JP2001501616A - レニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法 - Google Patents
レニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
還元剤を用いてレニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法である。該還元反応は、環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから成る群より選択される巨大分子化合物の存在下で行い、該巨大分子化合物は、該酸素化化合物の還元種が形成される方向へと還元反応の平衡を移動させるのに有効である。好ましくは、還元反応は、レニウム又はテクネチウムと錯体を形成してTc又はReの放射性医薬品を提供することができる配位子の存在下で行う。
Description
【発明の詳細な説明】
レニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法
本発明は、一般的に、レニウム及びテクネチウムの酸素化化合物を還元する方
法に関するものであり、詳しくは過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオ
ンの還元に関するものである。
更に詳しくは、本発明は、放射性核種186Re,188Re及び99mTcの錯体の
調製過程で行われる該酸素化化合物を還元する反応に関するものであり;これら
の反応では、還元剤と、酸化数が減少している状態で放射性核種と錯体を形成す
ることができる配位子との存在下で、放射性核種である過レニウム酸イオン又は
過テクネチウム酸イオンが還元される。
放射性核種186Re,188Re及び99mTcは、治療薬及び診断薬として核医学
用途に適する配位化合物を形成する核特性(nuclear properties)を有すること
が知られている。テクネチウムの化学的性質とレニウムの化学的性質の類似性か
ら、99mTc放射性医薬品を合成する方法を、186Re及び188Reの同様なトレ
ーサーを調製する場合においても単純にそのまま適用できるという考えに導くが
、前記二元素の特性には基本的な違いが存在しているので、レニウム化合物は、
ある一定の条件下にある核医学で用いることができる。
実際、最高酸化状態における金属テクネチウム及び金属レニウム、特にその四
酸素化アニオン[MO4]-(M=Re,Tc)は、レニウム及びテクネチウムの
放射性医薬品合成のための主要な出発原料であるので、結果として、これらの種
の還元電位は、合成反応過程の決定において非常に重要な役割を演ずる。特に、
過テクネチウム酸アニオンの還元電位は、過レニウム酸アニオンのそれに比べて
かなり高いことが知られている。これは、所定の合成が決定されたら、類似のレ
ニウム錯体に比べて、テクネチウム錯体を調製するのはずっと容易であるに違い
ないことを示している。
一般的に、99mTcから放射性医薬品を得るのに採用される所定の合成では、
レニウムの場合、反応収率は極めて低い可能性がある。レニウム化合物の治療用
途
において最終生成物は放射線医学的危険を軽減するために極めて高い放射化学的
純度を有していなければならない場合、この結論は一層重要である。
上記考察から、放射性核種186Re及び188Reの金属錯体を含む放射性医薬製
剤を製造するためには、過レニウム酸イオンを減少させる極めて効率的な合成法
を提供する必要がある。
米国特許第4455291号では、種々の「促進剤」は、カチオン99mTc錯
体の調製を容易にするのに有用であることが開示されている。促進剤としては、
オキザロ酸、酒石酸及びアスコルビン酸が挙げられている。
米国特許第4871836号では、186Re/188Reキットは、「促進剤(触
媒)」、好ましくはクエン酸、酒石酸及びマロン酸を有効に含むことができるこ
とが開示されている。実施例9では、配合物中にクエン酸及びシクロデキストリ
ンの双方を含む過レニウム酸からの186Re錯体を調製するための凍結乾燥され
たキットが開示されている。シクロデキストリンは、可溶化剤として記載されて
いる。
米国特許第5026913号では、99mTc放射性医薬品を調製するためのキ
ットにおいてシクロデキストリンを可溶化剤として用いることができることが開
示されている。
米国特許第5300280号では、環状オリゴ糖(シクロデキストリン)を用
いてキット成分の酸化及び/又は揮発を抑制する放射性医薬用キットの安定化方
法が開示されている。186Re,188Re及び99mTcは特に特許請求されている
。
DD265628では、in vivoで安定な99mTc過テクネチウム酸塩のクラウ
ンエーテル配位化合物を製造する方法が開示されており、該方法では、クラウン
エーテルをSn2+カチオンと化学量論量で反応させ、99mTc過テクネチウム酸
ナトリウムを化学量論量で添加する。
本発明の特定の目的は、レニウムの酸素化化合物、特に過レニウム酸イオンを
還元するためのより効率的な方法を提供することにある。
