JP2001513583A - 健常組織と非健常組織とを識別する方法 - Google Patents
健常組織と非健常組織とを識別する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、蛍光性化合物と担体とが、酸性エステルまたは酸性アミド結合を介して連結され、かつ該化合物が６３０ｎｍ以上および／または４５０ｎｍ以下の励起波長を有する、蛍光性化合物と担体とを含有してなるコンジュゲートに関する。または、本発明は、該コンジュゲートの製法およびその使用に関する。
Description
【０００１】 本発明は、健常組織と非健常（ｋｒａｎｋｈａｆｔｅｍ）組織とを識別するた
めのコンジュゲート、かかるコンジュゲートの製造方法、ならびにそれらの使用
に関する。
めのコンジュゲート、かかるコンジュゲートの製造方法、ならびにそれらの使用
に関する。
【０００２】 非健常組織、例えば、腫瘍の治療のために、その除去は、たいてい必須の処置
である。本目的のために、手術を行なう外科医が、どこで非健常組織が終わり、
そして、どこで健常組織が始まるかを、正確に認識することが必要である。しか
しながら、このことは、たいてい不可能である。結果として、非健常組織の派生
物が見逃され、ついで、それは、非健常組織の新たな形成の原因である。
である。本目的のために、手術を行なう外科医が、どこで非健常組織が終わり、
そして、どこで健常組織が始まるかを、正確に認識することが必要である。しか
しながら、このことは、たいてい不可能である。結果として、非健常組織の派生
物が見逃され、ついで、それは、非健常組織の新たな形成の原因である。
【０００３】 したがって、本発明の目的は、それにより健常組織と非健常組織との間におい
て、識別されうる産物を提供するすることにある。
て、識別されうる産物を提供するすることにある。
【０００４】 本発明によれば、これは、請求項に規定された主題により達成される。
【０００５】 したがって、本発明の主題は、蛍光性化合物と担体とが酸性エステルもしくは
酸性アミド結合またはエナン架橋（シッフ塩基）を介して連結され、かつ該化合
物が６３０ｎｍ以上および／または４５０ｎｍ以下の励起波長を有する、蛍光性
化合物と担体とを含有したコンジュゲートに関する。
酸性アミド結合またはエナン架橋（シッフ塩基）を介して連結され、かつ該化合
物が６３０ｎｍ以上および／または４５０ｎｍ以下の励起波長を有する、蛍光性
化合物と担体とを含有したコンジュゲートに関する。
【０００６】 「担体」という用語は、一定の組織、例えば、腫瘍、炎症病巣、または角膜領
域の新生血管形成などの表皮の相対的に小さい脈管などにおいてコンジュゲート
を富化させるに適するいかなる種類の化合物をも含有する。かかる担体の例示と
しては、タンパク質およびポリエーテルである。蛍光性化合物との酸性エステル
結合または酸性アミド結合を形成するために、前記担体は、水酸基またはアミノ
基を含んでもよい。
域の新生血管形成などの表皮の相対的に小さい脈管などにおいてコンジュゲート
を富化させるに適するいかなる種類の化合物をも含有する。かかる担体の例示と
しては、タンパク質およびポリエーテルである。蛍光性化合物との酸性エステル
結合または酸性アミド結合を形成するために、前記担体は、水酸基またはアミノ
基を含んでもよい。
【０００７】 前記タンパク質は、好ましくは、身体にとって異物とみなされない。前記タン
パク質は、未変性型で存在してもよい。未変性型においては、前記タンパク質は
、分子間架橋および／または分子内架橋をもたない。前記タンパク質は、好まし
くは、１００，０００ダルトンまで、特に、３０，０００〜１００，０００ダル
トンの分子量を有する。さらに、タンパク質がヒトタンパク質であることが好ま
しい。前記タンパク質の例示は、アルブミン、フィブリノーゲン、トランスフェ
リン、免疫グロブリンおよびリポタンパク質であり、ヒト血清アルブミン（ＨＳ
Ａ）が好ましい。前記タンパク質の断片を使用することも好ましい。また、前記
タンパク質およびその断片の配列は、それぞれ、該タンパク質およびその断片の
公知配列のそれぞれ中に、１または数個のアミノ酸の改変を含有してもよい。
パク質は、未変性型で存在してもよい。未変性型においては、前記タンパク質は
、分子間架橋および／または分子内架橋をもたない。前記タンパク質は、好まし
