpm）を実現できるようにする他 の何らかの力によって駆動される。ロータには、試験管やウェル・プレートなど
の試料容器が内部に配置されたホルダが取り付けられる。このようなホルダは、
ロータの円周の周りに対称的に配置される。試料容器は、ロータの周りに対称的
な質量分布を確保するようにバランスがとられる。試料容器がホルダ内に配置さ
れ、次いで、各試料をスピンさせ、様々な成分または画分に分離することができ
る。
【０００４】 試料の分離が行われるのは、各成分が異なる密度を有し、したがって異なる沈
降速度を有するからである。沈降速度は、ある成分が、遠心分離機によって生成
された遠心分離フィールドの結果としてより浮力の大きな他の試料成分中をどの
くらいの速度で移動するかの尺度である。
【０００５】 遠心分離を使用して、様々な試料をそれぞれ、様々な成分に分離することがで
きる。たとえば、特定の細胞小器官を分離し、懸濁液から粒子を除去し、異なる
密度の液体混合物を分離することができる。一般に、所与の試料内の成分の分離
度は、試料に加えられる遠心力の大きさと、試料がスピンされる時間の長さとに
よって決定される。また、遠心力の大きさは、試料容器を保持するために使用さ
れるロータの性質と、ロータの回転速度（毎分回転数）との関数である。
【０００６】 遠心分離機は通常、かなり大きな方形の装置であり、床またはテーブル上に位
置決めされる。遠心分離機は通常、試験管やマルチウェル・プレート（マイクロ
タイター・プレートとも呼ばれる）など1種類の試料容器しか収容できない。試 料容器の種類は、遠心分離機ハウジングの寸法を決定する。たとえば、ウェル・
プレートがスピン中に大きな空間を必要とするので、ウェル・プレート用の遠心
分離機は比較的大型である。一度にスピンできる試料の数は通常、寸法および空
間に関する制約によって制限される。また、ドリフト距離（以下の詳細な説明に
おけるドリフト距離の定義を参照されたい）が大きいため、試料をスピンダウン
させるには非常に時間がかかる。多数の試料を使用する実験プロトコルでは通常
、遠心分離に多くの時間を要する。最後に、遠心分離の前に、試料容器を質量の
点でバランスをとり、ロータの周りに対称的に配置しなければならない。ロータ
のバランスがとれていない場合、遠心分離機が破損し、分離すべき試料が失われ
る可能性がある。遠心分離に関連する作業は、ロボット・アームを使用できる場
合もあるが、通常は手動で行われる。残念なことに、ロボット・アームは非常に
高価であり、それを使用できるようにするにはカスタム設計された遠心分離機ハ
ウジングが必要である。
【０００７】 各遠心分離機は実現可能な最高毎分回転数を有する。最高毎分回転数は、駆動
モータの強度、ロータの機械的強度、および試料容器の機械的強度によって決定
される。Bechman社のKneeWell Centrifugeなどの低速遠心分離機は、最高で10,
000rpmを実現することができ、それに対してDupont社のSorval High Speed C
entrifugeなどの高速遠心分離機は最高で20,000rpmを実現することができる。使
用される毎分回転数およびロータ寸法が、生成される遠心分離フィールドを決定
し、それによって試料成分の沈降速度が影響を受ける。所与のロータの場合、毎
分回転数が高いほど、遠心分離フィールドが大きくなり、沈降速度が高くなる。
したがって、所与の寸法のロータの場合、毎分回転数が高いほど、試料をスピン
ダウンさせるか、あるいは分離するのに必要な時間は短縮される。遠心分離機は
、設定された時間が経過した後にロータの回転を自動的に停止するためにタイマ
を備えることが多い。
【０００８】 遠心分離機に対する主要な制限は、遠心分離機の装填および取外しに多大な労
力を必要とすること、一度にスピンダウンさせることのできる試料の数が少ない
こと、および試料をスピンダウンさせるのに時間がかかることである。また、従
来技術の遠心分離機に使用される最高加速度が、試料容器の機械的強度によって
制限され、それによって、試料をスピンダウンさせるのに必要な時間が長くなる
可能性がある。このことは、従来技術のシステムおよび方法を使用するマルチウ
ェル・プレートをスピンさせる場合に特に当てはまる。少なくともいくつかのこ
れらの問題は、ロボット・アームを使用し、より多くの遠心分離機を購入するこ
とによって解消することができるが、大部分の研究所では、コストおよび空間に
関する要件が極めて高くなる。
【０００９】本発明の目的および利点 したがって、本発明の主要な目的は、試料をロータ内で直接、遠心分離できる
ようにすることである。本発明の他の目的は、試料を独立の容器なしで遠心分離
できるようにすることである。本発明の別の目的は、マルチウェル・プレートと
調和する完全に自動化された遠心分離を行うことである。本発明の他の目的は、
遠心分離機によって生成される遠心力を増大することである。本発明の他の目的
は、マルチウェル・プレートに含まれる試料に、従来技術の遠心分離機を使用し
た場合に可能なよりも高い加速を加えることを可能にすることである。本発明の
他の目的は、試料を遠心分離するのに必要な時間を短縮することである。本発明
の他の目的は、ロータ内部の試料のバランスをとることを不要にすることである
。本発明の他の目的は、遠心分離された試料を再懸濁させることである。本発明
の他の目的は、1つの装置に複数の微量遠心分離機を設け、試料の高スループッ トを実現することである。本発明の他の目的は、個々の微量遠心分離機を追加ま
たは除去することのできるモジュール式遠心分離機を提供することである。本発
明の利点は、複数の試料の高遠心力での微量遠心分離が可能になり、時間および
コストが大幅に節約されることである。本発明の他の利点は、単一のエネルギー
源によって駆動されるモジュール式遠心分離機構成を使用して多数の試料を同時
