JP2001508028A - チアゾリジノンの投与による神経変性疾患の処置および予防方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 神経変性疾患たとえばアルツハイマー病、卒中、多発性硬化症および頭部傷害が、５−[[3,5−ビス−(1,1−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−２−イミノ−４−チアゾリジノンまたはその医薬的に許容される塩によって処置および予防される。

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾリジノンの投与による神経変性疾患の処置 および予防方法 発明の分野 本発明は、チアゾリジノンの投与による、神経変性疾患たとえば卒中、頭部傷 害、多発性硬化症、およびアルツハイマー病の処置および予防方法に関する。 発明の背景 神経変性疾患は加齢集団になるほど有病率が高くなる。最も一般的な神経変性 疾患には、卒中および頭部傷害、ならびに多発性硬化症およびアルツハイマー病 のような慢性疾患が包含される。これらの疾患の多くには様々な原因が考えられ ているが、神経変性自体の直接の原因は確認されていない。たとえば、アルツハ イマー病は、何百万もの患者が冒されている状態であり、加齢集団におけるほど より一般的になり、臨床的に、遺伝学的に、病理学的にまた生化学的に異種成分 からなる疾患である。診断は痴呆の他の原因の可能性の消去により行われ、疾患 の初期段階ほど診断は困難である。アルツハイマー病の患者は、外見上は良性の 記憶違いに始まり認知機能のすべての領域を包含する重症の痴呆に完結する認知 機能の進行性の喪失を示す。現在まで、アルツハイマー病の臨床的処置には唯一 のアプローチが承認されていて、それはアセチルコリンエステラーゼの阻害剤で ある。しかしながら、それらの臨床における有効性はかなり限られている。 本発明者らは今回、神経変性疾患たとえばアルツハイマー病、卒中、頭部傷害 および多発性硬化症が、チアゾリジノン、とくに５−[[3,5−ビス−(1,1−ジメ チルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−２− イミノ−４−チアゾリジノンとして知られる化合物またはその医薬的に許容され る塩によって処置できることを発見した。この化合物は米国特許第5,143,928号 に記載されている。それはシクロオキシゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼの 両者の活性を阻害し、抗炎症剤として有用である。本発明の目的はこの化合物を 用いる神経変性疾患の処置および予防方法を提供することにある。 発明の概要 本発明は神経変性疾患の処置および予防方法において、処置を必要とする患者 に、５−[[3,5−ビス−(1,1−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチ レン]−２−イミノ−４−チアゾリジノンまたはその医薬的に許容される塩を投 与することからなる方法である。好ましい実施態様ではメタンスルホン酸塩が使 用される。またＺ幾何異性体も好ましい。他の好ましい実施態様はアルツハイマ ー病の予防または処置である。他の実施態様においては、予防または処置される 神経変性疾患は多発性硬化症である。さらに他の実施態様においては、処置され る疾患は卒中または頭部傷害である。 発明の詳述 「チアゾリジノン」の語は、上述の特定の化合物、その医薬的に許容される塩 およびその個々の幾何異性体を意味する。本発明の方法に使用されるチアゾリジ ノンは米国特許第5,143,928号の記載のようにして調製および製剤化される。こ の記載は引用により本明細書に導入される。本発明の方法の実施に必要なすべて は神経変性疾患に冒されている患者またはこのような疾患の発症の危険があって 処置を必要としている患者に、チアゾリジノンの有効量を投与することである。 