くは、１００，０００ダルトンまで、特に、３０，０００〜１００，０００ダル
トンの分子量を有する。さらに、タンパク質がヒトタンパク質であることが好ま
しい。前記タンパク質の例示は、アルブミン、フィブリノーゲン、トランスフェ
リン、免疫グロブリンおよびリポタンパク質であり、ヒト血清アルブミン（ＨＳ
Ａ）が好ましい。前記タンパク質の断片を使用することも好ましい。また、前記
タンパク質およびその断片の配列は、それぞれ、該タンパク質およびその断片の
公知配列のそれぞれ中に、１または数個のアミノ酸の改変を含有してもよい。
【０００８】 前記ポリエーテルの例示は、ポリエチレングリコール、特に１００〜２０，０
００ダルトンの分子量を有するものである。前記ポリエチレングリコールは、好
ましくは、Ｃ1 〜Ｃ12アルキル基、具体的には、メチル基で、末端水酸基がエス
テル化またはエーテル化される。
００ダルトンの分子量を有するものである。前記ポリエチレングリコールは、好
ましくは、Ｃ1 〜Ｃ12アルキル基、具体的には、メチル基で、末端水酸基がエス
テル化またはエーテル化される。
【０００９】 本発明のコンジュゲートは、１または数個、特に２〜４個の前記担体を有して
もよい。数個の担体が存在する場合、該担体は、同等であってもよく、互いに異
なってもよい。数個のポリエーテルが存在する場合、該ポリエーテルは、全ポリ
エーテルの分子量が約２０，０００ダルトン以上であるように選択されることが
好ましいであろう。
もよい。数個の担体が存在する場合、該担体は、同等であってもよく、互いに異
なってもよい。数個のポリエーテルが存在する場合、該ポリエーテルは、全ポリ
エーテルの分子量が約２０，０００ダルトン以上であるように選択されることが
好ましいであろう。
【００１０】 「蛍光性化合物」という用語は、蛍光を呈することを誘導されうるいかなる種
類の化合物をも含む。これらの化合物は、光活性でもありうる。前記化合物は、
担体と、酸性エステルもしくは酸性アミド結合またはエナン架橋を介して連結さ
れる。その形成のために、前記蛍光性化合物は、例えば、カルボン酸基、スルホ
ン酸基、リン酸基もしくはアルソン酸基などの酸基、水酸基、アミノ基またはア
ルデヒド基を含有してもよい。数個のこれらの基が存在してもよく、それらは同
等であっても互いに異なってもよい。前記蛍光性化合物は、６３０ｎｍ以上、好
ましくは６３０〜８５０ｎｍ、特に好ましくは６５０〜８５０ｎｍの波長、およ
び／または４５０ｎｍ以下、好ましくは３２０〜４５０ｎｍの波長で励起される
。これらの波長は、前記蛍光性化合物が本発明のコンジュゲート中で有し、励起
波長と称する；遊離状態で、それらの励起波長は、それとは異なってもよい。こ
れらの化合物の代表例は、テトラスルホフェニルポルフィリン（ＴＳＰＰ；ＨＳ
Ａに結合した場合、励起波長６５０ｎｍ）などのポルフィリン、クロリン、バク
テリオクロリン、クロロフィル、フタロシアニンであり、これらの化合物は、金
属イオンを中心原子として含んでもよい。さらに、前記蛍光性化合物の代表例は
、カルボキシケイ皮酸；カルボキシフルオレセイン；アクリジン−９−カルボン
酸などのアクリジンカルボン酸；クマリン３４３、クマリン−３−カルボン酸、
ヒドロキシクマリン酢酸（ＨＳＡに結合した場合、励起波長３６５ｎｍ）などの
クマリン酸；およびヨードシアニングリーン（ＨＳＡに結合した場合、励起波長
８０５ｎｍ）ならびに前記化合物の誘導体である。
類の化合物をも含む。これらの化合物は、光活性でもありうる。前記化合物は、
担体と、酸性エステルもしくは酸性アミド結合またはエナン架橋を介して連結さ
れる。その形成のために、前記蛍光性化合物は、例えば、カルボン酸基、スルホ
ン酸基、リン酸基もしくはアルソン酸基などの酸基、水酸基、アミノ基またはア
ルデヒド基を含有してもよい。数個のこれらの基が存在してもよく、それらは同
等であっても互いに異なってもよい。前記蛍光性化合物は、６３０ｎｍ以上、好
ましくは６３０〜８５０ｎｍ、特に好ましくは６５０〜８５０ｎｍの波長、およ
び／または４５０ｎｍ以下、好ましくは３２０〜４５０ｎｍの波長で励起される
。これらの波長は、前記蛍光性化合物が本発明のコンジュゲート中で有し、励起
波長と称する；遊離状態で、それらの励起波長は、それとは異なってもよい。こ
れらの化合物の代表例は、テトラスルホフェニルポルフィリン（ＴＳＰＰ；ＨＳ
