JP2001510502A - Ｏ−硫酸化細菌性多糖類 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
腫瘍、HIV-1感染症、および凝固障害の治療、ならびに化粧品用として有用な、O-硫酸化K4，K5，およびK40多糖類を調製する方法であって、K4，K5，またはK40多糖のナトリウム塩を非プロトン性溶媒中に懸濁し、ピリジン-三酸化イオウもしくはトリメチルアミン-三酸化イオウアダクト、またはクロロ硫酸を用いて直接的にO-硫酸化反応を起こさせる前記方法。
Description
【発明の詳細な説明】
O-硫酸化細菌性多糖類従来の技術
D-グルクロン酸とアミノ糖の繰り返し配列からなるK4，K5，およびK40と同定
された細菌性多糖類が知られている。それらは数種の文献に記載されている既知
の手法を用いて、大腸菌の相異なる株を発酵させることによって得られる(Manzo
ni M.，Bergomi S.，F．and Cavazzoni V．Biotechnology Letters 18（4）383-
386(1996);B．Rodriguez M．R．ら，Eur．J．Biochem.，177(1988)117-124;およ
びDengler T．ら，Carb．Res.，150(1986)233-240)。
さらに、例えば完全に脱硫酸化したヘパリンなどの他の多糖類のO-硫酸化方法
も既知である。
該O-硫酸化方法は、多糖類をジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ドなどの溶剤に可溶性とすることを目的として、多糖類に天然に存在する対イオ
ン(通常はナトリウム)をトリブチル水酸化アンモニウム(Ogamoら，Carb．Res．1
93（1989）165-172)またはピリジン(Rejら，Carb．Res．210(1991)299-310)と置
き換えるためにその対イオンを多糖から除去することに適した前処理を提供する
ものである。
該方法には費用のかかる凍結乾燥工程を含むいくつかの工程を必要とする。さ
らに、それらの方法には対イオンによって重量が2倍となるなどのいくつかの欠
点がある。発明の概要
本発明者らは、K4，K5，およびK40多糖類をナトリウム塩の形で用い、有機溶
媒中に懸濁して直接硫酸化することによって、O-硫酸化K4，K5，およびK40多糖
類を得ることが可能であることを見出した。
本発明の方法は下記の各工程を含む：
a)ナトリウム塩の形の多糖の非プロトン性溶媒中への懸濁；
b)ピリジン-三酸化イオウもしくはトリメチルアミン-三酸化イオウアダクト、ま
たはクロロ硫酸を用いるO-硫酸化；
c)水による希釈；
d)塩基性とするためのpH調整；
e)酢酸ナトリウム飽和エタノールの添加による沈殿生成；
f)NaCl溶液による溶解；
g)ダイアフィルトレーション；
h)エタノール、メタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール類、また
はアセトンによる産物の沈殿；
i)乾燥。
K4はあらかじめフルクトースを除去しておくこともできる。
本発明の方法によって、分子量が4,000から35,000の範囲で、硫酸基/カルボキ
シル基の比が0.5から4.0の範囲にある多糖類が得られる。
本発明のO-硫酸化多糖類は興味深い抗血管形成性および抗ウイルス性とともに
抗凝固性をも示す。さらにこれらの多糖類は化粧品分野では、脱毛防止に有効で
ある。発明の詳細な説明
O-硫酸化細菌性多糖類の調製のための本発明の方法および本発明で得られた産
物の特徴と利点については、その大部分を下記の詳細説明において示す。
本発明では、出発材料は、それぞれK4，K5,およびK40と名付けられた大腸菌か
ら得ることのできる細菌性多糖類により形成される。K5多糖は、α1-4結合で結
ばれたD-グルクロン酸とN-アセチルグルコサミンによって構成されている。二糖
どうしの結合はβ1-4結合である。K4多糖はβ1-3結合で結ばれたD-グルクロン酸
とN-アセチルガラクトサミンによって構成されている。二糖どうしの結合はβ1-
4結合である。K4多糖はβ2-3結合でD-グルクロン酸と結合しているD-フルクトー
ス単位をも含む。K40多糖は、α1-4結合で一つのN-アセチルグルコサミンと、ま