「有効量」の語は許容できない有害な副作用を生じることなく、神経変性疾患に 陽性の臨床的反応を誘発す るかまたはその疾患を予防するのに必要なチアゾリジノンの投与量を意味する。 特定の投与量は処置される疾患の重篤度、個々の患者および担当医師の判断によ りある程度変動するが、神経変性疾患の処置および予防に有効な投与量は一般的 に処置１日あたりチアゾリジノン約0.5〜約500mgである。一般に使用される投与 量の基準は約１〜50mgであり、１日に１〜約４回投与される。好ましい投与経路 は経口投与であるが、非経口投与および経皮投与も考えられる。制御放出製剤、 とくに皮膚パッチなどのような形態は高齢者の処置にとくに適している。 本発明の方法に使用されるチアゾリジノンは幾つかの理由で理想的な適合性を 示す。第一に、それは胃腸管および腎臓に比較的優しく、長期投与が可能である 。第二に、それは半減期が比較的長く、したがって少ない投与回数での有効な処 置が可能で、これは高齢者の場合とくに重要である。第三に、チアゾリジノンは 脳血管関門を容易に通過し、したがって、それは脳の機能に影響する疾患の処置 および予防にとくに適当である。チアゾリジノンは、神経変性疾患の処置および 予防におけるその有効性を確立する多くの生物学的システムで評価された。以下 の詳細な実施例には、チアゾリジノンの有効性の確立に使用された生物学的アッ セイの一部を例示する。以下に記載するすべての試験において、使用された特定 の化合物は(Ｚ)−５−[[3,5−ビス−(1,1−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフ ェニル]メチレン]−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホン酸塩である 。CI-1004とも呼ぶ。 実施例 １ 以下のアッセイはニューロトキシＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）の 線条体内注射（intrastriatal injection）によって誘発される動物の神経変性 の改善にチアゾリジノンが有効であることを確立するもの である。 NMDA（15nmol／0.5μL）の線条体内注射は、雄性および雌性のSprague-Dawley ラット新生児（Charles River Laboratory，Portage，Michigan）の出生後日(PN D)７に実施した。動物はエーテルで麻酔し、皮膚を通して正中切開することによ って頭蓋冠を暴露した。ラット新生児を小動物立体固定装置（Kopflnstrument） に固定した１対の石膏型に配置した。NMDA(Sigma)は、1N NaOHでpH7.4に調整し た0.1Ｍリン酸緩衝食塩溶液(PBS)に溶解した。NMDAの注射（15nmol／0.5μL）に は、右後部線条体の中央（前頂に対する座標：AP-2.0mm、ML2.5mm、硬膜からの 深さ4.0mm）に26−ゲージのHamiltonシリンジを配置した。漏洩を規制した注射 ののち、シリンジはその位置に２分間放置した。動物の温度は手術後、熱電対に よって35℃〜36℃にセットした制御された環境（HovaBatorヒナインキュベータ ー；BFG Corp.，Savannah，Georgia）で最後の薬剤またはビヒクルの注射後１時 間一定に保持した。薬剤溶液はPBS中に調製し、NMDAの線条体内注射後15分およ び2.25時間に腹腔内注射した(0.05mL容量)。対照動物には等容量のPBSを投与し た。 手術後、すべての動物を５日間母獣に戻し、PND12に断頭した。脳を摘出して 大脳半球を分離し、各半球の湿重量を個々に測定した。半球重量の差を、式：10 0×（Ｃ−Ｉ／Ｃ）＝障害百分率、注射された(Ｉ)大脳半球の障害の重症度対注 射されていない対側(Ｃ)半球の重症度を指示する値を用いて各動物について比較 した。神経保護化合物の対照に比較した相対保護を示すためには保護百分率を用 い、100×［１−(％damage_treated／％damage_contorol)］月として計算した。