Ａに結合した場合、励起波長６５０ｎｍ）などのポルフィリン、クロリン、バク
テリオクロリン、クロロフィル、フタロシアニンであり、これらの化合物は、金
属イオンを中心原子として含んでもよい。さらに、前記蛍光性化合物の代表例は
、カルボキシケイ皮酸；カルボキシフルオレセイン；アクリジン−９−カルボン
酸などのアクリジンカルボン酸；クマリン３４３、クマリン−３−カルボン酸、
ヒドロキシクマリン酢酸（ＨＳＡに結合した場合、励起波長３６５ｎｍ）などの
クマリン酸；およびヨードシアニングリーン（ＨＳＡに結合した場合、励起波長
８０５ｎｍ）ならびに前記化合物の誘導体である。
【００１１】 本発明のコンジュゲートにおいては、１または数個の蛍光性化合物が存在しう
る。数個が存在する場合、前記化合物は、同一または互いに異なってもよい。
る。数個が存在する場合、前記化合物は、同一または互いに異なってもよい。
【００１２】 特に好ましい本発明のコンジュゲートは、Ｆｉｇｕｒｅ １〜３に示される。
【００１３】 本発明のコンジュゲートは、蛍光性化合物と担体とを共有結合的に結合し、そ
れにより、酸性エステルまたは酸性アミド結合を形成することにより製造されう
る。当業者は、本目的に適する方法ならびに必要な物質に精通する。
れにより、酸性エステルまたは酸性アミド結合を形成することにより製造されう
る。当業者は、本目的に適する方法ならびに必要な物質に精通する。
【００１４】 前記蛍光性化合物が、酸基を含む場合、該化合物とカルボジイミドおよびヒド
ロキシスクシンイミドとを反応させて反応性スクシンイミジルエステルにするこ
とにより、前記コンジュゲートを製造することができ、ついで、担体を用いて後
者を変換することができる。数個の蛍光性化合物を有するコンジュゲートの場合
、スクシンイミジルエステルは、共同または別々に製造されうる。
ロキシスクシンイミドとを反応させて反応性スクシンイミジルエステルにするこ
とにより、前記コンジュゲートを製造することができ、ついで、担体を用いて後
者を変換することができる。数個の蛍光性化合物を有するコンジュゲートの場合
、スクシンイミジルエステルは、共同または別々に製造されうる。
【００１５】 前記蛍光性化合物は、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、カルボジイミドとヒドロキシ
スクシンイミドとを用いて反応させる。蛍光性化合物：カルボジイミド：ヒドロ
キシスクシンイミドのモル比は、約１：１．５〜３：５〜１０である。ついで、
得られたスクシンイミジルエステルを水性緩衝液、好ましくはＮａＨＣＯ3 中で
、アルブミンなどの担体と反応させる。担体濃度は、約１０〜７０ｍｇ／ｍｌで
ある。ついで、このように活性化された酸基を、担体のＯＨ基およびＮＨ基と反
応させ、それにより酸性アミドまたは酸性エステル結合を形成させ、本発明のコ
ンジュゲートが得られる。前記コンジュゲートを数回、例えば、限外濾過により
精製し、最終的に滅菌濾過することができる。その後、前記コンジュゲートは、
投与の準備ができた状態にある。
ドまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、カルボジイミドとヒドロキシ
スクシンイミドとを用いて反応させる。蛍光性化合物：カルボジイミド：ヒドロ
キシスクシンイミドのモル比は、約１：１．５〜３：５〜１０である。ついで、
得られたスクシンイミジルエステルを水性緩衝液、好ましくはＮａＨＣＯ3 中で
、アルブミンなどの担体と反応させる。担体濃度は、約１０〜７０ｍｇ／ｍｌで
ある。ついで、このように活性化された酸基を、担体のＯＨ基およびＮＨ基と反
応させ、それにより酸性アミドまたは酸性エステル結合を形成させ、本発明のコ
ンジュゲートが得られる。前記コンジュゲートを数回、例えば、限外濾過により
精製し、最終的に滅菌濾過することができる。その後、前記コンジュゲートは、
投与の準備ができた状態にある。
【００１６】 本発明のコンジュゲートは、生物中における延長された半減期により、それ自
体を区別化する。さらに、本発明のコンジュゲートは、非健常組織、具体的には
、腫瘍組織、炎症病巣、および、例えば、角膜領域の新生血管形成などの表皮の
相対的に小さい脈管において蓄積する。蛍光性化合物は、光により励起または活
性化され、そのため、本発明のコンジュゲートが蓄積しない健常組織は可視化さ