に遠心分離できることである。
【００１０】発明の概要 上記の目的および利点は本発明によって実現される。本発明の容器は、少なく
とも1つの開口部および少なくとも1つのチャンバを含み、容器の軸の周りで回転
される。回転容器内の試料は、回転の結果として遠心力を受ける。その際、試料
は、各成分の密度に基づいて2つ以上の個々の成分に分離される。容器の回転は 、加圧空気、流動する液体、電磁作用、またはエンジンを使用することによって
行われる。極めて高い回転速度（最高約600,000rpm）を実現することができ、さ
らにドリフト距離が短くなり、それに対応して、所与の試料を遠心分離するのに
必要な時間が短縮される。また、容器の回転速度を電子的に調整することができ
る。
【００１１】 本発明はモジュール式であってよく、このことは、いくつかの微量遠心分離容
器を様々な構成に配置し、単一のエネルギー供給源によって駆動できることを意
味する。したがって、多数の試料を同時に遠心分離することができる。微量遠心
分離容器をマルチウェル・プレートのウェルと同じ構成に配置することができる
ので、本発明のモジュール式態様は、マルチウェル・プレート試料の遠心分離に
特に有用である。
【００１２】 本発明は、固体-液体混合物を遠心分離する間に形成されるペレットを再懸濁 させることも可能にする。上清が除去された後、ペレットは微量遠心分離容器の
チャンバ内に残る。1つまたは複数の液体試薬がチャンバに添加され、容器が軸 の周りで1方向に回転される。次いで、容器が同じ軸の周りで逆方向に回転され る。液体の速度が変化することによって、ペレットに作用する力が生成される。
回転方向の切換えは、ペレットが液体中に再懸濁するまで繰り返される。この方
法を使用して任意の数の固体試薬と液体試薬を混合することができる。
【００１３】 本発明の微量遠心分離機の試料容器は本質的に、微量遠心分離機のロータであ
る。この容器の主要な機能は、容器および試料がスピンされている間に試料を含
むことと、固体粒子を収集することのできる表面を形成することである。この目
的のために、容器のチャンバは、固体粒子をよりコンパクトに収集できるように
する二重円錐形状を有することができる。
【００１４】 好ましい態様において、容器は、チャンバと同軸に配置された2つの開口部を 有する。容器が回転を開始した後、固体-液体試料を入口開口部を介してチャン バ内に配置することができる。試料がチャンバ内に配置されている間に容器を回
転させると、試料に対する抗力が生じ、試料が、チャンバ、および容器の他端に
配置された出口開口部を通って落下するのが防止される。試料が容器内でスピン
された後、上清が出口を介して容器から排出され、チャンバ内にペレットが残る
。
【００１５】発明の詳細な開示 本発明の好ましい態様を図1aに示す。容器70は、入口開口部または入口72、チ
ャンバ74、および出口開口部または出口76を備え、これらはそれぞれ、軸78に沿
って配置される。容器70は、軸78の周りで回転できるように位置決めされる。加
圧空気容器80、すなわち動力源は軸78に垂直に配置される。加圧空気81は、放出
されると容器70を軸78の周りで回転させる。容器70が最小毎分回転数に達した後
、試料82が入口72に配置される。容器70が回転すると、試料82は、入口72の表面
と接触したときに抗力を受け、チャンバ74および出口76を完全に通過して落下す
ることがなくなる。試料82は、チャンバ74内に残り、軸78の周りで回転を開始し
、高速に容器70と同じ毎分回転数に達する。
【００１６】 図1bに示すように、容器70が回転することによって遠心分離フィールド86が生
成される。遠心分離フィールド86は、回転中心からの距離が長くなるにつれて増
大し、ω2rに等しい。この場合、ωは角速度であり、rは半径、または回転軸か らの垂直距離である。角速度は毎分回転数に正比例し、したがって、回転速度を
高めると角速度が高くなる。遠心分離フィールド86のために、試料82は、その密
度dに遠心分離フィールドを乗じた値、すなわちdω2rに等しい試料の単位体積当
たり遠心力88を受ける。しかし、試料82は均質ではなく、複数の異なる成分から
成る。各成分は異なる密度を有し、このことは、各成分が異なる遠心力88を受け
ることを意味する。したがって、たとえば、より密度の高い成分92がより密度の
低い成分90を通過し、成分90から成分92を分離することが可能になる。
【００１７】 通常、より密度の高い成分92は固体粒子で構成され、それに対してより密度の
低い成分90は液体である。スピン中に、より密度の高い成分92は、できるだけ遠
くに回転中心から移動し、したがってチャンバ74の表面に付着する。より密度の
低い成分90はチャンバ74の中心のより近くに残る。したがって、スピンが停止す
ると、より密度の低い成分90はチャンバ74を離れて出口76を通過し、出口76でこ
の成分を収集することができる。より密度の高い成分92は、チャンバ74の表面に
、たとえばペレット108（図5a）の形態で付着しており、除去され、やはり収集 される。
【００１８】 図1aに示す好ましい態様では、ノズル94または同様な装置を使用して容器70内
に試料82が注入される。試料82がスピンダウンされた後、より密度の低い成分90
は通常、チャンバ74から排出され、したがって、容易に収集することができる。
図2aに示すように、たとえば、ピペット96を使用することによって、容器70がス
ピンしている間により密度の低い成分90をチャンバ74から吸引することもできる
。または、チャンバ74へ輸送される圧縮ガス98を用いることによって容器70がス
ピンしている間に、より密度の低い成分90をチャンバ74から押し出すことができ
る。しかし、より密度の高い成分92は、チャンバ74の表面に付着している場合に
は収集するのがより困難である。図2bは、より密度の高い成分92を高速液体流ま
