DE19847362A1 - Makromolekulare Wirkstoffkonjugate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Makromolekulare Wirkstoffkonjugate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Abstract

Die Erfindung betrifft Konjugate aus planaren aromatischen polycyclischen Verbindungen und einem nicht als körperfremd angesehenen Protein, Verfahren zur Herstellung derartiger Konjugate sowie deren Verwendung zur Unterscheidung von krankhaften bzw. erkrankten Geweben und deren Verwendung zum Nachweis bzw. Therapie von Tumoren oder entzündlichen Prozessen.

Description

Die Erfindung betrifft Konjugate zur Unterscheidung von erkranktem Gewebe von gesundem Gewebe, Verfahren zur Herstellung derartiger Konjugate sowie deren Verwendung.
Bei der Behandlung von krankhaften bzw. erkrankten Geweben ist es von essentieller Bedeutung, Ausmaß und Umfang dieser zu erkennen und von gesun­ dem Gewebe abgrenzen zu können. Oft ist dies aber nicht möglich, und es werden Ausläufer des kranken Gewebes nicht erkannt und diese sind dann die Basis für die weitere Ausbreitung der Krankheit. Die ist besonders bei malignen Gewebsentartungen von Bedeutung, wobei Reste oft die Basis für ein Rezidiv bzw. Metastasen darstellen.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzu­ stellen, mit dem krankhaftes von gesundem Gewebe unterschieden werden kann und krankhaftes Gewebe gleichzeitig behandelt werden kann.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Gegenstände der Patentansprü­ che gelöst.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß polycyclische, planare, aromatische Verbindungen mittels eines bifunktionellen Säurechlorids an ein nicht als körper­ fremd angesehenes, insbesondere natives, Protein gekoppelt werden können, ohne das Protein zu denaturieren. Weiter wurde gefunden, daß ein solches Konjugat zum Nachweis und zur Therapie von erkrankten Geweben verwendet werden kann.
Die Erfindung betrifft somit ein Konjugat, umfassend eine polycyclische, planare, aromatische Verbindung und ein nicht als körperfremd angesehenes, insbesonde­ re natives, Protein, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Kon­ jugats, wobei man eine polycyclische, planare, aromatische Verbindung in einem polaren organischen Lösungsmittel löst und dann mithilfe eines bifunktionellen Säurechlorids an das nicht als körperfremd angesehene Protein koppelt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieses Konjugats zum Nachweis und/oder zur Therapie von Tumorzellen sowie von entzündlichen Zellen.
Es können beliebige polycyclische aromatische planare Verbindungen verwendet werden, sofern sie eine funktionelle Gruppe (z. B. -NH2, -SH, -OH) zur Kopplung mit einem bifunktionellen Säurechlorid enthalten. Bevorzugte Beispiele hierfür sind Flavonfarbstoffe wie z. B. Morin oder Quercetin, Purpurin, Chinalizarin, Alizarin, Acid Black 48, Aclarubicin, Acridingelb, Alizarinkomplexon, Di- und Tri- Hydroxyanthrachinone, Diaminoanthrachinon, Doxorubicin, Ethidiumbromid, Fuchsin, 7-Hydroxycumarin-4-essigsäure, Neu-Fuchsin, Propidiumiodid, Alizarin- S, o-Dianisidine (fast Blue B), Erythrosin, Tetrabromphenolblau, Thorin oder Tetracyclin.
Die Umsetzung mit dem nicht als körperfremd angesehenen Protein erfolgt mittels bifunktioneller Säurechloride, wie z. B. Thionylchlorid oder Thiophosgen, in einem polaren organischen wasserfreien Lösungsmittel. Beispiele hierfür sind N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPH), Dimethylacetamid (DMAA), Dimethyl­ sulfoxid (DMSO), etc.
Das bifunktionelle Säurechlorid wird bevorzugt in einem zwei- bis vierfachen molaren Überschuß eingesetzt. Es erfolgen hierbei keine Vernetzungen oder Denaturierungsreaktionen des Proteins oder sonstigen negativen Veränderungen an den Reaktionspartnern. Dies gilt sogar, wenn ein fünf- oder mehrfacher Überschuß an bifunktionellem Säurechlorid gegenüber dem zu aktivierenden Agens eingesetzt wird.