たα1-6結合でもう一つのN-アセチルグルコサミンと結合しているD-グルクロン
酸からなる三糖によって構成されている。三糖どうしの結合はβ1-4結合である
。
また、K40多糖はグルクロン酸のカルボキシル基に結合しているセリン単位をも
含む。
本発明の方法では、ナトリウム塩の形の該多糖類は、懸濁液を作るため室温で
非プロトン性溶媒に添加される。該溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択され
たものである。これらの溶媒の混合物も用いることができる。用いる溶媒の量は
、多糖類について10から80重量部の範囲である。
O-硫酸化反応を起こすために、該多糖について10から50重量部の範囲の量の、
上記懸濁液を調製するために用いたものと同じ溶媒、および該多糖について0.5
から20重量部の範囲の量のピリジン-三酸化イオウ、もしくはトリメチルアミン-
三酸化イオウアダクト、またはクロロ硫酸からなる溶液をその懸濁液に添加する
。
反応は攪拌しながら、０℃から70℃の範囲の温度で、好ましくは15℃から35℃
の範囲で、2時間から24時間行う。反応時間が終了したら、得られた懸濁液を同
量の水または0.1Nから1NのNaCl溶液で希釈し、3-6重量%のNaOH水溶液でpHを7.5
から8.5の範囲に調整する。
1.5から3倍量の酢酸ナトリウム飽和エタノールを添加し、その混合物を3-5℃
で12-15時間保持することによって産物を沈殿させる。得られた沈殿を100重量部
の2N塩化ナトリウム溶液で溶解し、10倍量の蒸留水でカットオフ値が3000の透析
カートリッジを用い、TFFミリポアシステムでダイアフィルトレーションを行う
。2-4倍量のエタノールを添加することによって産物を沈殿させ、60℃減圧下で
乾燥させる。
抗HIV活性のある産物を得ようとするときには、出発材料であるK4多糖をあら
かじめ、例えばB.Rodriguez M．R．ら(Eur.J.Biochem.，177(1988)，117-124)の
方法でフルクトースを除去しておく。
本発明のO-硫酸化多糖類を、伝導度滴定、13C-NMR、および1H-NMRスペクトル
法、ならびにHPLCで分析した。それらの分子量はHPLCで決定した。
本発明のO-硫酸化多糖類は分子量が4,000から35,000の範囲で、硫酸基/カルボ
キシル基の比が0.5から4.0の範囲にあることを特徴とする。
本発明の化合物は良好な抗血管形成活性を示し、従って、腫瘍増殖および転移
を制御するために用いることができる。
さらに、それらの化合物は良好な抗凝固活性も示す。最後に、大部分が硫酸化
された(硫酸基/二糖>2.5)化合物およびフルクトース除去K4では、興味深い抗HIV
-1活性が認められる。
これらの特徴によって、これらの化合物はヒトの治療に用いることができる。
本発明の化合物は上述の適応症に対する治療用途以外にも、化粧品分野で共同
補助剤の機能を有し(with function of coadiuvants)、脱毛の予防に用いること
ができる。
期待される治療用あるいは化粧品用用途に用いるために、本発明の方法で得る
ことのできる誘導体を、従来法を用いて、例えば滅菌溶液、局所投与剤型、およ
び今日までに多糖類誘導体あるいはグリコサミノグリカンの誘導体用として提案
されてきたすべての剤型、などの適当な投与剤型に製剤化することができる。
抗血管形成性、抗凝固活性および抗HIV-1活性を利用する治療用途では、有効
投与量は0.1から10mg/kg/dayの範囲である。
下記の実施例は本発明を具体的に説明することを目的としたものである。
実施例1：K4多糖のO-硫酸化。
発酵によって得られたK4(Manzoni，M.，Bergomi，S.，Molinari，F.，& Cavaz
zoni，V.(1996)「大腸菌からの、細胞外に生産されるK4多糖の生産および精製（
Production and Purification of an Extracellularly Produced K4 Polysac ch
aride from Escherichia Coli.）」Biotechnology Letters，18，383-386に記載
)のナトリウム塩1gを、60mlの無水ジメチルホルムアミド中に室温で懸濁し、15.