たは高速ガス流100によってどのように除去するかを示す。以下に（図9を参照し
て）詳しく説明するように、より密度の高い成分92を再懸濁させることによって
除去することもできる。
【００１９】 遠心分離加速は、回転速度（rpm）および使用されるロータの寸法に依存する 。容器70は、非常に高い回転速度、好ましくは最高約30,000rpm、より好ましく は最高約120,000rpm、最も好ましくは最高約600,000rpmに達することができる。
本発明の一態様によれば、容器70の約600,000rpmの回転速度は約1,500,000gの遠
心力に相当する。表1は、様々な従来技術の遠心分離機の最大使用可能rpmおよび
遠心分離加速度を示す。このように、本発明のフロースルー微量遠心分離機を用
いた場合、従来技術と比べて、ずっと高い遠心分離加速度を実現できることは明
白である。
【００２０】
【表１】
【００２１】 従来技術の遠心分離機で使用されるマルチウェル・プレート容器の場合、使用
できる最大加速度は、プレートの機械的な脆弱さによって制限される。また、既
知の遠心分離機と共に使用される大部分の試料ホルダは、本発明のフロースルー
微量遠心分離機によって生成することのできる大きさの力に耐えることができな
い。ウェル・プレート（たとえば、図7の114a、114b）は通常、アクリルまたは 様々なプラスチックで構成される。これらの材料は、それほど強靭ではなく、超
高遠心分離加速度に耐えることができない。このような高加速度では、ある種の
試験管や遠心管など、機械的に強靭な個々の試料ホルダを使用することができる
。しかし、個々の試料の遠心分離は、非常に時間がかかり、多数の試料を遠心分
離することを必要とする実験プロトコルでは実際的でない。
【００２２】 本発明は、試料ホルダをスピンさせず、単に試料82をスピンさせる。その結果
、非常に高い毎分回転数および超高遠心分離加速度が可能になる。ガラスおよび
プラスチックとは異なり、大部分の生物学的物質および化学物質はこのような力
に耐えることができる。このような高い毎分回転数では、はるかに高い遠心力が
生成されるため、成分92がずっと高速に沈降し、したがって、かなりの時間が節
約される。
【００２３】 図1bを参照するとわかるように、ドリフト距離73が短くなるため、従来技術の
遠心分離機と比べて、試料82の成分90と成分92を分離するのに必要な時間も短縮
される。ドリフト距離73は、エア・チャネル84からチャンバ74の表面までの距離
として定義される。ドリフト距離73は、試料82の成分90および92が遠心分離中に
移動することのできる最大距離である。本発明の容器70内の試料の深さは従来技
術の試料容器内の試料の深さよりもずっと小さいので、ドリフト距離73は大幅に
短縮される。したがって、成分92が移動する距離が短くなり、それによって遠心
分離に必要な時間が短縮される。
【００２４】 本発明のフロースルー微量遠心分離機は、すべての種類の試料を収容すること
ができる。固体-液体混合物および液体-液体混合物を容易に分離することができ
る。固体-液体分離の場合、液体は上清を形成し、それに対して固体はペレット1
08（図5a）を形成する。液体-液体分離の場合、各液体の内側バンドおよび外側 バンドがそれぞれの密度に基づいて形成される。
【００２５】 容器70は、所期の目的に応じて様々な構造にすることができる。図3の態様に よれば、容器70aは、フロースルー微量遠心分離機が加圧空気80（図1a参照）に よって駆動されるときに使用することができる。容器70aは表面くぼみ102を有し
、表面くぼみ102は、加圧空気80から容器70aへの運動量の伝達を容易にし、それ
によって容器70aを回転させる。表面くぼみ102は容器70aの軸78の周りに一様に 配置することができる。表面くぼみ102が二方向に設けられており、それによっ て容器70aが軸78の周りで両方向に回転できることに留意されたい。加圧空気80 の速度は、たとえば、コンピュータにより容器70aの毎分回転数を調整すること によって容易に調整することができる。容器70aは、フロースルー微量遠心分離 機が液体流によって駆動される場合に使用することもできる。
【００２６】 容器70の他の態様も本発明の範囲内である。容器70が流体流以外の手段によっ
て駆動されるとき、それに応じて容器70を、高速で回転できるように適合するこ
とができる。一例を挙げると、容器70は電磁力によって駆動することができ、こ
の場合、容器70は、それに連動して移動する磁気コーティングを有する。あるい
は、エンジンによって駆動される容器70を歯車またはベルトを介してエンジンに
接続することができる。当業者には、本明細書の開示に照らして明白なように、
試料82の遠心分離を容易にするために構造上の他の特徴を容器70に付加すること
ができる。
【００２７】 図1aに示す好ましい態様によれば、容器70は入口72および出口76を含む。この
態様では、試料82は容器70に入口72から進入し、チャンバ74内で分離され、出口
76から排出される。これに対して、図4aは本発明の他の態様を示し、この場合、
容器70bは入口72を有するが、出口76（図1a）を有さない。容器70bを使用する際
、試料82を排出することのできる出口がないので、試料82を添加する前に回転を
開始する必要はない。分離後、分離された成分を入口72を介して除去することが
できる。通常、これは、ピペット96、圧縮ガス98、または他の何らかの手段（図
2a、図2b）を使用して行われる。
【００２８】 図4bは、本発明の他の態様を示し、この場合、容器70cは、固体-液体混合物の
高速分離が可能になるように適合される。容器70cは、容器70および70aの場合と