デ ータはすべての群について平均障害百分率士S.E.M.で表した。統計的な比較には 独立ｔ−検定を用いた。以前の実験から、半球重量はコリンアセチルトランスフ ェラーゼ活性および 組織学的に検査した部分横断面面積の両者の低下と密接に相関することが証明さ れた（α²＝0.99、ｐ＜0.001、線型回帰）。この同じ研究でも、PBSの線条体内 注射は有意な障害を生じなかった。 結果 後部線条体に注射したNMDA（15nmol／0.５μL）はPBSを腹腔内注射した対照動 物と同側性に比較して、大脳半球の湿重量の20.6±1.8％（Ｎ＝10）の低下を生 じた。対照動物はすべてPND12まで生存した。２×10および２×30mg／kgの用量 のチアゾリジノンはNMDA−誘発傷害を有意に防止した（それぞれ、28.1±9.2％ および49±8.2％；ｐ＜0.04およびｐ＜0.001）。チアゾリジノン（２×30mg／kg ）を投与した１匹の動物は、PND12まで生存しなかった。２×30mg／kg用量にお ける保護作用は、インドメタシン２×30mg／kgによって得られる保護に匹敵した 。 興奮性アミノ酸の過剰活性化、とくにNNDA受容体によって仲介される活性化は 、卒中または頭部傷害に続いて認められるような大脳虚血から起こる神経細胞傷 害に著しく関与する。チアゾリジノンがNMDA−誘発傷害を緩和する事実は、すな わち、それが大脳虚血によって生じる神経傷害の治療に有用であることを確立す るものである。 実施例 ２ チアゾリジノンは実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）のマウスモデルにおいて評 価された。化合物は、EAEを誘発するマウス髄索塩基性タンパク質のフラグメン トで感作したマウスに経口的に投与した。同じプロトコールおよび神経学的評価 を用いて２つの実験を行った。試験動物には日１における感作の４時間前に開始 して21日間投与を行った。チアゾリジノンの効果は、同様に感作させたがビヒク ル単独を投与したマウスの対照群と比較した。薬剤処置の中止後も神経学的評価 を継続した。以下の表１および２ に掲げた値には、薬剤処置時のみの反応を包含する。 薬剤の調製および処理 チアゾリジノンは、加温したビヒクル（水中0.5％ヒドロキシプロピルメチル セルロースおよび0.2％Tween 80）のアリコートとともに、ガラス粉砕チューブ およびホモジナイズ用乳棒で手動によってホモジナイズした。滑らかな薬剤ペー ストを徐々にビヒクル中に懸濁した。マウスには、薬剤および／またはビヒクル 10mg／kgを10匹（実験１）または20匹（実験２）の群に投与した。マウスには実 験日１から実験日21まで投与を行った。偽感作群にも同様にビヒクルまたはチア ゾリジノン30mg／kg（実験１）を投与した。 感作 Jackson Labs.からのPL／J(F1)×SJL／Ｊ株雌性マウスの尾の基部を、等部の 食塩溶液中マウス髄索塩基性タンパク質（MBP）フラグメント（MBPのＮ−末端の アミノ酸１〜９）および加熱殺菌乾燥したMycobacteria tuberculosis(MT)で強 化したDifco完全フロインドアジュバント(CFA)を含有する乳化液（0.05cc×２） で皮下に感作した。各マウスに300μgのMBPフラグメント（遊離塩基230μg）お よび200μgの訂の投与後、0.2ccの食塩溶液中200ngのB．pertussis毒素を眼球背 部に注射（i.v.）した。48時間後マウスにはB．pertussis毒素の２回目の注射を 行った。実験１のマウスは８〜９週齢、実験２のマウスは２〜11週齢であった。 神経学的評価 動物は感作前および21日間頻回、に秤量し、EAEの症状を評価した。