3gのピリジン-三酸化イオウアダクトを含有する40mlの無水ジメチルホルムアミ
ドを添加する。得られた懸濁液を室温で攪拌しながら18時間保持した後、同量の
水で希釈する。4%NaOHでpHを9とし、2倍量の酢酸ナトリウム飽和エタノールを添
加し、4℃で12時間その溶液を保持して産物を沈殿させる。得られた沈殿を100ml
の2N塩化ナトリウム液で溶解し、10倍量の蒸留水で、カットオフ値3000の透析カ
ートリッジを用い、TFFミリポアシステムでダイアフィルトレーションする。
最後に、3倍量のエタノールで産物を沈殿させ、減圧下で60℃で乾燥させる。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が3を示し、平均分子量は28,000d
である。
実施例2：フルクトース除去K4多糖のO-硫酸化。
K4のナトリウム塩1gをB.Rodriguez M.R.らの方法でフルクトース除去した後、
実施例1に記載のとおり処理する。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が1.2を示し、平均分子量は35,000
dである。
実施例3：K5多糖のO-硫酸化。
Manzoni M．らの方法により発酵で得たK5のナトリウム塩1gを実施例1に記載の
とおり処理する。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が3.5を示し、平均分子量は11,000
dである。
実施例4：K40多糖のO-硫酸化。
Dengler T．らの方法により発酵で得たK40のナトリウム塩1gを実施例1に記載
のとおり処理する。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が3を示し、平均分子量は32,000d
である。
実施例5：クロロ硫酸を用いたK5のO-硫酸化。
Manzoni M．らの方法により発酵で得たK5のナトリウム塩1gを減圧下60℃で24
時間乾燥し、あらかじめ調製しておいた硫酸-クロロ硫酸の2:1混合液30mlでゆっ
くり攪拌して溶解し、-4℃に保持する。その混合液を-4℃で攪拌しながら60分置
き、さらに60分室温に置く。冷却バスで温度を制御しつつ5N NaOHで中和して産
物を回収する。次いで、TFFミリポアシステムでカットオフ値3000の透析カート
リッジを用いて溶液を脱塩する。最後に3倍量のエタノールで産物を沈殿させ、
乾燥する。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が3.3を示し、平均分子量は4,000d
である。
実施例6：K4多糖のO-硫酸化。
B.Rodriguez M.R．らの方法により発酵で得たK4のナトリウム塩1gを、60mlの
無水ジメチルホルムアミド中に室温で溶解し、2.5gのピリジン-三酸化イオウア
ダ
クトを含有する無水ジメチルホルムアミド40mlを添加する。得られた懸濁液を室
温で8時間保持した後、同量の水で希釈する。4%NaOHでpHを9とし、2倍量の酢酸
ナトリウム飽和エタノールを添加し4℃で一晩その溶液を保持して産物を沈殿さ
せる。得られた沈殿を100mlの2N塩化ナトリウム液で溶解し、10倍量の蒸留水で
、カットオフ値3000の透析カートリッジを用い、TFFミリポアシステムでダイア
フィルトレーションする。
最後に、3倍量のエタノールで産物を沈殿させ、乾燥させる。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が1.7を示し、平均分子量は27,000
dである。
実施例7：フルクトース除去K4多糖のO-硫酸化。
K4のナトリウム塩1gを実施例2に示す方法でフルクトース除去し、実施例6に示
すやり方で、但し反応時間を18時間として処理する。次いで、実施例1のとおり
精製を行う。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が1.88を示し、平均分子量は24,00
0dであり、図1に13C-NMRのアウトラインを示す。
実施例8：フルクトース除去K4多糖のO-硫酸化。
K4のナトリウム塩1gを実施例2に示す方法でフルクトース除去し、実施例6に示
すやり方で、但し反応時間を18時間として処理し、ピリジン-三酸化イオウ2.5g
の2倍量を添加する。次いで、実施例1のとおり精製を行う。得られた産物は硫酸
基/カルボキシル基の比が3.01を示し、平均分子量は20,000dであり、図2に13C-N
MRのアウトラインを示す。
実施例9：K5多糖のO-硫酸化。
Manzoniらの方法により発酵で得たK5のナトリウム塩1gを実施例6に記載の方法
で、但し反応時間を18時間とし、ピリジン-三酸化イオウを1.75gに下げて処理す
る。次いで、実施例1のとおり精製を行う。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が2.5を示し、平均分子量は12,000
dであり、図3に13C-NMRのアウトラインを示す。
実施例10：K5多糖のO-硫酸化。
Manzoniらの方法により発酵で得たK5のナトリウム塩1gを実施例6に記載の方
法で、但し反応時間を18時間として処理する。次いで、実施例1のとおり精製を
行う。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が3.43を示し、平均分子量は11,00
0dであり、図4に13C-NMRのアウトラインを示す。
実施例11：K5多糖のO-硫酸化。