同様に、入口72およびチャンバ74を含む。しかし、容器70とは異なり、容器70b は、単一の出口76（図1a）を有さず、その代わりに、容器70cの側壁上の別々の 位置に配置された複数の出口104を備える。簡単に言うと、容器70cは、スピン・
サイクルで従来型の上部装填型自動洗浄機と同様に動作する。スピン中に、試料
82は出口104を介して容器70cから出る傾向がある。出口104を覆うように選択的 な膜105を配置し、それによって、試料82のある部分または成分だけを出口104を
通過させることができる。したがって、選択的な膜105は、試料82のどの成分が チャンバ74の外部で収集され、どの成分がチャンバ74内部で収集されるかを決定
する。
【００２９】 入口72と出口76の両方を有する容器70の場合、チャンバ74は様々な形状を有す
ることができる。図5aを参照するとわかるように、好ましい態様では、チャンバ
74aは二重円錐形状106を備える。二重円錐形状106の最大直径は、チャンバ74aの
中心またはその近傍の固有の位置に配置される。チャンバ74aを使用して固体-液
体混合物を分離すると、チャンバ74aの側面の長手方向中点に固体またはより密 度の高い成分92（図示せず）が収集され、ペレット108が形成される。チャンバ7
4aは、上清の純度を維持するのが非常に重要であるときに使用することができる
。というのは、チャンバ74aの設計および特徴によってコンパクトなペレット108
の形成が推進され、それによってペレット108の表面積が縮小され、したがって ペレットの上清との接触が低減されるからである。
【００３０】 チャンバ74の他の変形態様を図5bにチャンバ74bの形態で示す。チャンバ74bは
、実質的に円柱状であり、容器70の長さに沿って設けられ、したがって、チャン
バ74bの一定あるいは実質的に一定の内径を形成する壁110を有する。チャンバ74
bを使用して固体-液体溶液と液体-液体溶液の両方を分離することができる。チ ャンバ74bは、ペレットの一体性を維持する可能性が低く、あるいは成分90およ び92（図示せず）が混合物から分離された後にこれらの成分の純度を維持する可
能性が低い。しかし、チャンバ74bの設計によって、より密度の高い成分92がチ ャンバ74bの表面に付着した場合にこの成分92を収集することが容易になる。
【００３１】 理想的には、容器70は非反応性材料または不活性材料で構成される。このこと
は、不安定な成分または試薬を使用する可能性がある生物学プロトコルまたは化
学プロトコルにとって特に重要である。チタンは、強靭であるが比較的不活性で
あるので好ましい材料である。容器70は、全体的にチタンで構成することも、あ
るいは他の材料で構成しチタンで被覆することもできる。テフロンなどのフルオ
ロポリマーは他の良好な容器材料である。容器70の他の可能な材料には、ステン
レス鋼、アルミニウム、アクリル、または様々なプラスチックが含まれる。
【００３２】 （図1aに示す）本発明のフロースルー微量遠心分離機は、大部分の従来技術の
遠心分離機モデルよりもかなり小形である。従来技術の遠心分離機は従来型の洗
浄機と同じかそれ以上の大きさであるが、本発明の容器70の直径は通常、20cm未
満である。好ましくは、容器70の直径は約3mmから約5cmの範囲であり、より好ま
しくは約5mmから約12mmであり、最も好ましくは約8mmから約19mmの範囲である。
本発明の遠心分離機の比較的小さな寸法の1つの利点は、それに対応して質量が 小さいことであり、このことは、本発明の各遠心分離機が必要とする回転のため
のエネルギーが、大部分の従来技術の遠心分離機と比べてかなり少ないことを意
味する。このフロースルー微量遠心分離機は、非常に高い毎分回転数でスピンさ
せたときでも、ずっと低い毎分回転数でスピンする従来技術の遠心分離機よりも
消費エネルギーが少ない。
【００３３】 本発明の寸法が小さく、かつエネルギー消費量が少ないため、理想的には単一
のエネルギー供給源のみを使用して多数のフロースルー微量遠心分離機を同時に
使用することができる。多重フロースルー微量遠心分離機の1つの適用分野は、 マルチウェル・プレート試料をスピンダウンさせることである。従来技術の遠心
分離機の場合、遠心分離機ロータに取り付けられロータの周りで回転される精巧
なホルダ内にマルチウェル・プレートが配置される。各ウェルの底部に任意の固
体粒子がペレットとして収集され、上清が残る。スピンが停止した後、遠心分離
機ホルダからプレートが取り外される。次いで、上清および／またはペレットを
ウェルから除去することができる。
【００３４】 図6に示す本発明の一態様によれば、フロースルー微量遠心分離容器70は、微 量遠心分離容器ホルダ113のソケット内に各容器70を配置できるように適合され た寸法を有する。たとえば、容器70の直径は約8.5mmでよく、チャンバ74の直径 は約7.5mmでよい。図6を見ればわかるように、ホルダ113の基板内に、格子状に 配置された複数のソケットがあり、この場合、ホルダ113のソケット格子はマル チウェル・プレート（たとえば、図7の114a、114b）のウェル112の配置または格
子に対応する。すなわち、ホルダ113は、マルチウェル・プレート114a、114bの ウェルとソケットの数および配置が同じであり、したがって、マルチウェル・プ
レートの各ウェルは、プレート114a、114bとホルダ113が水平配向で重ね合わさ れたときにホルダ113のソケットに垂直に位置合わせされる。
【００３５】 マルチウェル・プレート（たとえば、114a、114b）の各ウェル112、またはマ ルチウェル・プレートの任意の数のウェルが、それと位置合わせされた対応する
容器70を有するように、複数の容器70をホルダ113と共に使用することができる （図7）。微量遠心分離容器ホルダ113をマルチウェル・プレート114a、114bのウ