別の目的は、滅菌及びアピロゲニック(apyrogenic)条件下において様々なク
ラスの化合物を調製するのに適用することができる、レニウム放射性医薬品を合
成する一般的方法を提供することにある。
テクネチウムに関して、その還元電位はレニウムのそれに比べてより有利であ
るが、錯体を形成する特定の配位子の存在下におけるその還元は、用いられる特
定の配位子に依存して非常に難しい場合がある。この理由から、特に激烈な還元
条件を採用することを必要とせずに、望ましい錯体の形成を容易にする、テクネ
チウムを還元するより効率的な方法を提供することに関するニーズも存在する。
本発明の更なる目的はこのニーズに起因している。
上記目的を考慮すると、本発明の目的は、還元剤の存在下で行われる、レニウ
ム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法であって、該方法では、還元
は、環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから成る群より選択され
る巨大分子化合物の存在下で行われ、該巨大分子化合物は、レニウム又はテクネ
チウムの還元種の形成の方向へと、還元反応の平衡を移動させるのに有効である
。
本発明と関連のある還元法では、ホスト・ゲスト相互作用として公知の超分子
相互作用を用いる。ホスト・ゲスト相互作用は、2つの種の超分子凝結体の形成
から成っていることが知られており、その第一の種(ホスト)の特徴は、より小
さい寸法を有する第二の種(ゲスト)を収容するのに充分に大きい分子空洞を有
していることである。より小さな分子を捕捉する力は、一般的に、弱い相互作用
(ファンデルワールス相互作用、水素結合、親水性相互作用及び疎水性相互作用
、ロンドン力)に属するので、空洞中に閉じ込められる種の化学的性質を変えな
い。
本発明方法で用いられるホスト分子としては、環状オリゴ糖、例えば特に改質
又は未改質シクロデキストリン、クラウンエーテル及びクリプタンドが挙げられ
る。
本発明で用いることができる改質又は未改質シクロデキストリンとしては、α
−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及び
それらの混合物が挙げられる。特に好ましくはγ−シクロデキストリンである。
例えば、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン及びヒドロキシエチル
−α−シクロデキストリンは、α−シクロデキストリンとして用いることができ
;ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シク
ロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシ
エチル−β−シクロデキストリン、2,6−ジ−o−メチル−β−シクロデキス
トリン及び硫化β−シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンとして用い
ることができ;ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプ
ロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリ
ン及び硫化γ−シクロデキストリンは、γ−シクロデキストリンとして用いるこ
とができる。
超分子構造におけるホスト分子として用いることができるシクロデキストリン
の十分な概説は、参照として本明細書に取り入れられるAngew,Chem.Int.ed.en
gl.,1994,33,803-822のG.Wenzによる論文で提供されている。
クラウンエーテルとしては、市販のクラウンエーテル及びそれらの誘導体、例
えばFluka 1995/96カタログ,p.419に記載されている化合物を用いることができ
、その中では、特に12−クラウン−4エーテル、15−クラウン−5エーテル
及び18−クラウン−6エーテル及びそれらの誘導体である。
放射性医薬錯体の製造に関連する本発明の態様では、用いられるホスト分子は
、薬学的に許容可能でなければならないことが理解される。
本発明方法で用いられるホスト分子の量は、特に重要ではなく、一般的に、化
学量論量的割合であるか、又はレニウム又はテクネチウムに関して過剰である。
本発明の範囲で用いることができる還元剤は、レニウム又はテクネチウムの化合
物又はアニオンを還元することができる任意の還元剤である。過レニウム酸アニ
オン及び過テクネチウム酸アニオンのための好ましい還元剤としては、Sn2+,
Fe2+及びCu1+が挙げられ、その中では、放射性医薬製剤で広範に用いられる
錫イオンが好ましい。これらのイオンは、ハロゲン化物、特に塩化物の形態で、
又は例えばホスホン酸塩のような無機塩の形態で、及び有機塩、特に例えば酒石
酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、グルコン酸塩及びグルコヘプタン酸塩のようなポリ
カルボン酸の塩の形態で反応媒体中に導入することができる。他の還元剤として