EAE 評点： 0.5＝尾のわずかな脆弱化、１＝尾の脆弱化または正向の遅延、1.5＝尾のわずか な脆弱化と正向の遅延、２＝不全麻痺／緩和な麻痺または失調、2.5＝緩和な麻 痺および正向の遅延または完全な麻痺（一方の後肢）、 ３＝後肢の麻痺(両肢)、3.5＝後肢の麻痺(両肢)および胴の無力化、４＝さらに 前肢の麻痺、4.5＝頭部の運動のみ、５＝瀕死の状態、先立つEAE症状後の死。評 価者は薬剤処置および以前の行動評点に関して盲検とした。 疾患の症状はEAEの重症度、発生率、発症時間、累積評点、死亡および体重減 少について群間で比較した。ピークEAE評点：症状の持続とは独立に群内の各マ ウスの最高評点の平均、EAE 発生率：任意の３連続日でのEAE評点が計≧3.0であ るEAE症状を示すマウスの平均数、EAE 死：死亡したマウスは前のEAE評点が0.5以 上の証明がなければならない。EAE 発生：最初の３日の連続評点の総計≧3.0、累 積EAE評点 は各動物について計算する。ついで全動物の累積評点の平均を各日に ついて計算する。最大体重減少：群中の各動物について最低体重の平均（累積EA E評点および最大体重減少は重篤な疾患を有する動物を排除する死亡によって影 響されることに注意。動物が評価された日数も累積評点に影響し、「試験内」で のみ比較できる）。投薬のための外傷によりまたはEAEの以前の症状がなく死亡 したマウスは試験から除外した。実験群は類似していると仮定して、両側ｔ−検 定（ｐ≦0.05）により統計学的有意差を比較した。 実験１ 感作したビヒクル対照は、１日あたりのEAE評点および神経学的基準のスペク トルにより表されるようにEAEは健常な状態を示した（表１）。対照群は３／10E AE死を示したが、ビヒクル処置偽感作マウスまたはチアゾリジノン30mg／kg処置 群は疾患症状をほとんど示さず、死亡も認められなかった（表１）。３もしくは 10mg／kgチアゾリジノンで処置された感作マウスは、日21までEAE評点の有意な （ビヒクル対照に対し）低下を示さなかった（表１）が、10mg／kg群においては 、１日あたりのEAE評点、発生率の低下、累積EAE評点および体重減少の阻害の示 唆が認められた。 30mg／kgチアゾリジノンで処置した感作マウスでは、≦日10に３例の死亡が生 じた。それらがその前に示した唯一の症状は正向反射の欠如（評点＝1.0）のみ であった。その群のデータは以下の２つの方法で計算した。すなわち(Ａ)死亡は EAEで指示する(ｎ＝９)、および(Ｂ)死亡は関連EAEを指定せずこれらのマウスは 試験から除外するである。いずれの計算方法でも日10〜21に１日あたりのEAE評 点は低下傾向を示したが、統計学的に有意な低下は日15のみに見られた（ｐ≦0. 05）。方法Ａを用いた計算では全体的EAE症状に有意な低下は認められなかった （表１）が、10mg／kg群と同様に阻害の示唆が見られた。方法Ｂを用いた計算で はピークEAE評点と体重減少に有意な低下を生じた（表１）。 実験２ 前の試験をより大きな３群、（１）ビヒクル、（２）10mg／kgチアゾリジノン 、または（３）30mg／kgチアゾリジノンで処置した感作マウスについて反復した 。感作ビヒクル対照におけるEAEの発生は実験１の場合と類似したが、日13〜19 の１日あたりのEAE評点はわずかに高く、日20〜52にわずかな緩解を生じ、より 重症の全体的神経学的基準を示した（表１対表２）。 10または30mg／kgのチアゾリジノンは１日あたりのEAE評点または全体的EAE応 答（ピーク評点、発生率、発症時間、死亡、累積評点または体重減少）には影響 を与えなかった（表２）。全群で死亡に先立ってEAE症状が認められた。 EAEモデルは多発性硬化症に見られるのと類似の症状を生じる。チアゾリジノ ンで得られたデータはEAEにおける一部の神経学的症状を低下させ、したがって 多発性硬化症に冒された患者の処置に有用であることが指示される。 実施例 ３ チアゾリジノンの付加的な試験により、それはリポポリサッカライド刺激マイ クログリア細胞および混合皮質細胞培養液中の一酸化窒素シンターゼ活性を阻害 することが確立された。一酸化窒素の産生の低下は一酸化窒素シンターゼの誘導 の阻害の結果であり、これはチアゾリジノンの脳組織への障害が限定されること の更なる証拠である。 