ェルのすぐ上または下に配置し、それによって試料82を容器70からウェル112へ 、あるいはウェル112から容器70へ容易に移すことができる。（図を簡単にする ために、図7のプレート114bには単一のウェル112だけが示されている）。微量遠
心分離容器ホルダ113は、加圧空気80、加圧ガス、またはその他の動力源を進入 させ各容器70を高回転速度で駆動するためのエア・ダクト115を含む。
【００３６】 図7に示す一態様によれば、プレート114aは、フロースルー微量遠心分離容器 ホルダ113から離れた位置に配置される。試料82は、管116（図を明確にするため
に図7にはこのような単一の管116のみが示されている）を使用することによって
いくつかのウェル112からそれぞれの容器70に移される。容器70がスピンを停止 した後、上清が出口76（図示せず）から同一のマルチウェル・プレート114b内の
ウェル112に排出される。その後、必要に応じて試料82のペレット化された成分 を除去することができる。
【００３７】 フロースルー微量遠心分離機をモジュール性によって、ユーザは多数の異なる
遠心分離構成を構想することができる。たとえば、マルチウェル・プレート114a
の80個のウェル112のみが試料82を含む場合、この80個のウェル112に対応する80
個の容器70のみがホルダ113内で回転される。同様に、マルチウェル・プレート （114a）の1つおきのウェル112だけが試料82を含む場合、ホルダ113内の対応す る容器70のみが使用される。
【００３８】 本発明では、試料容器の寸法および形状を考慮する必要がないので、すべての
試料容器の試料82をスピンダウンさせることができる。試験管、ペトリ皿、また
はフラスコ内の試料82を、試料容器から微量遠心分離機70に直接移すことができ
る。本発明のフロースルー微量遠心分離機では、各試料82が、個別にスピンされ
、容器70に添加される際に試料自体を平衡化させ、遠心分離機のバランスをとる
段階が不要になる。
【００３９】 スピンダウンさせることのできる試料82の量はチャンバ74の容積または容量に
依存する。好ましい態様では、チャンバ74は約400μLの試料82を保持することが
できる。エア・チャネル84（図1b）が形成されるため、少量の試料が失われる。
チャンバ74の寸法は、ユーザのニーズに応じて調整することができる。
【００４０】 試料82の体積が容器70の容量を超えた場合、2つ以上の可能なフロースルー微 量遠心分離機を準備することができる。図8aに示す第1の構成では、1試料82当た
り2つ以上の容器70が使用される。たとえば、ピペット96、ノズル94、または管1
16（図1a、図2a、図7）を使用して、各試料82の一部が各容器70に移される。各 試料82が同時にスピンされ、成分90および92が前述のように除去される。図8bに
示す第2の構成では、1つの容器70のみが使用される。各試料82の第1のアリコッ トが容器70に移され、容器70が高速に回転されて試料82がスピンダウンされ、成
分92および／または90が除去される。次いで、試料82の第2のアリコットが同じ 容器70に移され、再び試料82がスピンダウンされ、成分92および／または90が再
度除去される。このプロセスは、試料82全体が分離されるまで繰り返される。
【００４１】 容器70を軸78の周りでスピンさせると、遠心分離以外の応用分野で有用である
。たとえば、より密度の高い成分、たとえば成分92を再懸濁させるのが容易にな
る。図9に示すように、より密度の高い成分92は容器70内のチャンバ74の表面上 に収集される。容器70が1方向に回転を開始した後、液体試薬118が添加される。
次いで、容器70を軸78の周りで逆方向に回転させることができる。より密度の高
い成分92は、液体試薬118の速度が変化するために力を受けて分解する。容器が それぞれの方向に交互に回転された後、より密度の高い成分92は液体試薬118中 に浮遊する。容器70b（図4a）の態様は、この種の適用分野に特に適している。
【００４２】 本発明を使用して、図9に示すように、2つ以上の試薬118を好都合に混合する こともできる。2つ以上の試薬118は、液体でも、固体でも、あるいはこの2つの 任意の組合せでもよい。容器70が出口76と入口72を有する場合、容器70内に試薬
118が配置される前に容器70の回転を開始することができる。チャンバ74内で2つ
以上の試薬118が回転している間、容器70の回転を軸78の周りで1方向から逆方向
に切り換えることができる。この段階は、試薬118が完全に混合されるまで繰り 返すことができる。したがって、本発明のこの態様は、従来型の実験室ボルテッ
クス装置と同じ一般的な機能を含む。
【００４３】 たとえば、水および／または洗剤を使用して容器70、管116、および微量遠心 分離機の他のすべての部品を容易に清掃し、装置を再使用することができる。滅
菌する必要がある場合は、たとえば、酸化エチレンを用いた処理またはオートク
レービングによって微量遠心分離機のすべての部品を滅菌することができる。
【００４４】実施例 実施例１． 一本鎖DNA（ss DNA）シーケンシング・プロトコル中に、DNAを単離、精製する
前に、DNAを含む細胞の試料を遠心分離によってペレット化する。以下の表2は、
従来技術の96ウェル・プレート遠心分離、および従来技術の微量遠心分離と、本
発明のフロースルー微量遠心分離を比較したデータを示す。
【００４５】
【表２】
【００４６】 表2からわかるように、従来技術の方法および装置と比べて、本発明の装置を 使用した遠心分離では加速度が増し、遠心分離に必要な時間が短縮され、同時に
、ssDNAについて本質的に同じ精製レベルが実現される。
【００４７】 実施例２． DNAシーケンシング・プロトコルでは通常、プラスミド内でDNAインサートが順
序付けられる。このようなプロトコルによれば、プラズミドを含む細菌細胞が分
解され、様々な精製法によって、プラズミドが他の細胞成分から単離される。以