は、例えばトリフェニルホスフィン、トリス(2−スルホナトフェニル)ホスフ
ィン、トリス(シアノエチル)ホスフィンのようなホスフィン、硼水素化ナトリ
ウム、チオ亜硫酸アルカリ金属、亜ジチオン酸塩及びジチオン酸塩が挙げられる
。
好ましい態様にしたがって、還元反応は、二次還元剤として作用する、例えば
蓚酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マロン酸塩又は酒石酸塩のようなポリ
カルボン酸又はそれらの金属塩(好ましくはアルカリ金属塩)の存在下で行う。
特に好ましくは蓚酸塩である。
本発明で用いられる配位子としては、放射性医薬品キットで用いられる配位子
、例えばホスフィン、ホスホン酸塩、アルシン、チオール、チオエーテル、イソ
ニトリル、アミン、環状アミン、ポリアミン、ジチオカルバメート、ジチオカル
ボキシレート、シッフ塩基、ジアミノジチオール、ビス(アミノ)チオール、オ
キシム、糖、硼酸塩、アミノ酸、ポリアミノ酸、これらの基の組合わせを含む配
位子、及びペプチド配位子が挙げられる。一般的に、配位子は、中心のレニウム
又はテクネチウム金属イオンと配位して、安定な錯体、又は他の配位子と置換反
応することができる原子を有する任意の分子を含むことができる。
本発明方法を用いて、186Re及び188Reから成る放射性医薬品を製造するこ
ともできる。該放射性医薬品の特徴は、例えばヒドラジン、ヒドラジン誘導体、
ジチオカルバジック酸(dithiocarbazic acid)、アジ化ナトリウムのような窒
化物基N3-から成る適当なドナー分子、一般的には官能>N−N<基を含むドナ
ー分子を用いることによる、錯体の構造中における末端窒化レニウム三重結合R
e≡Nの存在である。
本発明の一つの態様は:
a)用いる配位子は、過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンの還元の
結果として生ずる還元種の安定化を促進する;
b)他の配位子と置換反応を起こすことができる還元種と錯体を形成する
という要件の一つ又は双方を満足する配位子を選択することを含む。
要件b)は、上記プロセスによって与えられる方法によって製造され、最低酸
化状態にある金属イオンを含む配位化合物が、今度は、単純な置換反応によって
最終錯体を得ることができる予備還元中間体を構成するという事実を考慮してい
る。この態様では、[ReO4]−アニオンの電解還元を促進することができ、
またレニウムとの安定な錯体(特に+7未満の酸化状態)を生成しない還元反応
において、例えば蓚酸塩及びクエン酸塩のような配位子を用いることは好ましい
。
この態様では、反応は、要件a)及びb)を満足する一次配位子、特に蓚酸塩
及びクエン酸塩と、特定の放射性医薬品の調製に適し、また金属中心と弱く配位
している一次配位子を完全に置換(すなわち、配位子置換又はトランスキレート
化)することができる二次配位子との存在下で行う。
放射性医薬品キットで用いられるホスフィン配位子としては、例えば、トリス
(3−エトキシプロピル)ホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホス
フィン、トリス(3−メトキシ−3−メチルブチル)ホスフィン、トリス(3−
メトキシ−プロピル)ホスフィン、トリス[2−[2(1,3−ジオキサニル)
]]エチルホスフィン、メチルビス(3−メトキシプロピル)ホスフィン、トリ
ス(4−メトキシーブチル)ホスフィン、ジメチル(3−メトキシプロピル)ホ
スフィン、メチルビス[2−[2−(1,3−ジオキサニル)]]エチルホスフ
ィン、及びビス(1,2−ジメチルホスフィン)エタンが挙げられる。
ペプチド配位子としては、例えば、参照として本明細書に取り入れられる出願
人名義の欧州特許出願EP−A−第0 659 764号に記載されているホス
フィン基で改質されたペプチドを用いることができる。
還元反応は、一般的に1〜10のpH、好ましくは5〜8の生理学的pH、更
に好ましくは5〜6のpHで行う。生理学的pHにおいて良好な収率で作用する
可能性があることは、本発明方法の更なる利点である。
以下、実施例及び添付の図面によって本発明の方法を更に説明する。
図面において:
図1)は、反応過程における[188ReO4]-活性の%変化を表している時間
・活性曲線を示している:
(a)[188ReO4]-+SnCl2(0.2mg)→[188ReO(DMSA)2]-
(b)[188ReO4]-+SnCl2(0.2mg)+γ−シクロデキストリン(1
0mg)→[188ReO(DMSA)2]-
図2は、反応過程における[188ReO4]-活性の%変化を表している時間・
活性曲線を示している:
(a)[188ReO4]-+SnCl2(1.0mg)→[188ReO(DMSA)2]-
(b)[188ReO4]-+SnCl2(1.0mg)+γ−シクロデキストリン(1
0mg)→[188ReO(DMSA)2]-
図3は、反応過程における[188ReO4]-活性の%変化を表している時間・
活性曲線を示している:
(a)[188ReO4]-+SnCl2(0.2mg)→[188ReO(DMSA)2]-