Das nicht als körperfremd angesehene Protein ist bevorzugt nativ. Dieses weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von bis zu 100.000 Dalton, insbesondere 30.000 bis 100.000 Dalton auf. Vorzugsweise ist es Albumin oder Transferrin, insbesondere natives Rinder- oder Humanserumalbumin, wobei Humanserumal­ bumin ganz bevorzugt ist.
Allgemein findet das Verfahren so statt, daß man die polycyclische aromatische Verbindung bevorzugt bei Raumtemperatur oder etwas höher (bis ca. 40°C) in einem polaren wasserfreien organischen Lösungsmittel vorlegt und unter Rühren das in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöste bifunktionelle Säurechlorid hinzufügt. In den meisten Fällen kommt es zu einem Farbumschlag. Von dieser Lösung gibt man sehr langsam ein Aliquot (entsprechend einer 1- bis 5-fachen, bevorzugt 1,5 bis 2-fachen, molaren Menge des vorgelegten Albu­ mins) zu einer Albuminlösung, die bevorzugt eine kleine Menge NaHCO3, z. B. < 50 mg/ml 0,17 M NaHCO3, aufweist. Nach einer Reaktionszeit von ca. 10 bis 60 Minuten, bevorzugt 30 Minuten, werden die nicht proteingebundenen Teile des polycyclischen aromatischen Verbindung, das Lösungsmittel sowie Reaktionsprodukte des überschüssigen Säurechlorids durch mehrfache Ultrafil­ tration vom erfindungsgemäßen Konjugat abgetrennt.
Tumorzellen und entzündlich veränderte Zellen nehmen große Proteinmengen, insbesondere Albumin, auf und bauen dieses zur Deckung des Stickstoff- und Energiebedarfs ab. Konjugate aus Protein (insbesondere Albumin) und einer polycyclischen, planaren, aromatischen Verbindung werden in die erkrankten Gewebe eingebaut, färben diese an und ermöglichen dem Arzt oder Chirurgen die Erkennung des erkrankten Gewebes. Bei Verwendung mutagener polycycli­ scher, planarer, aromatischer Verbindungen üben diese zusätzlich eine chemoto­ xische Wirkung auf die erkrankten Gewebe aus und wirken somit zusätzlich im Sinne von Chemotherapeutika. Dies ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn nicht alles kranke Gewebe entfernt werden kann oder etwas übersehen worden ist. Man kann nun erwarten, daß diese Gewebe über die Zeit durch die chemoto­ xische Wirkung der Konjugate absterben. In diesem Zusammenhang sei auf Fig. 6 verwiesen. Zusammen mit anderen Chemotherapeutika, z. B. HSA-MTX (Albu­ min gekoppeltes Methotrexat) kommt es sogar zu einem synergistischen Effekt (s. Fig. 6).
Durch die lange Verweilzeit der erfindungsgemäßen Konjugate im Kreislauf (ca. 17-19 Tage) und ihre geringe renale und hepatische Clearance erfolgt eine Aufnahme auch bei protrahiert verlaufenden pathologischen Prozessen. Die Konjugate verteilen sich ubiquitär, also auch z. B. im Extravasalraum, in den Lymphbahnen und Lymphknoten, und sind somit geeignet auch latent verlaufen­ de Krankheitsprozesse nachzuweisen und zu therapieren. Im Gegensatz zu niedermolekularen Verbindungen werden Albumin oder dessen native Konjugate nicht von normalen Geweben aufgenommen, wodurch diese keine oder nur eine minimale schädigende Belastung erfahren. In diesem Zusammenhang sei auf Fig. 5 verwiesen, wo die zeitabhängige Ganzkörperverteilung und Tumoranreicherung eines erfindungsgemäßen Konjugats gezeigt ist.
Mit den erfindungsgemäßen Konjugaten können beliebige krankhafte bzw. erkrankte Gewebe jeglicher Lokalisation nachgewiesen und therapiert werden, z. B. Gewebsneoplasien, maligne Tumore, entzündliche Prozesse, z. B. ausgelöst durch Bakterien, Viren, Pilze oder Zellparasiten. Beispiele für diese Erreger sind z. B. Streptococcus, HPV, Warzenvirus, Herpesvirus, Erreger von Malaria oder Schlafkrankheit.