下の表3は、従来技術の96ウェル・プレート遠心分離、従来技術のフィルタによ る分離、および本発明のフロースルー微量遠心分離によって得られたこの段階に
関する比較データを示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】 表3からわかるように、本発明により完全自動化精製プロトコルが提供され、 コストが100倍削減される。同時に、結果として得られる試料の品質は、従来技 術の他の2つのプロトコルによって得られる試料の質と同じかそれ以上であり、D
NAシーケンシングに適している。従来技術の遠心分離機によって精製されたssDN
Aの配列データと、本発明の遠心分離機を使用して精製されたssDNAの配列データ
をそれぞれ、図10aおよび図10bに示す。
【００５０】 本発明の範囲から逸脱せずに、前述の様々な態様を多数の方法で変更または修
正できることが当業者には明らかであると思われる。したがって、本発明の範囲
は、特許請求の範囲およびその合法的な等価物によって決定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】 本発明に係る、容器および動力源を備えるフロースルー微量遠
心分離機の図である。
【図１ｂ】 本発明に係る、容器によって生成される遠心力を示す図である
。
【図２ａ】 ピペットまたは高速ガス流による、容器からの上清の除去を示
す図である。
【図２ｂ】 高速液体流または高速ガス流による、容器からのペレットの除
去を示す図である。
【図３】 容器の回転を推進する容器の外部の表面くぼみを示す容器の等角
図である。
【図４ａ】 入口と出口の両方として使用される単一の開口部を含む容器の
断面を示す図である。
【図４ｂ】 入口と、選択的な膜で覆われた複数の出口とを有する容器の断
面を示す図である。
【図５ａ】 二重円錐形のチャンバを有する容器の断面を示す図である。
【図５ｂ】 実質的に円柱形状を有する容器の断面を示す図である。
【図６】 マルチウェル・プレートと共に使用される容器ホルダに対して示
された本発明の容器の等角図である。
【図７】 マルチウェル・プレート試料を遠心分離するための好ましい方法
で使用される容器ホルダを示す図である。
【図８ａ】 1試料当たり2つの微量遠心分離機を使用する方法の図である。
【図８ｂ】 1試料当たりに単一の遠心分離容器および一連の遠心分離段階 を使用する方法の図である。
【図９】 本発明に係るペレットを再懸濁させる方法を示す図である。
【図１０ａ】 従来技術の遠心分離機を使用して精製された一本鎖DNAから 得た配列データを示す図である。
【図１０ｂ】 本発明の微量遠心分離機を使用して精製された一本鎖DNAか ら得た配列データを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マージアリ アンドリア カナダ国 サニー−ベイル プリシマ ア ベニュー 475 Ｆターム(参考） 4D057 AA03 AB01 AC05 AE02 BA13 CB04

Claims (55)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 試料を遠心分離し複数の成分に分離する装置であって、 a）少なくとも1つの開口部および少なくとも1つのチャンバを有し、容器の長 手方向軸の周りで高速に回転させることのできる容器と、 b）少なくとも1つの外部流体流から該容器に運動量を伝達し、該容器に該長手
    方向軸の周りで回転させ、該容器内に配置された試料が遠心力を受ける手段とを
    備える装置。
  2. 【請求項2】 運動量を伝達する手段が、容器の外面に少なくとも第1組のく
    ぼみを備える、請求項1記載の装置。
  3. 【請求項3】 少なくとも第1組のくぼみが、容器の外面上に一様に配置され
    る、請求項2記載の装置。
  4. 【請求項4】 運動量を伝達する手段が、容器の外面内の第1組のくぼみと該
    容器の該外面内の第2組のくぼみとを備え、該第1組のくぼみが第1の方向に設け られ、該第2組のくぼみが、該第1の方向とは逆の第2の方向に設けられる、請求 項1記載の装置。
  5. 【請求項5】 第1組のくぼみが、容器の外面に第1の流体流を加えることに よって該容器を第1の方向に高速に回転させ、第2組のくぼみが、該容器の該外面
    に第2の流体流を加えることによって該容器を第2の方向に高速に回転させる、請
    求項4記載の装置。
  6. 【請求項6】 少なくとも第1組のくぼみに少なくとも1つの外部流体流を加 えることによって、容器が長手方向軸の周りで高速に回転する、請求項2記載の 装置。
  7. 【請求項7】 少なくとも1つの外部流体流が、容器の長手方向軸に実質的に
    垂直に加えられる、請求項2記載の装置。
  8. 【請求項8】 少なくとも第1組のくぼみに少なくとも1つの外部流体流を加 えることによって、容器が約0rpmから約120,000rpmの範囲の速度で回転する、請
    求項2記載の装置。
  9. 【請求項9】 少なくとも第1組のくぼみに少なくとも1つの外部流体流を加 えることによって、容器が約0rpmから約600,000rpmの範囲の速度で回転する、請
    求項2記載の装置。
  10. 【請求項10】 容器の外径が約5mmから約12mmの範囲である、請求項1記載の
    装置。
  11. 【請求項11】 容器が、外径が約8mmから約9mmの範囲の実質的に円柱状の形
    状を有する、請求項1記載の装置。
  12. 【請求項12】 少なくとも第1組のくぼみによって、容器内に配置された試 料が最高で150，000gの遠心力を受ける、請求項8記載の装置。
  13. 【請求項13】 少なくとも第1組のくぼみによって、容器内に配置された試 料が最高で1,500,000gの遠心力を受ける、請求項9記載の装置。