(b)[188ReO4]-+SnCl2(1.0mg)+γ−シクロデキストリン(1
0mg)+蓚酸塩(6mg)→[188ReO(DMSA)2]- 実施例1
ジメルカプト琥珀酸(以下DMSA)2.5mg、γ−シクロデキストリン10
.0mg及び蓚酸カリウム92.0mgを含むバイアルに対して、SnCl2・2H2
Oを1.0mg溶かした酢酸水溶液(20%v/v)0.10mLを加え、そこに、
酢酸水溶液(20%v/v)0.4mL及び食塩水0.250mLを加えた。得られた
その溶液に対して、[188Re][ReO4]-発生剤から溶離した溶液(活性5
0〜500MBq)(pH=5.5)0.250mLを加え、バイアルを周囲温度
(又は100℃)で保持した。殆ど瞬間的に最終錯体[186ReO(DMSA)2
]-が生成し、放射化学収率は95%を超えた。
この実施例及び以下の実施例では、得られた生成物の特性をHPLC及びTL
Cで調べた。
実施例2
SnCl2・2H2Oを0.2mg加えた以外は、実施例1の手順を厳密に同じよ
うに行った;最終錯体は殆ど瞬間的に生成し、放射化学収率は95%を超えた。
実施例3
SnCl2・2H2Oを0.02mg加えた以外は、実施例1の手順を厳密に同じ
ように行った;15分後に最終生成物の形成は完了し、放射化学収率は95%を
超えた。
実施例4
γ−シクロデキストリン10.0mg及び蓚酸カリウム92.0mgを含むバイア
ルに対して、SnCl2・2H2Oを1.0mg溶かした酢酸水溶液(20%v/v)
0.10mLを加え、次に酢酸水溶液(20%v/v)0.40mL及び食塩水0.2
50mLを加えた。引き続いて、その溶液に対して、[188Re][ReO4]-発
生剤から溶離した溶液(活性50〜500MBq)(pH=5.5)0.250
mLを加え、バイアルを周囲温度(又は100℃)で15分間保持した。最後に、
DMSAを1.25mg加え、得られた混合物を周囲温度(又は100℃)で保持
し
た。最終生成物[186ReO(DMSA)2]-の生成は殆ど瞬間的に完了した。
放射化学収率は95%を超えた。
実施例5
SnCl2・2H2Oを0.2mg加えた以外は、実施例4の手順を同様に繰り返
した。最終生成物の形成は殆ど瞬間的に完了した。放射化学収率は95%を超え
た。
実施例6
SnCl2・2H2Oを0.02mg加えた以外は、実施例4の手順を同じように
行った。1時間後に最終生成物の形成は完了し、放射化学収率は90%を超えた
。
実施例7〜13
DMSAの代わりに、配位子3,6−ジアザ−1,8−オクタンジチオール及
び3,7−ジアザ−1,9−ノナジチオールを用いた以外は、実施例1〜6の手
順を同様に繰り返した。放射化学収率は全ての試験で95%を超えた。
実施例14:[188ReO(L)Cl]の調製
メタノール0.10mL中に溶かしたLH2(LH2=3−ジフェニルホスフィノ
プロピオニルグリシル−L−(S−ベンジル)システインイルメチルエステル)
3.0mg、γ−シクロデキストリン10.0mg及び蓚酸カリウム92.0mgを含
むバイアルに対して、SnCl2・2H2Oを1.0mg溶かした酢酸水溶液(20
%v/v)0.20mLを加え、次に酢酸水溶液(20%v/v)0.30mLを加えた。
最後に、その得られた混合物に対して、[188Re][ReO4]-発生剤から溶
離した溶液(活性50〜500MBq)(pH=5.5)0.500mLを加え、
バイアルを周囲温度(又は100℃)で1時間保持した。最終生成物の放射化学
収率は95%を超えた。
実施例15
SnCl2・2H2Oを0.2mg加えた以外は、実施例14の手順を正確に繰り
返した。最終生成物の放射化学収率は95%を超えた。
実施例16:[188Re(O)(DMSA)2]-の調製
トリス(2−スルホナトフェニル)ホスフィンナトリウム塩(TPPTS=[
P(C6H4SO3)3]Na3)6.0mg、γ−シクロデキストリン10.0mg、蓚
酸カリウム92.0mg、酢酸水溶液(20%v/v)0.50mL及び食塩水0.2
50mLを含むバイアルに対して、[188Re][ReO4]-発生剤から溶離した
溶液(活性50〜500MBq)(pH=5.0)0.250mLを加え、バイア
ルを周囲温度(又はおのおの100℃)で30分間保持した。次に、DMSAを
1.25mgを加え、得られた混合物を100℃で30分間保持した。最終生成物
の放射化学収率は95%を超えた。
実施例17:[188Re(O)(DMSA)2]-の調製
バイアルの中に、SnCl2を0.2mg(20%氷酢酸水溶液0.5mL中に溶
かした)、γ−シクロデキストリン10.0mg、蓚酸ナトリウムを30.0mg、
及びH2DMSAを2.5mg入れ、次に[188ReO4]-(50〜500MBq)
を0.250mL加えた。バイアルを周囲温度で15分間保持した。収率は95%
を超えた。
実施例18:[188Re(O)(BAT)]の調製
バイアルの中に、SnCl2を0.2mg(20%氷酢酸水溶液0.5mL中に溶か
した)、γ−シクロデキストリン10.0mg、蓚酸ナトリウムを30.0mg及び
H3BATを2.0mg入れ、次に[188ReO4]-(50〜500MBq)を0.