Polycyclische Verbindungen mit vorzugsweise chemotherapeutischer Wirkung wirken unabhängig von der Lage des Prozesses. Dies ist ein großer Vorteil gegenüber Verbindungen, deren Fluoreszenz für diagnostische oder photothera­ peutische Zwecke eingesetzt werden soll, welche zwangsläufig nur für den Einsatz bei oberflächennahen Prozessen geeignet sind.
Die Erfindung wird weiter anhand der Figuren näher erläutert:
Fig. 1 Kopplung von Purpurin an HSA
Fig. 2 Kopplung von 1,4-Diaminoanthrachinon an HSA
Fig. 3 GPC-Chromatogramm von Purpurin-SC-HSA
Fig. 4 GPC-Chromatogramm von 1,4-Diaminoanthrachinon- SC-HSA
Fig. 5 (1, 2, 3) Colorszintigramme über die zeitabhängige Ganzkörper­ verteilung und Tumoranreicherung (5 min. bis 27 Std.) eines mit 111In radioaktiv markierten Acridingelb- HSA-Konjugats in einer Ratte, in deren rechten Hinter­ lauf 106 Tumorzellen (Walker-Ca) eingepflanzt worden waren
Fig. 6 Toxizitätsdiagramm von Acridingelb-HSA in verschie­ denen Konzentrationen in Kombination mit MTX-HSA bei Anwendung auf Zellkulturen (Walker-Ca). Gezeigt ist das zeitabhängige prozentuale Absterben der be­ handelten Zellen
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
20 mg 1,2,4-Trihydroxy-anthrachinon (Purpurin, MG 256) werden in einer Konzentration von 10 mg/ml in einem polaren organischen Lösungsmittel wie 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPH) gelöst. Es entsteht eine tief dunkelviolette Lösung. Unter Rühren werden dazu 50 µl Thiophosgen in 1,4- Dioxan (500 µl Thiophosgen in 2 ml Dioxan) gegeben. Die Farbe wird intensiv dunkelrot. Diese Lösung wird nun direkt oder später zu einer Humanserumalbu­ minlösung (40-50 mg/ml; 0,3 M NaHCO3) gegeben. Nach einer Reaktionszeit von ca. 35 Minuten werden durch Ultrafiltration unerwünschte Begleitstoffe, z. B. nicht gebundener Farbstoff, entfernt. Es werden 5,5 g erfindungsgemäßes Konjugat erhalten, das als solches therapeutisch und diagnostisch verwendet werden kann. Die Herstellung des Konjugats ist in Fig. 1 gezeigt. Um die Erhal­ tung der Nativität des Proteinanteils nachzuweisen, wurde ein GPC-Chromato­ gramm aufgenommen, das in Fig. 3 gezeigt ist.
Beispiel 2
20 mg 1,4-Diaminoanthrachinon (MG 238) werden in einer Konzentration von 10 mg/ml in einem polaren organischen Lösungsmittel wie DMPH gelöst. Es entsteht eine intensiv violette Lösung. Unter Rühren werden dazu 75 µl einer Thiophosgenlösung in 1,4-Dioxan (500 µl Thiophosgen in 2 ml Dioxan) gegeben. Die Farbe der Lösung wird intensiv violettstichig-rot. Diese Lösung wird nun direkt oder später zu einer Humanserumalbuminlösung (40-50 mg/nl; 0,3 M NaHCO3) gegeben, die sich wieder violett färbt. Nach einer Reaktionszeit von 20 Minuten werden durch Ultrafiltration unerwünschte Begleitstoffe, z. B. nicht gebundener Farbstoff, entfernt. Es werden pro 10 mg Farbstoff 2 g erfindungs­ gemäßes Konjugat erhalten, das als solches therapeutisch und diagnostisch verwendet werden kann. Die Herstellung des Konjugats ist in Fig. 2 gezeigt. Um die Erhaltung der Nativität des Proteinanteils nachzuweisen, wurde ein GPC- Chromatogramm aufgenommen, das in Fig. 4 gezeigt ist.