  14. 【請求項14】 少なくとも1つの外部流体流が、ガス流および液体流から成 る群より選択される、請求項1記載の装置。
  15. 【請求項15】 容器が頂部および底部と、該容器内に配置された二重円錐構
    成を有するチャンバとを含み、該チャンバが、該容器の該頂部へ向かう方向の第
    1の点にテーパする上部円錐部分と、該容器の該底部へ向かう方向の第2の点にテ
    ーパする下部円錐部分と、該上部円錐部分と該下部円錐部分との間に配置された
    中央部分とを有し、該チャンバの直径が、該第1の点および該第2の点から実質的
    に等距離にある位置で最大になる、請求項1記載の装置。
  16. 【請求項16】 容器が、実質的に円柱状の側壁と実質的に円柱状のチャンバ
    とを内部に有し、該容器が、該側壁に配置された複数の開口部を有し、該複数の
    開口部が該チャンバから延びる、請求項1記載の装置。
  17. 【請求項17】 複数の開口部が、材料を選択的に通過させる選択的な膜で覆
    われている、請求項16記載の装置。
  18. 【請求項18】 容器が、チタン、アルミニウム、ステンレス鋼、アクリル、
    および様々なプラスチックから成る群より選択される材料を含む、請求項1記載 の装置。
  19. 【請求項19】 容器が、単一のチャンバと、該単一のチャンバに至る単一の
    開口部とを備え、該単一のチャンバおよび該単一の開口部が、該容器の長手方向
    軸と同軸である、請求項1記載の装置。
  20. 【請求項20】 単一のチャンバが円柱形または二重円錐形である、請求項19
    記載の装置。
  21. 【請求項21】 容器が、該容器の長手方向軸と同軸のチャンバと、第1の開 口部と、第2の開口部とを含み、該第1の開口部および該第2の開口部がそれぞれ 、該チャンバと同軸である、請求項1記載の装置。
  22. 【請求項22】 少なくとも1つのチャンバの直径が約6mmから約8mmの範囲で ある、請求項1記載の装置。
  23. 【請求項23】 a）少なくとも1つのチャンバに至る少なくとも1つの開口部 を有し、実質的に円柱形で、直径が約3mmから約5mmの範囲である少なくとも1つ の容器と、 b）該少なくとも1つの容器をその長手方向軸の周りで最高30,000rpmの速度で 回転させる手段とを備える、高速微量遠心分離機。
  24. 【請求項24】 少なくとも1つの容器の直径が約5mmから約12mmの範囲である
    、請求項23記載の高速微量遠心分離機。
  25. 【請求項25】 少なくとも1つの容器が、直径が約8.5mmである、請求項23記
    載の高速微量遠心分離機。
  26. 【請求項26】 少なくとも1つの容器を回転させる手段が、該少なくとも1つ
    の容器を最高600,000rpmの速度で回転させることができる、請求項23記載の高速
    微量遠心分離機。
  27. 【請求項27】 少なくとも1つの容器を回転させる手段が、該少なくとも1つ
    の容器内で最高1,500,000gの遠心力を生成できる、請求項26記載の高速微量遠心
    分離機。
  28. 【請求項28】 少なくとも1つの容器を回転させる手段が、該少なくとも1つ
    の容器と動作可能にリンクされたエンジン、該少なくとも1つの容器上の磁気コ ーティング、および該少なくとも1つの容器の外面上に配置された複数のくぼみ のうちの1つを備える、請求項23記載の高速微量遠心分離機。
  29. 【請求項29】 複数の容器を保持する微量遠心分離容器ホルダであって、複
    数のソケットを有する基板を内部に備え、前記複数のソケットがそれぞれ、前記
    複数の容器のうちの1つを収納するように適合され、前記基板がさらに、前記容 器ホルダに流体を導入し、それによって、前記複数の容器をそれぞれ、外部流体
    流にさらすための少なくとも1つのダクトを内部に有する、微量遠心分離容器ホ ルダ。
  30. 【請求項30】 前記複数のソケットが、各ソケットがマルチウェル・プレー
    トのウェルに対応するように格子状に配置される、請求項29記載の微量遠心分離
    容器ホルダ。
  31. 【請求項31】 ホルダがマルチウェル・プレートの上方または下方に重ね合
    わされたときに、前記複数のソケットに収納された前記複数の容器がそれぞれ、
    マルチウェル・プレートの対応するウェルと位置合わせされる、請求項29記載の
    微量遠心分離容器ホルダ。
  32. 【請求項32】 基板が、各ソケットを96ウェル・プレートの対応するウェル
    に同時に位置合わせできるように格子状に配置された96個のソケットを含む、請
    求項29記載の微量遠心分離容器ホルダ。
  33. 【請求項33】 前記複数のソケットがそれぞれ、実質的に円柱状であり、各
    ソケットの直径が約8mmから約9mmの範囲である、請求項29記載の微量遠心分離容
    器ホルダ。
  34. 【請求項34】 液体中にペレットを浮遊させる方法であって、 a）容器内にペレットを提供する段階と、 b）容器に液体を添加する段階と、 c）容器をその軸の周りで第1の方向に回転させる段階と、 d）その直後に、容器をその軸の周りで第2の逆方向に回転させる段階とを含む
    方法。
  35. 【請求項35】 前記段階c）と段階d）の組み合わされた効果が、ペレットを
    液体中で浮遊させる力をペレットが受けるような効果であり、該力が液体の速度
    の変化によって生じる、請求項34記載の方法。
  36. 【請求項36】 少なくとも2つの異なる試薬を混合する方法であって、 a）容器内に少なくとも第1の試薬および第2の試薬を提供する段階と、 b）その後で、容器を該容器の軸の周りで第1の方向に回転させる段階と、 c）該段階b）の直後に、容器を該容器の軸の周りで第2の逆方向に回転させる 段階とを含む方法。