BV-2マイクログリアは10％ウシ胎児血清を補充したDMEM／F12培地中、６−ウ エル組織培養プレート中で増殖させた。活性化に先立って、細胞に様々な量のチ アゾリジノンを含有する新鮮な培地を与えた。薬剤処置１時間後に、マイクログ リアをリポポリサッカライド（LPS、４μg／mL）で活性化し、５％CO₂含有雰囲 気中37℃でインキュベーター内に置いた．16時間後、培養物を誘導性一酸化窒素 シンターゼ（iNOS）活性および発現について評価した。Griess反応を用いてiNOS 活性を測定した。細胞を含まない培養培地を等容量のGriess試薬（５％リン酸中 1.0％スルファニルアミド１容量を水中0.1％ナフチレンンジアミン二塩酸塩１容 量と混合）と混合して、室温で５分間インキュベートした。560nmにおいて吸収 を測定し、標準として亜硝酸ナトリウムを用いてサンプル内濃度を測定した。iN OSの発現は細胞タンパク質を抽出し、iNOSに特異的なモノクローナル抗体を用い てウエスタンブロット分析を実施して評価した。 結果は、チアゾリジノンが活性化BV-2マイクログリアにおける一酸化窒素の産 生をIC₅₀ 2.４μＭで阻害することを証明するものである。ウエスタンブロット 分析によるiNOS酵素の検査により、観察される活性の低下はタンパク質発現の低 下と相関することが示された。これを考え合わせると、これらのデータはチアゾ リジノンが活性化マイクログリアにおけるiNOSの発現を防止することが可能で、 これらの細胞によって遊離される神経毒性の一酸化窒素の量を低下させることを 証明するものである。 混合皮質培養液を用いた実験は上述のように実施した。細胞を収集し、実施例 ４の記載のように培養し、６−ウエルプレート中で増殖させた。これらの実験に おいて、チアゾリジノン（10μＭ）も培養液のLPS活性化に伴う一酸化窒素シン ターゼ活性の増大を防止した．非LPS活性化培養液をチアゾリジノンで処置した 場合にも、基底のNOの産生の有意な低下が観察 された。NO産生のこの低下はこれらの培養物における正常グリアの活性化に伴う iNOS発現の阻害によるものと考えられる。これはさらに、神経炎症に伴う神経毒 性の低下におけるチアゾリジノンの有用性を指示する。 実施例 ４ チアゾリジノンはまた、サイトカインIL−１βの産生ならびにICAM-1およびＥ −セレクチンの細胞表面での発現をブロックする。この化合物はまた、インビト ロにおいて酸素およびグルコース欠乏に保護作用を有する。 大脳虚血は皮質ニューロンの培地中の酸素およびグルコースを低下させること によりインビトロでモデルとすることができる。この試験では、皮質ニューロン を胎児Sprague-Dawleyラットの脳から日E18に単離した。皮質半球の薄片を分離 し0.1％トリプシン含有ハンク平衡塩溶液（HBSS）中でトリチウム化した。ダル ベッコの改良イーグル培地（DME）ならびに熱不活性化10％ウマ血清および６％ ウシ胎児血清を１：１に補充したハムの栄養混合物Ｆ−12（F12）を加えて細胞 濃度を620,000細胞／mlに調整した。細胞懸濁液100μLのアリコートを、96−ウ エルポリエチレンイミン被覆培養プレートの各ウエルにピペットで加えた。８％ CO₂含有雰囲気中37℃のインキュベーター内に４日置いたのち、各ウエルから100 μLの培地を吸引除去し、グリア細胞の更なる分裂を防止するため、30μg／mLの ５−フルオロ−２−デオキシウリジンおよび70μg／mLのウリジンを加えた10％ ウマ血清含有DME／F12、100μLで置換した。以後２〜３日毎に培養液を、DME／F 12(10％ウマ血清含有)で半容量(100μL)を置換して読み取った。 細胞を50μLのHBSS中低酸素／低血糖環境（91％N₂／８％CO₂／１％O₂、１mMグ ルコース、37℃）に様々な時間暴露した。ついで培養液を酸素正常状態のインキ ュベーター（21％O₂／８％CO₂、25mMグルコース）にもどし細胞内酵素、乳酸デ ヒドロゲナーゼ（LDH）の測定によって、24時間後の 細胞死を定量的に評価した。