れえないないが、非健常組織は可視化されうる。さらに、血液または、例えば、
肝臓などの組織の本来の蛍光により引き起こされる妨害がなく、そのため光学イ
メージは、事実に反しない。また、蛍光性化合物が６３０ｎｍ以上で励起されう
る本発明のコンジュゲートは、際立った被写体深度を有する。
体を区別化する。さらに、本発明のコンジュゲートは、非健常組織、具体的には
、腫瘍組織、炎症病巣、および、例えば、角膜領域の新生血管形成などの表皮の
相対的に小さい脈管において蓄積する。蛍光性化合物は、光により励起または活
性化され、そのため、本発明のコンジュゲートが蓄積しない健常組織は可視化さ
れえないないが、非健常組織は可視化されうる。さらに、血液または、例えば、
肝臓などの組織の本来の蛍光により引き起こされる妨害がなく、そのため光学イ
メージは、事実に反しない。また、蛍光性化合物が６３０ｎｍ以上で励起されう
る本発明のコンジュゲートは、際立った被写体深度を有する。
【００１７】 下記実施例は、本発明を説明する。
【００１８】 実施例１ アクリジン−９−カルボン酸とヒト血清アルブミンとからの本発明の コンジュゲートの製造 コンジュゲートの構造と製造とをＦｉｇｕｒｅ １に示す。
【００１９】 ２０ｍｇのアクリジン−９−カルボン酸水和物（Ａ９ＣＡ）を２ｍｌ ＤＭＳ
Ｏに溶解し、約１０／１のモル比で約１００ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（ＨＳＩ）および約１．５／１のモル比で３０ｍｇ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添加した。約６時間後、ヒドロキシスクシンイ
ミジルエステルの形成を終わらせた。溶媒耐性フィルター（０．２μｍ）を通し
てジシクロヘキシル尿素（ＤＣＨＵ）の分離を行なったのち、１０ｍｌの原液と
１０ｍｌの０．３４Ｍ ＮａＨＣＯ3 と１０ｍｌのメトキシポリエチレングリコ
ール（ＭＰＥＧ）との中に溶解された２ｇのヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の溶
液に前記エステルを穏やかに添加する。添加により生じたわずかな濁りは、短時
間の後に再び消える。Ａ９ＣＡとＨＳＡとから由来のコンジュゲートのわずかに
黄色がかった溶液が生じる。過剰のＤＣＣ、ＨＳＩ、未結合Ａ９ＣＡ、ＤＭＳＯ
およびＭＰＥＧなどの、調製終了時における望まれない付随物質を、少なくとも
４回の洗浄工程を含む限外濾過（排除限界１０ｋＤ）により分離する。
Ｏに溶解し、約１０／１のモル比で約１００ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（ＨＳＩ）および約１．５／１のモル比で３０ｍｇ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）を添加した。約６時間後、ヒドロキシスクシンイ
ミジルエステルの形成を終わらせた。溶媒耐性フィルター（０．２μｍ）を通し
てジシクロヘキシル尿素（ＤＣＨＵ）の分離を行なったのち、１０ｍｌの原液と
１０ｍｌの０．３４Ｍ ＮａＨＣＯ3 と１０ｍｌのメトキシポリエチレングリコ
ール（ＭＰＥＧ）との中に溶解された２ｇのヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の溶
液に前記エステルを穏やかに添加する。添加により生じたわずかな濁りは、短時
間の後に再び消える。Ａ９ＣＡとＨＳＡとから由来のコンジュゲートのわずかに
黄色がかった溶液が生じる。過剰のＤＣＣ、ＨＳＩ、未結合Ａ９ＣＡ、ＤＭＳＯ
およびＭＰＥＧなどの、調製終了時における望まれない付随物質を、少なくとも
４回の洗浄工程を含む限外濾過（排除限界１０ｋＤ）により分離する。
【００２０】 実施例２：クマリン３４３とヒト血清アルブミンとからの本発明のコンジュゲー トの製造 コンジュゲートの構造と製造とをＦｉｇｕｒｅ ２に示す。
【００２１】 ２０ｍｇのクマリン３４３（Ｃ３４３＝１０−カルボキシ−２，３，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ−〔１〕ベンゾピラノン〔６，７，８，ｉｊ
〕−キノリジン−１１−オン）を２ｍｌ ＤＭＳＯに溶解した。本目的のために
、モル比１０／１で約１００ｍｇ ＨＳＩとモル比１．５／１で３０ｍｇ ＤＣ