  37. 【請求項37】 段階a）の前に、容器を該容器の軸の周りで回転させる間に 第1の試薬および第2の試薬のうちの少なくとも一方を容器に添加する段階をさら
    に含む、請求項36記載の方法。
  38. 【請求項38】 複数の試料を同時に遠心分離し複数の試料のそれぞれから少
    なくとも1つの成分を提供する方法であって、 a）第1の格子状に配置された複数のウェルをその内部に有する第1のマルチウ ェル・プレートを提供する段階と、 b）第1の格子に対応する第2の格子状に配置された複数のソケットをその基板 に有する容器ホルダを提供する段階と、 c）その後で、複数のソケットがそれぞれ、第1のマルチウェル・プレートの対
    応するウェルと位置合わせされるように容器ホルダを第1のマルチウェル・プレ ートと位置合わせする段階と、 d）容器ホルダの複数のソケットのうちの1つのソケット内に複数の容器のそれ
    ぞれを配置する段階と、 e）容器ホルダ内の対応する複数の容器のうちの1つに複数の試料のそれぞれを
    導入する段階と、 f）複数の容器のそれぞれをその軸の周りで回転させ、それによって、複数の 試料をそれぞれ、少なくとも第1の成分と第2の成分とに分離し、第1の成分が複 数の容器のそれぞれに保持され、第2の成分が複数の容器のそれぞれから第1のマ
    ルチウェル・プレートの対応するウェルに流れ込む段階とを含む方法。
  39. 【請求項39】 容器ホルダが、流体を容器ホルダに導入するための複数のダ
    クトを含み、容器ホルダに導入された流体によって、流体流が複数の容器のそれ
    ぞれの外面に当たる、請求項38記載の方法。
  40. 【請求項40】 複数の容器がそれぞれ、複数の表面くぼみのうちの少なくと
    も1つが外部流体流と接触したときに複数の容器のそれぞれを高速に回転させる 複数の表面くぼみを含む、請求項38記載の方法。
  41. 【請求項41】 請求項38記載の方法であって、nn）複数のウェルを有する、
    第1のマルチウェル・プレートと同一の第2のマルチウェル・プレートを提供する
    段階をさらに含み、段階e）が、複数の試料のそれぞれを第二マルチウェル・プ レートの対応する複数のウェルから容器ホルダの対応する複数の容器のそれぞれ
    に導入することを含む方法。
  42. 【請求項42】 複数の容器のそれぞれの外径が、約8mmから約9mmである、請
    求項38記載の方法。
  43. 【請求項43】 試料を遠心分離し少なくとも第1の成分と第2の成分とに分離
    する方法であって、 a）外部流体流から容器へ運動量を伝達し、容器をその長手方向軸の周りで回 転させる手段を含む容器を提供する段階と、 b）試料を容器に移す段階と、 c）試料を少なくとも第1の成分と第2の成分とに分離するのに少なくとも十分 な回転速度に容器を加速する段階とを含む方法。
  44. 【請求項44】 d）試料を少なくとも第1の成分と第2の成分とに分離するの に少なくとも十分な期間にわたって、該段階c）で容器が加速された回転速度で 容器を回転させる段階をさらに含む、請求項43記載の方法。
  45. 【請求項45】 段階a）で提供された容器が、実質的に円柱状であり、外径 が約5mmから約12mmの範囲であり、最高で少なくとも500,000rpmの速度で回転し 、かつ少なくとも1,000,000gの遠心力を生成できる、請求項43記載の方法。
  46. 【請求項46】 段階c）および段階b）が、適切な力の流体流を容器の外面に
    当てることを含み、流体流の力が調整可能である、請求項44記載の方法。
  47. 【請求項47】 試料を少なくとも第1の成分と第2の成分とに分離する方法で
    あって、 a）外部流体流から容器へ運動量を伝達するように適合された複数のくぼみを 容器外面に含み、外部流体流から容器へ運動量が伝達されるために高速で回転す
    ることのできる容器に、試料を配置する段階と、 b）試料を少なくとも第1の成分と第2の成分とに分離するのに十分な速度で容 器を回転させる段階とを含む方法。
  48. 【請求項48】 c）段階b）の前に、外部流体流を容器外面の複数のくぼみに
    当て、それによって容器を回転させる段階をさらに含む、請求項47記載の方法。
  49. 【請求項49】 容器が、底部と、底部に配置された出口とを含み、 d）段階a）の前に、該段階a）で添加された試料が出口を介して容器から排出 されるのを防止するのに十分な速度で容器を回転させる段階をさらに含む、請求
    項47記載の方法。
  50. 【請求項50】 段階b）が、第2の成分に容器内でペレットを形成させ、 d）段階b）の後で、第1の成分を除去する段階と、 e）容器を第1の方向に回転させる段階と、 f）その直後に、容器を第2の方向に回転させる段階とをさらに含む、請求項47
    記載の方法。
  51. 【請求項51】 外部流体流が、加圧ガスと加圧流体の一方によって生成され
    る、請求項47記載の方法。
  52. 【請求項52】 容器の直径が約5mmから約12mmの範囲である、請求項47記載 の方法。
  53. 【請求項53】 段階b）が、約5,000rpmから約500,000rpmの範囲の速度で容 器を回転させることを含む、請求項47記載の方法。
  54. 【請求項54】 段階b）の間に、試料が、約8,000gから約少なくとも1,000,0
    00gの範囲の遠心力を受ける、請求項47記載の方法。
  55. 【請求項55】 段階b）の間に、容器が回転する速度が電子的に制御される 、請求項47記載の方法。
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