250mL加えた。バイアルを周囲温度で15分間保持した。収率は95%を超え
た。
実施例19:[188Re(O)(L)Cl]の調製
バイアルの中に、SnCl2を0.2mg(20%氷酢酸水溶液0.5mL中に溶
か
した)、γ−シクロデキストリン10.0mg、蓚酸ナトリウムを30.0mg及び
LH2を3.0mg入れ、次に[188ReO4]-(50〜500MBq)を0.25
0mL加えた。バイアルを周囲温度で30分間保持した。収率は95%を超えた。 実施例20:[188Re(O)(P2N2)Cl]の調製
バイアルの中に、SnCl2を0.2mg(20%氷酢酸水溶液0.5mL中に溶
かした)、γ−シクロデキストリン10.0mg、蓚酸ナトリウムを30.0mg及
びP2N2H2を3.0mg入れ、次に[188ReO4]-(50〜500MBq)を0
.250mL加えた。バイアルを室温で15分間保存した。収率は95%を超えた
。
実施例21:[188Re(N)(DEDC)2]の調製
バイアルの中に、SnCl2を0.2mg(20%氷酢酸水溶液0.5mL中に溶
かした)、γ−シクロデキストリン10.0mg、蓚酸ナトリウムを30.0mg及
びN−メチル、S−メチルジチオカルバゼート(H2NN(CH3)C(S)SCH3
)を1.0mg入れ、次に[188ReO4]-(50〜500MBq)を0.250m
L加え、バイアルを室温で15分間保持した。次にジエチレントリアミノペンタ
酢
酸(DTPA)を5.0mg及びジエチルジチオカルバメートのナトリウム塩(D
EDC又は[Et2NCS2]Na)を10.0mg加え、バイアルを100℃で5
分間加熱した。収率は95%を超えた。
他の調製は、[188ReO4]で標識する前に、特定配位子の市販されているキ
ット製剤に対して、ホスト分子と二次還元剤Redとを添加することによって行っ
た。この手順を2種類の市販キット製剤に関して行って、99mTc−MDP及び9 9m
Tc−MAG3放射性医薬品を調製した。その詳細な手順を以下の実施例で報
告する。
実施例22:[188Re(MDP)]の調製
20%酢酸水溶液0.5mL中に溶かしたSnCl2を0.2mg、γ−シクロデ
キストリン10.0mg及び蓚酸ナトリウムを30.0mgを、99mTc−MDPを
調製するための市販のコールド(すなわち、非放射性)キット製剤を含むバイア
ルに加え、次に[188ReO4]-(50〜500MBq)を0.250mL加えた
。そのバイアルを室温で15分間保持した。収率は95%を超えた。
実施例23:[188Re(O)(MAG3)]の調製
20%酢酸水溶液0.5mL中に溶かしたSnCl2を0.2mg、γ−シクロデ
キストリン10.0mg及び蓚酸ナトリウムを5.0mgを、99mTc−MAG3の
市販のコールドキット製剤を含むバイアルに加え、次に[188ReO4]-(50
〜500MBq)を0.250mL加えた。そのバイアルを100℃で15分間保
持
した。収率は95%を超えた。
実験結果から、本発明の方法は、種々の配位子を標識付けするのに上手く適用
できることが分かる。最終錯体の生成収率は常に90%を超え、標識手順は、極
めて穏やかな条件下で行った。実験の結果によると、本方法は、広範な適用可能
性を有すると考えられる。
ホスト分子は、還元反応の平衡位置を最終生成物の形成の方向へと移動させる
役割を担っていると考えられる。還元プロセス過程に及ぼすこの影響は、錯体[188
Re(O)(DMSA)2]-の形成反応がγ−シクロデキストリンの非存在下及
びγ−シクロデキストリン10mgの存在下の双方において行われたとき、[188
ReO4]-の活性の消失を示す曲線を時間の関数として比較することによって認
識される。
図1は、SnCl2を0.2mgだけ用いて得られた曲線と、γ−シクロデキス
トリン10.0mgを調製物に加えたときの曲線との比較を示している。
図1からは、同じ反応時間では、γ−シクロデキストリンと組合わせてSnC
l2を用いるプロセスは、SnCl2だけを含むプロセスに比べて、生成物[188
Re(O)(DMSA)2]-の形成の方向へと更に移動することが分かる。更に詳し
くは、より長い反応時間(180分)で平衡に近づくと、γ−シクロデキストリ
ンが反応手順にある場合は、γ−シクロデキストリンを用いなかった場合と比較
して、[188ReO4]-の残留%は常により低い。この効果は、この研究で用い
た全ての配位子に関して観察され、特定の配位子の性質及び反応条件に依存して
、50%〜15%であった。前記の効果は、錯体[188Re(DMSA)2]-の形
成を、γ−シクロデキストリン10mgと組合わせて1.0mgのSnCl2を用い
て研
究したときには特に明らかであった。図2は、SnCl2をほんの1.0mgだけ
用い、更にγ−シクロデキストリンを10.0mg用いた場合に得られた時間・活
性曲線の比較を示している。
ここで、γ−シクロデキストリンによって発揮された平衡を移動させる効果は
、より長い反応時間(すなわち、還元プロセスの平衡に近づく時間)では、最大