Ｃとを添加した。前記エステルを実施例１に記載のように単離し、ＨＳＡと反応
させ、Ｃ３４３とＨＳＡとから由来のコンジュゲートの濃黄色の溶液を得た。望
まれない付随物質を実施例１に記載のように分離する。
テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ−〔１〕ベンゾピラノン〔６，７，８，ｉｊ
〕−キノリジン−１１−オン）を２ｍｌ ＤＭＳＯに溶解した。本目的のために
、モル比１０／１で約１００ｍｇ ＨＳＩとモル比１．５／１で３０ｍｇ ＤＣ
Ｃとを添加した。前記エステルを実施例１に記載のように単離し、ＨＳＡと反応
させ、Ｃ３４３とＨＳＡとから由来のコンジュゲートの濃黄色の溶液を得た。望
まれない付随物質を実施例１に記載のように分離する。
【００２２】 実施例３：テトラ−（４−スルホフェニル）ポルフィンとヒト血清アルブミンと からの本発明のコンジュゲートの製造 コンジュゲートの構造と製造とをＦｉｇｕｒｅ ３に示す。
【００２３】 テトラ−（４−スルホフェニル）ポルフィン（ＴＳＰＰ）をＤＭＳＯに１０ｍ
ｇ／ｍｌの濃度で溶解した。３倍モル量のＤＣＣと５倍モル量のＨＳＩとを透明
な深緑色溶液に添加した。約３〜４時間の反応時間の後、ＴＳＰＰスクシンイミ
ジルエステル（ＴＳＰＰ−ＳＥ）への変換を終わらせ、生じたジ−シクロヘキシ
ル尿素を微粒子の形で分離する。分析対照実験を薄層クロマトグラフィーにより
行なう。
ｇ／ｍｌの濃度で溶解した。３倍モル量のＤＣＣと５倍モル量のＨＳＩとを透明
な深緑色溶液に添加した。約３〜４時間の反応時間の後、ＴＳＰＰスクシンイミ
ジルエステル（ＴＳＰＰ−ＳＥ）への変換を終わらせ、生じたジ−シクロヘキシ
ル尿素を微粒子の形で分離する。分析対照実験を薄層クロマトグラフィーにより
行なう。
【００２４】 ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ、４ｇ、すなわち１０ｍｌ中２ｇずつの２アンプ
ル）を２×１０ｍｌの０．１７Ｍ ＮａＨＣＯ3 および２０ｍｌのメトキシポリ
エチレングリコール350 で希釈し、１００ｍｌ容のエルレンマイヤーフラスコに
入れた。このＨＳＡ溶液に前記ＴＳＰＰ−ＳＥのＤＭＳＯ溶液を一定に攪拌しな
がら穏やかに添加し、最初に透明な溶液は、水溶液に不溶性である未反応ＤＣＣ
のため、濁りはじめる。ＴＳＰＰ−ＳＥの添加を終了させ、反応を終わらせるた
めに、反応混合物を室温で３０分間で攪拌した。その後、濁った物質を滅菌フィ
ルター装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｓｔｅｒｉｃｕｐ−ＧＶ，０．２２μｍ Ｌ
ｏｗ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄｕｒｏｐｏｒｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅ）を介して分離し
、低分子水溶性成分（ＤＭＳＯ、ＨＳＩおよび未結合ＴＳＰＰ）を３０ｋＤ排除
限界のメンブラン（Ａｍｉｃｏｎ ＹＭ ３０）を介して限外濾過により分離し
た。本発明のコンジュゲートをＴＳＰＰとＨＳＡとから得た。ＴＳＰＰのＨＳＡ
に対する結合収率は、８５〜９０％であった。
ル）を２×１０ｍｌの０．１７Ｍ ＮａＨＣＯ3 および２０ｍｌのメトキシポリ
エチレングリコール350 で希釈し、１００ｍｌ容のエルレンマイヤーフラスコに
入れた。このＨＳＡ溶液に前記ＴＳＰＰ−ＳＥのＤＭＳＯ溶液を一定に攪拌しな
がら穏やかに添加し、最初に透明な溶液は、水溶液に不溶性である未反応ＤＣＣ
のため、濁りはじめる。ＴＳＰＰ−ＳＥの添加を終了させ、反応を終わらせるた
めに、反応混合物を室温で３０分間で攪拌した。その後、濁った物質を滅菌フィ
ルター装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｓｔｅｒｉｃｕｐ−ＧＶ，０．２２μｍ Ｌ
ｏｗ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄｕｒｏｐｏｒｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅ）を介して分離し
、低分子水溶性成分（ＤＭＳＯ、ＨＳＩおよび未結合ＴＳＰＰ）を３０ｋＤ排除