Beispiel 3
20 mg Chinalizarin (MG 272,21) wird bei Raumtemperatur in 2-3 ml 1,3-Dime­ thyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPH, MG 128,18) gelöst und man fügt unter Rühren 60 µl einer Lösung von 500 µl Thiophosgen (MG 114,98; d = 1,508) in 2 ml 1,4-Dioxan hinzu, wobei die Farbe der Lösung von tief violettblau in ein intensives Rot umschlägt. Von dieser Lösung gibt man sehr langsam ein Aliquot (entsprechend einer 1,5 molaren Menge des vorgelegten Albumins) zu einer HSA-Lösung, die eine Konzentration von < 50 mg/ml 0,17 M NaHCO3 aufweist, wobei die Farbe der Lösung wieder in ein tiefes Violettblau umschlägt. Nach einer Reaktionszeit von ≦ 30 Min. werden die nicht proteingebundenen Anteile des Farbstoffs, DMPH sowie Reaktionsprodukte des überschüssigen Thiophosgens durch mehrfache Ultrafiltration vom HSA-Konjugat abgetrennt.
GPC-HPLC-Kontrolle:
Vorsäule: 50 × 4 mm, Zorbax Diol
Zorbax GF 250 (Säulen und Füllung: Latek, Heidelberg)
Laufmittel: 0,02 M Citratpuffer, pH 7,5
Fluß: 1,0 ml/min
Probenvolumen 73 µl
Druck: etwa 85 Bar
Retensionszeiten:
oligomere SA-Fraktion 6,80 min
dimere SA-Fraktion 7,70 min
monomere SA-Fraktion 8,33 min

Claims (10)

1. Konjugat, umfassend eine polycyclische, planare, aromatische Verbindung und ein nicht als körperfremd angesehenes Protein.
2. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die polycycli­ sche, planare, aromatische Verbindung Morin, Quercetin, Purpurin, China­ lizarin, Alizarin, Acid Black 48, Aclarubicin, Acridingelb, Alizarinkomple­ xon, Di- und Tri-Hydroxyanthrachinone, Diaminoanthrachinon, Doxoru­ bicin, Ethidiumbromid, Fuchsin, 7-Hydroxycumarin-4-essigsäure, Neu- Fuchsin, Propidiumiodid, Alizarin-S, o-Dianisidine (fast Blue B), Erythrosin, Tetrabromphenolblau, Thorin oder Tetracyclin ist.
3. Konjugat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht als körperfremd angesehene Protein Albumin oder Transferrin ist, ins­ besondere natives Humanserumalbumin ist.
4. Verfahren zur Herstellung eines Konjugats nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei man eine polycyclische, planare, aromatische Verbindung in einem polaren organischen Lösungsmittel löst und dann mithilfe eines bifunktionellen Säurechlorids eine Kopplung mit einem nicht als körper­ fremd angesehenen Protein durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als poly­ cyclische, planare, aromatische Verbindung Morin, Quercetin, Purpurin, Chinalizarin, Alizarin, Acid Black 48, Aclarubicin, Acridingelb, Alizarinkom­ plexon, Di- und Tri-Hydroxyanthrachinone, Diaminoanthrachinon, Doxoru­ bicin, Ethidiumbromid, Fuchsin, 7-Hydroxycumarin-4-essigsäure, Neu- Fuchsin, Propidiumiodid, Alizarin-S, o-Dianisidine (fast Blue B), Erythrosin, Tetrabromphenolblau, Thorin oder Tetracycline verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das bifunktionelle Säurechlorid Thionylchlorid oder Thiophosgen ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht als körperfremd angesehene Protein Transferrin oder Albu­ min ist, insbesondere natives Humanserumalbumin.
8. Verwendung eines Konjugats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Unterscheidung von erkranktem bzw. krankhaftem Gewebe und gesun­ dem Gewebe.
9. Verwendung eines Konjugats nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Therapie solider Tumoren oder entzündlicher Prozesse.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zum Nachweis von Tumorzellen oder von entzündlichen Zellen.
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