となり、γ−シクロデキストリンの濃度に殆ど無関係であるということを強調し
ておくことは重要である。これらの結果は、還元プロセス中に形成されるいくつ
かのレニウム中間錯体又はテクネチウム中間錯体と超分子凝結体を形成するホス
ト種の役割の説明を強く支持している。而して、活性錯体理論の観点から、ホス
ト分子の効果は、超分子相互作用によって引き起こされる全還元プロセスの活性
化エネルギーを低下させることに起因していると説明することができる。而して
、ホスト分子の機能は触媒又は促進剤と規定することができる。
Sn2+、蓚酸塩及びγ−シクロデキストリンの組合わせは、[18ReO4]に
関する最も効率的な還元手順であると考えられる。
図3は、SnCl2を0.2mgだけ用いて行った反応の時間・活性曲線を、同
じ反応バイアルにおいて、蓚酸カリウム6.0mg及びγ−シクロデキストリン1
0.0mgを加えた場合の反応の時間・活性曲線と比較している。
また、本発明は、放射性のレニウム金属又はテクネチウム金属に結合すること
ができる1種類以上の配位子、上記還元剤、環状オリゴ糖、クラウンエーテル又
はクリプタンドから選択された化合物、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤、及
び例えば酸化防止剤、安定剤及び増粘剤のような助剤を含む放射性医薬品を調製
するためのキットも提供する。放射性医薬品キットの成分は、凍結乾燥の形態で
組合わせることができるか、又は分離させておいて、使用するときに組合わせる
こともできる。放射性医薬組成物は、発生剤から得られた放射性剤を添加するこ
とによって作られる。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成10年9月21日(1998.9.21)
【補正内容】
明細書
レニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法
本発明は、一般的に、レニウム及びテクネチウムの酸素化化合物を還元する方
法に関するものであり、詳しくは過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオ
ンの還元に関するものである。
更に詳しくは、本発明は、放射性核種186Re,188Re及び99mTcの錯体の
調製過程で行われる該酸素化化合物を還元する反応に関するものであり;これら
の反応では、還元剤と、酸化数が減少している状態で放射性核種と錯体を形成す
ることができる配位子との存在下で、放射性核種である過レニウム酸イオン又は
過テクネチウム酸イオンが還元される。
放射性核種186Re,188Re及び99mTcは、治療薬及び診断薬として核医学
用途に適する配位化合物を形成する核特性(nuclear properties)を有すること
が知られている。テクネチウムの化学的性質とレニウムの化学的性質の類似性か
ら、99mTc放射性医薬品を合成する方法を、186Re及び188Reの同様なトレ
ーサーを調製する場合においても単純にそのまま適用できるという考えに導くが
、前記二元素の特性には基本的な違いが存在しているので、レニウム化合物は、
ある一定の条件下にある核医学で用いることができる。
実際、最高酸化状態における金属テクネチウム及び金属レニウム、特にその四
酸素化アニオン[MO4]-(M=Re,Tc)は、レニウム及びテクネチウムの
放射性医薬品合成のための主要な出発原料であるので、結果として、これらの種
の還元電位は、合成反応過程の決定において非常に重要な役割を演ずる。特に、
他の調製は、[188ReO4]で標識する前に、特定配位子の市販されているキ
ット製剤に対して、ホスト分子と二次還元剤Redとを添加することによって行っ
た。この手順を2種類の市販キット製剤に関して行って、99mTc−MDP及び9 9m
Tc−MAG3放射性医薬品を調製した。その詳細な手順を以下の実施例で報
告する。
実施例22:[188Re(MDP)]の調製
20%酢酸水溶液0.5mL中に溶かしたSnCl2を0.2mg、γ−シクロデ
キストリン10.0mg及び蓚酸ナトリウムを30.0mgを、99mTc−MDPを
調製するための市販のコールド(すなわち、非放射性)キット製剤を含むバイア
ルに加え、次に[188ReO4]-(50〜500MBq)を0.250mL加えた
。そのバイアルを室温で15分間保持した。収率は95%を超えた。
実施例23:[188Re(O)(MAG3)]の調製
20%酢酸水溶液0.5mL中に溶かしたSnCl2を0.2mg、γ−シクロデ
キストリン10.0mg及び蓚酸ナトリウムを5.0mgを、99mTc−MAG3の
市販のコールドキット製剤を含むバイアルに加え、次に[188ReO4]-(50
〜500MBq)を0.250mL加えた。そのバイアルを100℃で15分間保
持した。収率は95%を超えた。
Sn2+、蓚酸塩及びγ−シクロデキストリンの組合わせは、[188ReO4]に
関する最も効率的な還元手順であると考えられる。
図3は、SnCl2を0.2mgだけ用いて行った反応の時間・活性曲線を、同