限界のメンブラン（Ａｍｉｃｏｎ ＹＭ ３０）を介して限外濾過により分離し
た。本発明のコンジュゲートをＴＳＰＰとＨＳＡとから得た。ＴＳＰＰのＨＳＡ
に対する結合収率は、８５〜９０％であった。
【００２５】 分析純度を下記条件： プレカラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｄｉｏｌ（５０×４ｍｍ） カラム１：Ｚｏｒｂａｘ ＧＦ４５０ カラム２：Ｚｏｒｂａｘ ＧＦ４５０ 展開試薬：０．２Ｍ クエン酸ナトリウム、ｐＨ７．５ 流速：１ｍｌ／分 検出器１：２８０ｎｍ（タンパク質用） 検出器２：４２０ｎｍ（ＴＳＰＰ用） の下、ＨＰＬＣにより検査した。
【図１】 Ｆｉｇｕｒｅ １は、アクリジン−９−カルボン酸とヒト血清アルブミンとか
らのコンジュゲートの製造を示す。
らのコンジュゲートの製造を示す。
【図２】 Ｆｉｇｕｒｅ ２は、クマリン３４３とヒト血清アルブミンとからのコンジュ
ゲートの製造を示す。
ゲートの製造を示す。
【図３】 Ｆｉｇｕｒｅ ３は、テトラスルホフェニルポルフィンとヒト血清アルブミン
とからのコンジュゲートの製造を示す。
とからのコンジュゲートの製造を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１月２１日（２０００．１．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１１】 健常組織と非健常組織とを識別するための請求項１〜９い
ずれか記載のコンジュゲートの使用。
ずれか記載のコンジュゲートの使用。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月１３日（２０００．１２．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ｆｉｇｕｒｅ １は、アクリジン−９−カルボン酸とヒト血清アルブミンとか
らのコンジュゲートの製造を示す。
らのコンジュゲートの製造を示す。
【図２】 Ｆｉｇｕｒｅ １は、アクリジン−９−カルボン酸とヒト血清アルブミンとか らのコンジュゲートの製造を示す。
【図３】 Ｆｉｇｕｒｅ ２は、クマリン３４３とヒト血清アルブミンとからのコンジュ ゲートの製造を示す。
【図４】 Ｆｉｇｕｒｅ ２は、クマリン３４３とヒト血清アルブミンとからのコンジュ ゲートの製造を示す。
【図５】 Ｆｉｇｕｒｅ ３は、テトラスルホフェニルポルフィンとヒト血清アルブミン とからのコンジュゲートの製造を示す。
【図６】 Ｆｉｇｕｒｅ ３は、テトラスルホフェニルポルフィンとヒト血清アルブミン とからのコンジュゲートの製造を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 491/16 Ｃ０７Ｄ 491/16 (72)発明者 ヴンダー，アンドレーアス ドイツ連邦共和国 エッペルハイム デー −69214 ヨットオーハー．−エスエーベ ー．−バッハ−シュトラーセ 18 (72)発明者 ステーレ，ゲルト ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク デー −69123 エーディンガー シュトラーセ 11 Ｆターム(参考） 2G045 AA24 AA26 AA39 CB01 CB02 FA29 FB12 FB15 GC15 2G054 AA08 AB05 CE02 EA03 EB01 GA01 GA02 GB02 4C065 AA03 BB09 DD01 HH01 KK01 KK08 LL04 4C085 AA19 HH11 JJ02 KA27 KB42 KB45 KB55 KB56 KB74 KB82 LL07 LL18
Claims (14)
- 【請求項１】 蛍光性化合物と担体とが、酸性エステルもしくは酸性アミド
結合またはエナン架橋を介して連結され、かつコンジュゲート中の該化合物が６
３０ｎｍ以上および／または４５０ｎｍ以下の励起波長を有する、蛍光性化合物
と担体を含有してなるコンジュゲート。 - 【請求項２】 該担体がタンパク質であることを特徴とする、請求項１記載
のコンジュゲート。 - 【請求項３】 該タンパク質が身体にとって異物であると認められない未変
性タンパク質であることを特徴とする、請求項２記載のコンジュゲート。 - 【請求項４】 該タンパク質がヒト血清アルブミンであることを特徴とする