細胞は低酸素／低血糖を誘導する前に１時間、チア ゾリジノンまたは他の薬剤に暴露した。１μＭ濃度のチアゾリジノンは作用を示 さなかったが、10μＭでは細胞が生存能を失うまでの低酸素／低血糖の持続時間 が延長された。たとえば、対照条件では、低酸素／低血糖への４時間の暴露で約 50％のニューロンが死滅するが、10μＭのチアゾリジノンで処置した細胞ではこ の暴露はニューロン死を生じない。類似の結果が100μＭのインドメタシンでも 認められた。これらの結果はこのモデル系において見られるNMDAアンタゴニスト の場合に類似している。血管の閉塞または傷害後に脳で類似の条件を生じること から、これらの結果はチアゾリジノンが大脳虚血によって起こる神経学的障害の 処置に有用であることを確立するものである。 実施例 ５ チアゾリジノンは以下の試験において、イヌの軟髄膜平滑筋細胞における神経 変性を低下させることが示された。 イヌ平滑筋細胞は高齢のイヌの新たに得られた髄膜から単離した。それぞれの イヌはその前に毒性試験のビヒクル対照として使用し、バルビツレートの過量投 与によって安楽死させた。高齢のイヌは、ヒトの状態に類似する血管内層障害を 有する。平滑筋細胞はアルツハイマー病のダッチ型に起こる大脳血管ミオパシー の部位である。これらの細胞の弱体化は最終的に一部のヒトの脳血管性の事故お よび死を招くことになる。 髄膜からの細胞を解離させ、組織培養プレート上抗生物質とともに10％ウシ胎 児血清およびダルベッコの最小必須培地中培養液に１週間保持したのち、生物学 的試験または形態学的試験のための非被覆顕微鏡スライドへの移送に使用した。 これらの平滑筋細胞は脳血管細胞であり、数回継代することができる。細胞毒性 の誘導のためには、細胞を血清を含まない培地 中、10〜20μＭの42アミノ酸長のアミロイドβ−ペプチドで処置した。このペプ チドはヒトβ−ペプチド配列に相当する。ペプチドは使用直前に水に溶解した。 この少量のタンパク質はアルツハイマー痴呆で死亡した患者の脳における死後サ ンプルに認められるタンパク質の濃度にほぼ等しいものと考えられる。 平滑筋細胞をヒトタンパク質配列によって処置すると、細胞核のビスベンズイ ミド（Hoechst 33258）染色から明らかなように、１週間にわたって70〜85％の 平滑筋細胞がアポトーシスによって死亡した。死んだ細胞は濃縮され分断化され た核を示した。百分率は蛍光顕微鏡により正常およびアポトーシス核を３つの視 野で５回独立の測定により計数して決定した。正常と判断された細胞がチオフラ ビンＳ染色および蛍光顕微鏡により測定してアミロイドの蓄積をほとんどもたな いことには、ある種の空間的依存性が注目された。最初に統計学的に有意な細胞 毒性が確立されたのは24時間の時点であった。 チアゾリジノン（５％DMSO／水ｖ／ｖ中20〜30μＭ）を培養培地に添加して培 地を37℃で24時間保存した。チアゾリジノンはアミロイドによって誘導される細 胞死を有意に低下させることが示された。CI-1004の保護作用はさらに、細胞上 のアミロイド蓄積を減少させる事実によって確立され、したがってチアゾリジノ ンはアミロイドに対する細胞受容体を低下させるかまたはアミロイド受容体の消 失を生じるものと解釈された。 上述の生物学的データから、チアゾリジノンは急性および慢性神経変性疾患の 処置および予防に有用であることが確立される。したがって、この化合物は、卒 中、頭部傷害、多発性硬化症およびアルツハイマー病の処置および予防にとくに 適している。 上述のように、チアゾリジノンはさらにその作用が長期に持続すること および望ましくない副作用を実質的に欠くことから高齢者の処置に適している。 チアゾリジノンの毒性学的性質はマウスおよびラットにおける１回用量の経口お よび静脈内（i.v.）試験ならびにラットおよびイヌにおける多回用量の経口試験 によって評価された。チアゾリジノンは、最も感受性の非齧歯類種を決定するた めにイヌおよびサルにおいて、用量を増大させて経口毒性を試験した。