じ反応バイアルにおいて、蓚酸カリウム6.0mg及びγ−シクロデキストリン1
0.0mgを加えた場合の反応の時間・活性曲線と比較している。
また、本発明は、放射性のレニウム金属又はテクネチウム金属に結合すること
ができる1種類以上の配位子、上記還元剤、環状オリゴ糖、クラウンエーテル又
はクリプタンドから選択された化合物、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤、及
び例えば酸化防止剤、安定剤及び増粘剤のような助剤を含む放射性医薬品を調製
するためのキットも提供する。放射性医薬品キットの成分は、凍結乾燥の形態で
組合わせることができるか、又は分離させておいて、使用するときに組合わせる
こともできる。放射性医薬組成物は、発生剤から得られた放射性剤を添加するこ
とによって作られる。
7.ポリカルボン酸塩を、酒石酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、グルコン酸塩及び
グルコヘプトネートから成る群より選択する請求項6記載の使用。
8.該還元剤を、ホスフィン、チオ亜硫酸アルカリ金属、亜ジチオン酸塩、亜
ジチオン酸アルカリ金属、及び硼水素化アルカリ金属から成る群より選択する請
求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
9.該配位子を、ホスフィン、アルシン、チオール、チオエーテル、イソニト
リル、アミン、環状アミン、ポリアミン、ジチオカルバメート、ジチオカルボキ
シレート、シッフ塩基、ジアミノジチオール、ビス(アミノ)チオール、オキシ
ム、糖、硼酸塩、アミノ酸、ポリアミノ酸、ペプチド、ホスフィン基で改質され
たペプチド、及びこれらの基の組合わせを含む配位子から成る群より選択する請
求項4〜8のいずれか一つに記載の使用。
10.該配位子を、ジメルカプト琥珀酸、3,6−ジアザ−1,8−オクタン
ジチオール、3,7−ジアザ−1,9−ノナンジチオール及びトリス(2−スル
ホナトフェニル)ホスフィンナトリウム塩から成る群より選択する請求項9記載
の使用。
11.該還元反応を、金属の還元状態の安定化を促進して他の配位子と置換反
応することができる錯体を形成することができる一次配位子の存在下で、且つ該
一次配位子と該置換反応して二次配位子の安定な錯体を形成することができる二
次配位子の存在下で行う請求項9記載の使用。
12.該一次配位子が、ポリカルボン酸塩化合物、特に蓚酸塩又はクエン酸塩
であることを特徴とする請求項11記載の使用。
13.環状オリゴ糖を、改質又は未改質のα−,β−及びγ−シクロデキスト
リンから選択することを特徴とする請求項2〜12のいずれか一つに記載の使用
。
14.該還元反応を5〜8のpHで行うことを特徴とする請求項1〜13のい
ずれか一つに記載の使用。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成10年12月7日(1998.12.7)
【補正内容】
請求の範囲
1.還元剤を用いてレニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元するのに
要する時間を短くする促進剤としての、環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びク
リプタンドから成る群より選択される巨大分子化合物の使用。
2.該還元を、還元状態にあるレニウム又はテクネチウムと錯体を形成するこ
とができる配位子の存在下で行う請求項1記載の使用。
3.該酸素化化合物が、過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンであ
る請求項1又は2記載の使用。
4.該還元反応を、ポリカルボン酸又はそれらの金属塩から成る二次還元剤の
存在下で行う請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
5.該還元剤を、Sn2+イオン,Fe2+イオン及びCu1+イオンから選択する
請求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。
6.該還元剤イオンを、ハロゲン化物、ホスホン酸塩、又はポリカルボン酸の
塩の形態で、反応媒体中に導入することを特徴とする請求項5記載の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ウッセリ,リシア
イタリア国イ―44100 フェラーラ,ヴィ
ア・モンデーナ 81
(72)発明者 フランチェスキーニ,ロドルフォ
イタリア国イ―56122 ピサ,ヴィア・ス
ドゥ・アポリナーレ 12
(72)発明者 ボスキ,アレッサンドラ
イタリア国イ―40068 サン・ラッツァ
ロ・ディ・サヴェーナ,ヴィア・ヴェネツ
ィア 37