、請求項３記載のコンジュゲート。 - 【請求項５】 該担体がポリエーテルであることを特徴とする、請求項１記
載のコンジュゲート。 - 【請求項６】 該ポリエーテルがポリエチレングリコールであることを特徴
とする、請求項５記載のコンジュゲート。 - 【請求項７】 数個の担体が存在することを特徴とする、請求項１〜６いず
れか記載のコンジュゲート。 - 【請求項８】 該蛍光性化合物が、酸基、水酸基、アミノ基またはアルデヒ
ド基を含有することを特徴とする、請求項１〜７いずれか記載のコンジュゲート
。 - 【請求項９】 該励起波長が６３０〜８５０ｎｍであることを特徴とする、
請求項１〜８いずれか記載のコンジュゲート。 - 【請求項１０】 該励起波長が３２０〜４５０ｎｍであることを特徴とする
、請求項１〜９いずれか記載のコンジュゲート。 - 【請求項１１】 該蛍光性化合物が、ポルフィリン、クロリン、バクテリオ
クロリン、クロロフィル、フタロシアニン、カルボキシケイ皮酸、カルボキシフ
ルオレセイン、アクリジン酸、クマリン酸またはインドシアニングリーンならび
にそれらの誘導体に由来する化合物であることを特徴とする、請求項１〜１０い
ずれか記載のコンジュゲート。 - 【請求項１２】 数個の蛍光性化合物が存在する、請求項１〜１１いずれか
記載のコンジュゲート。 - 【請求項１３】 蛍光性化合物と担体とが、共有結合的に結合し、それによ
り酸性エステルまたは酸性アミド結合を形成することを特徴とする、請求項１〜
１２いずれか記載のコンジュゲートの製造方法。 - 【請求項１４】 健常組織と非健常組織とを識別するための請求項１〜１２
いずれか記載のコンジュゲートの使用。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000504456A Withdrawn JP2001513583A (ja) | 1997-07-23 | 1998-07-22 | 健常組織と非健常組織とを識別する方法 |
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| EP (1) | EP0998674A2 (ja) |
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| WO (1) | WO1999005521A2 (ja) |
Cited By (3)
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| WO2013035750A1 (ja) * | 2011-09-05 | 2013-03-14 | Maeda Hiroshi | 高分子型蛍光分子プローブ |
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|---|---|---|---|---|
| DE3321041A1 (de) * | 1983-06-10 | 1984-12-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromogene und fluorogene ester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur photometrischen oder fluorometrischen bestimmung von phosphatasen bzw. sulfatasen |
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| US4783529A (en) * | 1985-12-03 | 1988-11-08 | Research Corporation Technologies | Rapid synthesis of radiolabeled porphyrin complexes for medical application |
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| US4990447A (en) * | 1988-06-24 | 1991-02-05 | Gist-Brocades Nv | Process for the purification of serum albumin |