脳におけ る血管周囲単核球浸出が初期13週にイヌの試験で観察されたのち、類似の作用が 他の非齧歯類種にも起こるかどうかを調べるためサルで多用量試験を実施した。 初期13週のイヌ試験を反復して、血管周囲作用の再現性を評価した。妊娠ラット およびウサギで用量範囲決定試験を実施し、またインビトロおよびインビボにお いて遺伝子毒性の可能性を評価した。これらの試験の結果から、チアゾリジノン の毒性像はNSAIDの場合に類似することが確立され、試験した種は同様の定性的 および定量的様式で応答した。明白な臓器毒性とは関係のない特徴的なNSAID型 肝臓酵素の誘導はラットおよびイヌに認められた。ラットおよびイヌにおける非 ステロイド性抗炎症薬に関連する胃腸系作用ならびにラットにおける軽度な腎臓 作用は限定的な13週試験で観察された。13週間処置されたサルでは典型的なNSAI Dに関連する変化は観察されなかった。顕微鏡によって確認された回盲部の表面 の糜爛は13週サル試験において観察されたが、これらの病変の発生率は用量また は全身的暴露に相関しなかいことから、薬剤に帰せられるものではなかった。限 定試験にける非作用用量に対する暴露に基づくと、種間の暴露にわずかな差はあ ったものの、ラットが最も感受性が強い種であり、それに続いてイヌおよびサル であった。10mg／kgを投与された雄性ラットでは何ら作用は観察されず、C_maxお よびAUC（0-24）はそれぞれ0.97μg／mLおよび16.5μg・hr／mLであった。腎臓 への作用は雌性ラットでは10mg／kgで認められたが、C_maxおよびAUCは 同用量で雄性ラットの場合のほぼ２倍であった。これらのデータから、チアゾリ ジノンが広範囲の患者、とくに神経変性疾患たとえばアルツハイマー病に冒され ている高齢者の処置にきわめて適していることが確立される。 チアゾリジノンは、慣用の非経口、経皮および経口投与用の一般的な賦形剤で 製剤化することができる。好ましい処置方法においては経口投与が採用される。 以下の実施例６には、卒中および頭部傷害のような神経変性疾患の予防のための 患者への投与、ならびにアルツハイマー病および多発性硬化症のような神経変性 疾患に冒されている患者の処置にきわめて適している代表的なカプセル剤の調製 を例示する。 実施例 ６ 成分を均一にブレンドし、乾燥し、ゼラチンカプセルに充填し、神経変性疾患 の予防および処置に有効な１日１〜４回の経口投与を行う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロウビショウ，リリアン・ジェーン アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．ミラー1146 (72)発明者 シヴァース，ブレンダ・デレイ アメリカ合衆国ミシガン州 48105．アン アーバー．スターラクレーン4866

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．神経変性疾患の処置および予防方法において、このような処置を必要とする 患者に、５−[[3,5−ビス−(1,1−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル] メチレン]−２−イミノ−４−チアゾリジノンまたはその医薬的に許容される塩 の有効量を投与することからなる方法。 ２．使用される化合物はメタンスルホン酸塩の形態である請求項１記載の方法． ３．使用される化合物は(Ｚ)−５−[[3,5−ビス−(1,1−ジメチルエチル)−４− ヒドロキシフェニル]メチレン]−２−イミノ−４−チアゾリジノンメタンスルホ ン酸塩である請求項１記載の方法。 ４．処置される疾患はアルツハイマー病である請求項１記載の方法。 ５．処置される疾患は多発性硬化症である請求項１記載の方法。 ６．処置される疾患は卒中である請求項１記載の方法。 ７．処置される疾患は頭部傷害である請求項１記載の方法。