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから成る群より選択さ れる巨大分子化合物の存在下で還元反応を行うことを特徴とするレニウム又はテ クネチウムの酸素化化合物を還元する方法であって、該巨大分子化合物は、還元 反応の平衡を該酸素化化合物の還元種が形成される方向へと移動させるのに有効 である前記方法。 2.該還元を、還元状態にあるレニウム又はテクネチウムと錯体を形成するこ とができる配位子の存在下で行う請求項1記載の方法。 3.該酸素化化合物が、過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンであ る請求項1又は2記載の方法。 4.該還元反応を、ポリカルボン酸又はそれらの金属塩から成る二次還元剤の 存在下で行う請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 5.該還元剤を、Sn2+,Fe2+及びCu1+から選択する請求項1〜4のいず れか一つに記載の方法。 6.該還元剤イオンを、ハロゲン化物、ホスホン酸塩、又はポリカルボン酸の 塩の形態で、反応媒体中に導入する請求項5記載の方法。 7.該ポリカルボン酸塩を、酒石酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、グルコン酸塩及 びグルコヘプタン酸塩から成る群より選択する請求項6記載の方法。 8.該還元剤を、ホスフィン、チオ亜硫酸アルカリ金属、亜ジチオン酸塩、亜 ジチオン酸アルカリ金属、及び硼水素化アルカリ金属から成る群より選択する請 求項1〜4のいずれか一つに記載の方法。 9.該配位子を、ホスフィン、アルシン、チオール、チオエーテル、イソニト リル、アミン、環状アミン、ポリアミン、ジチオカルバメート、ジチオカルボキ シレート、シッフ塩基、ジアミノジチオール、ビス(アミノ)チオール、オキシ ム、糖、硼酸塩、アミノ酸、ポリアミノ酸、ペプチド、ホスフィン基で改質され たペプチド、及びこれらの基の組合わせを含む配位子から成る群より選択する請 求項4〜8のいずれか一つに記載の方法。 10.該配位子を、ジメルカプト琥珀酸、3,6−ジアザ−1,8−オクタン ジチオール、3,7−ジアザ−1,9−ノナンジチオール及びトリス(2−スル ホナトフェニル)ホスフィンナトリウム塩から成る群より選択する請求項9記載 の方法。 11.該還元反応を、金属の還元状態の安定化を促進して他の配位子と置換反 応することができる錯体を形成することができる一次配位子の存在下で、且つ該 一次配位子と該置換反応して二次配位子の安定な錯体を形成することができる二 次配位子の存在下で行う請求項9記載の方法。 12.該一次配位子が、ポリカルボン酸塩化合物、特に蓚酸塩又はクエン酸塩 であることを特徴とする請求項11記載の方法。 13.該環状オリゴ糖を、改質又は未改質のα−,β−及びγ−シクロデキス トリンから選択することを特徴とする請求項2〜12のいずれか一つに記載の方 法。 14.該還元反応を5〜8のpHで行うことを特徴とする請求項1〜13のい ずれか一つに記載の方法。 15.該還元剤の存在下で過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンを 還元する反応の反応時間を短くするための、環状オリゴ糖、クラウンエーテル及 びクリプタンドから選択される巨大分子化合物の使用。 16.レニウム又はテクネチウムと錯体を形成することができる配位子、還元 剤、及び環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから選択される化合 物を含み、該成分が一緒に混合されているか又は分離している、レニウム又はテ クネチウムの放射性医薬品を調製するためのキット。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP2003505433A (ja) * | 1999-07-28 | 2003-02-12 | ブラッコ ダイアグノスティクス,インコーポレイティド | テクネチウムTc99mテボロキシム心筋灌流剤の調製のためのキット |
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- 1997-10-03 EP EP97911174A patent/EP1028755A2/en not_active Withdrawn
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JP2003505433A (ja) * | 1999-07-28 | 2003-02-12 | ブラッコ ダイアグノスティクス,インコーポレイティド | テクネチウムTc99mテボロキシム心筋灌流剤の調製のためのキット |
JP4649084B2 (ja) * | 1999-07-28 | 2011-03-09 | ブラッコ ダイアグノスティクス,インコーポレイティド | テクネチウムTc99mテボロキシム心筋灌流剤の調製のためのキット |
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