| US5231004A (en) * | 1990-05-11 | 1993-07-27 | Eastman Kodak Company | Use of heme-containing proteins as stabilizers for enzyme-labeled immunoreactants |
| IL102645A (en) * | 1992-07-26 | 1998-02-22 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US5447838A (en) * | 1992-08-05 | 1995-09-05 | Hybritech Incorporated | Protein-dye conjugate for confirmation of correct dilution of calibrators |
| US5563132A (en) * | 1994-06-21 | 1996-10-08 | Bodaness; Richard S. | Two-step cancer treatment method |
| US5856479A (en) * | 1996-05-20 | 1999-01-05 | Nisshinbo Industries, Inc. | Fluorescent group-containing carbodiimide compound |
| FR2757162B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-03-26 | Cis Bio Int | Conjugues fluorescents non agreges |
-
1997
- 1997-07-23 DE DE19731741A patent/DE19731741A1/de not_active Withdrawn
-
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- 1998-07-22 US US09/463,474 patent/US20020037254A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-22 WO PCT/DE1998/002102 patent/WO1999005521A2/de not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-13 US US10/917,907 patent/US20050019263A1/en not_active Abandoned
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013035750A1 (ja) * | 2011-09-05 | 2013-03-14 | Maeda Hiroshi | 高分子型蛍光分子プローブ |
| JPWO2013035750A1 (ja) * | 2011-09-05 | 2015-03-23 | 前田 浩 | 高分子型蛍光分子プローブ |
| JP2016128487A (ja) * | 2011-09-05 | 2016-07-14 | 一般財団法人バイオダイナミックス研究所 | 高分子型蛍光分子プローブ |
| US9636426B2 (en) | 2011-09-05 | 2017-05-02 | Hiroshi Maeda | Polymer-type fluorescent molecule probe |
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| JP2017128532A (ja) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | キヤノン株式会社 | 光学イメージング用造影剤の製造方法、及び光学イメージング用造影剤 |
| JP2017141168A (ja) * | 2016-02-08 | 2017-08-17 | キヤノン株式会社 | 化合物又はその医薬上許容しうる塩、及び光学イメージング用造影剤 |
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