Manzoniらの方法により発酵で得たK5のナトリウム塩1gを実施例10に記載の方
法で、但しDMFの量を半量として処理する。次いで、実施例1のとおり精製を行う
。
得られた産物は硫酸基/カルボキシル基の比が4.0を示し、平均分子量は11,000
dであり、図5に13C-NMRのアウトラインを示す。
実施例12：O-硫酸化K5多糖の毛髪成長刺激活性。
実施例11に示す方法で得たサンプルについて、その毛髪成長の成長期誘導に対
する活性を動物モデル（ブルゴーニュ赤ウサギ(Burgundy red rabbit)）を用い
て調べた。この動物モデルにおける毛髪成長の成長期は、ヒトにおける毛髪成長
に対する刺激と直接的に相関している。
供試動物の背毛を140cm2刈り取った。各動物について5組の注射(4組はそれぞ
れ供試薬剤濃度0.05%，0.1%，0.2%および0.5%の液を0.1ml、残りの1組は陰性コ
ントロールとして滅菌水)を行った。注射は2週間、毎日(7日のうち5日間)反復し
た。動物の観察は各投与前に毎日、最終投与終了後さらに25日間、皮下層に暗色
が現れ、次いで注射部位周囲に暗色の毛が生えるのを確認するために行った。
結果は次の表に示す。実施例13：CEE 92/69基準に従って行つたO-硫酸化K5多糖の毒性と刺激性試験
実施例11に示した方法で得たサンプルについて、その毒性と刺激性を調べるた
め、CEE 92/6基準に従って試験した。
得られた結果を次の表に示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18
35/00 35/00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ
Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ
，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1．O-硫酸化K4，K5，およびK40多糖類を調製する方法であって、下記の工程： a)ナトリウム塩の形のK4，K5，またはK40多糖の非プロトン性溶媒中への懸 濁； b)ピリジン-三酸化イオウもしくはトリメチルアミン-三酸化イオウアダクト 、またはクロロ硫酸を用いるO-硫酸化； c)水または0.2-1N NaClを用いる希釈； d)塩基性の値へのpH調整； e)酢酸ナトリウムを飽和させたエタノールもしくはメタノール、イソプロパ ノール、またはアセトン添加による沈殿生成； f)NaCl溶液による溶解； g)ダイアフィルトレーション； h)エタノールによる産物の沈殿； i)乾燥 を含む前記方法。 2．工程a)で用いる前記非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルア セトアミド、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択されたものである ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 3．前記O-硫酸化が、前記多糖について0.5重量部から20重量部の範囲の量のピリ ジン-三酸化イオウもしくはトリメチルアミン-三酸化イオウアダクト、またはク ロロ硫酸を用い、前記多糖について10重量部から50重量部の範囲の量の工程a)で 用いたものと同じ溶媒で溶解して行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。 4．前記O-硫酸化が0℃から70℃の範囲の温度で2時間から24時間の範囲の時間を 掛けて行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。 5．工程d)の前記pH調整が2-6重量%のNaOH水溶液でpHが7.5から8.5の範囲となる ように行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。 6．工程e)の前記沈殿生成が1.5-3倍量の、酢酸ナトリウムを飽和させた、エタノ ール、メタノール、イソプロパノールまたはアセトンを用い、その混合液を3-5 ℃ で12-15時間保持することを特徴とする請求項1に記載の方法。 7．出発材料のK4多糖があらかじめフルクトース除去されたものであることを特 徴とする請求項1に記載の方法。 8．分子量が4,000から35,000、および硫酸基/カルボキシル基の比が0.5から4の 範囲であることを特徴とする、O-硫酸化されたK4、フルクトース除去K4、K5およ びK40多糖類。 9．請求項1から7に記載の方法で得られる、O-硫酸化されたK4、フルクトース除 去K4、K5およびK40多糖類。 10．請求項8に記載のO-硫酸化されたK4、フルクトース除去K4、K5およびK40多糖 類を0.1から10mg/kg/dayの範囲の投与量で投与する、腫瘍、HIV-1感染、および 凝固障害の治療方法。 11．腫瘍、HIV-1感染、および凝固障害の治療に適した医薬組成物の調製のため の、請求項8に記載のO-硫酸化されたK4、フルクトース除去K4、K5およびK40多糖 類の使用。 12．化粧品組成物の調製のための、請求項8に記載のO-硫酸化されたK4、フルク トース除去K4、K5およびK40多糖類の使用。 13．脱毛防止に適した組成物の調製のための、O-硫酸化されたK4、フルクトース 除去K4、K5およびK40多糖類の使用。
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